CZ20031853A3

CZ20031853A3 - Antagonisté histaminového receptoru

Info

Publication number: CZ20031853A3
Application number: CZ20031853A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Jenkinson; Mark Anthony O´Reilly; Michael Andrew Trevethick
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2001-01-17
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2004-07-14
Also published as: GT200200003A; ECSP034692A; DOP2002000325A; CR6983A; PL362793A1; NO20033223L; TNSN02003A1; CA2435121A1; KR20030069216A; BG107834A; MXPA03006408A; MA26980A1; EA200300537A1; SV2003000849A; OA12440A; HUP0302767A2; EE200300335A; PA8537101A1; GB0101223D0; ZA200304180B

Description

ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÉHO RECEPTORU

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace antagonisty histaminového receptoru Hi a selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄ pro léčení řady nemocí, které lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou Hi a H₄ receptoru, včetně alergických onemocnění a poruch, například alergické rinitidy a astmatu, a dále se týká jejich použití a kompozic, produktů a způsobů léčení, včetně takové kombinace. Tento vynález se také týká selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄.

Dosavadní stav techniky

Alergie jsou rozšířené a ovlivňují rozsáhlou část světové populace. Svou povahou mohou být sezónní a mohou je způsobovat rozmanité faktory přítomné v prostředí, jako jsou pyly, roztoči a částice prachu.

Symptomy alergické rinitidy, které mohou být sezónní nebo trvalé, mohou zahrnovat rinoreu, ucpání nosu a podráždění, často doprovázené kašláním nebo kýcháním. Běžné jsou také podráždění a bolest hltanu a očí. Úroveň kritičnosti prožívání každého symptomu se může měnit od druhořadých problémů až po vážné strádání osoby.

Použití antagonisty histaminového receptoru H, při léčení alergické rinitidy je důkladně dokumentováno, ale když se podává samotný, neposkytuje účinnou úlevu od ucpávání nosu a taková činidla se proto často podávají souběžně se sympatomimetickými aminovými léky proti ucpávání nosu, • · · · • « například s fenylpropanolaminem a pseudoefedrinem. Nicméně taková průvodní terapie se nehodí pro všechny pacienty, jelikož se často zaznamenají vedlejší účinky na centrální nervový a kardiovaskulární systém. Patent WO 98/06394 popisuje použití kombinace antagonisty histaminového receptoru H, a antagonisty histaminového receptoru H₃ pro léčení alergicky vyvolaných odezev v dýchací cestě savce, včetně uvolnění ucpávání nosu.

Přetrvává potřeba dalšího účinného onemocnění a poruch, například alergické Zvláště přetrvává potřeba alternativní poskytla úlevu od většiny, ne-li všech, rinitidy, včetně ucpání nosu.

léčení rinitidy terapie, symptomů alergických a astmatu, která by alergické

Předložený vynález vychází z poznatku EP 1096009 Al (evropská patentová přihláška č. 00309364.8), ve které se mezi jiným popisuje a patentuje polynukleotid kódovaný pro polypeptid odpovídající receptoru vázanému na G-protein (GPCR - G-protein coupled receptor), který další výzkumní pracovníci nově nazvali histaminový receptor H₄. Ačkoli se v obecných pojmech také popisuje sloučenina, která antagonizuje nebo selektivně antagonizuje takový polypeptid, neuvádí se žádná definice nebo diskuse významu selektivity. Dále zde není žádná zmínka, že antagonisté takového polypeptidu jsou možná použitelní v kombinaci s antagonistou histaminového receptoru Hj. Poznatky tohoto dokumentu se zde zahrnují jako odkaz. V tomto dokumentu se histaminový receptor H₄ definuje jako polypeptid obsahující:

a) polypeptid, který má dedukovanou aminokyselinovou sekvenci danou translací z polynukleotidové sekvence v sekvenčním identifikačním čísle 1 a jeho varianty, fragmenty, homology, analogy a deriváty,

b) polypeptid sekvenčního identifikačního čísla 2 a jeho varianty, fragmenty, homology, analogy a deriváty nebo • · · · • · • ··· · · · ♦ · · · • · · · · ♦··· ···· • · ···· ♦·· ······ ·· · * ·* ·

c) polypeptid kódovaný pomocí cDNA NCIMB 41073 a jeho varianty, fragmenty, homology, analogy a deriváty.

Definicím výše uvedených pojmů vztahujících se k polypeptidu se má rozumět tak, aby byly v souladu s učením EP 1096009 Al (evropská patentová přihláška^č. 00309364.8) a zejména výrazy „varianta, „homolog, „fragment, „analog nebo „derivát ve vztahu k aminokyselinové sekvenci pro polypeptid zahrnují jakoukoli substituci, obměnu, modifikaci, nahrazení, vypuštění nebo přidání jedné (nebo více) aminokyseliny v sekvenci za předpokladu, že výsledný polypeptid má aktivitu GPCR, výhodně, že bude přinejmenším stejně aktivní jako polypeptid ukázaný v připojeném sekvenčním identifikačním čísle 2. Zejména výraz „homolog pokrývá homologii s ohledem na strukturu a/nebo funkci. S ohledem na sekvenční homologii se jedná alespoň o 70 %, výhodně alespoň 75 %, výhodněji alespoň 80 %, výhodněji alespoň 85 %, výhodněji alespoň 90 %, výhodněji alespoň 95 % homologii se sekvencí ukázanou v sekvenčním identifikačním čísle 2. Nejvýhodnější je alespoň 98· % homologie se sekvencí ukázanou v sekvenčním identifikačním čísle 2.

Tento polypeptid odpovídá GPRv53 kódovanému osiřelým receptorem vázaným na G-protein, o kterém se předpokládá, že je novým histaminovým receptorem H₄, jak se popisuje v The Journal of Biological Chemistry, 275 (47), 36781-36786 (listopad 2000), jehož poznatky se zde zahrnují jako odkaz.

Překvapivě jsme zjistili, že histaminem indukovaná chemotaxe (migrace směrem k chemickému atraktantu) lidských eosinofilů se jeví jako zprostředkovaná histaminovým receptorem H₄ a nikoli histaminovým receptorem H₃, a proto antagonisté histaminového receptorů H₄ brání histaminem indukované chemotaxi lidských eosinofilů. Eosinofily se zapojují do patogeneze zánetlivých a alergických nemocí, jako je astma a alergická rinitida a

9999 9 · · ♦ 999 • 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 999 <····· 99 99 * · * uvolňují se vysoké koncentrace histaminu u pacientů s těmito stavy. Použití antagonistů histaminového receptoru H₄ může být prospěšné pro léčení takových stavů, jelikož (i) budou pravděpodobně inhibovat infiltraci eosinofilů do nosu, a tím uvolní ucpaný nos pomocí dalšího nebo nezávislého mechanismu k antagonismu histaminového receptoru H₃ nebo (ii) pomocí inhibice infiltrace eosinofilů do plic budou pravděpodobně snižovat zánět spojený s astmatem a poskytnou účinné alternativní léčení této nemoci.

Použití kombinace selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄ ' a antagonisty histaminového receptoru Hi může být prospěšné pro léčení alergické rinitidy, jelikož by se léčily všechny hlavní . symptomy této nemoci, včetně ucpávání nosu. Použití kombinace selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄ a antagonisty histaminového receptoru Hi může být prospěšné pro léčení astmatu, jelikož by se mohla zlepšit funkce plic synergistickým způsobem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃.

Předmětem předloženého vynálezu je také kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, pro současné, oddělené nebo následné podávání při použití jako léku na léčení nemocí nebo poruch, které lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.

• ·*· · · · · · · · . · · » » ·.·· ···· • a ···· ··· ······ ·· ·· ·· ·

Předmětem předloženého vynálezu je dále použití kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Ηχ a (b) antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem U3, pro výrobu léku pro současné, oddělené nebo následné podávání při léčení nemocí nebo poruch, které lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob léčení savců, včetně lidí, při léčení nemocí nebo poruch, které lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma, zahrnující současné, oddělené nebo následné podávání savci (a) účinného množství antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) účinného množství antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃.

Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutická kompozice zahrnující (a) antagonistu histaminového receptoru Hi a (b) antagonistu, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič.

Předmětem předloženého vynálezu je dále výrobek obsahující (a) antagonistu histaminového receptoru Hi a (b) antagonistu, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3, jako kombinovaný přípravek pro současně, oddělené nebo následné použití při léčení nemocí nebo poruch, které lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.

• · · · φφφφ «· φ ·· · · · · • ΦΦΦ φ · · · ··· • · φ · φ ··· φφφφφ • · φφφφ φ φ φ • •••«φ φ® φφ · · ♦

Předmětem předloženého vynálezu je dále antagonista, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, použití kompozic a způsobů léčení obsahujících takového antagonistu. Takový selektivní antagonista nebyl dříve popsán a thioperamid a klobenpropit, což jsou oba antagonisty receptoru H₃, nevykazují takový stupeň selektivity.

Definice „antagonista, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, jak se zde používá, znamená antagonistu, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému recepťor H₄, jak se definuje v EP 1096009 Al (evropská patentová přihláška č. 00309364.8) nebo jako GPRv53 kódovaný osiřelým receptorem napojeným na G-protein, jak se popisuje v The Journal of Biological Chemistry, 275 (47)·,

36781-36786 (listopad 2000), jak se popisují výše, při srovnání se známým receptorem histaminu H₃,· pomocí níže popsané biologické zkoušky.

Antagonista je výhodně alespoň třicetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s receptorem H₃.

Antagonista je výhodně alespoň padesátkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s receptorem H₃.

Antagonista jé výhodně alespoň stokrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s receptorem H₃.

Antagonista je výhodně alespoň tisíckrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s receptorem H₃.

Definice „antagonista hisťaminoVého receptoru Hi je v technice dobře známá a používá se v souladu s tímto jejím • «999 ·· ···· ·· ♦ tt · ·· 9 9 9 9 • 999 9 9 · ···· _v « · 9 9 9 9 · · 99··

9 9999 999 «99999 ·· ·· · * * významem.

Nemoci nebo poruchy, které lze léčit předloženou kombinaci nebo antagonistou, zahrnuji takové nemoci a poruchy, které lze modulovat antagonismem receptoru H₄, například ty, které se týkají aspektů transdukce signálu. Prospěšné terapeutické oblasti zahrnují, ale nejsou omezeny na obezitu, diabetes a metabolický diabetes, neurologická onemocnění, psychoterapii, urogenitální nemoci, reprodukční a sexuální medicínu, zánět, rakovinu, reparace . tkáně, dermatologii, pigmentaci kůže, působení světla, slabost, osteoporózu, kardiovaskulární nemoci, gastrointestináltií nemoci, protiinfekční působení, alergická a respirační onemocnění, poruchy smyslových orgánů, poruchy spánku a ztrátu vlasů.

Výhodně lze léčit nemoci a poruchy, jako jsou alergické poruchy, například vnější astma, rinitida (alergická nebo chronická), onchocerkózní dermatitida, atopická dermatitida, reakce na léky a' NĚRDS (uzliny, eosinofilie, revmatismus, dermatitida a otoky), vaskulititidni granulomatózní onemocnění, například dočasná vaskulitiťida, syndrom Churg-Strauss, polyarteritida, Wegnerova ' granulomatóza a eosinofilní granulomatózní ^:prostátítida, imunologické poruchy, např. autoimunitní reakce (např. skleróza multiplex), rejekce štěpu a pravé astma, intersticiální a jiné pulmonární nemoci, například chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), eosinofilní pohrudniční efúze, přechodné pulmonární eosinofilní infiltráty (Loffler), histiocitóza, chronický eosinofilní zánět plic, přecitlivělá pneumonitidá, alergická bronchopulmonární aspergilóza, sarkoidóza, idiopatická ' pulmonární fibróza a aktuální eosinofilia, infekční parazitická onemocnění, například toxokaróza, filarióza, sčhistosómóza, trichinóza, strongyloidiáza, askariáza a echinokokóza či cysticerkóza, další infekční onemocnění, například akutní kokcidioidomikóza, nemoc kočičího škrábnutí, tuberkulóza bez horečky a chlamydiový zápal plic v dětství, neoplastické a myelo-proliferativní nemoci, například bronchogenní karcinom, hypereosinofilní syndrom, T-buněčný lymfom a Hodgkinova nemoc, zánětlivé stavy, takové jako střevní zánětlivá onemocnění (např. ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc) a sinusitida a břišní nemoci, obstruktivní jaterní nemoc a herpetiformní dermatitida.

Obzvláště výhodné nemoci a poruchy, které lze léčit, se vyberou ze skupiny sestávající z astmatu (jak vnějšího, tak pravého), rinitidy (alergické a chronické), COPD a střevních která sestávají granulomatóžních zánětlivých onemocnění z alergických poruch, onemocnění, imunitních nebo z těch, vaskulititidních poruch, íntersticiálních a jiných pulmonární nemocí, infekčních onemocnění, zánětových onemocnění a neoplastických a myeloproliferativních nemocí. Z uvedených alergických poruch se výhodně jedriá o vnější astma nebo rinitidu (alergickou nebo chronickou), z imunologických poruch jde o pravé astma, Z pulmonárních nemocí se jedná o COPD a ze zánětlivých onemocnění se jedná o střevní zánětlivé nemoci.

Selektivitu antagonisty histaminového receptoru H₃ nebo H₄ lze stanovit následujícími způsoby.

Ve vhodné buněčné linii, například HEK293 nebo CHO, lze exprimovat cDNA .pro lidský histaminový receptor H₃ a H₄. Kromě toho lze připravit membrány z tkání nebo buněk, které přirozeně exprimují buď histaminový Ή₃ a/nebo H₄ receptor. Na kterémkoli receptoru lze .stanovit afinitu pomocí stanovení schopnosti ligandů inhibovat navázání vhodného radioaktivně značeného ligandu na membrány obsahující buď histaminový receptor H₃ nebo receptor H₄. Účinek sloučenin se porovnává pomocí výpočtu jejich pKi hodnot.

·· <

» · ♦ » · · · » · ·4·· ««

Funkční aktivita ligandů pro stanovení aktivity agonisty nebo antagonisty se určuje v celých buňkách exprimujících buď receptor H₃ nebo receptor H₄. Agonisté (celkový nebo parciální) se identifikují jako činidla, která inhibují forskolinem stimulovanou produkci cyklické AMP, kterou lze měřit přímo (jako cyklickou AMP) nebo nepřímo, jako změny aktivity betalaktamasy v buňkách společně exprimujících CRE-beta-laktamasový reportérní systému a vhodný histaminový receptor. Aktivity agonistů lze vyjádřiti hodnotami IC50. Inverzní agonisty lze také identifikovat pomocí inhibice bazální cAMP aktivity (např. v nepřítomnosti forskolinu). Činidla, která nemají účinek na forskolinem stimulovanou cAMP nebo na inhibici bazální cAMP mohou být antagonisté a takovou aktivitu lze měřit ve zkoušce, kde se buňky předem inkubují S ligandem, o který se zajímáme, a jejich schopnost inhibovat H₃ nebo H4 agonistem indukované snížení forskolinem stimulovanou cyklickou AMP se měří, jak se popisuje výše. Experimenty lze provádět jedním ze dvou způsobů. Předně zvyšováním koncentrace antagonisty proti fixní koncentraci agonisty a vypočtením IC₅o pro každého antagonistu. Za druhé zvyšováním koncentrace antagonisty proti zvyšování koncentrace agonisty a vyjádřením ^; účinnosti antagonisty hodnotami pk_b nebo pA₂, jak je vhodné.

Další funkční, zkouška histaminového receptorů H₄ stanovuje schopnost histaminu indukovat chemotaxu v eosinofilech izolovaných z lidské krve. V této zkoušce jsou buňky připravené s interleukinem 5 a studuje se schopnost ligandů aktivovaných histaminem propagovat migraci eosihofilů přes propustnou membránu. Potom se vypočte počet migrujících buněk v definovaném časovém intervalu. Účinnost agonistů se vyjádří hodnotami IC50.' Antagonisty lze také studovat pomocí předběžné inkubace eosinofilů se sloučeninou a potom hodnocením inhibičních účinků ha histamin (nebo jiný vhodný ligand) na eosinofilní chemotaxu. Experimenty lze provádět jedním ze dvou

φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ způsobů. Předně zvyšováním koncentrace antagonisty proti fixní koncentraci agonisty a vypočtením IC50 pro každého antagonistu. Za druhé zvyšováním koncentrace antagonisty proti zvyšování koncentrace agonisty a vyjádřením účinnosti antagonisty hodnotami pk_b nebo pA₂, jak je vhodné. Použitím této zkoušky jsme prokázali, že histaminem indukovaná chemotaxe lidských eosinofilů je zřejmě zprostředkovaná histaminovým receptorem H₄a nikoli histaminovým receptorem H₃.

Předloženou kombinaci (nebo každý její aktivní prvek) nebo antagonistu lze. podávat samotně, ale obecně se budou podávat v přimíšenině s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, které se vyberou s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a,standardní farmaceutickou praxi.

Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze například aplikovat orálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, multipartikulárních přípravků, gelů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat chuťová a barvící činidla, pro okamžité, zpožděné, modifikované, kontinuální, pulzní nebo řízené uvolňování přípravků. Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze také podávat jako rychle dispergovatelné nebo rychle se rozpouštějící lékové formy nebo ve formě vysoce energetické disperze nebo jako potažené částice. Podle přání mohou být vhodné přípravky předložené kombinace nebo antagonisty buď s potahem nebo bez něho.

Takové kompozice v pevném stavu mohou například obsahovat pomocné látky, například mikrokrystalickou celulosu, laktosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrofosforečnan vápenatý, glycin a škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo topiokový) , dezintegrační látky, například škrobový glykolát sodný, natriumkroskarmelosu a určité silikátové komplexy a pojivá granulí, například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethyl• · · · • 4 celulosu (HPMC), hydroxypropylcelulosu (HPC), sacharosu, želatinu a arabskou guma. Navíc lze zahrnout maziva, například stearát horečnatý, kyselinu stearovou, glyceryl-bahenát a mastek.

Příklady provedení vynálezu

Obecný příklad

Tabletové přípravky mohou typicky obsahovat od 0,01 mg do 500 mg každého aktivního prvku kombinace nebo antagonisty, zatímco hmotnost náplně tablety se může pohybovat od 50 mg až 1000 mg. Níže se uvádí příklad přípravku pro 10 mg tabletu:

Složka hmotnostní %

Farmaceuticky aktivní složka nebo složky 10,000* Laktosa 64,125 Škrob 21,375 Natriumkroskarmelosa 3,000 Stearát horečnatý 1,500

Množství nastavené podle aktivity léku.

Tablety se vyrábějí standardním způsobem, například přímým lisováním nebo granulačním způsobem za vlhka či za sucha. Jádra tablet lze potáhnout vhodným krycím činidlem.

Pevné kompozice podobného typu lze také využít jako náplně do želatinových nebo HPMC tobolek. Výhodné pomocné látky v tomto ohledu zahrnuji laktosu, škrob, celulosu, mléčný cukr nebo polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pro vodní suspenze a/nebo pro elixíry, lze předloženou kombinaci nebo antagonistu kombinovat s rozličnými sladidly nebo příchutěmi, barvícími látkami nebo barvivý, emulzifikačními a/nebo suspendačními činidly a s ředidly, jako je voda, ethanol,

4444 ·4 ···· ·· ·

Μ 4 4 4 · · ··

4 44 · · · · · * * * 4 4 ♦ 4 4 4 · 44··· • 4 44*· 444 «·4 44« 44 4· · · * propylen-glykol a glycerín a jejich kombinacemi.

Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze také podávat parenterálně, například intravenózně, intraarteriálně, intratekálně, intraventrikulárně, intrauretrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo je lze podávat pomocí infuze nebo bezjehlovými technikami injekce. Pro takové parenterální podávání lze nejlépe použít formu sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné substance, například dostatek solí nebo glukosy, aby byl roztok isotonický s krví. Pokud je potřebné, měly by se vodní roztoky vhodně tlumit (na pH od 3 do 9) . Příprava vhodných parenterálních přípravků za sterilních podmínek se snadno provede standardními farmaceutickými technikami, které odborníci v technice dobře znají.

Pro orální a parenterální podávání lidským pacientům bude denní dávka každého aktivního prvku předložené kombinace nebo předloženého antagonisty obvykle od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu, který se má léčit, výhodně od 0,1 do 20 mg/kg (v jedné nebo v dělených dávkách) , nebo se může podávat pomocí intravenózní infuze při dávkování od 0,001 do 10 mg/kg/hodinu.

Pro orální, parenterální, bukální nebo sublinguální podávání subjektu, který se má léčit, může být typická denní dávka každého aktivního prvku kombinace nebo antagonisty od 10 do 500 mg (v jedné nebo v dělených dávkách). Tabletky nebo tobolky předložené kombinace nebo antagonisty mohou tudíž obsahovat od 5 do 100 mg každého aktivního prvku kombinace nebo antagonisty pro jednorázové podávání nebo dvě či více dávek v přiměřeném čase. Skutečnou dávku, která bude nejvhodnější pro jakéhokoli jednotlivého pacienta, určí v každém případě lékař, a ta se bude měnit s věkem, hmotností a odezvou konkrétního pacienta.

• · ··♦· • 444 44 · 4 4 4 4 φ 44* · «44 44444 • · 4444 4 ♦ 4 • •4 44 4 44 «4 44 ·

Výše uvedené dávky se uvádějí jako příklad průměrného případu. Mohou samozřejmě nastat jednotlivé případy, kdy se upřednostní vyšší nebo nižší rozsah dávkování, a zahrnují se do rámce tohoto vynálezu.

Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze také podávat intranasálně nebo pomocí inhalace a prakticky se dodává ve formě suchého inhalátoru nebo ve formě aerosolového spreje provedeného v tlakovém kontejneru, pumpě, spreji, atomizéru nebo rozprašovači bez použití vhodné pohonné látky nebo s ní, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan, jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A - obchodní značka) nebo 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropan (HFA 227EA - obchodní značka), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakového aerosolu lze dávkovou jednotku určit pomocí připojeného ventilu pro uvolnění změřeného množství. Tlakový kontejner, pumpa, sprej, atomizér nebo rozprašovač mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní složky nebo složek, např. s použitím směsi ethanolu a hnací látky jako rozpouštědla, která může navíc obsahovat mazivo, např. sorbitan-trioleát. Tobolky a náboje (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalačním přístroji nebo insulflátoru lze připravovat tak, aby obsahovaly práškovou směs předložené kombinace nebo antagonistu a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosol nebo suché práškové přípravky jsou výhodně uspořádány tak, že každá odměřená dávka nebo „vystříknutí obsahuje od 10 pg do 1 mg každého aktivního prvku předložené kombinace nebo antagonisty podávaného pacientu. Celková denní dávka podávaná pomocí aerosolu se bude pohybovat od 10 pg do 10 mg každého aktivního prvku předložené kombinace nebo antagonisty, kterou lze podávat v jedné dávce nebo mnohem obvykleji v dělených dávkách přes celý den.

·· ····

Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze jinak podávat ve formě čípku nebo pesaru nebo je lze aplikovat lokálně ve formě gelu, hydrogelu, pleťové vody, roztoku, krému, masti nebo pudru. Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze také podávat dermálně nebo transdermálně, například s použitím kožní náplasti. Lze je také podávat pulmonárními nebo rektálními cestami.

Lze je také aplikovat do očí, zvláště při léčení očních alergických stavů. Pro oční použití lze sloučeniny formulovat jako mikronizované suspenze v isotonickém sterilním fyziologickém roztoku s nastavenou hodnotou pH nebo výhodně jako roztoky v isotonickém sterilním fyziologickém roztoku s nastavenou hodnotou pH, volitelně v kombinaci s konzervačním činidlem, jako je benzylalkoniumchlorid. Lze je jinak formulovat jako masti, jako je vazelína.

Pro lokální aplikaci na kůži lze předloženou kombinaci nebo antagonistu formulovat jako vhodnou mast obsahující aktivní sloučeninu nebo sloučeniny suspendované nebo rozpuštěné například ve směsi jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalná vazelína, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylenová sloučenina, emulzifikační vosk a voda. Jinak je lze formulovat jako vhodné pleťové vody nebo krémy, suspendované nebo rozpuštěné například ve směsi jedné nebo více následujících látek: minerální olej, sorbitan-monostearát, polyethylenglýkol, kapalný parafin, polysorbát 60, vosk na bází cetylesťefů, cetarylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Každý prvek předložené kombinace nebo předloženého antagonistu lze použit v kombinaci s cyklodextrinem. O cyklodextrinech se ví, že tvoří inklusní nebo neinkluzní komplexy s molekulami léčivých látek. Vytvoření komplexu léčivé látky •9 9999 • 9999

9

-w- - · 999·

999 9 · · 9999 ; ♦·· 9 9 9 · 9 ···· • 9 9999 99 ·

... ··· ·« ·· ·» » s cyklodextrinem může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčivé látky. Komplexy léčivé látky s cyklodextrinem jsou obecně prospěšné pro většinu lékových forem a cest podávání. Alternativou k přímému vytvoření komplexu s léčivou látkou může být použití cyklodextrinu jako vnější přísady, např. jako nosiče, ředidla nebo solubilizačního činidla. Nej obecněji se používají alfa-, beta- a gama-cyklodextriny a vhodné příklady se popisují v WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

Předložený vynález zahrnuje jakoukoli další vhodnou formulaci a aplikační cestu popsanou v EP 1096009 Al (evropská patentová přihláška č. 00309364.8).

Předloženou kombinaci nebo antagonistu lze podávat společně se steroidem, agonistou beta-adrenoceptoru, muskarinickým antagonistou nebo mukolytikem.

Předloženou kombinaci, antagonistu nebo kompozici lze použít na léčení výše zmíněných stavů u lidí nebo u jiných živočichů.

Mělo by se ocenit, že všechny zde uvedené odkazy na léčení zahrnují léčebnou, uklidňující a profylaktickou léčbu.

FAEMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

a) Selektivita antagonistu pro histaminové receptory H₃ a H₄.

Patent WO 98/06394 objevil antagonisty histaminového receptoru H₃ zahrnující thioperamíd a klobenpropit, aniž by se zmínil o jakékoli antagonistické aktivitě k histaminovému receptoru H₄.

Thioperamíd, klobenpropit a jodfenpropit se testovaly na (i) ♦ ··· ·· · • ··· ·· ···· ♦ *

vazebnou afinitu k histaminovému receptoru H₄ s použitím způsobu popsaném na straně 8 s použitím buněčné linie HEK293 a na (ii) vazebnou afinitu k histaminovému receptoru H₃ s použitím způsobu popsanému na straně 8 s použitím tkáně lidského mozku, která přirozeně exprimuje histaminový receptor H₃. Výsledky jsou ukázány níže.

Sloučenina H₄ vazebná afinita (pKj)_H₃ vazebná afinita (pKj)

Thioperamid 7,26 + 0, 06 6, 79 ± 0,10 Klobenpropit 8,18 ±0,02 8,63 ± 0,04 Jodfenpropit 7,87 ± 0, 04 7, 94 ± 0,10 (Rozdíl jedné logaritmické jednotky by naznačoval desetinásobnou selektivitu k receptoru, pro který se získala. nejvyšší hodnota pKj.)

Tato data jasně ukazují, že thioperamid, klobenpropit a jodfenpropit jsou jak antagonisté receptoru H₃, tak receptoru H₄, ale mají malou selektivitu k histaminovému receptoru H₄vzhledem k histaminovému receptoru H₃. Určitě nejsou desetkrát selektivnější.

b) Histaminem indukovaná chemotaxe lidských eosinofilů

Použitím způsobu přidání interleukinu 5 na straně 9 se prokázalo, že histamin podporuje chemotaxu lidských izolovaných eosinofilů v koncentračním rozsahu 10^-8 do ΙΟ^{5 * *} Μ. V koncentraci 10“⁸ do ΙΟ^-5 M však žádný antagonista jednotlivě selektivní pro Hi (HTMT), H₂ (dimaprit) a H₃ (imetit) receptory nepodporuje chemotaxu lidských eosinofilů.

S použitím způsobu eosinofilní předinkubace na straně 9 se prokázalo, že neselektivní H₄/H₃ antagonisté thioperamid-maleát a klobenpropit-dihydrobromid inhibují histaminem indukovanou • ··· ·· ···· *· · ··♦ · · · ; i i .

Z ·.»· ···· ···» • · ···· · · · ···»«« ·· ·· ·· ⁹ chemotaxi lidských eosinofilů způsobem závislým na koncentraci s příslušnými mikromolárními hodnotami IC₅₀ 0,83 a 1,50. Na rozdíl od toho antagonisté jednotlivě selektivní pro Hi receptor (mepyramin-maleát) a pro H₂ receptor (cimetidin) nemají žádný nebo malý účinek na histaminem indukovanou chemotaxi při mikromolárních koncentracích 10.

Tato data ukazují, že histaminem indukovaná chemotaxe lidských eosinofilů musí být zprostředkována pomocí aktivace histaminového receptoru H₄. Jako 'takové lze antagonisty histaminového receptoru H₄ výhodně použít při léčení astmatu a alergické rinitidy, jelikož (i) pravděpodobně inhibují eosinofilní infiltraci do nosu a tím uvolňují ucpání nosu pomocí dalšího nebo nezávislého mechanismu k antagonismu histaminového receptoru H₃ nebo (ii) tím, že inhibují eosinofilní infiltraci do plic, pravděpodobně sníží zánět spojený s astmatem a poskytnou účinnou alternativní léčbu této nemoci. Kombinaci selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄ a antagonisty histaminového receptoru Hi lze proto s výhodou použít pro léčení alergické rinitidy, jelikož bude léčit všechny hlavní symptomy této nemoci, včetně ucpávání nosu. Kombinaci selektivního antagonisty histaminového receptoru H₄ a antagonisty histaminového receptoru Hi lze také s výhodou použít pro léčení astmatu, jelikož může zlepšit funkci plic synergistickým způsobem.

Claims

Kombinace receptoru desetkrát srovnání s (a) antagonisty histaminového receptoru Η_χ a (b) vyznačujícího se tím, že je alespoň selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve histaminovým receptorem H₃.
2. Kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) receptoru, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, vyznačující se tím, že se použije jako lék.
3. Kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3, vyznačující se tím, že se použije pro současné, oddělené nebo následné podávání jako léku při léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.
4. Použití kombinace (a) antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3, pro současné, oddělené nebo následné podávání, pro výrobu léku na léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.
5. Způsob léčení savců, včetně lidí, při léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma, vyznačující se tím, že • rfrf ♦ « • rf rfrfrfrf • rf · • rfrf • rfrfrf rf « ···* zahrnuje současné, oddělené nebo následné podávání savci (a) účinného množství antagonisty histaminového receptoru Hi a (b) účinné množství antagonisty, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3.
6. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje (a) antagonistu histaminového receptoru Hi a (b) antagonistu, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič.
7. Výrobek vyznačující se tím, že obsahuje (a) antagonistu. histaminového receptoru Hi a (b) antagonistu, který je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H₃, jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu jednoho nebo obou histaminových receptorů Hi a H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.
8. Antagonista vyznačující se, tím, že je alespoň desetkrát selektivnější k histaminovému receptoru H₄ ve srovnání s histaminovým receptorem H3.
9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje antagonistu podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látka, ředidlo nebo nosič.
10. Antagonista podle nároku 8 nebo kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že se použije jako lék.
11. Antagonista podle nároku 8 nebo kompozice podle nároku 9 pro použití jako léku vyznačující se tím, že se použije pro léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu histaminového receptoru H₄, jako je ···· • 4 · • ··»·

44 ·

4 444 • 4 4

4 4

444 444 alergická rinitida nebo astma
12. Použití antagonisty podle nároku 8 nebo kompozice podle nároku 9 pro výrobu léku pro léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu histaminového receptorů H₄, jako je alergická rinitida nebo astma.
13. Způsob léčení savců, včetně člověka, při léčení nemoci nebo poruchy, kterou lze léčit pomocí antagonismu histaminového receptorů H₄, jako je alergická rinitida nebo astma, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci účinného množství antagonisty podle nároku 8 nebo kompozice podle nároku 9.