CZ20031864A3 - The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment - Google Patents
The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031864A3 CZ20031864A3 CZ20031864A CZ20031864A CZ20031864A3 CZ 20031864 A3 CZ20031864 A3 CZ 20031864A3 CZ 20031864 A CZ20031864 A CZ 20031864A CZ 20031864 A CZ20031864 A CZ 20031864A CZ 20031864 A3 CZ20031864 A3 CZ 20031864A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen atom
- group
- alkyl group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 title claims description 40
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title description 12
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title description 9
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title description 9
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title description 9
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 41
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 79
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 13
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 13
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 9
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 22
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 22
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 18
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 17
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 14
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 12
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 12
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 7
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 7
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 7
- 102000003848 Uteroglobin Human genes 0.000 description 6
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 4
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004997 mammalian reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 1
- ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)O)CO1 ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940082595 serophene Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití antigestagenů pro ovlivňování postovulační endometriálni maturace při léčení neplodnosti.
Dosavadní stav techniky
Ovariální stimulace gonadotropiny se u lidí běžně používá při způsobech asistované reprodukce, zahrnujících in vitro fertilizaci a embryotransfer (IVF/ET). Po regulované ovariální hyperstimulaci však dochází k pokročilé postovulační transformaci endometria (Garcia a kol., 1984, Fertil. Steril. 41: 31 až 37; Paulson a kol., 1997, Fertil. Steril. 76: 321 až 325; Kolb, 1997, Fertil. Steril. 67: 625 až 630; Franchin a kol., 1999, Fertil. Steril. 71: 174 až 181). Důsledkem toho je narušen obvykle důkladně synchronizovaný časový vývoj endometria a embrya, což vede u zdravých blastocyst k nízké míře implantace.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob zvyšování plodnosti u savců pomocí podávání 17a-fluoralkylovaných antagonistů progesteronových receptorů k inhibici vývoje maturace endometria při léčbě neplodnosti (tj. zvyšování plodnosti) zahrnující veškeré metody asistované reprodukce.
Předpokládá se také, že tento způsob bude užitečný zejména u savce ženského pohlaví podstupujícího fertilizační terapii.
Fertilizační terapie, jak je zde použita, označuje libovolnou terapii, která se provádí u savce ženského pohlaví za účelem dosažení těhotenství, ať již u tohoto savce bylo stanoveno, že ·· ···· · · ···· ·· ···· • · ··· · · · · • · · · · · ··· je plodný, neplodný, nebo že je jeho plodnost narušena, či nikoliv. Fertilizační terapie činící součást předkládaného vynálezu zahrnují, avšak nejsou na ně omezeny, ovariální hyperstimulaci (OH), in vitro fertilizaci a embryo-transfer (IVF/ET), a OH v kombinaci s IVF/ET. Předkládaný vynález poskytuje zejména způsob inhibice pokročilé endometriální maturace, ke které typicky dochází v souvislosti s ovariální hyperstimulaci. Ovariální hypersti-mulaci lze například použít jako prostředek při fertilizační terapii například společně s časovaným pohlavním stykem, arteficiální inseminací, intrauterinní inseminací, IVF/ET, a tubárním transferem gamet (GIFT).
IVF/ET, jak je zde použit, označuje libovolnou metodu, při níž jsou oocyty oplodněny in vitro a poté jsou přeneseny do samičího reprodukčního systému. Transfer embrya lze například provádět pomocí transferu embrya do dělohy skrze cervix nebo pomocí transferu embrya do vejcovodů (tubární transfer zygot (ZIFT)). Fertilizace oocytů in vitro lze například dosáhnout inkubací oocytů v přítomnosti spermie nebo pomocí intracytoplasmatické injekce spermie (ICSI). IVF/ET lze také provádět za použití vajíček od dárce. Léčení neplodnosti zahrnuje také terapie, jako je indukce ovariální stimulace následovaná oplodněním normálním pohlavním stykem.
Ovariální hyperstimulace, jak je zde použita, označuje použití činidla stimulujícího folikuly ke stimulaci vývoje folikulů. Ovariální hyperstimulaci lze použít u samičích pacientů s rozličnými ovulačními stavy, zahrnujícími anovulační pacienty, pacienty s porušenou, sníženou nebo nepravidelnou ovulací, a pacienty s normální ovulací. Mezi výhodná činidla stimulující folikuly patří gonadotropiny, jako je například folikuly stimulující hormon (FSH), lu-teinizační hormon (LH), lidské menopauzální gonadotropiny (hMG) a lidský choriogonadotropin (hCG). Obchodní názvy gonado-tropinů, které jsou dostupné pro použití jako činidla stimulující folikuly, ·· ···· ·· ···· ·· ···· ·· ··· ··· ·
zahrnují například Perganol, Metrodin,
Gonal F a Primogonyl-1000 atd. Mezi folikuly, jak jsou zde použita, patří také činidla blokující estrogeny, jako je například clomifen-citrát (komerčně dostupný jako Clomid a Serophene). Mezi gonadotropiny, které lze použít v rámci předkládaného vynálezu, patří hormony, které se izolují z přirozeně se hormony, které se připravují připravovaných rekombinantními gonadotropiny s účinkem jako činidla stimulující taktéž tvoří součást předkládaného vynálezu.
Humegon, Fertinorm, činidla stimulující vyskytujících zdrojů, a synteticky, včetně hormonů DNA technikami. Mutantní folikuly
Ovariální hyperstimulaci lze provádět pomocí více typů činidel stimulujících folikuly. Například lze použít činidlo blokující estrogeny, jako je clomifen, v kombinaci s gonadotropinem. Ovariální hyperstimulaci lze použít k léčení rozličných typů neplodnosti, zahrnujících, avšak bez omezení, idiopatickou neplodnost, anovulační neplodnost, neplodnost spojenou s endometriózou, neplodnost způsobená vejcovody a neplodnost z příčiny samce.
Ovariální hyperstimulaci lze také provádět ve spojení s antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) za účelem přerušení endogenní produkce hormonu u pacienta. Mezi GnRH, které lze použít v rámci předkládaného vynálezu, patří například Synarel or Lupron.
Výhodně se předkládaný vynález použije v souvislosti s lidkými pacienty ženského pohlaví. Způsoby popskytované předkládaným vynálezem lze použít také u dalších savčích pacientů samičího pohlaví, zahrnujících, avšak bez omezení, domácí zvířata, hospodářská zvířata a zvířata ze zoologických zahrad, zejména krávy, prasata, koně a ovce. Pokud se použijí při fertilizační terapii jiných než lidských savců, může podávání antigestagenů pomoci dosáhnout vyšší úspěšnosti, například při in vitro fertilizaci a embryo transferu • · · · 9 9 9
99 99 9 prováděných z ekonomických či chovných důvodů.
Jiní než lidšti savci, kteří se připraví způsoby zde popsanými, tvoří také součást předkládaného vynálezu. Mezi tyto jiné než lidské savce patří například savci, kteří byli geneticky modifikováni, což zahrnuje například savce, kteří byli geneticky modifikováni za použití rekombinantních DNA technk.
Předkládaný vynález se v jednom ohledu týká způsobu inhibice výskytu pokročilé endometriální maturace u lidského pacienta ženského pohlaví podstupujícího fertilizační terapii zahrnujícíhopodávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru tomuto pacientovi ženského pohlaví během postovulační fáze endometriálního cyklu.
V jiném ohledu se předkládaný vynález týká způsobu dosažení těhotenství u lidského pacienta ženského pohlaví, zahrnujícího stimulaci ovarií pacienta podáváním činidla stimulujícího folikuly tomuto pacientovi, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon; vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného pacienta; podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru pacientovi v postovulační fázi endometriálního cyklu; fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; implantaci embrya do dělohy nebo vejcovodů savce.
V dalším ohledu se předkládaný vynález týká způsobu inhibice výskytu pokročilé endometriální maturace u jiného než lidského savce samičího pohlaví podstupujícího fertilizační terapii za účelem dosažení těhotenství, zahrnujícího podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru savci během postovulační fáze endometriálního cyklu.
• · · · • · · · · · · ·· ·· ♦· ·
V dalším ohledu se předkládaný vynález týká způsobu dosažení těhotenství u jiného než lidského savce, zahrnujícího stimulaci ovarií tohoto savce podáváním činidla stimulujícího folikuly tomuto savci, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon; vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného savce; podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru savci v postovulační fázi endometriálního cyklu; fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; implantaci embrya do dělohy nebo vejcovodů savce.
V dalším ohledu se předkládaný vynález týká způsobu dosažení těhotenství u savce samičího pohlaví zahrnujícího (a) podávání gonadotropinů savci k ovariální hyperstimulaci;
(b) vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného zvířete;
(c) podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru;
(d) fertilizaci alespoň jednoho z vyjmutých vajíček in vitro za zisku embrya;
(e) zavedení embrya do reprodukčního systému savce.
Gonadotropin podávaný savci za účelem dosažení ovariální hyperstimulace výhodně zahrnuje folikulostimulační hormon (FSH). Ještě výhodněji se ovariální stimulace dosáhne použitím prvního gonadotropinů zahrnujícího FSH a následným použitím druhého gonadotropinů zahrnujícího choriogonadotropin, zejména lidský choriogonadotropin (hCG). Embryo se výhodně zavádí do reprodukčního systému savce zavedením do dělohy skrze cervix. Je také výhodné savci samičího pohlaví podávat před a během podávání gonadotropinů agonistu či antagonistu gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH).
Mezi sloučeniny použitelné v rámci předkládaného vynálezu jako antigestageny patří všichni 17a-fluoralkylované antagonisté progesteronového receptoru, které vykazují silnou afinitu vůči gestagenovému receptoru (progesteronovému • · ···· * · ··· · receptoru) a vykazují minimální vlastní gestagenovou aktivitu. 17a-fluoralkylované steroidní sloučeniny, které lze použít v rámci předkládaného vynálezu, jsou například popsány v US patentové přihlášce č. 09/020,947, WO 98/34947, Wang a Ruan, 1994, Journal of Fluorine Chemistry 69: 1 až 3, kteréžto dokumenty jsou zde všechny tímto zahrnuty zmínkou v celém svém rozsahu. Mezi antigestageny použitelné v rámci předkládaného vynálezu patří, avšak bez omezení, například 17a-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I (v prvé řadě z citovaných dokumentů):
ve kterém
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená skupinu CnFmH0, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,
R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,
R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,
St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C
- 7 ·· · · · ·
nebo
kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dále
R6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu, znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,
R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,
Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkýlovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu,
R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a pro zbytky -NR9aR9b, rovněž jejich fysiologicky přijatelné soli s kyselinami, a pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž jejich fysiologicky přijatelné soli s bázemi.
Vlnovky znamenají, že příslušný substituent může být v anebo β-poloze.
Mezi vhodné alkylové skupiny patří, v rámci tohoto vzorce, methylová, ethylová nebo n- či isopropylová a η-, iso- či terc-butylová skupina.
Další alkylové skupiny obsahu skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, Y, R9, R9a, R9b, zahrnují vyšší navíc homologa, jako je pentylová, neo-pentylová a hexylová až decylová skupina.
Rozumí se však, že alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů zahrnují karbocyklické či alkylcykloalkylové skupiny, rovněž s až 10 uhlíkovými atomy, například cyklopropylovou, cyklopentylovou, cykloheptylovou, methylcyklopropylovou, methylcyklopentylovou nebo methylcyklohexylovou
999
9999 skupinu. Výhodná je ve všech methylová či ethylová skupina.
Alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů jsou zbytky, které jsou prodlouženy jedním atomem kyslíku a jsou odvozeny od alkylových skupin zmíněných výše, např. methoxy-, ethoxy-, n- či iso-propoxy-, η-, iso- či terc-butoxyskupina, atd.
Alkanoylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů je definována jako acylový zbytek přímé nebo rozvětvené alkankarboxylové kyseliny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, například, formylová, acetylová, propionylová, butyrylová nebo iso-butyrylová skupina, atd.
Alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů jsou zbytky výše uvedených alkanoylových skupin prodloužené jedním atomem kyslíku, např. acetyloxy-, propionyloxy- a butyryloxyskupina, atd.
Pokud je jako substituent uveden atom halogenu, může jím být atom fluoru, chloru nebo bromu. Výhodný je atom fluoru.
U substituentu R2 jsou výhodné perfluorované boční řetězce délky n = 2 až 4 a z posledně jmenovaných je zejména výhodná pentafluorethylová skupina.
R3 znamená v prvé řadě volnou hydroxyskupinu.
V případě etherifikované či esterifikované hydroxyskupiny jako 17p-substituentu, je tato výhodně etherifikovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo esterifikovaná alkanoylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů. Tato alkylová či alkanoylová skupina může nabývat významů uvedených výše. Etherifikace či esterifikace hydroxyskupiny se provádí způsoby, které jsou odborníkovi v oboru dobře známé.
výše uvedených případech ·· ·99 · • 9 99·· •9 9999
R4 a R5 výhodně každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu.
Pokud R8 znamená skupinu Y, je touto výhodně alkanoylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo (1-hydroxy)— alkylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; z těchto je zejména výhodná acetylová a propionylová skupina.
Výhodnými karbocyklickými či heterocyklickými arylovými zbytky jsou fenylová, 1- či 2-naftalenylová, 2- či 3-furanylová, 2- či 3-benzofuranylová, 2- či 3-thienylová, 2-, 3- či
4-pyridinylová skupina. Substituovanými arylovými zbytky R8 je v prvé řadě 4-kyanofenylová a 4-halogenfenylová, zejména 4-fluorfenylová skupina.
Ze všech zbytků, které jsou uvedeny jako výhodné pro R8, R8 ve významu Y a Y, je zejména výhodná acetylová skupina.
Sloučeniny uvedené níže jsou podle vynálezu obzvláště výhodné:
11β—(4-Acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on;
4'-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-lip~yl][1,1'-bifenyl]-4-karbonitril;
11β—(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
17β-1^Γθχγ-1 a- (1,1,2,2,2-pentaf luorethyl) -11 β- [4- (3-pyridinyl)fenyl]estr-4-en-3-on;
11β—(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl )estra-4,15-dien-3-on;
4'- [ 17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l^-yl][1,1'-bifenyl]-4-karbonitril;
β—(4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;
I • * ··«« ·· **·· • · · · » ·
17P~hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estr-4,15-dien-3-on;
11β- (4-acetylfenyl) -17β-ϊ^Γθχν-17 - (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
4Z-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l^-yl][1,1'-bifenyl]-4-karbonitril;
11β-(4' -fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9-dien-3-on;
11β—(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) estra-4,9,15-trien-3-on;
4z-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-l^-yl][1,1'-bifenyl]-4-karbonitril;
11β—(4' -fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl))estra-4,9,15-trien-3-on;
17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) —11β— [4 — (3 — -pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on;
6Z -acetyl-9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
4-[9, llα-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4’H-naft[3Z,2Z , lz:10,9,11]estr-4-en-6'-yl]benzonitril;
9, lla-dihydro-6'-(4-fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
9, llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
6Z -acetyl-9, llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4' H-naft[3z,2z,lz:10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;
4- [9, ll(χ-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’ H-naft[3z,2z,lz:10,9,ll]estra-4,15-dien-6z-yl]benzonitril;
9,lla-dihydro-6z-(4-fluorfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3',2',1':10,9,11]estra4« ···· «« «··« «· 444«
-4,15-dien-3-on;
9, lla-dihydro-17p-hydroxy-17ct- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6' -(3-pyridinyl)-4' H-naft[3', 2', 1' : 10,9,11] estra-4,15-dien-3-on;
17p-hydroxy-llp-(4-hydroxyfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
17p-hydroxy-lip-(4-hydroxyfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
9,lla-dihydro-6',17p-dihydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
11β—[4-(acetyloxy)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-penta fluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
11β—[4-(acetyloxy)fenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-penta fluorethyl)estr-4-en-3-on;
6'-acetyloxy-9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
17β-hydroxy-llβ-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hydroxy-llβ-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
9,llα-dihydro-17β-hydroxy-6'-hydroxymethyl-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' , 2' , 1' :10,9,11]estr-4-en-3-on;
4- [17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra -4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd;
4-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l^-yl ] benzaldehyd;
9,llα-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-al;
methylester kyseliny 4-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2 -pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l^-yl] benzoové;
methylester kyseliny 4-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2
-pentafluorethyl)estr-4-en-l^-yl]benzoové;
methylester kyseliny 9,llα-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α
-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', 1':10,9,11]estr-4-en-6'-karboxylové;
·« ·*·· ·* 9999 >· ··** • · 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ** ··♦ ·· 9 99 99
17p-hydroxy-lip~[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;
17p-hydroxy-lip~[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;
9, lla-dihydro-17p-hydroxy-6'-(1-hydroxyethyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', 1' :10, 9, ll]estr-4-en-3-on.
Výhodný je 11β-(4-acetylfenyl)-17p~hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (= sloučenina A).
Antigestageny lze aplikovat například lokálně, topicky, enterálně nebo parenterálně.
Pro výhodné orální podávání jsou obzvláště vhodné tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které lze připravit obvyklým způsobem za použití přísad a nosičů používaných ve farmacii. Pro lokální a topické použití lze například použít vaginálních pesarů nebo perkutánních systémů, jako jsou kožní náplasti. Pro parenterální použití jsou obzvláště vhodné roztoky, výhodně olejové a vodné roztoky, a rovněž tak suspenze a emulze. Vhodnou jednotkovou dávkou jsou ampule.
Výhodně se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru podává během období činícího 1 až 6 dní, výhodně 1 až 4 dny, a výhodněji v den(y) 1 až 3 po ovulaci nebo/a vyjmutí oocytů. Typicky se antigestagen podává po dobu 1 až 6 dní, výhodně 1 až 4 dny, a výhodněji 1 až 3 dny po indukci ovulace, např. choriogonadotropinem.
Překvapivé bylo zjištěno, že při způsobech popsaných v rámci předkládaného vynálezu jsou účinné nízké dávky 17a-fluoralkylovaných antagonistů progesteronových receptorů. 17a-fluoralkylované antagonisty progesteronových receptorů se výhodně podávají lidskému pacientu ženského pohlaví v denní
4444 4 • 449 4 4 »4 44 44
» 4
4 • 4 dávce až 10 mg na pacienta, výhodně 0,1 až 2 mg na pacienta, výhodněji 0,1 až 1 mg na pacienta, a nejvýhodněji 0,1 až 0,7 mg na pacienta. U savců obecně činí denní dávka obvykle 0,01 až 1 mg/kg, výhodně 0,01 až 0,3 mg/kg, a výhodněji 0,01 až 0,1 mg/kg. Denní dávku antigestagenů lze podávat v podobě jedné dávky nebo v podobě dávek rozdělených v průběhu dne.
Výhodně se antigestagen podává v jeden den lidskému pacientovi v množství 0,1 až 2 mg/pacient, výhodněji 0,1 až 1 mg/pacient, a nejvýhodněji 0,1 až 0,7 mg/pacient nebo savci v množství 0,01 až 1 mg/kg, výhodně 0,01 až 0,3 mg/kg a výhodněji 0,01 až 0.1 mg/kg. Například v den 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 po ovulaci, vyjmutí oocytů nebo podání choriogonadotropinu, výhodně den 1 až 3, a výhodněji den 2.
Pro libovolného 17<x-fluoralkylovaného antagonistu progesteronového receptorů lze nejvhodnější dávku stanovit například zhodnocením schopnosti vyvolat předčasnou menstruaci v pokročilé luteální fázi lidského cyklu, jak je popsáno např. v Herrmann, W., a kol., 1982, Comptes Rendus 294:933. Použití antigestagenů k oddálení endometriálni maturace již bylo dříve popsáno, například v US patentu č. 4,764,513, EP 0219447B1, Hegele-Hartung a kol., 1992, Endocrinology 131: 2446 až 2460, kteréžto dokumenty jsou zde všechny tímto zahrnuty zmínkou v celém svém rozsahu.
Sloučeniny z tohoto vynálezu lze použít ve směsi s běžnými pomocnými látkami, tj. farmaceuticky přijatelnými organickými či anorganickými nosnými látkami vhodnými například k parenterálnímu, enterálnímu (např. orálnímu) nebo topickému použití, které nepříznivě nereagují s účinnými sloučeninami. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče patří, nejsou však na ně omezeny, voda, solné roztoky, alkoholy, arabská guma, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, karbohydráty, jako je laktóza, amyláza nebo škrob, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, viskózní parafin, vonné oleje, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythritolové estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, atd. Farmaceutické přípravky lze sterilizovat a, pokud je to žádoucí, smíchat s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními činidly, stabilizátory, zvlhčovadly, emulgátory, solemi k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvivý, ochucovadly nebo/a aromatickými látkami apod., které nepříznivě nereagují s účinnými sloučeninami. Lze je také, pokud je to žádoucí, kombinovat s dalšími účinnými činidly, např. vitaminy.
Kompozice s ustáleným nebo přímým uvolňováním, např. lipozómy nebo kompozice, v nichž je účinná látka chráněna s různě degradovatelnými povlaky, lze připravit např. mikroenkapsulací, mnohonásobným potahováním, atd. Lze také sloučeninu vysušit mrazem a použít získané lyofilizáty například k přípravě injekčních produktů.
Při topické aplikaci se používají nesprejovatelné formy, viskózní až polopevné nebo pevné formy obsahující nosič slučitelný s topickou aplikací a výhodně vykazující dynamickou viskozitu vyšší než voda. Mezi vhodné přípravky patří, vynález však na ně není omezen, roztoky, suspenze, emulze, krémy, masti, prášky, mazání, aerosoly, atd., které jsou, pokud je to žádoucí, sterilizované nebo smíchané s pomocnými látkami, např. konzervačními činidly, stabilizátory, zvlhčovadly, pufry nebo solemi k ovlivnění osmotického tlaku, atd. Pro topické použití jsou také vhodné sprejovatelné aerosolové přípravky, v nichž je účinná látka, výhodně v kombinaci s pevným nebo kapalným inertním nosným materiálem, zabalena ve stlačovací lahvi nebo ve směsi s natlakovaným, prchavým, normálně plynným hnacím plynem, např., freonem.
Je nutno si uvědomit, že se aktuální výhodná množství účinné sloučeniny budou v konkrétních případech lišit
9 9 9 • 9
9 · 9 •9 9999
v závislosti na konkrétní použité sloučenině, konkrétní připravené kompozici, způsobu podání a konkrétním stavu a léčeném organismu. Dávky pro daného hostitele lze stanovovat pomocí běžných úvah, např. běžným srovnáním různých účinností předmětných sloučenin známého činidla, např. pomocí vhodného, běžného farmakologického protokolu.
Popis vyobrazení
Obr. 1 ukazuje schematické zobrazení experimentu popsaného v příkladu 1. Den podání lidského choriogonadotropinu (hCG) byl označen jako den 0 pseudotéhotenství (dO). Jak ukazuje diagram k ovariální stimulaci zvířat došlo v -d3, -d2 a -dl vyvolání pseudotéhotenství a antagonista progesteronového receptoru byl podán v d2 pseudotéhotenství.
Předpokládá se, že odborník v oboru může předkládaný vynález použít v jeho plném rozsahu na základě předchozího popisu, bez dalšího vysvětlování. Následující konkrétní výhodná provedení mají sloužit pro ilustraci, a nemají tudíž v žádném ohledu omezovat předkládaný vynález.
V předchozím a v následující příkladech provedení vynálezu jsou všechny uvedené teploty nekorigované ve stupních Celsia; a, pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly a procenta hmotnostní.
Všechny přihlášky, patenty a publikace zmíněné výše či níže jsou zde tímto zahrnuty v celém svém rozsahu.
• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zlepšení vnímavosti endometria pomocí nízkých dávek 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptorů na králičím modelu se superovulací
Účinky 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptorů na endometrální aktivitu byly hodnoceny na modelu pseudotěhotného králíka se superovulací. Bylo prokázáno, že pseudotěhotenství králíka je modelovým systémem pro lidskou luteální fázi (Beier a Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4: 1 až 27; Fischer a kol., 1985, Fertilitat 1: 101 až 109). U tohoto druhu vyvolává ovariální stimulace progresi sekreční transformace (Delbos-Winter a kol., 1987, Fertilitat 3: 87 až 93), a rovněž tak zvýšení tvorby žláz.
Pro analýzu bylo celkem použito 25 pohlavně zralých nullipar novozélandských bílých králíků s tělesnou hmotností 3,1 až 4,0 kg. Zvířata byla rozdělena do dvou kontrolních skupin (skupiny 1 a 2) a tří léčebných skupin (skupiny 3 až 5), s pěti zvířaty v každé skupině.
Kontrolní skupině 1 bylo intravenózně podáno 75 mezinárodních jednotek (IU) lidského choriogonadotropinu (hCG) za účelem vyvolání pseudotěhotenství. Den hCG-injekce byl označen jako den 0 pseudotěhotenství (dO p.hCG).
Kontrolní skupina 2 a léčebné skupiny 3, 4 a 5 byly gonadotropin-stimulovány 5 IU lidského menopauzálního gonadotropinu (HMG) Pergonal® (Serono Pharma, Unterschleihheim, Německo) po dobu 3 dní, pomocí subkutánní injekce, za účelem vyvolat mnohonásobný folikulární růst. Pseudotěhotenství bylo vyvoláno podáním lidského choriogonadotropinu (hCG), jak je popsáno výše pro kontrolní skupinu 1.
·· ··· · ··
U léčebných skupin 3, 4 a 5 byla provedena jedna perorální aplikace 17 α-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru (sloučenina A) , a to dva dny po vyvoláni pseudotěhotenství podáním lidského choriogonadotropinu (d2 p.hCG). Detailní léčebný režim ukazuje obr. 1.
Zvířata ve všech léčebných skupinách byla usmrcena v den 5 po vyvolání pseudotěhotenství (d5 p.hCG) a byly jim vyjmuty dělohy. Byly stanoveny vlhké hmotnosti děloh (v mg/100 g tělesné hmotnosti) a část dělohy byla prudce zmražena (snap freezing) v tekutém dusíku ke stanovení exprese uteroglobinu pomocí in šitu hybridizace. Je známo, že uteroglobinová exprese je vysoce senzitivním parametrem pro stanovení endometriální vnímavosti (Beier, Η. Μ., 1968, Biochem Biophys.
Acta. 160: 289 až 291; Beier, Η. Μ., 1982, v: Beier, Η. M. a Karlson, P. (ed.), Proteins and Steroids in Early Pregnancy), a je markérem sekreční aktivity (Beier, 1976, J. Reprod. Fertil. Suppl. 25: 53 až 69) a diferenciace endometriálního epitelu (Krusche & Beier, 1994, Ann. Anat. 176: 23 až 31) . In šitu hybridizace ke stanovení uteroglobinové exprese byla provedena způsobem popsaným v Krusche & Beier výše. Jiný vzorek dělohy byl odebrán a zpracován pro parafinové histologické vyšetření za účelem stanovení stavu endometriální transformace pomocí McPhailova indexu (McPhail Mk, 1934, J. Phys. 83: 145 až 156). McPhailův index odráží různé stupně progestogenní (transformační) aktivity u králičího endometria:
1. bez transformace
2. nízká transformace
3. zřetelná transformace
4. vysoká transformace
Výsledky ukazuje tabulka 1 níže.
* · • · · · • · · ·
Tabulka 1
Účinek samostatného působení 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru na hmotnost dělohy, endometriální transformaci a uteroglobinovou mRNA expresi pět dní po vyvolání pseudotěhotenství (d5 p.hCG) u pseudotěhotného králíka se superovulací.
| Skup. | Léčebný režim | Měřeni v d5 p.hCG | ||||
| -d3, -d2, -dl p.hCG | dO p.hCG | d2 p.hCG | ||||
| 5 IU HMG | 75 IU HCG | Antagonista progestero- nového receptoru [mg/kg] | Vlhká hmotnost dělohy [mg/kg] [x ± SD] | McPhail [x ± SD] | Uteroglobin ISH [exprese v luminálních epitelových buňkách] | |
| 1 | - | + | - | 324 ± 99 | 3,2 ± 0,2 | velmi vysoká exprese |
| 2 | + | + | 0 | 448 ± 80 | 3,9 ± 0,1 | velmi nízká exprese |
| 3 | + | + | 0,1 | 305 ± 48 | 3,0 ± 0,1 | velmi vysoká exprese |
| 4 | + | + | 1 | 227 ± 56 | 1,5 ± 0,3 | velmi nízká exprese |
| 5 | + | + | 10 | 144 ± 30 | 1,1 ± 0,3 | nepřítomna |
SD = směrodatná odchylka
Jak ukazuje tabulka, zvířata vystavená ovariální hyperstimulaci, která však nebyla ošetřena antigestagenem (skupina 2), vykazovala pokročilou endometriální maturaci, jak ukazuje téměř nedetekovatelná uteroglobinová exprese v endometriálních luminálních epitelových buňkách, hmotnost dělohy a relativně vysoké skóre McPhailova indexu. Zvířata, která byla vystavena ovariální hyperstimulaci a která byla ošetřena antigestagenem, t j. skupiny 3 až 5, však vykazovala opoždění endometriální maturace, jak ukazují vlhké hmotnosti děloh a skóre McPhailova indexu. U zvířat, která byla ošetřena nízkou dávkou antagonisty progesteronového receptoru, tj. 0,1 mg/kg (skupina 3), endometriální maturace zhruba odpovídala s maturací u kontrolních zvířat, která nebyla vystavena ovariální hyperstimulaci (skupina 1). Oproti tomu, vyšší dávky antagonisty progesteronového receptoru, tj. 1 mg/kg (skupina 4) a 10 mg/kg (skupina 5) , zřetelně působily proti progresi maturace endometria spojené s ovariální hyperstimulací a také opožďovaly maturaci oproti pozorovaným zvířatům, která nebyla vystavena ovariální hyperstimulaci (skupina 1).
Předchozí příklad lze opakovat s podobným úspěchem nahrazením všeobecně či konkrétně popsaných látek nebo/a operačních podmínek podle tohoto vynálezu za látky nebo/a podmínky použité v předchozích příkladu.
Z předchozí popisné části může odborník lehce zjistit zásadní characteristiky tohoto vynálezu a, aniž by vybočil z jeho rámce, může učinit rozličné změny a modifikace vynálezu za účelem jeho přizpůsobení rozličným použitím a podmínkám.
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru k přípravě léčiva k inhibicí výskytu pokročilé maturace endometria u lidského jedince ženského pohlaví podstupujícího léčení zvyšující plodnost, kteréžto léčivo je určeno k podávání jedinci ženského pohlaví během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává v denní dávce činící 0,1 až 2 mg na jedince.
- 3. Použití podle nároku 2, při němž fertilizační terapie zahrnuje podávání činidla stimulujícího folikuly zahrnujícího folikulostimulační hormon jedinci.
- 4. Použití podle nároku 2 , při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává v množství 0,1 až 2 mg na jedince, jeden den během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 5. Použití podle nároku 2, při němž je 17a-fluoralkylovaným antagonistou progesteronového receptoru sloučenina obecného vzorce I:ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu znamená skupinu CnFmH0, kde ·· • · · · • · • * · • · ·· ···· n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,9 9 99 9 99 9 9 • 9 9 999 99R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo ·· ···· • · · • · · • · · » • · · · ·· ·· pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu,R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinami, a pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bázemi.·· ·* «··« • · • •99 · ♦ · · · • 999 · • 9 9 9 99999 99 99 - 6. Použití podle nároku 4, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává orálně.
- 7. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru k přípravě léčiva pro použití při dosahování těhotenství u lidského jedince ženského pohlaví, které zahrnuje stimulaci ovarií jedince podáváním činidla stimulujícího folikuly jedinci, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon;vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného jedince;podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru jedinci v postovulační fázi endometriálního cyklu;fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; přenesení embrya do dělohy nebo vejcovodů savce.
- 8. Použití podle nároku 7, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává v denní dávce činící 0,1 až 10 mg na jedince.
- 9. Použití podle nároku 8, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává v množství 0,1 až 2 mg na jedince, jeden den během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 10. Použití podle nároku 8, při němž je 17a-fluoralkylovaným antagonistou progesteronového receptoru sloučenina obecného vzorce I:ve kterém99 ·99 · · · • · » » V »* ··!* • 9999 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9999 9999 99 99R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFraHo, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C kdeR6 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, znamená atom vodíku, řetězcem obsahující 1 rozvětvenou alkylovou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkové atomy skupinu obsahující 3 přímým nebo až 4 •· ···« • · · • · · • · · • · · · ·· ··Ί ζR znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu,R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, • · • · · · a pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinami, a pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bázemi.
- 11. Použití podle nároku 9, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává orálně.
- 12. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru k přípravě léčiva k inhibicí výskytu pokročilé maturace endometria u jiného než lidského savce samičího pohlaví podstupujícího léčení zvyšující plodnost za účelem dosažení těhotenství, kteréžto léčivo je určeno k podávání savci během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 13. Použití podle nároku 12, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru savci podává v denní dávce činící 0,01 až 1 mg/kg.
- 14. Použití podle nároku 13, při němž fertilizační terapie zahrnuje podávání činidla stimulujícího folikuly zahrnujícího folikulostimulační hormon savci.
- 15. Použití podle nároku 13, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru savci podává v množství 0,1 až 1 mg/kg, jeden den během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 16. Použití podle nároku 13, při němž je 17a-fluoralkylovaným antagonistou progesteronového receptoru sloučenina obecného vzorce I:• · ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R znamená skupinu CnFmHo, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C (B) nebo (C) kde
R6 znamená atom vodíku, řetězcem obsahující 1 rozvětvenou alkylovou uhlíkové atomy nebo atom alkylovou skupinu až 4 uhlíkové at skupinu obsahující halogenu, s přímým omy 3 nebo až 4 R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, • 99 · · · • 9 9» 99R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologieky přijatelné soli s kyselinami, a pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologieky přijatelné soli s bázemi. - 17. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru k přípravě léčiva pro dosahování těhotenství u jiného než lidského savce, které zahrnuje stimulaci ovarií savce podáváním činidla stimulujícího folíkuly savci, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon;vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného savce;podávání alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru savci v postovulační fázi endometriálního cyklu;fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; přenesení embrya do dělohy nebo vejcovodů savce.
- 18. Použití podle nároku 17, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru savci podává v denní dávce činící 0,01 až 1 mg/kg.
- 19. Použití podle nároku 18, při němž se 17a-fluoralkylovaný antagonista progesteronového receptoru jedinci podává v množství 0,1 až 1 mg/kg, jeden den během postovulační fáze endometriálního cyklu.
- 20. Použití podle nároku 19, při němž je 17a-fluoralkylovaným antagonistou progesteronového receptoru sloučenina obecného vzorce I:ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFmH0, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C (A) , (B) nebo • · · · kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, ·· ····R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, a pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinami, a pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bázemi. - 21. Jiný než lidský savec vyznačující se tím, že je výsledkem těhotenství dosaženého podle nároku17 .
- 22. Jiný než lidský savec vyznačující se tím, že je výsledkem těhotenství dosaženého podle nároku18 .
- 23. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFmHo, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l, ·· ·· ·· ·· · · · ·9 9 9 9 9 • 9999 9 9 9 99 9 9 9 9RJ znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C kdeR6 nebo znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu,R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, neboR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu, pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dále ·· ·»· · • ·X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, ~CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu,R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo, pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinou, nebo, pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bází, k přípravě léčiva k inhibici výskytu pokročilé maturace endometria u lidského jedince ženského pohlaví podstupujícího léčení zvýšující plodnost.·· ····
- 24. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I:kdeR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFmHo, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,ABC-kruhový systém pa álního vzorce A, BSt je steroidní (B) nebo ·· ·· • · · · • · • · · ·· ···· kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dále R6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu, X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu ( =N-OH) nebo dva atomy vodíku, R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, ·· ·· * · · · • · • · ·· ·· ···· • · 99 9 99 9 99 9 9 999 99R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo, pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinou, nebo, pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bází, k přípravě léčiva pro dosahování těhotenství u lidského jedince ženského pohlaví, které zahrnuje stimulaci ovarií jedince podáváním činidla stimulujícího folikuly jedinci, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon;vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného jedince;podávání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I jedinci v postovulační fázi endometriálního cyklu;fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; přenesení embrya do dělohy nebo vejcovodů savce. - 25. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I:ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFmHo, kde n znamená 1 až 6, výhodné 2, 3, 4, 5 nebo 6, ♦· ···· • 9 99 m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C (A) , nebo kdeR6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu,R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, nebo99 999 9 9 99 99 9 99 999 ···♦9 9 99 9 99 9 9 99 9 9 999 99 pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu, R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo, pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s kyselinou, nebo, pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologicky přijatelné soli s bází, k přípravě léčiva k inhibici výskytu pokročilé maturace endometria u jiného než lidského savce samičího pohlaví44 4444 podstupujícího léčení zvyšující plodnost za účelem dosažení těhotenství.
- 26. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I:ve kterémR1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená skupinu CnFmHo, kde n znamená 1 až 6, výhodně 2, 3, 4, 5 nebo 6, m > 1 a m+o = 2n+l,R3 znamená volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu,R4 a R5 znamenají každý atom vodíku nebo společně tvoří další vazbu nebo methylenovou skupinu,St je steroidní ABC-kruhový systém parciálního vzorce A, B nebo C • · · · (A) , nebo kdeR6 znamená atom vodíku, řetězcem obsahující 1 rozvětvenou alkylovou uhlíkové atomy nebo atom halogenu, alkylovou skupinu s přímým až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obsahující 3 až 4R' znamená atom vodíku, řetězcem obsahující 1 rozvětvenou alkylovou uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu s přímým až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obsahující 3 až 4 pokud St znamená steroidní ABC-kruhový systém A nebo B, dáleR6 a R7 mohou společně tvořit další vazbu,X znamená atom kyslíku, hydroxyiminoskupinu (=N-OH) nebo dva atomy vodíku,R8 znamená Y nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná na několika místech skupinou Y nabývající jiného významu než atomu vodíku,Y znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alkylovou ·· ·· • · · 99 99 · · • 9 ·· ·«·· • 9999 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9999 9999 99 99 skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo benzoylovou skupinu,R9a a R9b jsou stejné či rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo, pro zbytky -NR9aR9b, rovněž její fysiologieky přijatelné soli s kyselinou, nebo, pro zbytky -CO2R9 s R9 znamenajícím atom vodíku, rovněž její fysiologieky přijatelné soli s bází, k přípravě léčiva pro dosahování těhotenství u jiného než lidského savce, které zahrnuje stimulaci ovarií savce podáváním činidla stimulujícího folíkuly savci, přičemž činidlo zahrnuje folikulostimulační hormon;vyjmutí vajíček z ovaria stimulovaného savce;podávání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I savci v postovulační fázi endometriálního cyklu;fertilizaci alespoň jednoho vajíčka in vitro za zisku embrya; přenesení embrya do dělohy nebo vejcovodů savce.
- 27. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru výskytu pokročilé maturace léčiva k inhibici u lidského jedince k přípravě endometria ženského pohlaví podstupujícího léčení zvýšující plodnost, kteréžto léčivo je určeno k podávání jedinci ženského pohlaví během postovulační fáze endometriálního cyklu.·· • 9 9 ·* ···· • · • · · • · ·9 9 9 99 9 9 999 99
- 28. Použití alespoň jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru výskytu pokročilé maturace léčiva k inhibici u lidského jedince k přípravě endometria ženského pohlaví podstupujícího léčení zvyšující plodnost, ktréžto léčivo je určeno k podávání jedinci ženského pohlaví během postovulační fáze endometriálního cyklu po uvedeném léčení zvyšujícím plodnost.
- 29. Použití alespoň' jednoho 17a-fluoralkylovaného antagonisty progesteronového receptoru k přípravě léčiva k inhibici výskytu pokročilé maturace endometria u jiného než lidského savce samičího pohlaví podstupujícího léčení zvyšující plodnost za účelem dosažení těhotenství, kteréžto léčivo je určeno k podávání savci během postovulační fáze endometriálního cyklu po uvedeném léčení zvyšujícím plodnost.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75628601A | 2001-01-09 | 2001-01-09 | |
| US09/801,925 US20020143000A1 (en) | 2001-01-09 | 2001-03-09 | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031864A3 true CZ20031864A3 (en) | 2004-03-17 |
Family
ID=27116200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031864A CZ20031864A3 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-09 | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040152684A1 (cs) |
| EP (1) | EP1365765B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004520411A (cs) |
| CN (1) | CN1244329C (cs) |
| AR (1) | AR032390A1 (cs) |
| AT (1) | ATE367817T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002253488B2 (cs) |
| BG (1) | BG107977A (cs) |
| BR (1) | BR0206367A (cs) |
| CA (1) | CA2433776A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031864A3 (cs) |
| DE (1) | DE60221359T2 (cs) |
| DK (1) | DK1365765T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300321A (cs) |
| ES (1) | ES2290284T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030628A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302632A2 (cs) |
| IL (1) | IL156729A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006156A (cs) |
| NO (1) | NO20033125L (cs) |
| NZ (1) | NZ526908A (cs) |
| PL (1) | PL361689A1 (cs) |
| SK (1) | SK8612003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002067910A2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102009034362A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130029953A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Klaus Nickisch | Progesterone antagonists |
| EP3037101B1 (en) * | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| EP3214092A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533175A1 (de) * | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| DE19860719A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Schering Ag | Neue Testosteronderivate und ihre Verwendung zur Langzeittherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen |
-
2002
- 2002-01-09 ES ES02722637T patent/ES2290284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-09 AU AU2002253488A patent/AU2002253488B2/en not_active Ceased
- 2002-01-09 WO PCT/IB2002/001764 patent/WO2002067910A2/en not_active Ceased
- 2002-01-09 IL IL15672902A patent/IL156729A0/xx unknown
- 2002-01-09 DK DK02722637T patent/DK1365765T3/da active
- 2002-01-09 JP JP2002567278A patent/JP2004520411A/ja active Pending
- 2002-01-09 HU HU0302632A patent/HUP0302632A2/hu unknown
- 2002-01-09 PL PL36168902A patent/PL361689A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-09 AR ARP020100053A patent/AR032390A1/es unknown
- 2002-01-09 CZ CZ20031864A patent/CZ20031864A3/cs unknown
- 2002-01-09 AT AT02722637T patent/ATE367817T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 DE DE60221359T patent/DE60221359T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-09 MX MXPA03006156A patent/MXPA03006156A/es unknown
- 2002-01-09 CA CA002433776A patent/CA2433776A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-09 HR HR20030628A patent/HRP20030628A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-09 NZ NZ526908A patent/NZ526908A/en unknown
- 2002-01-09 SK SK861-2003A patent/SK8612003A3/sk unknown
- 2002-01-09 EP EP02722637A patent/EP1365765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-09 BR BR0206367-0A patent/BR0206367A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 EE EEP200300321A patent/EE200300321A/xx unknown
- 2002-01-09 CN CNB028061462A patent/CN1244329C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-08 BG BG107977A patent/BG107977A/bg unknown
- 2003-07-08 NO NO20033125A patent/NO20033125L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-30 US US10/747,060 patent/US20040152684A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK8612003A3 (en) | 2004-03-02 |
| CA2433776A1 (en) | 2002-09-06 |
| NO20033125L (no) | 2003-09-09 |
| DK1365765T3 (da) | 2007-10-29 |
| ATE367817T1 (de) | 2007-08-15 |
| CN1244329C (zh) | 2006-03-08 |
| NO20033125D0 (no) | 2003-07-08 |
| ES2290284T3 (es) | 2008-02-16 |
| DE60221359D1 (de) | 2007-09-06 |
| EP1365765A2 (en) | 2003-12-03 |
| EP1365765B1 (en) | 2007-07-25 |
| DE60221359T2 (de) | 2008-04-17 |
| BR0206367A (pt) | 2003-12-23 |
| AR032390A1 (es) | 2003-11-05 |
| HRP20030628A2 (en) | 2005-06-30 |
| WO2002067910A3 (en) | 2003-02-06 |
| JP2004520411A (ja) | 2004-07-08 |
| HUP0302632A2 (hu) | 2003-11-28 |
| WO2002067910A2 (en) | 2002-09-06 |
| NZ526908A (en) | 2005-07-29 |
| AU2002253488B2 (en) | 2007-02-15 |
| US20040152684A1 (en) | 2004-08-05 |
| HK1065953A1 (en) | 2005-03-11 |
| BG107977A (bg) | 2004-08-31 |
| CN1496263A (zh) | 2004-05-12 |
| EE200300321A (et) | 2003-10-15 |
| PL361689A1 (en) | 2004-10-04 |
| MXPA03006156A (es) | 2003-09-16 |
| IL156729A0 (en) | 2004-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2114412B1 (en) | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method | |
| US20020143000A1 (en) | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| US4879285A (en) | Fertility control | |
| CA2837494C (en) | Use of aromatase inhibitors for synchronizing ovulation, inducing superovulation or double ovulation and improving twinning and fertility in a mammal | |
| US20160022697A1 (en) | Method for scheduling ovulation | |
| AU2002253488B2 (en) | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| AU2002253488A1 (en) | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| Spitz et al. | Mechanism of action and clinical effects of antiprogestins on the non-pregnant uterus | |
| JP2515106B2 (ja) | 子宮内膜成熟をずらすための薬剤 | |
| HU221162B1 (en) | Use of antiprogestin for preparing pharmaceutical compositions preventing or inhibiting the fertilization | |
| Gnanasegaran et al. | Screening Methods for the Evaluation of Antifertility Drugs | |
| HK1065953B (en) | The use of antigestagens in manufacturing a medicament for inhibiting the occurrence of advanced endometrium maturation in a female mammal | |
| Yapura | Development of a non-steroidal aromatase inhibitor-based protocol for the control of ovarian function using a bovine model | |
| WO2009134713A1 (en) | Compositions and methods for male contraception |