[go: up one dir, main page]

CZ2003225A3 - Derivát imidazolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát imidazolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2003225A3
CZ2003225A3 CZ2003225A CZ2003225A CZ2003225A3 CZ 2003225 A3 CZ2003225 A3 CZ 2003225A3 CZ 2003225 A CZ2003225 A CZ 2003225A CZ 2003225 A CZ2003225 A CZ 2003225A CZ 2003225 A3 CZ2003225 A3 CZ 2003225A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
imidazol
group
formula
cis
Prior art date
Application number
CZ2003225A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Kirk Ahlijanian
Christopher Blair Cooper
Christopher John Helal
Lit-Fui Lau
Frank Samuel Menniti
Mark Allen Sanner
Patricia Ann Seymour
Anabella Villalobos
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2003225A3 publication Critical patent/CZ2003225A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů imidazolu, farmaceutických prostředků obsahujících takové deriváty a jejich použití k ovlivňování abnormálního růstu buněk a některých nemocí a stavů centrálního nervového systému. Sloučeniny podle vynálezu působí jako inhibitory na cyklinu závislých enzymů proteinkinázy cdk5 (cyclin dependent protein kinase 5) a cdk2 (cyclic dependent protein kinase 2). Sloučeniny podle vynálezu jsou také inhibitory enzymu GSK-3 (glygocen synthase kinase-3).
Dosavadní stav techniky
Serin/threoninová kináza cdk5 spolu s kofaktorem p25 (nebo delším kofaktorem, p35) je spojována s neurodegenerativními poruchami a inhibitory cdk5/p25 (nebo cdk5/p35) jsou proto vhodné k léčení neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, mrtvice nebo Huntingtonova nemoc. Léčení takových neurodegenerativních poruch pomocí inhibitorů cdk5 je podporováno poznatkem, že cdk5 se účastní fosforylace tau proteinu (J. Biochem 117, str. 741 až 749, 1995). Enzym cdk5 také fosforyluje dopamin a cyklický AMP-regulovaný fosfoprotein (DARPP-32) na threoninu 75 a má proto význam je v dopaminergické neurotransmisi (Nátuře 402, str. 669 až 671, 1999).
Serin/threoninová kináza cdk2 je nezbytná pro normální buněčné cyklování a má rozhodující úlohu v poruchách, způsobovaných nenormálním cyklováním buněk, což je obecná charakteristika mnoha onkologických poruch. Inhibitory cdk2 se proto hodí k léčení různých typů rakoviny a ostatních nemocí nebo stavů souvisejících s nenormálním růstem buněk (Meijer a kol., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclic-dependent Kinases, Pharmacology & therapeutics 82 (2-3), str. 279 až 284, 1999; Sausville a kol., Cyclic-dependent Kinases: lnitial ftpproaches to Exploit a novel Therapeutic Target, Pharmacology & therapeutics 82, (2-3), str. 285 až 292, 1999).
GSK-3 je serin/threonin proteinová kináza. Je jednou z několika proteinkináz, které fosforylují glykogensyntházu (Embi a kol., Eur. J. Biochem. 107, str. 519 až 527, 1980; Hemmings a kol., Eur. J. Biochem. 119, str. 443 až 451, 1982). GSK-3 existuje ve dvou isoformách, a a (i, v obratlovcích a je o něm známo, že má monomerní strukturu 49kD a 47kD. Obě isoformy fosforylují svalovou glykogensyntázu (Cross a kol., Biochemical Journal 303, str. 21 až 26, 1994). Ukázalo se, že aminokyselinová identita mezi homology druhů GSK-3 je v nadbytku 98% uvnitř katalytické domény (Plyte a kol., Biochim. Biophys. Acta 1114, str. 147 až 162, 1992). Vzhledem k pozoruhodně vysokému stupni konzervace napříč fylogenetickým spektrem se poukazuje na základní úlohu GSK-3 v buněčných procesech.
GSK-3 byl se podílí na četných různých chorobných stavech a podmínkách. Například Chen a kol. (Diabetes 43, str. 1234 až 1241, 1994) se domnívá, že nárůst aktivity GSK-3 může být významný u diabetů typu 2. Zvýšená exprese GSK-3 v diabetických svalech se také považuje 2a přispívající ke škodlivé aktivitě glykogensyntázy a k inzulínové resisteci v kosterních svalech u diabetů typu 2 (Nikoulina a kol., Diabetes 49, str. 263 až 271, 2000). Také se zvýšená aktivita proteinofosfatázy typu 1, měřená v nepohyblivém spermu přičítala vyšší aktivitě GSK-3 a považovala se za zodpovědnou za pohblivost sperma při kontrole (Vijayaraghavan a kol., Biology of Reproduction 54, str. 709 až 717, 1996). Vijayaraghavan a kol. naznačuje, že takové výsledky tvoří biochemickou bázi pro vývoj a regulaci pohyblivosti spermat a možnou fyziologickou úlohu pro systém fosfatáza 1/inhibitor 2/GSK-3. Aktivita GSK-3 se také spojuje s Alzheiměrovou nemocí a poruchami nálady jako bipolární porucha (světový patentový spis číslo WO 97/41854). Vedle ostatních stavů se GSK-3 také podílí na vypadávání vlasů, schizofrenii a neurodegeneraci, včetně chronické neurodegenerativní poruchy (jako je Alzheimerova nemoc) a neurotrauma, například mrtvice, traumatické poranění mozku a míchy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazolu obecného vzorce I
R1—N
-R—R4 ( I) kde znamená
R1 skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkýlovou, arylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct ičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R1 popřípadě substituována jedním aš šesti substituenty R5 na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR7RS, -NR7C(=0)Rs, -NR7C(=0)0Rs, -NR7C(=0)NRSR9,
-NR7S(=0)2Rs, -OC(=O)OR7,
-NR7S(=0>2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7,
-C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8,
-OC( =O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,
-S(=0>2NR7Rs, -O-S(=O)2R7, -N3 a R7,
R2 atom vodíku, fluoru, skupinu methylovou, kyanoskupinu, nebo skupinu -C(=O)OR7-,
R3 skupinu -C(=O)NR9, -C(=0)0-, -C(=0)(CR1OR11)n* nebo
-(CR1OR11)nR4 skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkýlovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkýlovou, arylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct ičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R4 popřípadě substituována jedním aš šesti substituenty R6 na sobě nezávisle volenými 2e souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=0)OR8, -NR7CÍ=0)NR8R9,
-NR7S(=0)2Rs, -NR7S(=O)2NRsR9, -OR7, -OC(=O)R7,
-C(=0)0R7, -C(=0)R7, -C(=0)NR7R8,
-0C(=0)SR7, -SR7, -S(=0)R7, -S(=0)2R7,
-0C(=0)0R7, -0C(=0)NR7R8,
-S(=0)2NR7R8 a R7,
R7, R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkylovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáctičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R7, R8 a R9 popřípadě substituována na sobě nezávisle jedním aš šesti substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR1OR11,
-NR1OC(=0)R11, -NR1OC(=0)OR11, -NR1°C(=0)NR11R12,
-NR1OS(=0)2R11, -NR1OS(=0)2NR1tR12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=0)NR1OR11, -OC(=O)SR10, -SR10,
-S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2NR1oR11, -C(=0)R10,
-C(=O)OR10, -C<=O)NR1°R11 a R10, nebo jestliže R7 a R8 znamená skupinu NR7R8, může být tato skupina popřípadě spojena s atomem dusíku skupiny NR7R8, ke které je vázána za vytvoření tříčlenného aš sedmičlenného heterocykloalkýlového podílu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
R10, R11 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy ublíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkylovou, bícykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct ičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R10, R11, a R12 popřípadě na sobě nezávisle sub- 6 stiiuována jedním ,až Sšesti substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloruj, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu triifluormethylovou, -NR13R14, -NR13C(=0)R14, -NR13C(=0)OR14, -NR13C(=0)NR14R15, -NR13S(=0)2R14, -NR13S(=0>2KR14R15, -OR13, -OCC=O)R13,
OC(=O)OR13, -0C(=0)NR13E14, -0C(=0)SR13, -SR13,
-S(=0)R13, -S(=0)2R13,
-C(=0)0R13, -C(=0)NR13R14 a
-S(=0)2NR13R14, R13,
-C(= O)R13,
R13, atom vodíku, skupinu alkylos přímým nebo s rozvětveným 8 atomy uhlíku s přímým nealkinylovou s 2 aš 8 atomy ětveným řetězcem, cykloalkycykloalkenylovou s 4 aš 8 lennou heterocykloalkylovou, atomy uhlíku, bicykloalkenyku, pěti aš jedenáctičlennou ovou s 6 aš 14 atomy uhlíku heteroarylovou, přičemž je ípadě substituována na sobě ubstituenty ze souboru zahr, bromu a jodu, nitroskupiifluormethylovou, -NR16R17 j)OR17, -NR16C(=0)NR17R18
NR17R18, -0R16, -0C(=0)R16 17, -0C(=0)SR16, -SR16 ~S(=0)2NR16R17, -C(=0)R16
R16,
R14 a R15 na sobě nezávisle vou s 1 aš 8 atomy uhlíku řetězcem, alkenylovou s 2 až bo s rozvětveným řetězcem, uhlíku s přímým nebo s rozý lovou s 3 až 8 atomy uhl íkiji atomy uhlíku, tří aš osmi bicykloalkylovou s 5 aš 11 lovou se 7 aš 11 atomy uhl heterobicykloalkylovou, aryl· nebo pěti aš čtrnáct ičlennou skupina R13, R14 a R15 popf nezávisle jedním aš šesti s nujícího atom fluoru, chloru nu, kyanoskupinu, skupinu t -NR16C(=O)R17, -NR16C(=
-NR16S(=0)3R17, -NR16S(=0)
-OC(=0)OR16, -0C(=0)NR16fc
-S(=0)R16, -S(=0)2R16,
-C(=0)0R16, -C(=0)NR16R17 a
R16, R17 a R1S na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku, cykloalkeny1ovou s 4 aě 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aě 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáct ičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 aě 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct ičlennou heteroarylovou, η O, 1, 2 nebo 3, přičemž R10 a R11 ve skupině -C<=0)(CR1ORJ1)n- a -(CRloR11)njsou pro každé opakování n definovány na sobě nezávisle, jak shora uvedeno, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory serin/threonin kináz zvláště kináz závislých na cyklinu, jako jsou cdk5 a cdk2 a jsou užitečné pro ošetřování neurodegenerativních poruch a jiných poruch centrálního nervového systému a abnormálního buněčného růstu, včetně rakoviny. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou zvláště užitečné pro inhibici cdk5. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečné také jako inhibitory GSK-3.
Výrazem alkyl se zvláště míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Jakožto příklady a1 kýlových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová a terc-butylová.
Výrazem “alkenyl se míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, alkylové skupiny, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu, přičemž alkyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady alkenylových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí skupina ethenylová a propenylová.
Výrazem alkinyl” se míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, alkylové skupiny, které mají alespoň jednu trojnou vazbu, přičemž alkyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady alkinylových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí skupina ethinylová a 2-propinylová.
Výrazem cykloalkyl“ se míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, nearomatické nasycené cyklické alkylové skupiny, přičemž alkyl má shora uvedený význam. Jakožto příklady cykloalkylových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová. Výrazem ”bicykloalkyl“ se míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, nearomatické nasycené karbocyklické skupiny se dvěma kruhy, přičemž takové kruhy mají jeden nebo dva společné atomy uhlíku. Podle vynálezu, pokud není uvedeno jinak, zahrnují bicykloalkýlové skupiny spiro skupiny a kondenzované cyklické skupiny. Jakožto příklady bicykloalkylových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí skupina bicyklo[3.1.Olhexylová, norbornylová, spirot4.5]decylová, spiro[4.43nonylová, spiro[4.33oktylová a spirot4.2]heptylová skupina. Výrazem cykloalkenyl” a bicykloalkenyl” se míní, pokud není vysloveně uvedeno jinak, nearomatické karbocyklické cykloalkylové a bicykloalkýlové skupiny shora definované, přičemž však obsahují jednu nebo několik dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, spojující atomy uhlíku v kruhu (”endocyklická dvojná vazba) a/nebo jednu nebo několik dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku spojující atom uhlíku v kruhu a přilehlý nekruhový atom uhlíku (exocyklická dvojná vazba). Jakožto příklady cyk1oalkenylových skupin se bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí skupina cyklopentenylová a cyklobutenylová a jakožto příklady, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení bicykloalkenylových skupin norbornenylová skupina. Skupiny cykloalkýlová, cykloalkenylová, bicykloalkylová, a bicykloalkenylová zahrnují také skupiny s jedním nebo s několika substituenty. Jakožto příklady skupin s oxoskupinami se uvádějí • · · · skupina oxocyklopentylová, oxocyklobutylová oxocyklopentenylová a norkafrová.
Výrazem aryl se mini, pokud není vysloveně uvedeno jinak, organická skupina odvozená od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je skupina fenylová, naftylová, indenylovoá a fluorenylová.
Výrazem například “heterocyklická“ a heterocykloalkyl se míní, nearomatické cyklické skupiny obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku. Výrazem heterobicykloalkyl se míní, nearomatické bicyklické skupiny, jejichž kruhy mají jeden nebo dva společné atomy a jejichž alespoň jeden kruh osahuje heteroatom (kyslíku, síru nebo dusík). Podle vynálezu, pokud není uvedeno jinak, zahrnují heterobicykloalkylové skupiny spiro skupiny a kondenzované cyklické skupiny. Podle jednoho provedení každý kruh v heterobicykloalkylové skupině obsahuje aš čtyři heteroatomy (to znamená od nuly do čtyř heteroatomů za podmínky, še alespoň jeden kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom). Heterocykl ické skupiny podle vynálezu zahrnují také cyklické systémy substituované jednou nebo několika oxoskupinami. Jakošto příklady nearomatických heterocyklických skupin se uvádějí skupina aziridinylová, azetidinylová, pyrrolidinylová, piperidinylová, azepinylová, piperazinylová, 1,2, 3,6-tetrahydropyridinylová, oxiranylová, oxetanylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrothienylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrothiopyranylová, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thioxanylová, pyrrolinylová, indolinylová, 2H-pyranylová, 4H-pyranylová, dioxanylová, 1,3-dioxolanylová, pyrazolinylová, dihydropyranylová, dihydrothienylová, dihydrofuranylová, pyrazo1 idinylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, 3-azabicyklot3.1.O]hexanylová, 3-azabicykloC4.1.03heptanylová, chinolizinylová, chinuklidinylová, 1,4-dioxaspiro[4.53decylová, 1,4-dioxaspiroC4.43nonylová, 1, 4-dioxaspiro[4.33oktylová a 1,4-dioxaspiro10 [4.2]heptylová skupina.
Výrazem heteroaryl se míní aromatické cyklické skupiny obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, s výhodou jeden až čtyři heteroatomy. Několikacyklická skupina, obsahující jeden nebo několik heteroatomů, přičemž alespoň jeden takový kruh je aromatický, se zde označuje jako heteroaryl. Heteroarylové skupiny podle vynálezu mohou zahrnovat také kruhové systémy substituované jednou nebo několika oxoskupinami. Jakožto příklady heteroarylových skupin se uvádějí skupina pyridinylová, pyridazinylová, imidazolylová, pyrimidinylová, pyrazolylová, triazolylová, pyrazinylová, chinolylová, isochinolylová, tetrazolylová, furylová, thienylová, isoxazolylová, thiazolylová, oxazolylová, isothiazolylová, pyrrolylová, indolylová, benzimidazolylová, benzofuranylová, cinnolinylová, indazolylová, indolizinylová, ftalazinylová, triazinylová, purinylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, benzofurazanylová, benzothiofenylová, benzotriazolylová, benzothiazol yl ová, benzoixazolylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, naftyridinylová, dihydrochinolylová, tetrahydrochinolylová, dihydroisochinolylová, tetradroisochinolylová, benzofurylová, furopyridinylová, pyrolopyrimidinylová a azaindolylová skupina.
i so i ndolylová, f urazany1ová,
Shora uvedené skupiny, odvozené od shora uvedených sloučenin, mohou být vázány podle možností na atom uhlíku nebo dusíku. Například skupina, odvozená od pyrrolu, může být pyrrol-1-yl(N-vázaná) nebo pyrrol-3-yl(C-vázaná). Vynález zahrnuje také všechny možné tautomery.
Podle jednoho provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -C(=0)NR9- nebo -C(=0)(CR1OR11)n-. Podle jiného provedení R10 a R11 skupiny -C(=0)(CR1OR11)n- jsou při každém opakování n vždy atom vodíku.
• · · · · • · · · •··· ··· ··· ···
Podle jiného provedení znamená R9 ve skupině -C(=O)NR9- atom vodíku. Podle jiného provedení znamená R3 skupinu -C(=O)NR9nebo skupinu -C(=0)(CR1OR11)n~ a R2 atom vodíku.
Podle jiného provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku. Podle výhodného provedení zanmená R1 skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo norbornylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituována, jak shora uvedeno (to znamená popřípadě jedním až šesti substituenty R5 na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, skupinu -NR7R8, -NR7C(=0)R8,
-NR7C(=O)ORS, -NR7C(=0)NRSR9, -NR7S(=0)3RS, -NR7S(=0>2NRsR9,
-OR7, -0C(=0)R7, -0C(=0)0R7, -C(=0)OR7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7RS, -0C(=O)NR7RS, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=0)2R7,
-S(=0>2NR7Rs a R7). Podle výhodnějšího provedení znamená R1 skupina cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo norbornylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituována jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethýlovou, skupinu -NR7RS, -NR7C(=O)Rs, -OR7,
-C(=0)0R7, -C(=0)R7 a R7. Podle ještě výhodnějšího provedení znamená R1 skupina cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo norbornylovou, přičemž je skupina R1 substituována skupinou -NR7C(=O)RS, skupinu araylovou s 6 až 14 atomy uhlíku, tříčlennou až osmičlennou skupinu heterocykloalkylovou nebo pětičlennou až čtrnáct ičlennou sku12 • · • · · · · · · · · • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ·· pinu heteroarylovou a skupina arylová, heterocykloalkylová a heteroarylové je popřípadě substituována jedním aš šesti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trif1uormethylovou, -NR1OR11, -NR1OC(=0)R41,
-NR1OC(=0)OR11, -NR1OC(=O)NR11R12, -NR1OS(=0)2R‘1.
-NR1°S(=0)2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10,
-0C(=0)NR1OR11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=0)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR1°R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR1°R11 a R10. Podle jiného provedení vynálezu znamená R1 skupinu bicykloE3.1.O]hexylovou, který je popřípadě substituována shora uvedenými substituenty íto znamená popřípadě substituována jedním až šesti substituenty R5 na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethýlovou, skupinu -NR7R8, -NR7C(=0)R8, -NR7C( =0)0R8, - NR7C( =0) NRSR9 , - NR7S< =0) 2RS , -NR7S(=O)2NR8R°, -0R7, -0C(=0)R7, -0C(=0)0R7, -C(=0)0R7, -C(=O)R7, -C(=0)NR7Rs, -0C(=O)NR7R8, -0C(=0)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=0)2R7, -S(=0)2NR7Rs a R7).
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 popřípadě substituovanou skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkenylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 aš 8 atomy uh1 íku.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku. Podle ještě dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku a R1 má shora uvedený význam.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu araylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou aš čtrnáct i člennou skupinu hete13 • · roarylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná. Podle výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 popřípadě substituovanou skupinu fenylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu pyridylovou. Podle jiného výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu naftylovou, chi nolylovou nebo i sochinolylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná. Podle jiného výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 nesubstituovanou skupinu naftylovou, chinolylovou nebo isochino1ylovou.
Podle jiného výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 má shora uvedený význam.
Jakožto příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I se uvádějí následující sloučeniny:
N-(1-cyklobutyl-1H-im idazol-4-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid,
N - ( 1 -cyklopentyl - IE- i m idazol - 4-yl) -2-(. 4-methoxyfenyl) acetamid, N-[1 - ( cis-3-fenylcyklobutyl-1H-imidazol-4-yl3-2-chinolin-6-ylacetamid, fenylester kyseliny (1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)karbamové,
1-( 1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-3-isochinolin-5-ylmočovina, N-C1 - ( cis-3-aminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl3-2-naftalen-1 -ylacetamid, <cis-3-[4-( 2-naf talen-1-ylacetylamino)imidazol-1 -yl]cyklobutylJamid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3cyklobutyl) amid kyseliny ÍH-imidazol-4-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3 cyklobuty1)am i d kyše1 i ny 6-hydroxypyr i d i n-2-karboxy1ové, ícis-3-[4-( 2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3 cyklobutyllamid kyseliny 3-methylpyridin-2-karboxylové,
(cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklobutylJamid kyseliny 2-pyridin-3-yltriazol-4-karboxylové, methylester 6-ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1- yl]cyklobutyIkarbamoyl)nikotinové kyseliny, (cis-3-[4-( 2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklobutyllamid kyseliny pyrazin-2-karboxylové,
N-(cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklotyltyl)benzamid, ícis-3-[4-( 2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl]cyklobutyllamid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl1cyklobutyllamid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-í-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklobutyl)isobutyramid, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl1cyklobutyllamid kyseliny 6-chlorpyridin-2-karboxylové ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl1cyklobutyllamid kyseliny chinolin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklobutyllamid kyseliny IH-pyrrol-2-karboxylové,
N-ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-ylIcyklobutyl)-2-ra-tolylacetamid, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl1cyklobutyllamid kyseliny pyridin-2-karboxylové,
2- (3-hydroxyfenyl)-N-ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-ylIcyklobutyllacetamid, ícis-3-[4-( 2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-ylIcyklobutyllamidhydrochlorid kyseliny piperidin-4-karboxylové,
N-[1 -(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2naftalen-2-ylacetamid,
N-ícis-3-[4-(2-isochino1 in-5-ylacetylamino)imidazol-1-yllcyklobuty1}benzamid a ícis-3-[4-(2-isochino1 in-5-ylacetylamino)imidazol-1-yllcyklobutyllamid kyseliny pyridin-2-karboxylové a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Příklady jiných specifických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou:
c is-N-(1-bicykloE 3.1.01hex-3-yl-1H-imi dazol- 4- yl 3-2-chinolin6-ylacetamid, cis-N-Cl-trans-6-(pyridi n-2-karbony13b icykloE 3.1.01hex-3-yl-1H-i midazol-4-yl3-2-chinolin-6-ylacetamid,
N-El-Ecis-3-( 2-methoxyfenyl3cyklobutyl]-1H-i midazol-4-yl1 -2-chinolin-6-ylacetamid,
N-El-Ecis-3-( 2-fluorfenyl)cyklobutyl1 -1H-imidazol-4-yl3 -2-chinolin-6-ylacetamid,
M-íl-Ecis-3-(4-methoxyfenyl3cyklobutyl]-1H-imidazol-4-yl3 -2-chinolin-6-ylacetaroid,
2-chinolin-6-yl-N-tl-E cis-3-p-tolylcyklobutyl1 -1H-imidazol-4-yl3acetamid,
N-íl-Ecis-3-(2-ethoxyfenyl)cyklobutyl3 -1H-imidazol-4-ylJ-2chinolin-6-ylacetamid,
N-íl-Ecis-3-(3-methoxyfenyl)cyklobutyl1 -1H-imidazol-4-yl3 -2-chinolin-6-ylacetamid a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Příklady jiných specifických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou:
N-íl-E3-(2-hydroxyfenyl3cyklobutyl]-1H-imidazol-4-yl1-2-(4methoxyfenyl3acetamid,
N-E1-E3-(3-hydroxyfenyl3cyklobutyl]-1H-imidazol-4-yl3-2-(4methoxyfenyl)acetamid,
N-íl-E3-(2-aminofenyl3 cyklobutyl1 -1H-imidazol-4-yl3-2-(4methoxyfenyl3 acetamid,
N-Í1-E3-C 3-aminofenyl3 cyklobutyl1 -1H-imidazol-4-yl 3-2-(4methoxyf enyl3 acetamid,
N-íl-E3-(3-aminomethy1fenylcyklobutyl3 - 1H-imidazol-4-yl)-2-(4methoxyfenyl3 acetam i d,
N-Í1-E3-Í 3-dimethylaminomethylfenyl3cyklobutyl3 -1H-imidazol4-yl3-2-(4-methoxyfenyl3 acetamid, « « • ·
99 • · · · Λ • · ·
2-( 4-methoxyfenyl-N-Í1-E3-Í1-methyl -IH-pyrazol-3-yl)cyklobutyl ]-1H-imidazol-4-yl1-acetamid a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin
Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat za využití kterýchkoliv kyselých nebo zásaditých skupin sloučenin obecného vzorce I. Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádějí soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou, fumarovou, citrónovou, jantarovou, salicylovou, šťavelovou, bromovodíkovou, fosforečnou, methansulfonovou, vinnou, maleinovou, di-ρ-toluoylvinnou, octovou, sírovou, jodovodíkovou, mandlovou, se sodíkem, draslíkem, hořčíkem, vápníkem a s lithiem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít optická centra, a proto mohou být v různých enantiomerních a jiných stereoisomerních konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny tyto enantiomery, diastereomery a jiné stereoisoaiery sloučenin obecného vzorce I, jakož také jejich racemické a jiné směsi.
Vynález zahrnuje také isotopy značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I, avšak jejich jeden nebo několik atomů je nahrazeno atomem s atomovou hmotou nebo s hmotovým číslem odlišným od atomové hmoty nebo hmotového čísla obvykle nalézaných v přírodě. Jakožto příklady isotopů, které se mohou začlenit do sloučenin podle vynálezu, se uváději isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru, jodu a chloru, jako jsou například 3H, 1ΧΟ, 14C, 1SF, 123J a 125J. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, které obsahují shora uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů. Isotopy značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny, do kterých byly začleněnyn isotopy 3H a 14C, jsou užitečné pro testy drog a/nebo pro distribuci v substrátové tkáni. Tritiované isotopy, to je 3H a upravené uhlíkem 14, to je 14C, isotopy jsou zvláště vhodné pro svoji snadnou připraví telnost a zjisti telnost. Isotopy Í1C a 1SF jsou zvláště vhodné pro positronovou emisní tomografii (PET) a isotopy 135J jsou zvláště vhodné pro jednofotonovou emisní komputerizovanou tomografii (SPÉCT), vědy pro případ zobrazování mozku. Kromě toho substituce těžšími isotopy, jako je deuterium, to je 2H, může poskytovat určité terapeutické přednosti v důsledku své větší metabolické stability například zvýšeného in vivo poločasu nebo možnosti sníženého dávkování, a proto může být za určitých okolností výhodná. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, značené isotopy, se mohou připravovat způsoby objasněnými ve schématech a/nebo v příkladech praktického provedení, náhradou reagenčního činidla neznačeného isotopy snadno dostupným činidlem isotopy značeným.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro ošetřování nemoci nebo stavu zahrnujících abnormální růst buněk savců, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve množství účinném pro inhibici abnormálního růstu buněk spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro ošetřování nemoci nebo stavu zahrnujících abnormální růst buněk savců, kteréobsahují sloučeninu obecného vzorce I ve množství účinném pro inhibici cdk2 aktivity spolu s farmaceutíčky přijatelným nosičem.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nemoci nebo stavu zahrnujícíhch abnormální růst buněk savců, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici abnormálního růstu buněk.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nemoci nebo stavu zahrnujícíhch abnormální růst buněk savců, při kterém se ·· · · · ···· • · · * · · · •··· ··· ··· ··· ·· · podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici cdk2 aktivity.
Ve farmaceutickém . prostředku nebo způsobu léčení nemocí nebo stavů podle vynálezu zahrnujících nenormální růst buněk je nemocí nebo stavem vykazujícím abnormální růst buněk je v jednom provedení rakovina. Rakovinou může být karcinom, například karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, například rakovina malých plicních buněk esofágu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, cervixu, štítné žlázy, prostaty nebo pokožky, například karcinom plochých buněk; hematopoietický nádor mízního systému, například leukémie, akutní mízní leukemie, lymphom B-buněk, lymphom T-buněk, Hodgkinův lymphom, neHodgkinův lymphom, lymphom vlásečnic, nebo lymphom Burkettův; hematopoietický nádor myeloidního systému, například akutní a chronické myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom nebo promyelocytická leukemie; nádor mesenchymálního původu, například fibrosarkom, nebo rhabdomyosarkom; nádor v centrálním nebo periferálním nervovém systému, například astrocytom, neurobíastom, gliom nebo schwannom; melanom; seminom; teratocarcinom; osteosarcom; pigmentový xenoderom; keratoctanthom; thyroidní folikulární rakovina nebo Kapos i ův sarkom.
V jiném provední je nemoc nebo stav zahrnující nenormální růst buněk benigní. K takovým nenocem a stavům patří benigní hyperplasie prostaty, familiální adenomatosis polyposis, neuro-fibromatosis, atherosklerosis, plicní fibrosis, arthritis, lupenka, glomerulonefritis, restenosis, hypertrofická tvorba jizev, zánětlivá nemoc střev, odhojováni transplantátů, fungální infekce a endotoxický šok.
Vynález se také také farmaceutických prostředků k léčení neurodegenerativních chorob nebo stavů u savců, přičemž prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v účinném množ19 • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ·· ství k léčení takové nemoci nbo stavu a farmaceuticky přijaté 1ný nos i č.
Vynález se také také farmaceutických prostředku k léčení neurodegenerativních chorob nebo stavů u savců, přičemž prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v účinném množství k inhibici aktivity cdk5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se týká také způsobu léčení neurodegenerativní nemoci nebo stavu savců, při kterém se podává savcům sloučenina obecného vzorce I v množství účinném k inhibici aktivity cdk5.
Vynález se týká také způsobu léčení neurodegenerativní nemoci nebo stavu savců, při kterém se podává savcům sloučenina obecného vzorce I v množství účinném k léčení této nemoci nebo stavu.
V jednom provedení vynálezu je neurodegenerativní nemocí nebo stavem, který se má léčit Huntingtonova nemoc, mrtvice, míšní trauma, traumatické poranění mozku, multiinfarktní demence, epilepsie, amyotropická laterální skleróza, bolest, viry způsobená demence nebo demence vyvolaná AIDS, neurodegenerace spojená s bakteriální infekcí, migréna, hypoglykemie, močová inkontinence, mozková ischemie, roztroušená skleróza, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, mírné narušení vědomí, s věkem související pokles vědomí, emeze, kortikobazální degenerace, dementia pugilistica, Downův syndrom, myotonická dystrofie, Niemann-Pickova nemoc, Pickova nemoc, prionová nemoc se závratěmi, progresivní supranukleární ochrnutí, nižší laterální skleróza a subakutní sklerotická panence fali t i da.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení nemoci nebo stavu, jehož léčbu lze ovlivnit nebo usnadnit změ- 20 • · · · · · nou neurotransfflise zprostředkované dopaminem u savců, přičemž prostředek obsahuje inhibitor cdk5 v množství účinném k léčení takové nemoci nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení nemoci nebo stavu, jehož léčbu lze ovlivnit nebo usnadnit změnou neurotransmise zprostředkované prostředek obsahuje inhibitor cdk5 dopaminem u savců, přičemž v množství účinném k inhibici cdk5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále také týká způsobu léčení nemoci nebo stanebo usnadnit změnou dopaminem inhibitoru cdk5 vu, jehož léčbu lze ovlivnit zprostředkované neurotransmise savců podávání ve množství účinném k inhibici aktivity cdk5.
Vynález se také týká způsobu léčení nemoci nebo stavu, jehož léčbu lze ovlivnit nebo usnadnit změnou dopaminem zprostředkované neurotransmise savců podáváním inhibitoru cdk5 ve množství účinném k léčení takové nemoci nebo stavu.
V jednom provedení je nemocí nebo stavem jehož léčbu lze ovlivnit nebo usnadnit změnou dopaminem zprostředkované neurotransmise savců Parkinsonova nemoc, schizofrenie, schizofreniformová porucha, schizoafektivní porucha, například přeludového typu, nebo depresivního typu, látkou vyvolaná psychozová porucha, například psychóza vyvolaná alkoholem, amfetaminem, konopím, kokainem, ha1uciogeny, inhalátory, opiáty nebo fencyklidinem; porucha osobnosti páránoidniho typu, porucha osobnosti schizoidního typu; drogová závislost, zahrnující závislost na narkotikách (například na heroin, opium a morfin) na kokain a na alkoholu; drogová abstinence včetně narkotické, kokainové a alkoholové abstinence; obsesivní kompulsivní porucha, Tourettův syndrom; deprese; hlavní depresivní příhoda manická nebo smíšená náladová příhoda, hypomanická náladová příhoda, depresivní příhoda s atypickými význaky nebo melancho21
lické význaky nebo katatonické význaky, náladová příhoda s opošděným nástupem, deprese po mrtvici, hlavní depresivní porucha, dysthimická porucha, mírná depresivní porucha, předmenstruační dysforická porucha, post-psychotická depresivní porucha schizofrenie, hlavní depresivní porucha navýšená na psychotickou poruchu, jako je delusionální porucha nebo schizof ren i e, b i po1árn í porucha, např í k1ad b i po1árn í porucha I, b i polární porucha II, cytothimická porucha, úzkost1 ivost, nedostatek pozornosti a hyperaktivi ta a porucha nedostatečné pozornosti .
V jiném provedení je inhibitorem cdk5 ve způsobu léčení nemoci nebo stavu, jehož léčbu lze ovlivnit nebo usnadnit změnou dopaminem zprostředkované neurotransmise sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení nemoci nebo stavu usnadněného aktivitou cdk5 u savců, přičemž prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném v inhibici aktivity cdk5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčení nemoci nebo stavu usndněného aktivitou cdk5 u savců, přičemž se podává savcům sloučenina obecného vzorce I v množství účinném k inhibici aktiv i ty cdk5.
Také se zjistilo, še sloučeniny obecného vzorce I působí inhibičně na GSK-3. Očekává se, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být účinné k léčení nemocí a stavů, které mohou být ovlivňovány nebo zmírňovány inhibici GSK-3. Jakošto nemoce a stavy, jejichš léčení může být prováděno nebo které mohou být zmírňovány inhibici GSK-3 se uvádějí neurodegenerativní nemoci a stavy. Neurodegenerativní nemoci a stavy jsou popsány shora a patří k nim bez záměru na jakémkoliv omezení například Alz22 he iměrová nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropická laterální skleróza, rozptýlená skleróza, mrtvice, mozková ischemie, demence odvozená od AIDS, neurodegenerace spojená s bakteriální infekcí, multi infarktová demence, traumatické poranění mozku a míšní trauma. Proto mohou být sloučeniny obecného vzorce I účinné při léčení neurodegenerativních nemocí a stavů založených na aktivitě jak cdk5, tak GSK-3.
Jakožto další neioce a stavy, jejichž léčba může být ovlivňována nebo které mohou být zmírňovány inhibici GSK-3, se uvádějí psychotické poruchy a stavy, například schizofrenie, schizofreniformová porucha, schizoafektivní porucha, například přeludového typu, nebo depresivního typu, látkou vyvolaná psychozová porucha, například psychóza vyvolaná alkoholem, arafetaminem, konopím, kokainem, haluciogeny, inhalátory, opiáty nebo fencyklidinem: porucha osobnosti paranoidního typu, porucha osobnosti schizoidního typu. Léčení takových nemocí a stavů se může provádět nebo usnadňovat měněním dopaminem zprostředkované neurotransmise. Proto sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné při léčení takových nemocí a stavů založených na aktivitě jak cdk5 tak GSK-3.
Jako jiné nemoce nebo stavy, jejichž léčení se může provádět nebo které se mohou zmírňovat inhibici GSK-3, se uvádějí poruchy nálady a náladové příhody, například hlavní depresivní příhoda, manická nebo smíšená náladová příhoda, hypomanická náladová příhoda, depresivní příhoda s atypickými význaky nebo s melancholickým význakem, náladová příhoda s opožděným nástupem, deprese po mrtvici, hlavní depresivní příhoda, dysthimická příhoda, hlavní depresivní porucha, premenstruačni dysforická porucha, post-psychotická depresivní porucha schizofrenie, hlavní depresivní porucha překrytá psychotickou poruchou, jako je delusionální porucha nebo schizofrenie, například bipolární porucha I , bipolární porucha II a cyklothymická porucha. Léčení takovývh náladových poruch a příhod, například de23 prese, může se také provádět nebo usnadňovat měněním dopaminem zprostředkované neurotransmise. Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné při léčení některých náladových poruch a náladových příhod založených na aktivitě jak cdk5 tak GSK-3.
Dalšími poruchami a stavy jejich léčba se může provádět nebo usnadňovat inhibici GSK-3, jsou plodnost mužů a spermová pohyblivost, diabetes mellitus, narušená snášenlivost cukrů, metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenese a obesita, myogenese a křehký, například s věkem související pokles fyzické výkonnosti; akutní sarkopenie, například svalová atrofie a/nebo kachexie spojená s popáleninami, upoutání na lůžko, imobilizace končetin nebo velká chirurgie hrudníku, břicha a/nebo ortopedická chirurgie; sepse; ztráta vlasů, zeslabení vlasů a plešatost: imunitní nedostatečnost; a rakovina.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro léčení savců, včetně lidí, přičemž jde o nemoce nebo stavy ze souboru plodnost mužů a spermová pohyblivost, diabetes mellitus, narušená snášenlivost cukrů, metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenese a obesita, myogenese a křehký, například s věkem související pokles fyzické výkonnosti; akutní sarkopenie, například svalová atrofie a/nebo kachexie spojená s popáleninami, upoutání na lůžko, imobilizace končetin nebo velká chirurgie hrudníku, břicha a/nebo ortopedická chirurgiie; sepse; ztráta vlasů, zeslabení vlasů a plešatost; imunitní nedostatečnost, přičemž prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny obecného vzorce I účinné při léčení takových nemocí nebo stavů.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro léčení savců, včetně lidí, přičemž jde o nemoce nebo stavy ze souboru plodnost mužů a spermová pohyblivost, diabetes mellitus, narušená snášenlivost cukrů, metabolický syndrom nebo syndrom
X; polycystický ovariální syndrom; adipogenese a obesita, myogenese a křehký, například s věkem související pokles fyzické výkonnosti; akutní sarkopenie, například svalová atrofie a/nebo kachexie spojená s popáleninami, upoutání na lůžko, imobilizace končetin nebo velká chirurgie hrudníku, břicha a/nebo ortopedická chirurgie; sepse; ztráta vlasů, zeslabení vlasů a plešatost; imunitní nedostatečnost, přičemž prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny obecného vzorce I účinné pro inhibici GSK-3.
Vynález se také způsobu ošetřování savců včetně lidí přičemž jde o nemoce nebo stavy ze souboru plodnost mužů a spermová pohyblivost, diabetes mellitus, narušená snášenlivost cukrů, metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenese a obesita, myogenese a křehký, například s věkem související pokles fyzické výkonnosti; akutní sarkopenie, například svalová atrofie a/nebo kachexie spojená s popáleninami, upoutání na lůžko, imobilizace končetin nebo velká chirurgie hrudníku, břicha a/nebo ortopedická chirurgie; sepse; ztráta vlasů, zeslabení vlasů a plešatost; imunitní nedostatečnost, přičemž se savcům podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro léčení takových nemocí nebo stavů.
Vynález se také způsobu ošetřování savců včetně lidí přičemž jde o nemoce nebo stavy ze souboru plodnost mužů a spermová pohyblivost, diabetes mellitus, narušená snášenlivost cukrů, metabolický syndrom nebo syndrom X; polycystický ovariální syndrom; adipogenese a obesita, myogenese a křehký, například s věkem související pokles fyzické výkonnosti; akutní sarkopenie, například svalová atrofie a/nebo kachexie spojená s popáleninami, upoutání na lůžko, imobilizace končetin nebo velká chirurgie hrudníku, břicha a/nebo ortopedická chirurgie; sepse; ztráta vlasů, zeslabení vlasů a plešatost; imunitní nedostatečnost, přičemž se savcům podává sloučenina obecného
9 • 9 · · • · 99 9 9 9 *· • 9 · · ·
vzorce I v množství účinném pro inhibici GSK-3.
Vynález se dále týká způsobu inhibice GSK-3 u savců včetně lidí, přičemž způsob spočívá v podávání uvedeným savcům množství sloučeniny obecného vzorce I účinné k inhibici GSK-3.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčení poruch savců, přičemž jsou tyto poruchy ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, mírné zhoršení vědomí a s věkem související pokles vědomí, a tyto prostředky obsahují inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II ve množetví účinném k léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič. Podle jednoho provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká léčení poruch savců, přičemž jsou tyto poruchy ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, mírné zhoršení vědomí a s věkem související pokles vědomí, přičemž se podává savcům inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II ve množství účinném při léčení takových nemocí. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho mohou být podávány společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Kromě toho inhibitor cdk5, například sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučebiny obecného vzorce I, se může podávat nebo začleňovat do farmaceutického prostředku s jedním nebo několika anti-depresivními nebo anxiolytickými sloučeninami k léčení nebo prevenci depresí a/nebo úzkost1 ivosti.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku k léčení • 9 »»·
999· 999 999 depresí a úzkost1 ivosti u savců, přičemž prostředek obsahuje inhibitor cdk5 a antagonist receptorů NK-1 v množství účinném k léčení deprese nebo úzkost1 ivosti a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se týká také způsobu léčení depresí a úzkosti ivosti savců, přičemž se savcům podává inhibitor cdk5 a antagonist receptorů NK-1 ve množství inhibitoru cdk5 a antagonistu receptorů NK-1 účinném pro léčení depresí a úzkost1 ivosti.
V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a antagonist receptorů NK-1 se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku k léčení depresí a úzkosti ivosti savců, obsahujícího inhibitor cdk5 a antagonist receptorů 5HTip ve množství účinném pro léčení depresí nebo úzkost1 ivosti a farmaceuticky přijatelný nosič.
V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení depresí a úzkostlivosti savců, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a antagonist receptorů 5HTid ve množství inhibitoru cdk5 a antagonistu receptorů 5HTij> účinném pro léčení depresí a úzkosti ivosti. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a antagonist receptorů 5HTir> se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku k léčení depresí a úzkost1 ivosti savců, obsahujícího inhibitor cdk5 a SSRI ve množství účinném pro léčení depresí nebo úzkostiivosti a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení depresí a úzkostlivosti savců, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a SSRI ve množství inhibitoru cdk5 a SSRI účinném pro léčení depresí a úzkost1 ivostί. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a SSRI se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených íarmaceutických prostředcích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení schizofrenie savců, obsahujícího inhibitor cdk5 a antipsychotika volená ze souboru zhrnujícího ziprasidon, olanzapin, risperidon, L-745870, sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, balaperidon, flesinoxan a gepiron ve množství účinném pro léčení schizofrenie a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení schizofrenie savců, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a antipsychotika volená ze souboru zhrnujícího ziprasidon, olanzapin, risperidon, L-74587O, sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, balaperidon, flesinoxan a gepiron ve množství inhibitoru cdk5 a antipsychotik účinném pro léčeni schizofrenie. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a antipsychot i ka se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddě1ených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení poruch ze souboru Alzheimerova nemoc, mírné zhoršení vědomí a s věkem související pokles vědomí, obsahujícího inhibitor cdk5 a inhibitor acetylcholinestrázy spolu ve množetví účinném pro léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič.
V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sul.
Vynález se dále týká také způsobu léčení poruch savců ze souboru Alzheimerova nemoc, mírné zhoršení vědomí a s věkem související pokles vědomí, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a inhibitor acetylcholinestrázy ve množství inhibitoru cdk5 a inhibitoru acetylcholinestrázy účinném pro léčení schizofrenie. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a inhibitor acetylcholinestrázy se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení poruch vybraných ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, multi infarktová demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence obsahujícího inhibitor cdk5 a aktivátor plasminogenové tkáně (TPA například ANTIVASE) ve množství účinném k léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení poruch savců ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, mul ti infarktová demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a aktivátor plasminogenové tkáně ve množství inhibitoru cdk5 a aktivátoru plasminogenové tkáně účinném pro léče uvedených nemocí a poruch. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a aktivátor plasminogenové tkáně se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení poruch vybraných ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, multi infarktová demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence obsahujícího inhibitor cdk5 a neurofilní inhibiční faktor (NIF) ve množstvím účinném k léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení poruch savců ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, multi infarktová demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence, přičemž se podává uvedeným savcům inhibitor cdk5 a neurofilní inhibiční faktor ve množství inhibitoru cdk5 a neurofilního inhibičního faktor účinném pro léčení takových nemocí. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a neurofilní inhibiční faktor se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho se mohou podávat společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
z
- 30 Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení poruch nebo stavů vybraných se souboru Huntingtonova nemoc, mrtvice, traumatu míchy, traumatické poškození mozku, multiinfarktové demence, epilepsie, amyotropické laterální skleróza, bolesti, virem vyvolané demence, například AIDS vyvolané demence, migrény, hypoglykemie, močová inkontinence, mozková ischemie, rostoušená sklerózy, Alzheimerova nemoc a senilní demence Alzheimerova typu, mírné zhoršení vědomí, věkem podmíněný pokles vědomí, emeze, kortikobazální degenerace, dementia ougilistica, Downovův syndrom, myotické dystrofie, Nieman-Pickovy poruchy, Pickovy nemoci, prionové nemoci se závratěmi, progresivní supranukleární ochrnutí, nižší laterální skleróza a subakutní sklerotické panencefalitida u savců, obsahujícího inhibitor cdk5 a antagonit receptoru NMDA ve množství účinném k léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič.
V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky snášenlivá sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení poruch savců ze souboru Huntingtonova nemoc, mrtvice, traumatu míchy, traumatické poškození mozku, mul ti infarktové demence, epilepsie, amyotropické laterální skleróza, bolesti, virem vyvolané demence, například AIDS vyvolané demence, migrény, hypoglykemie, močová inkontinence, mozková ischemie, roztoušená sklerózy, Alzheimerova nemoc a senilní demence Alzheimerova typu, mírné zhoršení vědomí, věkem podmíněný pokles vědomí, emeze, korti kobazální degenerace, dementia ougilistica, Downovův syndrom, myotické dystrofie, Nieman-Pickovy poruchy, Pickovy nemoci, prionové nemoci se závratěmi, progresivní supranukleární ochrnutí, nižší laterální skleróza a subakutní sklerotické panencefalitida u savců, přičemž se podává savcům inhibitor cdk5 a antagonist receptoru NMDA ve množství účinném pro léčení takových nemocí nebo stavů. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a antagonist receptoru NMDA se mohou
podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho mohou být podávány společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k léčení poruch nebo stavů vybraných ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, multi infarktové demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence u savců obsahujícího inhibitor cdk5 a modulátor draslíkových kanálků ve množství účinném k léčení takových nemocí a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká také způsobu léčení poruch savců ze souboru mrtvice, trauma míchy, traumatické poškození mozku, multi infarktové demence, epilepsie, bolesti, Alzheimerova nemoc a senilní demence u savců, přičemž se podává savcům inhibitor cdk5 a modulátor draslíkových kanálků ve množství účinném pro léčení takových nemocí nebo stavů. V jednom provedení je inhibitorem cdk5 sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Inhibitor cdk5 a modulátor draslíkových kanálků se mohou podávat savcům současně a/nebo v oddělených časových intervalech. Kromě toho mohou být podávány společně v jediném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených farmaceutických prostředcích.
Výraz například léčení a ošetřování znamená odvrácení, ulevení nebo zabránění postupu nemoci nebo stavu, ke kterým se výraz léčení a ošetřování vztahuje, nebo jednoho nebo několika symptomů takové nemoci nebo stavu. Tento výraz také zahrnuje v závislosti na stavu pacienta, prevenci nástupu onemocnění nebo stavu, nebo symptomů souvisejících s nemocí nebo stavem, včetně snížení závažnosti nemoci nebo stavu nebo symptomů s nimi souvisejících před postižením uvedenou nemocí nebo sta32 vem. Taková prevence nebo snížení před postižením spočívá v podávání sloučeniny obecného vzorce I subjektu, který není v době podání postižen nemocí nebo stavem. Označení '‘prevence také znamná zabránění recidivy nemoci nebo stavu nebo symptomů s nimi spojených.
Zde použité označení “savec, pokud není uvedeno jinak, znamená obecně jakéhokoli savce. Výraz savec zahrnuje například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, psy, kočky a 1 idi .
Výraz abnormální růst buněk“ se vztahuje k růstu buněk buď malignímu (jako například u rakoviny) nebo benignímu, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (například ztrátě kontaktní inhibice). Příklady benigní proliferativní nemocí je lupénka, benigní prostatická hypertrofie, lidský papi 1 lom (nezhoubný) virus (HPV) a restinóza.
Zde používané označení neurodegenerativni nemoci a stavy se týkají nemocí a stavů, s nimiž je spojena degenerace neuronů. Stavy a choroby, jejicž povaha je neurodegenerativni, jsou pracovníkům v oboru obecně známy.
Zde uváděné odkazy na “léčení, kterým může být ovlivněna nebo usnadněna proměnlivá dopaminem zprostředkovaná neurotransmise znamená nemoc nebo stav, jehož výsledkem je abnormální dopaminová neurotransmise přispívající k syndromům nebo projevům nemoci nebo stavu.
Zde uváděné odkazy na nemoci nebo stavy jejichž léčení může být prováděno i nebo usnadňováno snížením aktivity cdk5 znamená nemoc nebo stav, ktrý vede k abnormální aktivitě cdk5, která přispívá k symptomům nebo projevům nemoci nebo stavu.
Množstvím účinným k inhibici aktivity cdk2 se míní množ- 33 ství sloučeniny postačující k vázání enzymu cdk2 za snížení aktivity cdk2.
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat podle následujících schémat a pojednání. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R2, R3 a R4 shora uvedený význam. Izolace a vyčištění produktů se provádí způsoby známými chemikům pracujícím v oboru.
Zde používaný výraz rozpouštědlo inertní k reakčním složkám znamená systém rozpouštědel, ve kterém složky nereagují s výchozími látkami, s reakčními činidly nebo s meziprodukty způsobem, který nepříznivě ovlivňuje výtěžek žádaného produktu
Během kterékoli následující syntetické sekvence může být nutno a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterýchkoli molekulách, kterých s to týká. Toho se může dosahovat použitím obvyklých chránících skupin například popsaných v publikaci T.W. Greene Protéct ive Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1981 a T.W. Green a P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1991.
Schéma I objasňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NH, -C(=0)0- nebo -C(=0)(CR1OR11)«-- Podle schéma I se zpravovává roztok 1,4-dinitroimidazolu (J. Phys. Chem. 99, str. 1009 až 1015, 1995) v dimethylsulfoxidu (DMSO), v systému pyridin-voda, ve vodě v rozpouštědlovéffl systému acetonitri 1-voda, alkohol nebo alkohol-voda, s výhodou však v nižším alkoholu, jako je methanol, β
při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 50 C, s výo hodou při teplotě v rozmezí přibližně -5 až přibližně 35 C, primárním alkylaminem nebo arylaminem, čímž se získají 1-N-substituované 4-nitroimidazoly obecného vzorce 2. 1,4-Dinit• · · · roimidazol je vysoce energetická, polostabilní sloučenina, která se musí uchovávat v mrazáku vždy, pokud není právě používána. Termodynamická měření doložila, še potenciálně generua je dostatek energie při teplotě 35 C za adiabatických podmínek k bouřlivé explozi.Při používání této sloučeniny musí být dodržována mimořádná opatrnost. Redukce nitrosloučeniny obecného vzorce 2 na amin obecného vzorce 3 je možná redukcí sloučeniny obecného vzorce 2 v přítomnosti ušlechtilého kovu jakošto katalyzátoru, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs, plynným vodíkem za tlaku 0,1 aš 10 MPa, přičemš výhodným je tlak přibližně 1 MPa. Výhodným ušlechtilým kovem je palladium. Kov má být suspendován na inertním pevném nosiči, jako je například uhlí. Po spotřebování sloučeniny obecného vzorce 2 se směs zfiltruje a získaný amin obecného vzorce 3 se bezprostředně reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce s anhydridem obecného vzorce nebo aktivovaným derivátem karboxylové nechává C1C(=0)(CR1OR11)nR4-, (R4(CRloRi1)nC(=0))20 kyseliny obecného vzorce XC(=0)(CR1OR11)nR4 v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, při teplotě v rozmezí přibližně -78 o
aš přibližně 40 C. Cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny a triethylamin jsou výhodnou kombinací. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny H0C(=0)(CR1OR11)nR4 a ze známého aktivačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, alkylchlorformát, arylchlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyse1iny, benzotr i azol-1-yloxy-tris(dimethylami no)fosfon iumhexafluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní literatury. Tímto způsobem se získá sloučenin obecného vzorce IB, kde znamená R3 skupinu -C(=0)(CR1OR11)n-.
Nebo se může amin obecného vzorce 3 po filtraci zpraco• · · · vávat zásadou, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 2,6-lutidin, a alkylchlorformátem nebo arylchlorformáO tem při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně 40 C, o
přičemž je výhodnou teplota -78 až -40 C za získání sloučeniny obecného vzorce IA, kde znamená R3 skupinu -C(=0)0- a R4 skupinu fenylovou. Diisopropylethylamin a fenylchlorformát jsou výhodnou kombinací. Následující zpracování fenylkarbamátu obecného vzorce IA primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jako je dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril,
B při teplotě v rozmezí přibližně 40 až přibližně 90 C poskytuje odpovídající derivát močoviny obecného vzorce IC, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NR9- a R4 fenylovou nebo heteroarylovou skupinu. Pro tuto reakci je výhodný systém 1:1 dioxan-dimeto hylformamid a teplota 70 C.
Schéma 1 R^NH2
no2
• ·
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde je skupina R1 substituována skupinou R5 a R5 znamená skupinu NHC(=O)RS, je objasněn ve schéma 2. Výhodné je zpracování sloučeniny obecného vzorce 4, kde znemaná R5 hydroxylovou skupinu, alkylsulf ony 1 chlor i dem nebo arylsulfonylchloridem, přičemž je výhodným p-toluensulfonylchlorid (TosCl) v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo chloroform, přičemž methylenchlorid je výhodný, při teplotě e
v rozmezí přibližně -10 až přibližně 30 C, v přítomnosti aminové zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, přičemž triethylamin je výhodný, a katalytického množství 4-N,N-dimethylaminopyridinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 5, kde znamená R5 skupinu CH3(C6H4>SO3(TosO). Zpracováním tako získaného tosylátu solí azidu s alkalickým kovem, přičemž je výhodným natřiumažid, v polárním rozpouštědle, jako jsou dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nižší alkohol, voda a směsi těchto rozpouštědel, přičemž je výhodným systém ethanol-voda, při teplotě v rozmezí β
přibližně 20 až přibližně 130 C, s výhodou při teplotě 90 až 110 C se získá sloučenina obecného vzorce 6, kde R5 znamená N3.
Zpracováním azidu za selektivních redukčních podmínek, jako je použití systému trialkylfosfin nebo triarylfosfin a voda, přičemž je výhodnýmy triafenylfosfin, v rozpouštědle, jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril nebo jejich směs, přičemž je výhodným tetrahydrofuran, se získá sloučenina obecného vzorce 7, kde znamená R5 skupinu NH2 Primární aminoskupina sloučeniny obecného vzorce 7 takto získané (R5=NHa) se může derivatizovat reakcí s chlorformátem, s isokyanátem, s karbamoylchloridem, s chloridem kyseliny, s anhydridem kyseliny nebo s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny reakcí se známými aktivačními činidly, jako jsou dicyklohexylkarbodi imid, 1 - (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkar• · · · bodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propanfosfinové kyseliny, alkylchlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny, benzotriazol-1-yloxytris( dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní literatury, popřípadě v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 2,6-lutidin, přičemž je výhodným 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid při teplotě přibližně -78 až přibližně 80 C, s výhodou O až 40 C. Výhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran a methylenchlorid.
Konverze sloučeniny obecného vzorce 8, takto získané, kde znamená Rs skupinu -NHC(=O)RS na sloučeninu obecného vzorce ID (kde znamená R5 skupinu -NHC(=O)RS a R3 skupinu C(=0)(CR1OR11)nR4), se může provádět redukcí sloučeniny obecného vzorce 8 v přítomnosti ušlechtilého kovu jakožto katalyzátoru, přičemž výhodným ušlechtilým kovem je palladium, a ušlechtilý kov může být, jak je obvyklé, suspendován na inertním pevném nosiči, jako je uhlí, v rozpouštědle jako je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs, plynným vodíkem za tlaku 0,1 až 10 MPa, přičemž výhodným je tlak přibližně 0,1 až přibližně 1 MPa. Po spotřebování sloučeniny obecného vzorce 8 se směs zfiltruje a získaný amin se bezprostředně acyluje reakcí s chloridem kyseliny, s anhydridem kyseliny nebo s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny popřípadě v přítomnosti aminové zásady, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, přičemž jsou výhodnou kombinací cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny a triethylamin, při teplotě v rozmezí přibližně o
-78 až přibližně 40 C za získání N-acylovaného produktu obecného vzorce ID. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny a ze známého aktivačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imidhydrochlorid, karbonyldi i midazol, cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, alkyl38 chlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny, benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniuBhexa fluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní 1 iteratury.
Pokud se používá arylchlorformát nebo heteroarylchlorformát při shora uvedené acylační reakci místo chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, získá se arylkarbamát obecného vzorce IE. Získaný arylkarbamát obecného vzorce IE (R3 = C(=0)0- a R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu) se může zpracovávat aminem v rozpouštědle, jako je dioxan, dimethyl formámid nebo acetonitril, přičemž výhodným je systém 1:1 dioxan-dimethylformao mid, při teplotě přibližně 40 až přibližně 90 C, s výhodou o
při teplotě 70 C, čímž se získá odpovídající derivát močoviny obecného vzorce IF ( R3 = C(=0)NR9 a R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu).
Schéma 2
1F • · · ·
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu NHC(=O)RS, je objasněn ve schéma 3. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená R5 hydroxylovou skupinu, alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem, přičemž je výhodným p-toluensulfonylchlorid (TosCl) v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo chloroform, přičemž methylenchlorid je výhodný, při teplotě v rozmezí přibližně -1O až přibližně 30 o
C, v přítomnosti aminové zásady, jako je triethylamin, diisopropyl ethyl amin, pyridin nebo 2,6-lutidin, a v přítomnosti 4-N,N-dimethylaminopyridinu, se získá sloučenina obecného vzorce 5, kde znamená R5 skupinu CH3<C6H4)S03ÍTosO). Výhodnou aminovou zásadou je triethylamin. Konverze sloučeniny obecného vzorce 5 (R5 znamená skupinu TosO) na sloučeninu obecného vzorce IG (R5 znamená skupinu TosO, R3 skupinu -C(=O)(CR1OR11)nR4) se může provádět redukcí sloučeniny obecného vzorce 5 (R5 znamená skupinu TosO) v přítomnosti ušlechtilého kovu jakožto katalyzátoru, v rozpouštědle jako je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs, plynným vodíkem za tlaku 0,1 až 10 MPa, přičemž výhodným je tlak přibližně 0,1 až přibližně 1 MPa. Výhodným ušlechtilým kovem je palladium. Ušlechtilý kov může být, jak je obvyklé, suspendován na inertním pevném nosiči, jako je uhlí. Po spotřebování sloučeniny obecného vzorce 5 se směs zfiltruje a získaný amin se bezprostředně acyluje reakcí s chloridem kyseliny, s anhydridem kyseliny nebo aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny popřípadě v přítomnosti aminové zásdy, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, přičemž jsou výhodnou kombinací cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny a triethylamin, při teplotě v rozo mezí přibližně -78 až přibližně 40 C za získání N-acylováného produktu obecného vzorce IG. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny a ze známého aktivačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imidhydrochlorid, kar41 bonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, alkylchlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny, benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní 1 i teratury.
Zpracováním tako získané sloučeniny obecného vzorce IG (R5 znamená TosO, R3 znamená -C(=0)(CR1OR11)n-) azidem alkalického kovu, přičemž je výhodným natriumazid, v polárním rozpouštědle, jako jsou dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nižší alkohol, voda a směsi těchto rozpouštědel, přičemž je výhodným systém ethanol-voda, při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 130 C, s výhodou při teplotě 90 až 110 C se získá sloučenina obecného vzorce IH, kde R5 znamená N3 . Následná redukce azidu obecného vzorce IH (R5 = N3) se může provádět redukcí azidu obecného vzorce IH (Rs = N3) v přítomnosti ušlechtilého kovu jakožto katalyzátoru, přičemž výhodným ušlechtilým kovem je palladium, a ušlechtilý kov může být, jak je obvyklé, suspendován na inertním pevném nosiči, jako je uhlí, v rozpouštědle jako je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs, plynným vodíkem za tlaku O, 1 aš 10 MPa, př i čemž výhodným je 11ak př i b1 i žně 0,1 až při b1 i žně 1 MPa.
Nebo se redukce azidu obecného vzorce IH (R5 = N3) může provádět zpracováním systémem tri alkylfosfin nebo triarylfosfin a voda, přičemž je výhodným triarylfosfin, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo acetonitril, přičemž je výhodným tetrahydrofuran. Primární aminoskupina sloučeniny obecného vzorce li takto získané (R5 = NH2) se může deriváti20vat reakcí s chlorformátem, s isokyanátem, s karbamoylchlori dera, s chloridem kyseliny, s anhydriden kyseliny nebo s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny reakcí se známými aktivačními činidly, jako jsou dicyklohexylkarbodi imid, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imidhyd42 roch1ori d, karbony1d i i m i dazo1, cyk1 i cký anhydri d 1 -propan f osfonové kyseliny, alkylchlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazo1idinyl)fosfinové kyseliny, benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní literatury, popřípadě v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 2,6-lutidin, přičemž je výhodným 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imidhydrochlor id, při teplotě přibližně -78 až přie o biižně 80 C, s výhodou O až 40 C. Výhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran a methylenchlorid.
Schéma 3
Η
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 -(CRloR11)n se mohou připravovat způsobem objasněným ve schéma 4. Při tomto způsobu se roztok 4-bromimidazolu zpracovává zásadou, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, uhličitan česný, hydrox i d sodný, hydrox i d drase1ný, hydrox i d česný, 1 i bhiumdi isopropylamid, natřiumámidkaliumhexamethyldisilazid, natriumhexamethyldisilazid, natřium-terc-butoxid, nebo kal ium-terc-butoxid, v rozpouštědle inertním při reakci, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, N,N-dimethylformámid, dimethylsul foxid nebo toluen, při teplotě přibližně -20 až přibližně e o
150 C, s výhodou při teplotě 20 až 1OO C, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze, jako je tetra-n-butylamoniumchlorid, tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumjodid, benzyltrimethylamoniumchlorid, benzyltrimethyl amoniumbromid nebo benzyltrimethylamoniumfluorid, načež se přidává alkylchlorid, allylchlorid nebo benzylchlorid, alkylbromid, allylbromid nebo benzylbromid, alkyljodid, allyljodid nebo benzyljodid, alkylsulfonát, arylsulfonát nebo triflát, čímž se získá směs 1 -substituovaného 4-bromimidazolu (obecného vzorce 9) a 1 -substituovaného 5-bromimidazolu (obecného vzorce 10) a obě tyto sloučeniny se oddělí způsoby známými pracovníkům v oboru.
Nebo se 4-bromimidazol zpracovává allylfluoridem, allylchloridem, allylbromidem, allyljodidem, allylacetátem nebo allylkarbonátem, přičemž allylkarbonát je výhodný, v rozpouštědle inertním při reakci, jako je tetrahydrofuran, 1,2-dichlorethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylformámid, přičemž je výhodným rozpouštědlem tetrahydrofuran, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladiumíO)tetrakis(trifenylfosfin), palladiumíII)acetát, allylpaladiumchloridový dimer, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O), tris( dibenzylidenaceton)dipalladium(O)chloroformový adukt, palladiumí II) chlor id, přičemž výhodnými jsou palladiumíO)tetrakis(trifenylfosfin), palladium(II)acetát, v nepřítomosti nebo •· · · · ····· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · · • ·· · ···· · • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ·· v přítomosti fosfinového ligandu, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, tri-terc-butylfosfin, 1,2-bis(difenylfosfin)ethan nebo 1,3-bis(difenylfosfin)propan, při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 C, s výhodou 50 až 80 C, přičemž se získá směs 1-substituovaného 4-bromimidazolu (obecného vzorce 9) a 1 -substituovaného 5-bromimidazolu (obecného vzorce 10) .
Zpracováním 1-substituovaného 4-bromimidazolu (obecného vzorce 9) meziproduktem obecného vzorce NHzíCR1OR11)nR4 v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladium(II)acetát, allylpalladiumchloridový dimer, tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumí 0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformový adukt nebo palladiumíII)chlorid, přičemž výhodnými jsou palladium(II)acetát, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumí0)chloroformový adukt a fosfinového ligandu, jako je BINAP, 2-bifenyldicyklohexylfosfin, 2-bifenyldi-terc-butylfosfin nebo 2-N,N-dimethylamino-2’-difenylfosfinobifenyl, přičemž je výhodný 2-N,N-dimethylamino-2'-difenylfosfinobifenyl, a zásady, jako je natrium-terc-butoxid, cesiumkarbonát nebo kaliumfosfát (K3PO4), přičemž je výhodný kal iumfosfát, v rozpouštědle inertním při reakci, jako je toluen, 1,4-dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě přiO O bližně 0 až přibližně 150 C s výhodou 20 až 11Ο C, se získá kopulovaný produkt 1 .
Schéma 4
HN^N
N^N
Br
Br
R
N^N
N—(^R10R1l)n R4 a
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -C(=0)(CR1OR11)n- je objasněn ve schéma 5. Zpracováním ethyl-2-isokyano-N,N-dimethylamínoakrylátu (obecného vzorce 11) primárním aminem, R1-NH2, v rozpouštědle, jako je n-butanol, n-propanol, isopropanol nebo ethanol, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, přičemž je výhodný n-propanol nebo reakce bez rozpouštědla, při teplotě v rozmezí přibližně 23 až přibližně 200 C, s výhodou přibližně 60 až přibližně 150 C, se získají imidazoly obecného vzorce 12. Zpracováním N, O-dimethylhydroxylamlnhydrochloridu trimethylaluminiem ve 1,2-dichlorethanu s následným přidáním sloučeniny obecného vzorce 12 a při teplotě v rozmezí přibližně 30 až přibližně 80 o
C, s výhodou přibližně 50 se získá imidazol obecného vzorce 13. Přidáním organokovového činidla M-(CR^R11)n-R4, kde znamená Μ 1 ithiumhalogenid nebo magnesiumhalogenid, přičemž je magnesiumhalogenid výhodný, do roztoku sloučeniny obecného vzorce 13 v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether, při teplotě v rozmezí přibližně -50 až přibližně 30 C, s výhodou přibližně -20 až přibližně O C, se získá sloučeniny obecného vzorce 14. Přidáním sloučeniny obecného vzorce 14 do směsi hydroxylaminhydrochloridu a octanu draselného v nižším alkoholu jakožto rozpouštědle, přičemž výhodným rozpouštědlem je ethanol, při teplotě v rozmezí přio bližně 23 C, se získá oxim obecného vzorce 15 jakožto směs isomerů. Zpracování acetonového roztoku oximu obecného vzorce e
při teplotě přibližně O C vodným roztokem hydroxidu sodného a následně paratoluensulfonylehloridem 0-sulfonylsloučenin po extrakčním zpracování rového produktu v nepolárním rozpouštědle, poskytuje směs . Rozpuštěním sujako jsou benzen, hexany nebo toluen, přičemž je benzen výhodným rozpouštědlem, za eluování systémem přibližně po pěti mia vnesením na sloupec oxidu hlinitého chloroform-methanol (přibližně 10=1) se nutách získá sloučenina obecného vzorce IB a Beckmannovým přesmykem regioisomer.
SchénTa
R—NH2
/==N
(CR10R1l)n R4 /=rN 0 a
N <CR,0R„)„R,
IB » · · · · ♦
Sloučeniny obecného vzorce IJ se také mohou připravit způsobem objasněným ve schéma 6. Klíčovou výchozí látkou pro tuto přípravu je dvojnou vazbu obsahující sloučenina (sloučenina obecného vzorce 10) substituovaná skupinou ER5 a jednou aš třemi skupinami R5 (obecného vzorce 10), kde znamená ER5 elektron odvádějící skupinu ze souboru zahrnujícího -C(=0)R7, -C(=O)OR7, -C( =0) NR7RS, -S(=0)2R7, -S( =0) 2NR7Rs , -S(=0)20R7, kyanoskupinu a heteroarylovou skupinu. Přídavně může být sloučeninou obecného vzorce 10 sloučenina, jejíš skupina ER5 je vázána na jednu ze skupin R5 nebo přímo na dvojnou vazbu uhlík-uhlík za vzniku cyklu, přičemš jsou zahrnuty sloučeniny jako 2-cyklopenten-1-on a 2-cyk1ohexen-1-on. Nebo se mohou použít sloučeniny obecného vzorce 10, kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu -0C(=0)R7 nebo -0S(=0)2R7, jakošto výchozí látky. Jakošto příklady takových výchozích látek se uvádějí 3-chlor-1-cyklopentanon a 3-acetoxy-1-cyklobutanon. Při způsobu podle schéma 6 se zpracovává sůl 4 (5)-nitroimidazolu, přičemš jde o sůl sodnou, draselnou nebo česnou, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enovou, (DBU) nebo tetraalkylamoniovou, přičem je výhodná sůl tetra-n-butylamoniová nebo DBU, meziprodukty obecného vzorce 16 nebo 17 v rozpouštědle, jako je acetonitril, methylendchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, přičemš výhodným rozpouštědlem je acetonitril, při teplotě v rozmezí přibližně -60 až přibližně 50 C, s výhodou přibližo ně -20 až přibližně 23 C, za získání adičního produktu obecného vzorce IIA. Redukce nitrosloučeniny obecného vzorce IIA se může provádět v přítomnosti ušlechtilého kovu jakožto katalyzátoru, přičemž výhodným ušlechtilým kovem je palladium, a ušlechtilý kov může být, jak je obvyklé, suspendován na inertním pevném nosiči, jako je uhlí, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, tetrahydrofuran, dioxan nebo jejich směs, plynným vodíkem za tlaku 0,1 až 10 MPa, přičemž výhodným je tlak přibližně 0,1 až přibližně 1 MPa. Po spotřebování sloučeniny obecného vzorce IIA se směs zfiltruje a získaný amin se bezprostředně acyluje reakcí s chloridem kyseliny obecného vzorce ClC(=0)(CR1OR41)nR4 , s anhydridem kyseliny obecného vzorce R4(CR1OR41)nC(=0))20, nebo s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce XC(=0)(CR1OR11)nR4 popřípadě v přítomnosti aminové zásady, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin, přičemž jsou výhodnou kombinací cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny a triethylamin, při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přiB biižně 40 C za získání sloučenin obecného vzorce 1J. Aktivovaný derivát karboxylové kyseliny se připravuje z karboxylové kyseliny obecného vzorce HOC(=0)(CR1OR11)nR4 a ze známého aktivačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid,
-(3-dimethylam inopropyl)-3-ethylkarbodi imidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, alkylchlorformát, arylchlorformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazo1idinyl)fisfonové kyseliny, benzotriazol- 1-yloxytris( dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo jakékoliv jiné činidlo známé ze standardní literatury.
Alternativně se po filtraci amin jakožto meziprodukt může zpracovávat zásadou, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin a alkylchlorformátem nebo arylchlorformátem, přičemž výhodnou kombinací jsou diisopropylamin a fenylchlorformát, při teplotě v rozmezí přibližně -78 až β o př i b1 i žně 40 C, s výhodou př i b1 i žně -78 až př i b1 i žně -40 C, za získáni sloučeniny obecného vzorce IK.
Následujícím zpracováním sloučeniny obecného vzorce IK primárním nebo sekundárním aminem v rozpouštědle, jako je dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, přičemž systém dioxan-dimethylformamid 1:1 je výhodným rozpouštědlem, při teplotě o
v rozmezí přibližně 40 až přibližně 90 C, s výhodou přibližně
B
C se získá odpovídající derivát močoviny obecného vzorce IL
Následující transformace sloučenin obecného vzorce IIA, IJ, IK a IL za použiti způsobů známých pracovníkům v oboru se mohou provádět k získání dalších sloučenin obecného vzorce I, které jsou zde popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde znamená symbol R2 jinou skupinu než atom vodíku, se mohou připravovat popsanými transformacemi sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, o sobě známými způsoby. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom fluoru, se mohou připravovat zpracováním sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku například sloučenin obecného vzorce ΙΑ, IB a IC podle schéma 1 n-fluorbenzensulfonamidem v rozpouštědle, jako jsou toluen, xyleny nebo dioxan, při teplotě v rozmezí
D přibližně teplota místnosti až přibližně 150 C, s výhodou
O přibližně při 100 až přibližně 120 C.
Schéma 6
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby zpracováním roztoku nebo suspenze volné zásady nebo kyseliny chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo zásady. Mohou se
používat obvyklé koncentrační nebo krystal izačni způsoby k izolaci soli. Jakožto příklady vhodných kyselin se uvádějí kyselina octová, mléčná, jantarová, maleinová, vinná, citrónová, glúkonová, askorbová, benzoová, skořicová, fumarová, sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfaminová, sulfonové, jako methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová a podobné kyseliny. Jakožto příkladné zásady se uvádějí zásady sodné, draselné a vápenaté.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, buď jako jednotlivá dávka nabo jako opakované dávky. Jakožto farmaceuticky vhodné nosiče se příkadně uvádějí ředidla a plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky, vyrobené ze směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo z její farmaceuticky přijatelné soli se mohou snadno podávat v různých dávkovačích formách, jako jsou například tablety, prášky, pilulky, sirupy, a vstřikovatelné roztoky. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako například jsou ochucovací činidla, pojidla a excipienty. Tak například pro orální podání obsahují tablety různé excipienty, jako jsou například natiumcitrát, kalciumkarbonát a kalciumfosfát spolu s různými desintegranty, jako jsou škrob, methylcelulóza, alginová kyselina a určité komplexní silikáty, spolu s pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akacia. Přídavně jsou mazadla, jako stearát hořečnatý, natrium1aury1sul fát a mastek často užitčné pro účely tabletování. Pevné prostředky podobného typu se mohou také používat jako náplň měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Pro tento účel jsou výhodné laktóza nebo mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud jsou pro orální podání žádoucí vodné suspenze nebo elixíry, může se účinná látka podle vynálezu kombinovat s různými sladidly nebo odlučovacími činidly, s barvivý a popřípadě s emulgačními nebo se suspenzačními činidly, spolu s ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylengly52 kol, glyce in nebo jejich směsi.
Pro parenterální podání obsahují roztoky sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v sezamovém nebo v podzemnicovém oleji, ve vodném propylenglykolu nebo ve sterilních vodných roztocích. Takové vodné roztoky mají být popřípadě vhodně pufrovány a nejdříve se upravuje isotonicita kapalných ředidel dostatečným množstvím solanky nebo glukózy. Takové vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenozni, intramuskulární, subkutanní a intraperi toneální podání. Sterilní vodná používaná prostředí jsou snadno dostupná použitím o sobě známých způsobů pro pracovníky v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat orálně, transdermálně (například za použití náplastí), parenterálně (například intravenozně), rektálně nebo topicky. Obecně denní dávka pro ošetřování neurodegenerativní nemoci nebo stavu nebo pro ošetřování nemoci nebo stavu, ovlivnitelných nebo usnadni telných změnou dopaminem zprostředkovávané neurotransmise, je v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Denní dávka pro ošetřování rakoviny nebo nemoci nebo stavu zahrnujícího abnormální růst buněk benigní povahy je rovněž v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 10,0 mg/ kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Například sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat pro ošetřování neurodegenerativni poruchy dospělého jedince o průměrné hmotnosti (přibližně 70 kg) v množství v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 1000 mg za den, s výhodou v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 500 mg za den najednou nebo v rozdělených dávkách. Denni dávka pro ošetřování diabetů, spermové mobility, ztráty vlasů nebo jiných nemocí nebo stavů, které se mohou ošetřovat inhibici GSK-3, je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 až přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Možné jsou obměny těchto dávek podle rozhodnutí lékaře nebo ošetřujícího odborníka podle hmotnosti, věku a stavu ošetřovaného jedince, závažnosti onemocnění a zvláště podle zvolené cestě podání.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou také podávat nebo formulovat jako farmaceutické prostředky s množstvím jedné nebo několika látek volených ze souboru zahrnujícího antiangiogenická činidla, inhibitory signální transdukce a antiproliferativní činidla ve množství účinném pro inhibici abnormálního růstu buněk.
Antiangiogenezní činidla, jako jsou inhibitory matricové metaloproteinázy 2 (MMP-2), inhibitory matricové metaloprotei názy 9 (MMP-9), inhibiroty cyklooxygenázy II (COX-II) se mohou používat spolu se sloučeninami obecného vzorce I při způsobech ošetřování a ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro ošetřování abnormálního růstu buněk včetně rakoviny. Jakožto příklady užitečných inhibitorů COX-II se uvádějí CELEBREX™ (celecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Příklady užitečných inhibitorů matricové metaloproteinázy jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 96/33172 (zveřejněném 24. řijna 1996), ve světovém patentovém spise číslo WO 96/27583 (zveřejněném 7. března 1996), v evropské přihlášce vynálezu číslo 97304971.1 (podané 8. července 1997), v evropské přihlášce vynálezu číslo 99308617.2 (podané 29. října 1999), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/07697 (zveřejněném 26. února 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/03516 (zveřejněném 29. ledna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/34918 (zveřejněném 13. srpna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/34915 (zveřejněném 13. srpna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/33768 (zveřejněném 6. srpna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/30566 (zveřejněném 16. července 1998), v evropském patentovém spise číslo EP 606046 (zveřejněném 13. července 1994), v evropském paten54
tovém spise číslo EP 931788 (zveřejněném 28. července 1999), ve světovém patentovém spise číslo WO 90/05719 (zveřejněném 31. května 1990), ve světovém patentovém spise číslo WO 99/ 52910 (zveřejněném 21. října 1999), ve světovém patentovém spise číslo WO 99/52889 (zveřejněném 21. října 1999), ve světovém patentovém spise číslo WO 99/29667 (zveřejněném 17. června 1999), v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo PCT/IB98/ 01113 (podané 21. července 1998), v evropské přihlášce vynálezu číslo 99302232.1 (podané 25. března 1999), v britské přihlášce vynálezu číslo 9912961.1 (podané 3. června 1999), v americké přihlášce vynálezu číslo 60/148,464 (podané 12. srpna 1999), v americkém patentovém spise číslo US 5 863949 (uděleném 26. ledna 1999), v americkém patentovém spise číslo US 5 861510 (uděleném 19. ledna 1999) a v evropském patentovém spise číslo EP 780386 (zveřejněném 25. června 1997). Výhodnými inhibitory MMP-2 a MMP-9 jsou inhibitory, které mají malou aktivitu nebo jsou prosty aktivity MMP-1. Výhodnější jsou inhibitory, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 ve srovnání s jinými matricovými metaloproteinázami (to je MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-1O, MMP-11, MMP-12 a MMP-13.
Jakožto specifické příklady inhibitorů MMP, užitečných podle vynálezu, se uvádějí AG-334O, RO 32-3555, RS 13-0830 a následující sloučeniny:
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl1 -(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina, hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminol-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3R)-1 -[4-(2-chlor-4-fluor-benzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminoltetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny,
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl3 -(1-hydroxykarbamoylcyklo55 • · · ·>
butyl)amino]propionová kyselina, hydroxyamid 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (R)-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylam ino]tetrahydropyran-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3R)- 1 -[4-(4-f1uor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-metbylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1 -hydroxykarbamoy1 - 1-methyl ethyl )amino]propionová kyše1 ina,
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl3 -(4-hydroxykarbamoy1tetrahydropyran-4-y1lamino]propionová kysel ina, hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 3-endo-3-[4-(4-f1uorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid ( R)-3-[4-(4-f1uorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.
Jiná antiangiogenezní činidla, včetně jiných inhibitorů COX-II a jiných inhibitorů MMP se také mohou podle vynálezu používat.
Účinné množství inhibitoru COX-II v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou sloučeniny obecného vzorce I, může stanovit pracovník v oboru. Doporučovaná denní dávka pro inhibotor COX-II v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinné denní množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přiblišně 0,0001 až přiblišně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech množství inhibitoru COX-II a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší neš by se potřebovalo připoušití těchto sloučenin jednotlivě k dosažené stejného žádaného účinku při inhibici abnormálního růstu buněk ···· ·
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou používat s inhibitory signální trandukce, jako jsou činidla, která inhibují odezvu receptoru epidermílniho růstového faktoru (EGFR), jako jsou EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou inhibitory EGFR; inhibitory vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGF); a inhibitory erb2 receptoru, jako jsou organické molekuly nebo protilátky, které se vážou na erbB2 receptor, například HERCEPTIN™ (Genentech, lne., South San Framcisco, Kalifornie, USA). Takové kombinace jsou užitečné pro ošetřování a prevenci abnormálnéího buněčného růstu, včetně rakov i ny.
EGFR inhibitory jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 95/19970 (zveřejněném 27. července 1995), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/14451 (zveřejněném 9. dubna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/02434 (zveřejněném 22. ledna 1998) a v americkém patentovém spise číslo US 5 747498 (uděleném 5. května 1998), přičemž se tyto sloučeniny mohou používat pro účely vynálezu. EGFR inhibiční činidla zahrnují příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, monoklonální protilátky C225 a anti-EGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated New York, New York, USA), sloučeniny ZD-1839 (Astra Zeneca), BIBX-1382 (Bobringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex lne., Annandale, New Jersey, USA), OLX-1O3 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fuzní toxin (Seragen lne., Hopkinton, Massachusettes). Tyto a další inhibitory EGFR se mohou používat pro účely vynálezu.
VEGF inhibitory například SU-5416 a SU-6668 (Sugen lne., South San Francisco, Kalifornie, USA) se mohou kombinovat se sloučeninami obecného vzorce I. VEGF inhibitory jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 99/24440 (zveřejněném 20. května, 1999), v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo PCT/IB99/00797 (podané 3. května 1999), ve světovém pa57 tentovém spise číslo WO 95/21613 (zveřejněném 17, srpna 1995), ve světovém patentovém spise číslo WO 99/61422 (zveřejněném 2. prosince 1999) , v americkém patentovém spise číslo US
834504 (uděleném 10. listopadu 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/50356 (zveřejněném 12. listopadu 1998), v americkém patentovém spise číslo US 5 883113 (uděleném 16. března 1999) , v americkém patentovém spise číslo US 5 886020 (uděleném 23. března 1999), v americkém patentovém spise číslo US 5 792783 (uděleném 11. srpna 1998), ve světovém patentovém spise číslo W0 99/10349 (zveřejněném 4. března 1999), ve světovém patentovém spise číslo W0 97/32856 (zveřejněném 12. září 1997), ve světovém patentovém spise číslo W0 97/22596 (zveřejněném 26. června 1997), ve světovém patentovém spise číslo WO 98/54093 (zveřejněném 3. prosince 1998), ve světovém patentovém spise číslo W0 98/02438 (zveřejněném 22. ledna 1998), ve světovém patentovém spise číslo W0 99/16755 (zveřejněném 8. dubna 1999) a ve světovém patentovém spise číslo W0 98/02437 (zveřejněném 22. ledna 1998). Jiné příklady některých specifických inhibitorů VEGF, užitečných pro účely vynálezu, jsou IM862 (Cytran Inc., Kirland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonální protilátka (Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornie, USA); a angiozym, syntetický ribozym (Ribozyme, Boulder, Colorado, USA) a Chiron (Emeryville, Kalifornie, USA). Tyto a jiné inhibitory VEGF se mohou používat pro účely vynálezu.
Inhibitory ErbB2 receptoru, jako GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron) se rovněž mohou kombinovat se sloučeninami obecného vzorce I. Tak se mohou používat například sloučeniny popsané ve světovém patentovém spise číslo W0 98/02434 (zveřejněném 22. ledna 1998), ve světovém patentovém spise číslo W0 99/35146 (zveřejněném 15. července 1999), ve světovém patentovém spise číslo W0 99/35132 (zveřejněném 15. července 1999), ve světovém pa- 58 tentovém spise číslo WO 98/02437 (zveřejněném 22. ledna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 97/13760 (zveřejněném 17. dubna 1997), ve světovém patentovém spise číslo WO 95/ 19970 (zveřejněném 27. července 1995), v americkém patentovém spise číslo US 5 587458 (uděleném 24. prosince 1996) a v americkém patentovém spise číslo US 5 877305 (uděleném 2. března 1999). Inhibitory receptorů ErbB2, užitečné pro účely vynálezu, jsou popsány také v americké přihlášce vynálezu číslo 60/ 117,346 (podané 27. ledna 1999). Sloučeniny a substance inhibitoru ErbB2 receptorů, popsané ve shora uvedených přihláškách vynálezu PCT, v amerických patentových spisech a v amerických přihláškách vynálezu jakož i jiné sloučeniny a substance, které inhibují erbB2 receptor, se mohou používat se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
jsou inhibitory CTLA4 protilátky
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat s jinými činidly účinnými při ošetřování abnormálního růstu buněk nebo rakoviny, včetně avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, činidel schopných podpory pritinádorové imunitní odezvy, jako jsou cytotoxický lymfocytový antigen 4 (CTLA4) a jiná činidla schopná blokovat CTLA4; a antiproliferativní činidla, jako farnesyproteinové transferázy. Specifické které jsou vhodné pro účely vynálezu, jsou popsány v americké přihlášce vynálezu číslo 60/113,647 (podané 22. prosince 1998), pro účely vynálezu se však mohou používat také jiné CTLA4 protilátky.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat při způsobu inhibicie abnormálního růstu buněk savců v kombinaci s radiační terapií. Způsoby radiační terapie jsou pracovníkům v oboru známy a může se jich používat při kombinaci se způsoby podle vynálezu. Podávání sloučenin podle vynlezu v kombinaci s radiační terapií je zde popsáno.
Inhibitory cdk5, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce I, se také mohou podávat v kombinaci s inhibitorem COX-II pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, mírného zhoršení vnímání a poklesu vnímání spojeného se stárnutím. Specifické příklady COX-II pro tento účel jsou shora popsány, přičemž použití inhibitoru COX-II v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I pro ošetřování nadměrného růstu buněk je zde popsáno. Účinné množství inhibitoru COX-II v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, může obecně stanovit praconík v oboru nebo pověřená osoba. Doporučená denní dávka inhibitoru COX-II v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně O,i až přibližně 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezi přibližně 0,0001 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
V některých případech množství inhibitoru COX-II a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování Alzheimerovy nemoci, mírného zhoršení vnímání a poklesu vnímání spojeného se stárnutím.
Inhibitory cdk5, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce I, se také mohou podávat v kombinaci s NK-1 receptorovým antagonistem pro ošetřování deprese a stavu úzkosti. NK-1 receptorový antagonist je sloučenina, která je schopna antagonizovat receptory NK-1 a tím inhibovat odezvu zprostředkovávanou tachykininem, jako je například odezva zprostředkovávaná substancí P. Různé NK-1 receptorové antagonisty jsou v oboru známy a každý takový NK-1 receptorový antagonist se může používat pro účely vynálezu, jak shora popsáno, v kombinaci s cdk5 inhibitorem, například se sloučeninou obecného vzorce I. NK-1 receptorové antagonisty jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo US 5 716965 (uděleném 1O. února 1998), v americkém patentovém spise číslo US 5 852038 (uděleném 22. prosince 1998), ve světovém patentovém spise číslo W0 90/05729 (mezinárodní zveřejnění 31. května 1990), v americkém patentovém spise číslo US 5 807867 (uděleném 15. září 1998), • · · · » ····*· ···· · · ·· · · · • · · · · · « • · · · ···· · • · · ♦ · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ·· v americkém patentovém spise číslo US 5 886009 (uděleném 23. března 1999), v americkém patentovém spise číslo US 5 939433 (uděleném 17. srpna 1999), v americkém patentovém spise číslo US 5 773450 (uděleném 30. června 1998), v americkém patentovém spise číslo US 5 744480 (uděleném 28. dubna 1998), v americkém patentovém spise číslo US 5 232929 (uděleném 3. srpna 1993), v americkém patentovém spise číslo US 5 332817 (uděleném 26. července 1994), v americkém patentovém spise číslo US 5 122525 (uděleném 16. června 1992), v americkém patentovém spise číslo US 5 843966 (uděleném 1. prosince 1998), v americkém patentovém spise číslo US 5 703240 (uděleném 30. prosince 1997), v americkém patentovém spise číslo US 5 719147 (uděleném 17. února 1998) a v americkém patentovém spise číslo US 5 637699 (uděleném 10. června 1997). Sloučeniny, popsané ve shora uvedených publikacích mající NK-1 receptorovou antagonizující aktivitu se mohou používat pro účely vynálezu. Avšak i jiné NK-1 receptorové antagonisty se pro účely vynálezu mohou používat.
Účinné množství NK-1 receptorového antagonistů v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, může obecně stanovit praconík v oboru nebo pověřená osoba. Doporučená denní dávka NK-1 receptorového antagonistů v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně 0,07 až přibližně 21 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech množství NK-1 receptorového antagonistů a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování deprese a stavu úzkosti.
Vynález se také týká kombinace inhibitoru cdk5, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce I, s 5HTir> recept ořovým antagonistem pro ošetřování deprese a stavu úzkosti. 5HTid receptorový antagonist je sloučenina, která je schopna antagoni61 zovat 5HTid subtyp serotoninového receptoru. Jakákoliv substance, shora popsaná, se může používat v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I. Pracovníci v oboru jsou schopni stanovit substance mající 5HTid receptor antagonizující aktivitu. Například 5HTip receptorové antagonisty jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 98/14433 (mezinárodní zveřejnění 9. dubna 1998), ve světovém patentovém spise číslo WO 97/36867 (mezinárodní zveřejnění 9. října 1997), ve světovém patentovém spise číslo WO 94/21619 (mezinárodní zveřejnění 29. září 1994), v americkém patentovém spise číslo US 5 510350 (uděleném 23. dubna 1996), v americkém patentovém spise číslo US 5 358948 (uděleném 25. října 1994) a v britském patentovém spise číslo 2 276162 A (zveřejněném 21. září, 1994). Uvedené 5HTid receptorové antagonisty podobně jako jiné takové antagonisty se mohou používat pro účely vynálezu.
Účinné množství 5HTid receptorového antagonistu v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, může obecně stanovit praconík v oboru nebo pověřená osoba. Doporučená denní dávka 5HTid receptorového antagonistu v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech množství 5HTu> receptorového antagonistu a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování deprese a stavu úzkosti.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku a způsobu pro ošetřování deprese a stavu úzkostí savců, přičemž se podává savcům inhibitor cdk5, například sloučenina obecného vzorce I, a SSRI. Jakožto příklady SSRI, které se mohou kombinovat při způsobu nebo ve farmaceutickém rostředku s inhibitorem • · · · ···· ···· ··· ··· ··· · · ·· cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I a s její farmaceuticky přijatelnou solí, se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí fluoxetin, paroxetin, sertralin a fluvoxamin. Také jiné SSRI se mohou kombinovat nebo podávat v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce las její farmaceuticky přijatelnou solí. Jakožto jiné antidepresanty a/nebo anxiolytická činidla s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, se může kombinovat nebo podávat WELLBUTRIN, SERZONE a EFFEXOR.
Účinné množství SSRI v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, může obecně stanovit praconík v oboru nebo pověřená osoba. Doporučená denní dávka SSRI v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech množství SSRI a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování deprese a stavu úzkost i.
Inhibitor cdk5, například sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, se také může kombinovat s jedním nebo s několika antipsychotickými činidly, například s dopaminergickým činidlem, pro ošetřování nemocí nebo stavů, přičemž takové ošetření může ovlivňovat nebo usnadňovat změnu dopaminové neurotransmise, jako je schizofrenie. Jakožto příklady antipsychotických sloučenin se uvádějí ziprašidon (5-(2- ( 4-1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, americký patentový spis číslo US 4 831031 a americký patentový spis číslo US 5 312925): olanzapi ( 2-methyl-4-(4-methyl -1 -piperazinyl-10H-thieno( 2, 3b) (1,5)benzodiazepin, americký patentový spis číslo US 4 115574 a americký patentový spis číslo US 5 229382): risperidon (3-[263
- [ 4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-pi peri di nyl3ethyl3-6,7 8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, americký patentový spis číslo US 5 4804663); L-745870 (3-(4-(4-chlorfenylpiperazin-1-yl)methyl-lH-pyrrolo(2,3-b)pyridin , americký patentový spis číslo US 5 432177); sonepiprazol (S-(4-(4-(2-isochroman-1-yl)ethyl)piperazin-1 -yl)benzensulfonamid , americký patentový spis číslo US 5 877317): RP 62203 (fananserin, 2-( 3-( 4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)nafto(1,8 -cd)isothiazol- 1,1-dioxid, americký patentový spis číslo US 5 021420); NGD 941, americký patentový spis číslo US 5 633376 a americký patentový spis číslo US 5 428165) : balaperidon ( loc, 5tí, 6cř) - 3-(2-(6-(4-fl uorf enyl ) - 3-azabi cyklo( 3.2.0) hept - 3-yl ) ethyl-2, 4( 1H, 3H)chinazolindion americký patentový spis číslo US 4 475105): flesinoxan ((+)-4-fluor-N-[2-[4,5-(2-hydroxymethyl- 1,4-benzodioxanyl3 - 1-piperazinylethyllbenzamid , americký patentový spis číslo US 4 833142): a gepiron (4,4-dimethyl-1 -(4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidindion, americký patentový spis číslo US 4 423049). Účinná denní dávka inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 aš přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Množství kteréhokoliv shora uvedeného antipsychotického činidla, uvažovaného pro použití v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I je obecně známé jako množství pro ošetřování psychotických stavů. V některých případech množství antipsychotického činidla a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování deprese a stavu úzkosti. Vynález také zahrnuje kombinace cdk5 inhibitoru, například sloučeniny obecného vzorce I, s jiným antipsychotickým nebo dopaminergických činidlem, než jaká jsou shora uvedená.
Doporučená denní dávka sonepiprazo1u ve shora popsané kombinaci s cdk5 inhibitorem, například se sloučeninou obecného vzorce I, je v rozmezí přibližně 0,005 aš přibližně 50 mg/kg • · · · · ·
• ·· · ···· · • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ,, tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka RP 62203 v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,20 až přibližně 6 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka NGD 941, v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,10 až přibližně 140 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka balaperidonu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 1 až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka flesinoxanu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,02 až přibližně 1,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka gepironu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka L-745870 v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 250 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou v rozmezí přibližně 0,05 až přibližně 1O0 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka risperidonu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,05 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka olanzapinu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,0005 až přibližně 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka ziprašidonu v takové kombinaci je v rozmezí přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech takových shora uvedených kombinací však množství každého specifického činidla ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování psychotického stavu.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku a způsobu pro ošetřování poruch ze souboru Alzheimerova nemoc, mírné zhoršení vědomí a s věkem související pokles vědomí, přičemž se podává savcům inhibitor cdk5, například sloučenina obecného vzorce I, a inhibitor acetylcholinesterázy. Inhibitory acetylcholinesterázy jsou v oboru známy a takové inhibitory acetylchol inesterázy se mohou používat ve shora popsaných prostředcích a při shora uvedených způsobech léčení. Jakožto příklady inhibitorů acetylcholinesterázy, které se mohou používat pro účely vynálezu, se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí
ARICEPT (donepezil, americký patentový spis číslo US 4 895841); EXELON (rivastigmin, (S)-tN-ethyl-3-[1 -(dimethylamino)ethyl 1 fenyl]karbamát, americký patentový spis číslo US 5 603176 a americký patentový spis číslo US 4 948807): metrifonat (dimetbylester 2, 2, 2-trichlor-1-hydroxyethyl)fosfonové kyseliny, americký patentový spise číslo US 2 701225 a americký patentový spis číslo US 4 950658); galantamin, americký patentový spis číslo US 4 663318); physostigmin (Forest, USA); tacrin (1,2,34-tetrahydro-9-akridinamin, americký patentový spis číslo US 4 816456); huperzin A ( 5R-( 5ot, 9β, 11E) )-5-amino- 11 -ethyl iden-5,6,9, 10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methanocyklookta(b)pyridin -2-(H)on); a icopezil (5,7-dihydro-3-(2-(1 - ( fenylmethy1)-4-piperidinyl)ethyl)-6H-pyrrolo-(3,2-f)-l,2-benzisoxazol-6-on, americký patentový spis číslo US 5 750542 a světový patentový spis číslo WO 92/17475).
Účinné množství inhibitoru acetylcholinesterázy v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, může obecně stanovit praconík v oboru nebo pověřená osoba. Doporučená denní dávka inhibitoru acetylcholinesterázy v kombinaci s inhibitorem cdk5 je v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní účinné množství inhibitoru cdk5 je obecně v rozmezí přibližně 0,0001 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech množství inhibitoru acetylcholinesterázy a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci může být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování Alzheimerovy nemoci, mírného zhoršení vědomí a s věkem souvisejícího pokles vědomí.
Vynález se také týká kombinování inhibitoru cdk5 s neuroprotektivními činidly, například s antagonisty NHDA receptoru pro ošetřování nemocí a stavů jako je Huntingtonova nemoc, mrtvice, míšní trauma, traumatické poranění mozku, multiinfarktní demence, epilepsie, amyotropická laterální skleróza, bolest, viry způsobená demence nebo demence vyvolaná AIDS, migréna, hypoglykemie, močová inkontinence, mozková ischemie, roztroušená skleróza, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, mírné narušení vědomí, s věkem související pokles vědomí, emeze, kortikobazální degenerace, dementia pugilística, Downův syndrom, myotonická dystrofie, Bieaann-Pickova nemoc, Pickova nemoc, prionová nemoc se závratěmi, progresivní supranukleárni ochrnutí, nižší laterální skleróza a subakutní sklerotická panencefalitida. Jakožto příklady NMDA receptorových antagonistú, kterých se může použít podle vynálezu se uváděj í ( 1S,2S)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2- (4-hydroxy-4-fenylpiperi din-1-yl)-1-propanol (americký patentový spis číslo US 5 272160); eliprodil (americký patentový spis číslo 4 690931); a gavestenel (americký patentový spis číslo US 5 373018). Jiné NMDA receptorové antagonisty, které se rovněž mohou používat pro účely vnálezu, jsou popsány v následující patentové literatuře: americký patentový spis číslo US 5 373018; americký patentový spis číslo US 4 690931; americký patentový spis číslo US 5 272160; americký patentový spis číslo US 5 185343; americký patentový spis číslo US 5 356905; americký patentový spis číslo US 5 744483: světový patentový spis číslo W0 97/ 23216; světový patentový spis číslo W0 97/23215; světový patentový spis číslo W0 97/23214; světový patentový spis číslo W0 96/37222; světový patentový spis číslo W0 96/06081; světový patentový spis číslo WO 97/23458; světový patentový spis číslo W0 97/32581; světový patentový spis číslo W0 98/18793; světový patentový spis číslo WO 97/23202; americká přihláška vynálezu číslo 08/292651 (podaná 18. srpna 1994).
Účinné denní množství inhibitoru cdk5 v kombinaci s NMDA receptorovým antagonistem je v rozmezí přibližně 0,0001 aá přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Množství NMDA receptorového antagonistú, uvažované pro použití v kombinaci s inhibitorem cdk5, například se sloučeninou obecného vzorce I, pro ošetřování shora uvedených poruch, například Alzheimerovy nemo67 ci, je obecně v rozmezí přibližně 0,02 až přibližně 1O mg/kg/ den. V některých případech množství NMDA receptorového antagonistu a/nebo inhibitoru cdk5 ve vzájemné kombinaci muže být menší, než by bylo nutné při použití těchto sloučenin jednotlivě k dosažení stejného žádaného účinku při ošetřování shora uvedených poruch.
Vynález se také týká kombinování inhibitoru cdk5 s určitými substancemi vhodnými pro ošetřování mrtvice nebo traumatického poškození mozku, jako jsou TPA, NIF nebo modulátory draslíkového kanálku, například BMS-2O4352. Takové kombinace jsou užitečné pro ošetřování neurodegenerativních poruch, jako například jsou mrtvice, truma míchy, trumatické poškození mozku, multi infarktová demence, epilepsie, bolest, Alzheimerova nemoc a senilní demence.
Pro shora uvedené kombinované terapie a farmaceutické prostředky stanovují účinné množství sloučeniny podle vynálezu a jiných činidel obecně pracovníci v oboru na základě účinných množství shora uvedených sloučenin a dalších známých nebo popsaných činidel popsaných ve shora uvedené patentové literatuře. Prostředky a cesty podání pro takové terapie a prostředky jsou založeny na zde popsaných informacích pro prostředky a terapie pro sloučeninu podle vynálezu jako jedinou účinnou látku a pro použití v kombinaci s jinou účinnou látkou.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I se mohou posuzovat se zřetelem na inhibici cdk2, cdk5 nebo GSK-3 biologickými testy, které jsou pracovníkům v oboru známy a například testy níže popsanými.
Specifická aktivita sloučenin obecného vzorce I se zřetelem na inhibici cdk5 nebo cdk2 se může například posuzovat následujícími testy za použití dostupných materiálů pro pracovníky v oboru.
Enzymová aktivita se může posuzovat jako včlenění [33P] z gama fosfátu [33P1ATP (Amersham, kat. číslo AH-9968) do biotinylováného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Při takovém testu se reakce provádějí v pufru obsahujícím 50mM Tris-HCl, hodnota pH 8,0; 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM Na3V04 a 1 mM DTT. Konečná koncentrace ATP je přibližně 0,5 μΜ (konečná specifická radioaktivita 4pCi/nmol) a konečná koncentrace substrátu je 0,75 μΜ. Reakce, iniciovaná přidáním buď cdk5 a aktivátoru proteinu p25 nebo cdk2 a aktivátoru cyklinu E, se může provádět při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Reakce se ukončí přidáním 0,6 objemů pufru obsahujícího (konečná koncentrace): 2,5 mM EDTA, 0,05 % tritonu-X 100, 100 μΜ ATP a
1,25 mg/ml streptavidinem povlečených SPA kuliček (Amersham, kat. číslo RPNQ0007). Radioaktivita, asociovaná s kuličkami, se kvantifikuje scinti lačním počítáním.
Specifická aktivita sloučenin obecného vzorce I pro inhibici GSK-3 se může stanovit na základě testů v nepřítomnosti buněk a založených na buňkách. Testy v nepřítomnosti buněk se mohou provádět obecně inkubací GSK-3 s peptidovým substrátem, s radioaktivně značeným ATP (například gama33P- nebo gama32-P-ATP, obchodní produkty společnosti (Amersham, Arlington Heights, Illinois), s hořeČnatými ionty a s testovanou sloučeninou. Směs se inkubuje po dobu potřebnou k začlenění radioaktivně značeného fosfátu do peptidového substrátu aktivitou GSK-3. Reakční směs se promyje k odstranění nezreagovaného radioaktivně značeného ATP zpravidla po transferu veškeré nebo části enzymové reakční směsi do důlku obsahujícího uniformní množství ligandu, který je schopen vazby na peptidový substrát. Množství 33P nebo 32P, zbylé v důlku po promytí, se pak kvantifikuje ke stanovení množství radioaktivně značeného fosfátu do peptidového substrátu. Inhibice se pozoruje jako snížení, se zřetelem na kontrolu, začlenění radioaktivně značeného fosfátu do peptidového substrátu. Příkladem vhodného GSK-3 peptidového substrátu pro test je SGSG-vázaná CREB peptidová sekvence, odvozená od Creb DNA vazného proteinu (Wang a kol., Anal. Biochem. 220, str. 397 až 402, 1994). Čištěný GSK-3 pro test se například může získat z buněk transfektovaných s lidským GSK-30 expresním plasmidem (například Stambolic a kol., Current Biology 6, str. 1664 až 1668, 1996; světový patentový spis číslo WO 99/65897).
Jiný příklad testu GSK-3 je podobný jako shora popsáno. Enzymové aktivity se posuzují jako včlenění [33P] z gama fosfátu [33P1ATP (Amersham, kat. číslo AH-9968) do biotiny1ováného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Při takovém testu se reakce provádějí v pufru obsahujícím 50mM Tris-HCl, hodnota pH 8,0; 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM Na3VO4 a 1 mM DTT. Konečná koncentrace ATP je přibližně 0,5 pM (konečná specifická radioaktivita 4pCi/nmol) a konečná koncentrace substrátu je 0,75 pM. Reakce, iniciovaná přidáním enzymu, se může provádět při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Reakce se ukončí přidáním 0,6 objemů pufru obsahujícího (konečná koncentrace): 2,5 mM EDTA, 0,05 % tritonu-X 100, 100 pM ATP a 1,25 mg/ml streptavidinem povlečených SPA kuliček (Amersham, kat. číslo RPNQ0007). Radioaktivita, asociovaná s kuličkami, se kvantifikuje scinti lačním počítáním.
Všechny sloučeniny podle následujících příkladů mají ICso inhibující fosforylaci peptidového substrátu menší než přibližně 50 pM podle shora popsaných testů inhibice cdk5.
Některé sloučeniny podle následujících příkladů se zkoušely se zřetelem na inhibici GSK-3 za použití shora popsaného testu, přičemž všechny testované sloučeniny mají IC50 pro inhibující GSK-3p menší než 50 pM.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Př í prava 1
1-Cyklobutyl-4-nitro-1H-imidazol
1,4-Dinitroimidazol (237 mg, 1,5 mmol) (J. Phys. Chem. 99, str. 5009 až 5015, 1995) se přidá do roztoku cyklobuty1aminu β
(107 mg, 1,5 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 23 C. Reakční směs se míchá 16 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát), čímž se získá 230 mg (výtěžek 92%)
-cyklobutyl-4-nitro-1H-imidazolu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), <5 7,81 (s,lH), 7,45 (s,lH), 4,64 (m,lH), 2,6 (m,2H), 2,4 (m,2H), 2,0 (m,2H); MS (AP/C1): 168,2 (M+H) + .
Poznámka·' 1,4-Dinitroimidazol je vysoce energetická, semistabilni látka a je třeba uchovávat ji v mrazáku, když se právě nepoužívá. Termodynamická měření ukázala, že muže potenciálně
B vytvářet dostatek energie při teplotě 35 C za adiabatických podmínek k prudkému výbuchu. Vždy při použití 1,4-Dinitroimidazolu je nutná mimořádná opatrnost.
Př i prava 2
1-Cyklopentyl-4-nitro-1H-imidazol
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle Přípravy 1 za použití cyklopentylaminu a 1,4-dinitroimidazolu za získáni 205 mg (výtěžek 75%) 1-cyklopentyl-4-nitro-1H-imidazolu.
1H NMR (400 MHz,CDC13 6 7,77 (s,lH), 7,45 (s,lH), 4,49 (m,lH), 2,25 (m,2H) 2,0 až 1,7 (m,6H). MS (AP/C1): 182,2 (M+H)+.
Př í prava 3
4- Ni tro - l-(cis-3-f enyl cykl obut yl) - 1H- imidazol
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle Přípravy 1 za použití cis-3-fenylcyklobutylaminu (J. Med. Pharm. Chem. 2, str. 687 až 691, 1960; ACIEE 20, str. 879 až 880, 1981) a 1,4-dinitroímidazolu za získání 46 mg (výtěžek 46%) 4-nitro-l-(cis-3-fenylcyklobuty1)-1H-imidazolu. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) 8 7,9 (s,lH), 5,55 (s,lH), 7,4 až 7,2 (m,5H), 4,73 (m.lH),
3,48 (m,lH), 3,12 (m,2H), 2,54 (m,2H). MS (AP/C1): 244 (M+H) + .
Příklad 1
Ν - ( 1-Cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid
Do Parrovy hydrogenační baňky se vnese 1-cyklobutyl- 4nitro-1H-imidazol (Příprava 1, 150 mg, 0,9 mmol) a ethylacetát ( 1O ml) a následně 10% palladium na uhlí (250 mg). Reakční směs se vnese do Parrovy hydrogenační jednotky a nechá se reao govat šest hodin za tlaku vodíku 345 kPa při teplotě 23 C. Obsah baňky se zfiltruje přes tenkou vrstvu cel i tu a spláchne se suchým methylenchloridem (25 ml) do plamenem vysušené baňky v prostředí dusíku. Přidá se triethylamin (626 μΐ, 4,5 mmol) a
O reakční roztok se ochladí na teplotu -10 C. Přidá se 6-chinolyloctová kyselina (168 mg, 0,9 mmol) a tripropylfosfonanhydrid (530 pl, 1,7 M roztok v ethylacetátu) a směs se míchá dvě e
hodiny při teplotě -1O C. Rloztok se zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje se vodou (2x). Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x), organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou (lx). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se adsorbuje na silikagelu a čistí se chromatografií za použití systému Biotage Flash 12 s připojením SIM (systém 40:1 methylenchlorid-methanol), čímž se získá 130 mg (výtěžek 47%) N-(l-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamidu.
9,48 (s, 1H), 8,87 (dd, J=l,6, 4,3 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=2, O, Hz, 1H) , 7,38 (m,lH), 7,25 (d,J=l,6 (s,2H), 2,5 (m,2H), 1,85 (m,2H);
1H NMR (300 MHz, CDCI3) <S Hz, 1H) , 8,11 (m,2H), 7,76 8,7 Hz,1H), 7,44 (d, J=l,6 Hz, 1H) , 4,5 (tt,1H), 3,90 MS (AP/C1): 307,1 (M+H)+Příklad 2
N- ( 1-Cyklopentyl-1H-imidazol-4-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle Příkladu 1 za použití kyseliny paramethoxyfenyloctovou a 1-cyklopentyl-4-nitro-1H-imidazolu (Příprava 2) za získání 26,5 mg N-(l-cyklopentyl -1H-i mi dazol-4-yl)- 2 - (4-methoxyfenyl)acetami du (výtěžek 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) <5 8,54 (s,lH), 7,35 (s,lH),
7,24 (m,2H), 6,87 (d, J=l,7 Hz), 4,36 (m,lH), 3,78 (s,3H),
3,64 (s,2H), 2,2 (m,2H), 1,8 (m,4H), 1,6 (m,2H);
MS (AP/C1): 300,3 ( M+H) + .
Příklad 3
N-[1 -(cis-3-Fenylcyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl1-2-chinolin-6ylacetamid
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle Příkladu 1 za použití kyseliny 6-chinolyloctové a 4-nitro-l-(cis-3-fenylcyklobutyl)-1H-imidazolu (Příprava 3) za získání N-[l-(cis-3-fenylcyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl1-2-chinolin-6-ylacetamidu
(výtěžek 3%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8,93 (m, 1H) , 8, 12 (m,
2H) , 7, 79 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,71 (m.lH), 7,55 (d. J=l, 5 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 4, 3, 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 5H) , 4, 57 (m,
1H), 3,96 (s,2H), 3,33 (m, 1H), 2,95 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) ;
MS (AP/C1): 383,0 (M+H)+.
Příklad 4 (1-Cyklobuty1 -1H-imidazol-4-yl)fenylester kyseliny karbamové
Do Parrovy hydrogenační baňky se vnese l-cyklobutyl-4nitro-1H-imidazol (Příprava 1, 3 g, 18 mmol) a ethylacetát (70 ml) a následně 10% palladium na uhlí (1,2 g) v prostředí dusíku. Reakční směs se hydrogenuje šest hodin za tlaku vodíku 345
O kPa při teplotě 23 C. Směs se zfiltruje přes tenkou vrstvu celitu a spláchne se suchým methylenchloridem (140 ml) do plamenem vysušené baňky. Výsledný roztok se ochladí na teplotu o
-78 C a přidá se diisopropylethylamin (2,3 g, 18 mmol) a po kapkách fenylchlorformát (2,5 g, 16,2 mmol). Po 30 minutách se přidá methanol (9 ml) obsahující kyselinu octovou (1,8 mmol). Reakčni směs se přemístí do oddělené baňky, zředí se ethylacetátem (200 ml) a promyje se vodou (2x). Vodné vrstvy se extrahují ethylacetátem (2x10 ml). Organické vrstva se spojí, promyjí se solankou (2x), vysuší se síranem hořečnatým, zf i 1 trují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se adsorbuje na silikagelu a čistí se chromatografii na silikagelu (systém 1:1 hexany-ethylacetát), čímž se získají 3 g (výtěžek 65%) (1-cklobutyl-1H-imidazol-4-yl)fenylesteru kyseliny karbamové. 1H NMR (400 MHz, CDC13) , 6 7,4-7,3 (m,2H), 7,22-7,18 (m,4H), 4,5 (m,lH), 2,46-2,30 (m,4H), 1,83 (m,2H); MS (AP/C1): 258,2 (M+H)*·
Příklad 5
-(1-Cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-3-isochinolin-5-ylmočovina
Do 1 dramové lékovky se septa šroubovým uzávěrem se vnese fenylestr (1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)karbamové kyseliny (Příklad 4, 50 g, 0,19 mmol), 5-aminoisochinolin (30 mg, 0,21 mmol) a systém 1=1 dioxan-dimethylformamid (1 ml). Reakční • · · · · ♦ · · ···· ··· ··· ··· « · ·· o
směs se udržuje dvě hodiny na teplotě 70 C. Reakční směs se adsorbuje na silikagel a čistí se chromatografií na silikagelu (systém 40:1 chloroform-methanol), čímž se získá 30 mg (výtěžek 52%) 1-( 1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-3-isochinolin-5-ylmočoviny. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 9,21(0,7=1.7 131,11-1),8.45(0,./ = 6.2
Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (brs, 1H), 4,66 (m, 1H), 2.5-2,3 (m, 4H), 1,9 (m, 2H); MS (AP/Cl): 308,0 (M+H)+.
Př í prava 4
N-[1 -(cis-Azidocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2-naftalen-1-ylacetamid
Stupeň 1
3-Benzylaoxycyklobutylamin (43,4 g, 245 mmol), Chem.Ber. 90, štr. 1424 až 1432, 1957) se rozpustí v nasyceném raethanolovém roztoku chlorovodíku (450 ml), načež se přidá 10% palladium na uhlí (4 g). Směs se hydrogenuje šest hodin za tlaku vodíku 345 KPa. Směs sé zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá přibližně 35 g oleje. Olej se vyjme do methanolu o
(600 ml), ochladí se na teplotu 0 Ca zpracuje se hydroxidem draselným (13,7 g, 245 mmol). Když dosáhne hodnoty pH 10, přidá se roztok 1,4-dinitroimidazolu (42,7 g, 270 mmol) v methanolu (200 ml) (připravený rozpuštěním 1,4-dinitroimidazolu β
v methanolu při teplotě 0 C) .
Poznámka: 1,4-Dinitroimidazol je vysoce energetická, semistabilní látka a je třeba uchovávat ji v mrazáku, když se právě nepoužívá. Termodynamická měření ukázala, že může potenciálně o
vytvářet dostatek energie při teplotě 35 C za adiabatických podmínek k prudkému výbuchu. Vždy při použití 1,4-Dinitroimidazolu je nutná mimořádná opatrnost.
Výsledná oranžová suspenze se nechá pomalu ohřát přes noc na β
teplotu 23 C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se čistí průchodem velkou vrstvou silikagelu (systém 20=1 chrorof orm-methanol), čímž se získá 19 g (výtěžek 42%) 3-( 4-nitroimidazol- 1-yl)cyklobutanolu jako směs 1 = 1 cis-transisomerů. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), á 8,29 (s,lH), 8,27 (s,lH), 7,84 (s,lH), 7,81 (s,lH), 5,02 (m,lH), 4,53 (m,lH), 4,37 (m,lH), 4,10 (m,lH), 2,95 (m,2H), 2,7 (m,2H), 2,5 (m,2H), 2,3 (m,2H); MS (AP/C1): 184,0 (M+H)+.
Stupeň 2
3-( 4-Nitroimidazol-1-yl)cyklobutanol (Příprava 4, stupeň 1; 4 g (22 mmol) se zpracuje triethylaminem (7,7 ml, 55 mmol) v methylenchloridu (150 ml) a následně p-toluensulfonylchlori dem (TsCl) (5 g, 26,4 mmol) a 4-N,N-dimethylaminopyridinem (DMAP) (268 mg, 2,2 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Analýza chromatografii v tenké vrstvě ukázala dvě nové skvrny. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou (lx) a solankou (ix). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištěním chromatografii na silikagelu (systém 1:1 až 2:1 hexany-ethylacetát) se umožní oddělení trans- a cis-diastereomerů. První skvrna k eluování (vysoké Rf) je trans-isomer, 3-(4-nitroimidazol-1-yl)cyklobutylester trans-toluen-4-sulfonové kyseliny (2,7 g, výtěžek 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), <S 7,79 (s, 1H), 7,77 (m,2H), 7,44 (d, J=l,7 Hz, 1H) ,
7,36 (dd, J = 0, 5, 8,0 Hz, 2H) 5,034 (m,lH), 4,94 (rn.lH), 2,9 (m,2H), 2,7 (m,2H); MS (AP/C1): 338,1 (M+H)+. Druhá eluovaná skvrna je cis-isomer, 3-(4-nitroimidazol- 1-yl)cyklobutylester cis-toluen-4-sulfonové kyseliny (2,97 g, výtěžek 39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) , 6 7,8 (m,3H), 7,43 (d, J=l,4 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J=0,6, 8,5 Hz, 2H) 4,74 (m,lH), 4,30 (m,lH), 3,05 (m,2H), 2,6-2,5 (m,2H), 2,45 (s,3H ; MS (AP/C1): 338,1 (M+H) + .
Relativní konfigurace se stanoví měřením nukleárních Overhauserových efektů.
Stupeň 3
Smísí se 3-(4-nitroimidazol-1-yl)cyklobutylester trans- toluen-4-sulfonové kyseliny (Příprava 4, stupeň 2, 590 mg, 1,75 mmol) s 10% palladiem na uhlí (500 mg) v ethylacetátu (30 ml). Směs se nechá reagovat za tlaku vodíku 345 KPa po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes celit do plamenem vysušené baňky udržované v prostředí dusíku. Přidá se triethylamin (1,22 ml, 8,75 mmol), následně kyselina 1-naftyloctovou (326 mg, 1,75 mmol) a amhydrid kyseliny tripropylfosfonové (1,1 ml, 1,7 M roztok v ethylacetátu, 1,75 mmol). Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 50:1 chloroform-methnol) , čímž se získá 600 mg (výtěžek 72%) 3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl ]<?yklobutyl ester trans-toluen-4-sul fonové kyseliny. IH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,9 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (m,
2H), 7,33 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 2,44 (s, 3H); MS (AP/CI): 476,2 (M+H)+.
Stupeň 4
3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl]cyklobutylester trans-toluen-4-sulfonové kyseliny (Příprava 4, stupeň 3, 593 mg, 1,25 mmol) se smísí s azidem sodným (813 mg, 12,5 mmol) v ethanolu (15 ml), s vodou (5 ml) a s chloroformem (5 ml). Směs se udržuje za míchání 96 hodin na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní, ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 50:1 chloroform-methnol), čímž se získá 340 mg (výtěžek 79%)
N - [ 1 -cis-3-azidocyklobutyl) - 1H-imidazol-4-yl3-2-naftalen-1-ylacetamidu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) S 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,2 (m, 3H), 3,75 {m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (AP/CI): 347,2 (M+H)+.
Příklad 6
N - C 1 -cis-3-Aminocyklobutyl) - 1H-imidazol-4-yl3-2-naftalen-1 - yl acetam i d
N - [ 1-cis-3-Azidocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl3 -2-naftalen1-ylacetamid (Příprava 4, stupeň 4, 330 mg, 0,95 mmol) se zpracuje trifenylfosfinem (301 mg, 1,15 mmol) v systému tetrahydrof uran (10 ml) a voda (1 ml) při teplotě 23 C. Roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 20·*1:0,5) chloroform-methanol-hydroxid amonný), čím se získá 289 mg (95% výtěžek) N-[1-cis-3-aminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl3-2-naftalen-1-yl-acetamidu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (d, J = 7,5 Hz/IH), 7Z87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,1 (m, 2H); MS (AP/CI): 321,3 (M+H)+.
Příklad 7a (cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylácetylamino)imidazol- 1-yl3 cyklobutyl)amid 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny
Roztok kyseliny 6-mefhylpikolinové (9,4 mg, 0,07 mol) v methylenchloridu se zpracuje 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (84 mg) a DMAP (2 mg) při teplotě
C. Po 10-minutovém míchání se přidá N-[1-cis-3-aminocyklo78
butyl)-1H-imidazol-4-yl1-2-naftalen-1-yl-acetamid (Příklad 6, 20 mg, 0,06 mmol). Výsledná směs se míchá tři hodiny. Přidá se voda a roztok se zneutralisuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zísakný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 20=1 chloroform-methanol), čímž se získá 26 mg (výtěžek 95%) ícis-3-[4-(2-naftalen-1-yl-acetylamino)imidazdl- 1-yl]cyklobu tyllamidu 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny.
1H NMR (400 MHz, CDCi3) δ 9,15 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J.7,5 Hz, 1H),
7,81 (dd, J = 2,4, 6,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 7ý (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4.45 (m,
1H), 4,25 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,,60 (s; 3H), 2.40 (m, 2H); MS (AP/CI): 440,3 (M+H)+.
Příklad 7b (cis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl1cyklobutyl) amid 1H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7£ Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,5 (m, 6H), 4,44 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,45 (m, 2H); MS (AP/CI): 415,3 (M+H)+.
Příklad 7c (cis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl1cyklobutyl lamid 6-hydroxypyr i di(n-2-karboxyl ové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,14 (brs, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,32 (m,
1H), 4,17 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2.5 (m, 2H); MS (AP/CI): 442,3 (M+H)+.
Příklad 7d ícis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyk1obuty 1) amid 3-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (CD30D 400 MHz) δ 8,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7/ Hz, 1H), 7,80 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 7H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2f54 (s, 3H), 2,46 (m, 2H); MS (AP/CI): 440,3 (M+H)+.
Příklad 7e (cis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyllamid 2-pyridin-3-ylthiazol-4-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9,21 (d, J = 2,5 Hž, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 7H),
4,44 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H); MS (AP/CI): 509.3 (M+H)+.
Příklad 7f
Methylester 6-(cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1-yl3cyklobutyIkarbamoylJnikotinové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (d,
J = 1,6, 2.4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J - 8,0 Hz, 1H),
7,49 (m, 6H), 4,44 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,56 (m, 2H); MS (AP/CI): 427,3 (M+H)+. '
Příklad 7g (cis-3-[4-( 2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yllcyk1obuty1)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD / CDCI3) δ 9/ 5 (d, J = 1 £ Hz, 1 Η), 9χ 12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 6H), 4,45 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,58 (m, 2H); MS (AP/CI): 484,3 (M+H)+.
Příklad 7h
N-(cis-3-[4-(2-Naftalen-i-ylacetylamino)imidazol- 1-ylIcyklobutyl)benzamid **
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7^86 (d, J?7,5 Hz, 1H), 7,80 (J =
7,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 8H), 4,47 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), ^.90 (m, 2H), 2,47 (m, 2H); MS (AP/CI): 425,0 (M+H)+.
Příklad 7i (cis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl]-cyklobutyllamid 5-methylpyrazin-2-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H), 4,40 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2,93 (m, 2H),
2,61 (s, 3H), 2.54 (m, 2H); MS (AP/ČI): 441,3 (M+H)+.
Příklad 7j
N-(cis-3-[4-(2-Nafbalen-1-ylacetylaminó)imidazol-1-yl1cyklobutyl )isobutyramid
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD30D) δ 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (AP/CI): 391,1 (M+H)+.
Příklad 7k (cis-3-C4-(2-Naftalen-l-ylacetylaminó)imidazol- 1-yl]cyklobu«* tyl)amid 6-chlorpyri din-2-karboxylové kyseliny
Připraví se obdobně jako v Příkladu 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8,07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,94 (m, <H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7/ (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,63 (m, 2H); MS (AP/CI): 460,2, 462,2 (M+H)+.
Příklad 8
N-[1 - (cis-3-Aminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl 1-2-nafbalen- 1-ylacetamid (Příklad 6) se acyluje různými karboxylovými kyselinami a produkty se čistí tímto způsobem:
Do karboxylové kyseliny (RCO2H, 1 ekv, 0,075 mmol) ve 1 dramové lékovce se šroubovým uzávěrem se vnese roztok N-tl-(cis-3-aminocyklobuty1)-1H-imidazol-4-yl3-2-naftalen^1-ylacetamidu (0,33 ekv. 8 mg, 0,025 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Přidá se PS-karbodiimid (Argonaut Technologies, 0,5 ekv, 39 mg, 0,038 mmol, 1 mmol/g). Směsi se protřepávají 24 hodin při tepβ lotě 23 C. Poznámka: Není-li kyselina rozpustná v methylenchloridu, přidá se N,N-dimethylformamid (0,5 ml). Každá reakční směs se přenese s methylenchloridem (0,5 ml) do 3 ml SPE pouzdra (20 mikrometrová frita) s tárovanou 2 dramovou lékovkou ke shromáždění rozpouštědla. Rozpouštědlo se protlačí fritou a polymer se promyje tetrahydrofuranem (0,5 ml), methylenchloridem (0,5 ml), tetrahydrofuranem (0,5 ml) a methylenchloridem (0,5 ml). Roztoky se zkoncentruji v proudu dusíku a surový produkt se analyzuje LCMS (sloupec: 3,9x150 mm Waters Symmetry Cis 5 μΜ; průtočná rychlost 10 ml/min: rozpouštědl ový systém: A = 0,1% vodná trifluoroctová kyselina; B = acetonitril: lineární gradient 10 aš 100 % B v pprůběhu 10 minut). Jakmile se objeví mateřský iont (M+H), čistí se surová reakční směs preparát ivní chromatografií HPLC (sloupec: 30x150 mm Waters Symmetry Cis 5 μΜ; průtočná rychlost 20 ml/min: rozpouštědlový systém: A = 0,1% vodná trifluoroctová kyselina: B=acetonitril: lineární gradient 0 až 100 % B v průběhu 15 minut) a příslušné frakce se stanoví in line hmotovým spektrometrem. Čistota chromatografováné sloučeniny se stanoví analytickou chromatografií HPLC (sloupec: 2,1x150 mm Waters Symmetry Cis 5 μΜ: průtočná rychlost 0,5 ml/min; rozpouštědlový systém: a = 0,1% vodná trifluoroctová kyselina; B = acetonitril; lineární gradient 0 až 100 % B v průběhu 10 minut) s použitím UV 254 nM a diodového paprsku pro detekci.
Popsaným způsobem se připraví následující sloučeniny a jejich data hmotové spektrometrie a chromatografické retenční doby jsou uvedeny v tabulce I:
Příklad 8a: (cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1-ylIcyklobutyllamid chinolin-2-karboxylové kyseliny.
• · · ·
Příklad 8b: {cis-3-[4-(2-naftalen-1 -ylacetylamino)imidazol1-yl3cyklobutyl1 amid ΙΗ-pyrrol-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 8c= N-(cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1-ylIcyklobutyl1-2-m-tolylacetamid.
Příklad 8d: ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1-ylIcyklobutyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 8e: 2-(3-hydroxyfenyl)-N-(cis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-ylIcyklobutyllacetamid.
Tabulka I
Acylováné produkty, asociované retenční doby a hodnoty hmotové spektrometr i e
Retenční doby
Příklad Analytická HPLC (min) LCMS (min) (M+H)
8<a 7, 68 8, 79 476, 2
8b 6, 97 7,96 414, 2
8c 7, 45 8, 56 453, 2
8d 6, 84 6, 68 426, 2
8e 6, 75 7, 77 455, 2
Př í prava 5
9H-F1uoren-9-ylmethylester 4-(3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl3cyklobutyIkarbamoylJpiperidin-1-karboxy1ové kyše1 i ny
Stupeň 1
4-Piperidinkarboxylová kyselina (129 mg, 1 mmol) se zpracuje hydroxidem sodným (80 mg, 2 mmol) v systému voda-dioxan ( 1 ·· 1 , 10 ml). Po 30-minutovém míchání při teplotě místnosti se přikape 9-fluorenylmethylchlorformát (259 mg, 1 mmol) v dioxanu (2 ml) a reakční roztok se míchá čtyři hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a reakční roztok se zředí vodou. Hodnota pH se nastaví na 1 kyselinou chlorovodíkovou (IN) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 50:1:0,5 chloroform-methanol-kyselina octová), čímž se získá 340 mg (výtěžek 97%) kyseliny Ν-(1 -f1uorenylmethyloxykarbonyl)-4-piperidiny1karboxylové.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7/5 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H),
7,30 (m, 2H), 4,4 (brs, 2H), 4.23 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,9 (brd, 2H), 2.Q (brs, 2H), 2,52 (m, 1H),
1,90 (brs, 2H), 1,62 (brs, 2H); MS (AP/CI): 352,0 (M+H)+.
Stupeň 2
Roztok kyseliny Ν-(1 -f1uorenylmethyloxykarbonyl)-4-piperi dinylkarboxylové (Příprava 5, stupeň 1, 77 mg) v methylenchloridu se zpracuje 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (84 mg) a DMAP (5 mg). Po 30-minitovém míchání se přidá N-E1-cis-3-aminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl]2-naftalen-1-ylacetamid (Příklad 6). Výsledná směs se míchá čtyři hodiny. Přidá se voda, směs se neutralizuje a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 20:1 chloroform-methanol), čímž se získá 101 mg (.výtěžek 77%) 9H-fl uoren-9-yl methylesteru kyseliny 4-(3-E4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutylkarbamoyllpiperidin-1-karboxylové.
• · · •« ·«
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (m?
1H), 7.78 (dd, J - 2,07, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7f53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7.44 (mr 5H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 4A (brs, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,15 (m, 5H), 2.85 (m, 4H), 2 25 (m, 3H), 1,7 (brs, 2H), 1,5 (brs, 2H); MS (AP/CI): 654.8 (M+H)+. ?
Př i k 1ad 9 (cis-3-[4-(2-Naftalen-1-ylacetylamino)imidazoΓ-1-yl]cyklobutyl )am i dhydrochlor i d kyseliny piperidin 4-karboxylové
9H-Fluoren-9-ylmethyl ester 4-(3-[4-(2-naftalen-1-ylacetyl amino)imidazol-1-yl]cyk1obutylkarbamoyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny (Příprava 5, 100 mg, 0,15 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se zpracuje piperidinem (0,5 ml) a míchá se dvě hodiny pří teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se čisti chromatografií na silikagelu (systém 4=1:0,08 chloroform-methanol-hydroxid amonný) za získání volné zásady· Volná zásada se rozpustí v diethyleteru a zpracuje se kyselinou IN chlorovodíkovou v methanolu, čímž se získá hydrochloridová sůl (64 mg, výtěžek 91%), £cis-3-[4-(2-naftalen-1 -ylácetylam i no)imidazol-1-yl1cyklobutyllamidhydrochlorid kyseliny piperidin-4-karboxylové.
_ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 8z0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 4,34 (m,
1H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1Z69 (m, 2H), 1,55 (m, 2H); MS (AP/CI): 432 (M+H)+.
Příprava 6
Kyselina isochinolin-5-yloctová
Stupeň 1
5-Aminoísochinolin (5,0 g, 34,7 mmol) se mísí 15 minut se
48% vodným bromovodíkem <65 ml) při teplotě -78 C. Přikape se nitrit sodný (3,1 g, 45 mmol) ve vodě (6 ml). Po 15 minutovém a
míchání při teplotě -78 C se směs nechá ohřát na teplotu O o
C. Velmi pomalu se přidá měděný prášek (0,3 g), aby se zabránilo nadměrnému pěnění. Po ukončení přísady se reakční nádoba opatří zpěným chladičem a směs se udržuje čtyři hodiny na tepo lotě 100 C. Směs se vylije na led (přibližně 200 g) a alkalizuje se (pH=10) hydroxidem draselným. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a «koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (systém 10:1 hexany-ethylacetát), čímž se získá 3,8 g (výtěžek 53%) 5-bromisochinolinu. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) á 9,25 (s, 1H), 8,57 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 8,1 (m,3H), 7,60 (m,lH); MS (AP/Cl):
208,0, 210,0 (M+H)+.
Stupeň 2
5-Bromisochinolin (Příprava 6, stupeň 1, 1,04 g, 5,0 mmol) se míchá s allyltributylcínem (1,7 ml, 5,5 mmol) a s dichlorpalladiumbis(trifenylfosfin)em (176 mg, 0,25 mmol) v toluenu (20 ml) v prostředí dusíku. Směs se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se za míchání přidá nasycený vodný roztok fluoridu draselného (20 ml) za vytvoření sraženiny. Po 15 minutách míchání se směs zfiltruje a organická vrstva se oddělí od vodné vrstvy, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (systém 6:1 hexan-ethylacetát) , čímž se získá 778 mg (výtěžek 92%) 5-allylisochinolinu. 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5.8 Hz, ÍH), 7;85 (m, 1H), 7,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,56 (m,
2H), 6,1 (m, 1H), 5/5 (m, 1H), 5/5 (m, 1 H),*3/1 (d, J = 6,2 Hz, 2H); MS (AP/Cl): 170,1 (M+H)+.
Stupeň 3
5-Allylisochinolin (Příprava 6, stupeň 2, 169 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (2 ml), kyselina octová (0,5 ml) a voda (0,5 ml) se zpracuje dimethylpolyethylenglykolem (Mn přibližně 500, 95 yl, 100 mg, 0,2 mmol) v methylenchloridu (1 o o ml) při teplotě 23 C. Směs se ochladí na teplotu 0 C a po částech se přidá práškový manganistan draselný (521 mg, 3,3 o
mmol) za udržování teploty pod 30 C. Po 18 hodinách intenzivního míchání se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a přidá se methanolový chlorovodík (10 ml, IN) a směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Methanol se odstraní ve vakuu, zbytek se zředí vodou a směs se alkal izuje uhličitanem sodným (hodnoty pH=9). Směs se extrahuje ethylacetátem, výsledná organická vrstva se promyje solankou, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 2'·1 hexany-ethylacetát) , čímžse získá methylester isochinolin-5-yloctové kyseliny.
1H NMR (400
MHz, CDCI3) δ 9,28 (brs, 1H), 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J =
5r8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz,1H), 4,06 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); MS (AP/CI): 202,1 (M+H)+.
Poznámka: Po chromatografi i na silikagelu obsahuje produkt jako nečistotu přibližně 20 % 5-isochinolylkarboxaldehydu.
Stupeň 4
Methylester isochinolin-5-yloctové kyseliny (Příprava 6, stupeň 3, 90 mg, 0,448 mmol) se zpracuje vodným roztokem hydroxidu sodného (4N, 3 ml) a roztok se udržuje čtyři hodiny na o o teplotě 50 C. Roztok se ochladí na teplotu O Ca přikape se kyselina octová (2 ml) za vzniku sraženiny. Směs se udržuje na o
teplotě O C přes noc (přibližně 15 hodin) a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, Pevná látka se vysuší na vzduchu, čímž se získá 35 mg (výtěžek 47%) kyseliny isochinolin-5-yloctové. 1H NMR (400 MHz,
CD30D) δ 9.24 (s, 1H). 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,2 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H); MS (AP/CI): 188,3 ' (M+H)+.
Př í prava 7
N-[cis-3-( 4-ni troimidazol-1H-yl)cyklobutyl]acetamid
Stupeň 1
3-(4-Ni troimidazol-1-yl)cyklobutylester trans-toluen-4-sulfonové kyseliny (Příprava 1, stupeň 2, 3,6 g, 10,7 mmol) se smísí s azidem sodným (7g, 107 mmol) v systému ethanol (1OO rol), voda (35 ml) a chloroform (20 ml). Směs se udržuje 24 hodin ňa teplotě zpětného toku. Ethanol a chloroform se odstraní ve vakuu a výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (1:1 až 3=1 ethylacetát -hexany ) , čímž se získá 2,2 g (výtěžek 99%) 1 -(3-cis-azidocykl obutyl)-4-nitro-lH- imidazolu. 1HNMR (400 MHz,CDCI3) <5 7,85 (s,lH), 7,49 (s,lH), 4,42 (m,lH), 3,91 (m,lH), 3,07 (m,2H), 2,43 (m,lH); MS (AP/CI): 208,5 (M+H) + .
Stupeň 2
1-(3-cis-Azidocyklobutyl)-4-nitro-1H-imidazol (Příprava 7 stupeň 1, 2,2 g, 10,7 mmol). v tetrahydrofuran ( ÍOO ml) se zpracuje trifenylfosfinem (3,36 g, 12,8 mmol) a vodou (10 ml). Roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (systém 20'· 1:0, 4 chloroform-methanol-hydroxid a89 monný), Símě se získá 1,95 g (výtěžek 100%) l-(3-cis-aminocyklobutyl)-4-nitro-1H-imidazolu. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) 5 8,32 (s,lH), 7,81 (s,lH), 4,46 (m,lH), 3,29 (m,lH), 2,87 (m,2H),
2.17 (m,2H); MS (AP/Cl): 183,1 (M+H)+.
Stupeň 3
1-( 3-cis-Aminocyklobutyl)-4-nitro-IH-imidazol (Příprava 7, stupeň 2, 500 mg, 2,75 mmol) se kopuluje s kyselinou octovou a čistí se jako v Příkladu 7, čímž se získá 594 mg (výtěžek 96%) N-[cis-3-(4-ni tro i m idazol-ΙΗ-yl)cyklobutyl]acetami du.
1H NMR (400 MHz,CD30D) 5 8,30 (s,lH), 7,82 (s,lH), 4,58 (m,lH),
4.17 (m,lH), 2,95 (m,2H), 2,39 (m,2H), 1,93 (m,2H); MS (AP/Cl):
225,1 (M+H)+.
Př í prava 8
N-[ois-3-(4-ni troimidazol- 1-y1)cyklobutyl]benzamid
N-[cis-3-(4-ni troimidazol- 1-yl)cyklobutyl]benzamid se připraví obdobně jako v Přípravě 7:
1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,36 (s, 1H), 7,85 (m. 3H), 7.^5 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,60 (m, 2H); MS (AP/Cl):
287,3 (M+H)+.
Př í prava 9 [cis-3-(4-Nitroimidazol- 1 -yl)cyklobutyl]amid kyseliny pyridin - 2 - karboxy 1 ové [cis-3-(4-Nitroimidazol-ΙΗ-yl)cyklobutyl]mid] kyseliny pyridin-2- karboxy lově se připravbí obdobně jako v Přípravě 7;
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (m,
1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,.88 (td, J = 1.65, 7.9 Hz;
1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,72 (m, 2H); MS (AP/Cl): 288.1 (M+H)+. '
9
Příklad 9a
Ν-[1 - (cis-3-Acetylaminocyklobutyl) - 1H-imidazol-4-yl3 -2-naftalen-2-yl acetamid
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-lH-yl)cyklobutyllacetamid (Příprava 7, 50 mg, 0,22 mmol) se hydrogenuje a acyluje se 2-naftyl octovou kyselinou jako v Příkladu 1, čímž se získá 35 mg (výtěžek 44%) N-t1-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (s, 3H); MS (AP/CI): 363.3 (M+H)+.
Příklad 9b
N-(ci,s-3-C4-(2 - Isochí nol xn-5-ylacetylamino) imidazol - 1 - y 1 3 cyk1obuty1)benzam i d
Tato sloučenina se připraví obdobně jako v Příkladu 9a s použitím Přípravy 8 a kyseliny isochinolxn-5-yl-octové (Příprava 6). 1H NMR (400 MHz,CD30D) S 9,24 (s, 1H,
8,45 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (J = 6,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,67 (m,
1H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m,
2H); MS (AP/CI): 426^ (M+H)+.
Příklad 9c (cis-3-[4-(2-Isochinolin-5-ylacetylamino)imidazol- 1-yl]cyklobutyl ) amid kyseliny pyridin-2-karboxylové
Tato sloučenina se připraví obdobně jako v Příkladu 9a, s použitím Přípravy 9 a kyseliny isochinolin 5-yl-octové (Pří• ·
prava 6). 1H NMR (400 MHz,CD30D) S 9, 23(s,lH),
8,60 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,92 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4/0 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2.6 (m, 2H); MS (AP/CI): 427,2 (M+H)+.
Př i k1ad 10
N-(cis-3-[4-(3-Naf talen-1 -ylureido)imidazol-1-yl1cyklobutyl)acetam i d
N-[cis-3-(4-Ni tro i m i dazol-ΙΗ-y1)cyklobutyl1acetam i d (Př íprava 7, 50 mg, 0,22 mmol) se nechá reagovat s fenylchlorformátem, jak je popsáno v Příkladu 4. Tím se získá neoddělitená směs mono- a bis-fenylkarbamátových produktů po chromatografii na silikagelu (systém 20:1:0,2 chloroform-methanol-hydroxid amonný), která se rozpustí v systému 1:1 dimethylformamid-dioxan (500 μΐ). Přidá se 1-naftylamin (31 mg, 0,22 mmol) a směs o
se udržuje 16 hodin na teplotě 70 C. Produkt se čistí dvojí chromatografii na silikagelu (systém 20:1=0,2 chloroform-methanol -hydroxid amonný), čímž se získá 4,4 mg (výtěžek 5%) N-ícis-3-C4-(3-naftalen-1-ylure ido)imidazol- 1-yl]cyklobutyl)a cetamidu. 1H NMR (400 MHz, CD30D) 6
(s, 3H); MS (AP/CI): 364,0 (M+H)+.
Průmyslová využitelnost
Derivát imidazolu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí nebo stavů zahrnujících abnormální růst buněk nebo pro ošetřování neurodegenerativních nemocí nebo stavů savců.
PATENTOVÉ ίΐΟΟΛ,-ΑΖΛ

Claims (13)

  1. NÁROKY
    Derivát imidazolu obecného vzorce I kde
    R1 znamená
    N—- R—R4 (I) skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáctičlennou heteroarylovou, přičemš je skupina R1 popřípadě substituována jedním aš šesti substituenty R5 na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR7RS, -NR7C(=0)Rs, -NR7C(=0)0Rs, -NR7C(=0)NR8R9, -NR7S(=0)2Rs, -NR7S( =0)2NRsR9, -OR7, -OC(=O)R7,
    -C(=0)0R7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7RS,
    -0C(=0)SR7, -SR7, -S(=0)R7, -S(=0)2R7,
    O-S(=O)2R7, -N3 a R7,
    -0C(=O)0R7, -0C(=O)NR7RS, -S( =O)2NR7RS,
    R2
    R3 atom vodíku, fluoru, skupinu methylovou, kyanoskupinu, nebo skupinu -C(=0)0R7-, skupinu -C(=O)NR9, -C(=0)0-, - C( =0) ( CR^R11) n - nebo
    -(CRWAn93 -.
    R4 skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří aš osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterobicykloalkýlovou, arylovou s 6 aš 14 atoiíy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct i člennou heteroaryl ovou, přičemž je skupina R4 popřípadě substituována jedním aš šesti substituenty R6 na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR7RS, -NR7C(=0)Rs, -NR7C( =0)0R8, - NR7C( =0) NR8R9 ,
    -NR7S(=0)2R8, -NR7S(=O)2NRsR9, -OR7, -0C(=0)R7,
    -C(=0)0R7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7R8,
    OC(=O)SR7, -SR7, -S(=0)R7, -S(=O)2R7,
    -OC(=0)OR7, -0C(=O)NR7Rs,
    -S(=0)2NR7R8 a R7,
    R7, R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetěz cem, alkenylovou s 2 aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 aš 8 atomy uhlíku, tří až osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkylovou s 5 aš 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 aš 11 atomy uhlíku, pěti aš jedenáctičlennou heterob i cykl oal kýlo vou, arylovou s 6 aš 14 atomy uhlíku nebo pěti aš čtrnáct ičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R7, R8 a R9 popřípadě substituována na sobě nezávisle jedním aš šesti substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR1OR11, • · “ · ·
    -NR1OC(=0)R11, -NR1OC(=0)0R11, -NR1OC(=0)NR11R12,
    -NR1OS(=0)2R11, -NR1OS(=0)2NR1*R12, -OR10, -OC(=O)R10,
    -OC(=O)OR10, -0C( =0) NR^R11, -0C(=O)SR10, -SR10,
    -S(=0)R10, -S(=0)2R10, -S(=0)2NR1oR11, -C(=0)R10,
    -C(=O)OR10, -C(=0)NR1OR11 a R10, nebo jestliže R7 a Rs znamená skupinu NR7RS, může být tato skupina popřípadě spojena s atomem dusíku skupiny NR7RS, ke které je vázána za vytvoření tříčlenného až sedmičlenného heterocykloalkýlového podílu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
    R10, R11 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 až 8 atomy uhlíku, tří až osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkýlovou s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 až 11 atomy uhlíku, pěti až jedenáctičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pěti až čtrnáctičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R10, R11, a R12 popřípadě na sobě nezávisle substituována jedním až šesti substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR13R14,
    -NR13C(=0)R14, -NR13C(=0)0R14, -NR13C(=0)NR14R15,
    -NR13S(=0)2R14, -NR13S(=0)2NR14R15, -0R13, -OC(=O)R13,
    -0C(=0)0R13, -OC(=O)NR13R14, -0C(=0)SR13, -SR13,
    -S(=0)R13, -S(=0)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,
    -C(=0)0R13, -C(=0)NR13R14 a R13,
    R13, R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným • · řetězcem, alkenylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 až 8 atomy uhlíku, tří až osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkýlovou s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 až 11 atomy uhlíku, pěti až jedenáct ičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pěti až čtrnáct ičlennou heteroarylovou, přičemž je skupina R13, R14 a R15 popřípadě substituována na sobě nezávisle jedním až šesti substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, -NR16R17, -NR16C(=0)R17, -NR16C( =0)0R1'7> -NR16C(=0)NR17R1S,
    -NR16S(=0)2R17, -NR16S(=O)2NR17R1s, -OR16, -OC(=O)R16,
    -OC(=O)OR16, -0C(=0)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16,
    -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -s<=O)2NR16R17, -C(=O)R16,
    -C(=0)0R16, -C(=O)NR16R17 a R16,
    R16, R17 a R1S na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkinylovou s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou s 4 až 8 atomy uhlíku, tří až osmičlennou heterocykloalkýlovou, bicykloalkýlovou s 5 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkenylovou se 7 až 11 atomy uhlíku, pěti až jedenáct ičlennou heterobicykloalkylovou, arylovou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pěti až čtrnáctičlennou heteroarylovou, η O, 1, 2 nebo 3, přičemž R1Q a R11 ve skupině -C( =0) (CR1OR1 ^n- a -CCR1°R11)n jsou pro každé opakování n definovány na sobě nezávisle, jak shora uvedeno, • · • · · • · · · a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát imidazolu podle nároku i obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -C(=Q)NH- nebo -C<=0)(CR1OR11)n~
  3. 3. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou bicykloalkylovou skupinu s 5 až 11 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, norbornylovou nebo bicyklo[3.1.0]hexylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná
  5. 5. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 popřípadě substituovanou skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkenylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 8 atomy uhlíku.
  6. 6. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu araylovou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo pětičlennou až čtrnáct ičlennou skupinu heteroarylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná.
  7. 7. Derivát imidazolu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu skupinu fenylovou, pyridylovou, naftylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná.
  8. 8. Derivát imidazolu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku.
  9. 9.
    Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnující ho
    N - ( 1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid,
    N-(1-cyklopentyl-1H-imidasol-4-yl)-2 - (4-methoxyfenyl)acetamid, N-[l-(cis-3-fenylcyklobutyl-1H-imidasol-4-yl3-2-chinolin-6-ylacetamid, fenylester kyseliny ( 1-cyklobutyl-1H-imidazol-4-ylIkarbamové,
    -(1-cyklobutyl-1H-imidasol-4-yl)-3-isochinolin-5-ylmočovina, N-[1 - ( cis-3-aminocyklobutyl)-1H-imidasol-4-yl3-2-naftalen-1 -ylacetamid, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidasol-1-yl]cyklobutyl lamid kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidasol- 1-yl]cyklobutyl lamid kyseliny 1H-imidasol-4-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3 cyklobut y1)am i d kyše1 i ny 6-hydroxypyr i d i n-2-karboxylove, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidasol- 1-yl1cyklobutyl lamid kyseliny 3-methylpyridin-2-karboxylové, ícis-3-[4-( 2-naftalen-1 -ylacetylamino)imidasol-1-yl3 cyklobutyl lamid kyseliny 2-pyridin-3-ylthiazol-4-karboxylové, methylester 6-ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol1-ylIcyklobutylkarbamoylInikotinové kyseliny, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidasol- 1-yl3cyklobutyl lamid kyseliny pyrazin-2-karboxylové,
    N-(cis-3-[4-( 2-naftalen-1-ylacetylamino)imidasol- 1-yl3 cyklotyltyllbenzami d, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3cyklobutyl lamid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové, N-ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl3cyklobutyl )isobutyraaid, ícis-3-[4-( 2-naftalen-i-ylacetylamino)imidazol-1-yl3 cyklobutyl lamid kyseliny 6-chlorpyridin-2-karboxylové ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol- 1-yl3cyklobutyl lamid kyseliny chinolin-2-karboxylové, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl3 cyklo98 butyl)amid kyseliny IH-pyrrol-2-karboxylové,
    N-icis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl3cyklobutyl )-2-m-tolylacetamid, ícis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyl) amid kyseliny pyridin-2-karboxylové,
    2-(3-hydroxyfeny1)-N-ícis-3-[4-(2-naftalen-i-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyllacetamid, ícis-3-[4-(2-naftalen-1-ylacetylamino)imidazol-1-yl1cyklobutyl ) ami dhydrochlor i d kyseliny piperidin-4-karboxylové,
    N-[1-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yll-2naftalen-2-ylacetamid,
    N-ícis-3-[4-(2-isochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-1-yllcyklobutyllbenzamid a ícis-3-[4-(2-isochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyllamid kyseliny pyridin-2-karboxylové a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí nebo stavu zahrnujících abnormální růst buněk nebo pro ošetřování neurodegenerativních nemocí nebo stavů savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro ošetřování takové nemoci nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí nebo stavů savců, které se mohou ovlivnit nebo zmírnit změnou dopaminem prostředkovávané neurotransmise, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje cdk5 inhibitor v účinném množství pro ošetřování takové nemoci nebo stavu nebo účinné množství k inhibici cdk5 aktivity a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí nebo stavů savců, ze souboru zahrnujícího samčí plodnost a spermovou mobilitu, diabetes mellitus, špatné snášení glukózy, meta99 holický syndrom nebo syndrom X, polycystický ovariální syndrom, adipogenezi a obezitu, myogenezi a chatrné zdraví, například stářím podmíněný pokles fyzikální výkonnosti, akutní sarkopenii například atrofi i svalstva a/nebo kachexii ve spojení s popáleninami, upoutání na lůžko, nepohyblivost končetin nebo velkou chirurgii hrudníku, břicha a/nebo ortopedickou chirurgii, sepsi, ztrátu vlasů, zeslabení vlasů a plešatost, imunodeficienci .vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro ošetřování takové nemoci nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se ti m, že obsahuje cdk5 inhibitor a další účinnou látku ze souboru zahrnujícího SSRI, NK-í receptorový antagonist, 5HTid antagonist, ziprašidon, olazapin, risperidon, L-745870, sonepiprazol, RP 62203, NGD941, balaperidon, flesinoxan, gepiron, inhibitor acetylcholinesterázy, TPA, NIF, modulátor draslíkového kanálku, jako je BMS-204352 a NMDA receptorový antagonist v účinném množství jak cdk5 inhibitoru tak další účinné látky a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ2003225A 2000-07-31 2001-07-25 Derivát imidazolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ2003225A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22172400P 2000-07-31 2000-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003225A3 true CZ2003225A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=22829075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003225A CZ2003225A3 (cs) 2000-07-31 2001-07-25 Derivát imidazolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1305295A1 (cs)
JP (2) JP4166084B2 (cs)
KR (1) KR20030019644A (cs)
CN (1) CN1444567A (cs)
AP (1) AP2001002232A0 (cs)
AR (1) AR032629A1 (cs)
AU (1) AU2001270944A1 (cs)
BG (1) BG107469A (cs)
BR (1) BR0112862A (cs)
CA (1) CA2418115A1 (cs)
CR (1) CR6861A (cs)
CZ (1) CZ2003225A3 (cs)
DO (1) DOP2001000220A (cs)
EA (1) EA200300097A1 (cs)
EC (1) ECSP034445A (cs)
EE (1) EE200300049A (cs)
GT (1) GT200100147A (cs)
HR (1) HRP20030048A2 (cs)
HU (1) HUP0303069A3 (cs)
IL (1) IL153787A0 (cs)
IS (1) IS6662A (cs)
MA (1) MA26932A1 (cs)
MX (1) MXPA03000939A (cs)
NO (1) NO20030472L (cs)
NZ (1) NZ523272A (cs)
OA (1) OA12345A (cs)
PA (1) PA8523701A1 (cs)
PE (1) PE20020337A1 (cs)
PL (1) PL365134A1 (cs)
SK (1) SK1042003A3 (cs)
SV (1) SV2002000571A (cs)
TN (1) TNSN01114A1 (cs)
UY (1) UY26862A1 (cs)
WO (1) WO2002010141A1 (cs)
ZA (1) ZA200300819B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US7465736B2 (en) 2002-06-14 2008-12-16 Laboratoires Serono S.A. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
HRP20060073B1 (hr) 2003-07-23 2014-03-14 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituirana omega-karboksiaril difenil urea za lijeäśenje i prevenciju bolesti i stanja
SI1730119T1 (sl) * 2004-03-23 2008-10-31 Pfizer Prod Inc Spojine imidazola za zdravljenje nevrodegenerativnih obolenj
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
US7928264B2 (en) 2004-09-21 2011-04-19 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2535336A1 (en) 2006-10-21 2012-12-19 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
MX2010011663A (es) * 2008-04-24 2011-01-21 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3).
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2621914B1 (en) 2010-09-27 2016-12-28 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2014089495A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
EP2935227B1 (en) 2012-12-21 2017-09-13 ChemoCentryx, Inc. Diazole amides as ccr1 receptor antagonists
EP3103455A4 (en) * 2014-02-07 2017-10-04 National University Corporation Tokyo Medical and Dental University Myogenesis accelerator, amyotrophy suppressor, medicinal composition, and taz activator
EP3662919A1 (en) * 2015-08-31 2020-06-10 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein
GB201605126D0 (en) * 2016-03-24 2016-05-11 Univ Nottingham Inhibitors and their uses
PL3439653T3 (pl) 2016-04-07 2021-07-05 Chemocentryx, Inc. Zmniejszenie obciążenia guzem przez podawanie antagonistów ccr1 w skojarzeniu z inhibitorami pd-1 lub inhibitorami pd-l1
CN107698567B (zh) * 2017-10-25 2020-09-15 西南大学 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
EP3818044A1 (en) * 2018-07-03 2021-05-12 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
JP2022520671A (ja) 2019-02-08 2022-03-31 フリークエンシー・セラピューティクス・インコーポレイテッド 耳障害を治療するためのバルプロ酸化合物及びｗｎｔ作動薬
GB201908424D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Imp College Innovations Ltd Novel compounds
KR20250030524A (ko) 2019-08-09 2025-03-05 화이자 인코포레이티드 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의고체 상태 형태 및 이의 용도
US11884634B2 (en) 2019-08-09 2024-01-30 Pfizer Inc. Compositions of solid forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide
CN116568671A (zh) * 2020-10-16 2023-08-08 分子医学研究中心责任有限公司 杂环Cullin-RING泛素连接酶化合物及其用途
CN112250636A (zh) * 2020-11-09 2021-01-22 广西科技大学 5-氨基咪唑类化合物及其合成方法
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
PE20241348A1 (es) 2021-09-01 2024-07-03 Springworks Therapeutics Inc Sintesis de nirogacestat
US11504354B1 (en) 2021-09-08 2022-11-22 SpringWorks Therapeutics Inc.. Chlorinated tetralin compounds and pharmaceutical compositions
CN116983313A (zh) * 2023-07-13 2023-11-03 四川大学 Nu6300的新用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000021550A2 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
ATE253918T1 (de) * 1999-12-08 2003-11-15 Centre Nat Rech Scient Verwendung von hymenialdisin und dessen derivaten zur herstellung therapeutischer mittel

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112862A (pt) 2003-07-01
SK1042003A3 (en) 2004-05-04
GT200100147A (es) 2002-06-25
PA8523701A1 (es) 2002-04-25
HUP0303069A3 (en) 2004-04-28
JP4166084B2 (ja) 2008-10-15
AP2001002232A0 (en) 2001-09-30
CA2418115A1 (en) 2002-02-07
HRP20030048A2 (en) 2003-04-30
MA26932A1 (fr) 2004-12-20
EA200300097A1 (ru) 2003-06-26
EP1305295A1 (en) 2003-05-02
OA12345A (en) 2004-04-13
CN1444567A (zh) 2003-09-24
WO2002010141A1 (en) 2002-02-07
JP2004505111A (ja) 2004-02-19
SV2002000571A (es) 2002-10-24
NO20030472D0 (no) 2003-01-30
EE200300049A (et) 2004-10-15
AR032629A1 (es) 2003-11-19
MXPA03000939A (es) 2003-06-24
IL153787A0 (en) 2003-07-31
BG107469A (bg) 2003-09-30
NO20030472L (no) 2003-03-27
CR6861A (es) 2004-03-11
PE20020337A1 (es) 2002-05-08
HUP0303069A2 (hu) 2004-03-01
JP2008255123A (ja) 2008-10-23
IS6662A (is) 2002-12-19
AU2001270944A1 (en) 2002-02-13
DOP2001000220A (es) 2002-05-15
TNSN01114A1 (fr) 2005-11-10
KR20030019644A (ko) 2003-03-06
ECSP034445A (es) 2003-03-10
NZ523272A (en) 2004-08-27
ZA200300819B (en) 2004-04-20
UY26862A1 (es) 2002-02-28
PL365134A1 (en) 2004-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003225A3 (cs) Derivát imidazolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6756385B2 (en) Imidazole derivatives
CA2420363A1 (en) Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP1256578B1 (en) Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
DK2170860T3 (en) benzimidazole
MX2011006171A (es) Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
AU2010258903A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates
HK1055953A (en) Imidazole derivatives