CZ2002991A3 - Konjugáty protilátka-barvivo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Konjugáty protilátka-barvivo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002991A3 CZ2002991A3 CZ2002991A CZ2002991A CZ2002991A3 CZ 2002991 A3 CZ2002991 A3 CZ 2002991A3 CZ 2002991 A CZ2002991 A CZ 2002991A CZ 2002991 A CZ2002991 A CZ 2002991A CZ 2002991 A3 CZ2002991 A3 CZ 2002991A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dye
- antibody
- dyes
- group
- disease
- Prior art date
Links
- 239000000975 dye Substances 0.000 title claims description 162
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 26
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 15
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 12
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical group [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 claims description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 241000839426 Chlamydia virus Chp1 Species 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- DBZJJPROPLPMSN-UHFFFAOYSA-N bromoeosin Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 DBZJJPROPLPMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229960001483 eosin Drugs 0.000 description 2
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 108010067933 oncofetal fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001007 phthalocyanine dye Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0058—Antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0039—Coumarin dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Konjugáty protilátka-barvivo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká konjugátů protilátka-barvivo, které jsou určeny k navázání na struktury nově tvořených cév, a jejich použití k zobrazení patologické angiogenese během operace.
Dosavadní stav techniky
V dospělém organismu nedochází až na řídké výjimky (např. cyklus u porodu schopné ženy) k novotvorbě cév. Novotvorba cév je však pozorována při mnoha onemocněních. Proces, při němž se nově tvoří cévy, ke kterému zde dochází, se označuje jako angiogenese, a představuje odpověď na určité signály.
Angiogenese je proces, ke kterému přednostně dochází v okrajových oblastech ložiska onemocnění. Z centra ložiska onemocnění se uvolňují faktory, které difundují k okrajovým oblastem ložiska onemocnění. Tyto faktory se označují jako stimulátory angiogenese. Pokud tyto stimulátory angiogenese dosáhnou zdravé tkáně v okrajových oblastech ložiska onemocnění, jsou stimulovány cévy, které doposud nebyly zasaženy ložiskem onemocnění, k vytváření cévních pupenů. Cévy vytvořené z těchto cévních pupenů tvoří v okrajových oblastech ložiska onemocnění novou kapilární síť. Díky tomuto procesu lze vždy zajistit odpovídající zásobení ložiska onemocnění živinami. Jako obzvláště významné se ukázalo, že růst nádorů a jejich metastáz závisí na schopnosti indukovat angiogenesi.
Standardní metodou léčení lokalizovaných ložisek onemocnění je dnes chirurgická léčba. Velkého významu dosáhla při léčení nádorů. Zjistilo se však, že i přes zdokonalení • »
chirurgických technik je nutno počítat s určitým množstvím lokálních recidiv, neboť anatomické uspořádání lidského organismu pouze zřídka dovoluje rozsáhlé odstranění ložiska onemocnění. U mnoha orgánů (např. u mozku) se musí od rozsáhlého odstranění až k dosažení zdravé tkáně upustit. Riziko poranění zdravých orgánů totiž roste s radikalitou chirurgického zákroku.
Histologické vyšetření okrajových oblastí nádoru po provedeném chirurgickém odstranění nádoru však ukázala, že značný počet nádorů nelze zcela odstranit a zbytky nádoru zůstávají v těle. Díky těmto nádorovým zbytkům může dojít k dalšímu růstu nádoru nebo k nádorovým metastázám. Způsob, který by během chirurgického ošetřování přesně zobrazil hranice chorobného procesu oproti zdravé tkáni, by dovolil zcela odstranit ložisko onemocnění a do značné míry ušetřit zdravou tkáň.
Barviva k zobrazení ložisek onemocnění jsou již známá (Poon WS a kol., J Neurosurgery (1992) 76: 679-686, Haglund MM a kol., Neurosurgery (1996) 38: 308-317} . Tato barviva jsou přímo přijímána přednostně nádorovými buňkami nebo se hromadí nespecificky v extracelulárním prostoru nádorů. Neboť je mechanismus hromadění použité látky prokázán také ve zdravé tkáni, je specifita a citlivost této látky nízká.
Sloučeniny, které lze použít k ohraničení ložiska onemocnění během operace prostřednictvím selektivního zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění, nejsou doposud známé.
Angiogenese probíhá přednostně v okrajových oblastech ložiska onemocnění. Pomocí zobrazení angiogenese lze znázornit hranice oproti zdravé tkáni. Protilátky k detekci angiogenese v ložisku onemocnění jsou již známé, a používají se ke zobrazení nově vytvořených cév v histologických tkáňových • * · ·· ♦·♦· ·· ·· «· · · ·· · ·♦· » • · · · · ♦ · · · · · · • · · · · ♦ · · · ··· ·« «· · · · » ·· · ♦ řezech, k průkazu rozličných proteinů v ložisku onemocnění nebo jako nosná molekula pro léčebné látky.
Protilátka v kombinaci s barvivý, tzv. konjugáty protilátka-barvivo, které lze použít k ohraničení ložiska onemocnění během operace prostřednictvím selektivního zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění, však není známá.
Podstata vynálezu
Úloha předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí konjugátů protilátka-barvivo k zobrazení okrajů nádoru během operace. Protilátka konjugátu protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu je určena proti strukturám, které jsou specifické pro proces angiogenese. Konjugáty protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu zahrnují barviva, která svým hromaděním umožňují optické zobrazení. Neboť angiogenese probíhá nejsilněji v okrajových oblastech ložiska onemocnění, dochází zde k nej silnéjŠímu optickému signálu. Konjugáty protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu jsou vhodné proto, že zobrazují hranice ložiska onemocnění, tzv. okrajové oblasti, oproti zdravé tkáni pomocí optické diagnostiky během operace. Tímto umožňují zcela odstranit ložisko onemocnění a současně do značné míry ušetřit zdravé tkáně.
Jsou známé protilátky, které jsou určeny proti molekulám, které jsou silně exprimovány v angiogeneticky aktivních tkáních, a v přilehlých tkáních jsou exprimovány pouze na velmi nízké úrovni (WO 96/01653) .
Obzvláště významné jsou v konjugátech protilátka-barvivo protilátky, které jsou určeny proti receptorům pro vaskulární růstové faktory, receptorům na endotelových buňkách, na které se váží zánětlivé mediátory, receptorům na endotelových • · • » « · · « · ·♦·· • «·· · · · · « · · · • · · · * · · · · « · » ·« «4 ♦ · ·· ···· buňkách, na které se váží matrixové molekuly a matrixovým proteinům, které jsou exprimovány specificky při cévní novotvorbě {Brekken a kol., Cancer Res. (1998) 58: 1952-9 a Schold SC Jr. a kol., Invest. Radiol. (1993) 28: 488-96).
Výhodné jsou protilátky nebo fragmenty protilátek, které jsou určeny proti matrixovému proteinu EDB-fibronektinu. EDB-fibronektin, také známý jako onkofetální fibronektin, je varianta fibronektinu, který se specificky tvoří okolo nově vytvořených cév během procesu angiogenese. Výhoda protilátek proti EDB-fibronektinu spočívá obzvláště v tom, že při použití při odstraňování ložiska onemocnění během operace nedochází k nové tvorbě EDB-fibronektinu ve zdravé tkáni. Takto zůstává během chirurgického zákroku specifita zachována. Protilátky proti receptorům pro růstové faktory nebo zánětlivé mediátory na endotelových buňkách, které jsou také exprimovány specificky v okrajových oblastech nádoru, se však mohou během chirurgického zákroku nově tvořit také ve zdravé tkáni v blízkosti ložiska onemocnění.
Obzvláště výhodnými jsou v konjugátech protilátka-barvivo protilátky L19 a E8 proti EDB-fibronektinu {Viti F a kol., Cancer Res (1999) 59: 347-352). Tyto konjugáty protilátka-barvivo jsou také předmětem předkládaného vynálezu.
Známé protilátky jsou konjugovány s barvivý, jejichž hromadění ve tkáních lze opticky detekovat, a které umožňují ohraničení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace.
Výhoda konjugátů protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu tak spočívá v tom, že je lze použít k selektivnímu fluorescentnímu obarvení tkání v neoangiogenetickém stadiu. Toto fluorescentní obarvení je nádorově specifické a vysílá fluorescentní signál, který lze detekovat ve vysokém poměru signál ku podkladu.
Známé jsou také konjugáty protilátka-barvivo pro fluorescentní zobrazení k perkutánnímu, neinvazivnímu zobrazení nádoru (Nerů D a kol., Nátuře Biotechnology (1997) 15: 1271-1275) .
Doposud neznámé jsou konjugáty protilátka-barvivo, které se hromadí přednostně v okrajových oblastech ložiska onemocnění .
Známé jsou také konjugáty protein-barvivo k zobrazení nádoru během operace. Nevýhodou těchto konjugátů je to, že konjugáty přijímají zejména hypoxické, jakož i metabolicky nedostatečně zásobené, nádorové buňky. Neboť však jsou tkáně v okrajových oblastech nádorů však dobře vaskularizované a tím jsou buňky dostatečně zásobené kyslíkem a živinami, nedosáhne se dostatečného hromadění známých konjugátů protein-barvivo.
Oproti tomu konjugáty protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu jsou do značné míry nezávislé na metabolickém stavu ložiska onemocnění.
Ačkoliv lze optické detekce hranic ložiska onemocnění dosáhnout různými způsoby, jsou všeobecně výhodné detekce, u nichž lze pomocí odpovídajícího budícího světla vyvolat fluorescentní záření specifické pro dané barvivo. Podle emisní vlnové délky lze přitom fluorescenci vizuálně zaznamenávat přímo makroskopicky nebo mikroskopicky a případně současně zaznamenávat pomocí zobrazujícího detekčního systému digitálně a zobrazovat na obrazovce.
Vizuálně zaznamenatelné je fluorescentní záření spektrální oblasti 400 až 650 nm. Obzvláště výhodná je vlnová délka od
450 do 600 nm. Výhoda použití viditelné oblasti světla spočívá obzvláště v tom, že je možné detekovat fluorescenci pomocí nenákladného technického vybavení. Budící světlo, které se • ·
0 0· 0 · · 0 0·· ······ 0* · • 00000 0 0 · 0 · · · 0000 000
0·0 «· 00 *0 0* 0000 vyrábí pomocí vhodného laseru nebo laserových diod, se shromažďuje ve světelném vodiči a pomocí něho se přivádí do oblasti, která se má diagnostikovat. Provedení rozpoznání okrajů nádoru během operace se dosáhne pomocí velkoplošného ozařování oblasti. Pomocí filtru (např. filtrových brýlí, které má nasazeny vyšetřující osoba) se odblokuje odražené budící světlo a pozoruje se pouze fluorescence specifická pro barvivo (makroskopické pozorování). Alternativně lze dosáhnout detekce fluorescence pomocí operačního mikroskopu (mikroskopické pozorování). Kvůli malé hloubce průniku tohoto světla do tkáně (několik málo milimetrů) lze tímto způsobem detekovat povrchově lokalizované nově vytvořené cévy.
Další výhoda spektrální oblasti viditelného světla spočívá v malé hloubce průniku do tkáně a emisi z tkáně. Díky tomu není detekovatelný signál narušován signály z hlubších částí tkáně a může být přesně přiřazen povrchovým viditelným tkáňovým strukturám.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy také konjugáty protilátka-barvivo, jejichž barvivová složka indukuje optický signál ve viditelné spektrální oblasti světla.
Použití konjugátů protilátka-barvivo obsahujících barviva, která absorbují ve spektrální oblasti blízké infračervenému světlu (NIR; 600 až 900 nm) , oproti tomu umožňuje rozpoznání cévní novotvorby v hlubších vrstvách tkáně (až 1 cm) , neboť je NIR-světlo tkání slabě absorbováno a tím se dosáhne větší hloubky prostupu tkání. Pozorování fluorescence vizuálně není možné, lze ho dosáhnout pomocí CCD-kamer (charge coupled device-kamera, kamera s integrovaným obvodem s vazbou nábojem), které jsou umístěny nad zkoumanou oblastí tkáně. Je možná jak makroskopická tak i mikroskopická detekce. Výhoda použití barviv, která absorbují a fluoreskují ve spektrální oblasti NIR, v konjugátech protilátka-barvivo se projeví v případech, kdy je zapotřebí hodnotit překryté oblasti (např. krví).
Z fotofyzikálního hlediska jsou pro konjugáty protilátka-barvivo vhodná ta barviva, jejichž absorbční maximum spadá do spektrální oblasti od 400 do 800 nm a alespoň jedno fluorescentní maximum spadá do oblasti 500 až 900 nm.
Právě tak jsou předmětem předkládaného vynálezu konjugáty protilátka-barvivo, které se vyznačují tím, že barvivo indukuje fluorescentní signál až po použití definované oblasti vlnových délek viditelného světla nebo světla blízkého infračervenému.
Konjugáty protilátka-barvivo obsahující barviva s vizuálně detekovatelnou fluorescencí, lze například zvolit z následujících tříd: fluoresceinová barviva, fluorescein-isothiokyanátová kalceinová eosinová barviva, karboxyfluoresceinová barviva nebo barviva, tetrabromfluoresceinová barviva nebo barviva, tetrajodfluoresceinová barviva nebo erythrosinová barviva, difluorfluoresceinová barviva, jako např. barviva Oregon Green® 488, Oregon Green® 500 nebo Oregon Green® 514, karboxyrhodolová (Rhodol Green®) barviva (US 5,227,487; US 5,442,045), karboxyrhodaminová barviva (např. Rhodamin Green® Dyes) (US 5, 366, 860), 4,4-difluor-4-bora-3a,4a— diaza-indacenová barviva, jako např. Bodipy FL, Bodipy 493/503 jejich deriváty (US 4,774,339, US US 5,433,896, karbocyaninová nebo Bodipy 530/550 a 5,187,288, US 5,248,782, cyaninová barviva, zejména
US 5,451,663), a merocyaninová barviva, kumarinová kumarinová barviva, barviva, jako např. 7-amino-4-methylkovové komplexy kyseliny diethylentriamin-pentaoctové (DTPA) nebo tetraaza-macrozyclenu (cyclen, pyclen) s terbiem nebo europiem nebo tetrapyrolová barviva, zejména porfyrinová barviva.
Konjugáty protilátka-barvivo obsahující NIR-barviva, lze například zvolit z následujících tříd: polymethynová barviva, jako dikarbocyaninová barviva, trikarbocyaninová barviva, merocyaninová barviva, a oxonolová barviva (WO 96/17628), rhodaminová barviva, fenoxazinová barviva nebo fenothiazinová barviva, tetrapyrolová barviva, zejména benzporfyrinová barviva, chorinová barviva a ftalocyaninová barviva.
Výhodná NIR-barviva v konjugátech protilátka-barvivo představují cyaninová barviva s absorbčními maximy mezi 700 a 800 nm, zejména indodikarbocyaninová barviva a indotrikarbocyaninová barviva.
Obecně výhodná barviva v konjugátech protilátka-barvivo představují barviva z výše uvedených tříd, která obsahují jednu nebo více karboxylových skupin, které se po aktivaci napojí na aminoskupiny protilátek nebo fragmentů protilátek. Výhodné jsou také ty deriváty, které obsahují maleimido-skupiny nebo bromalkylové skupiny, jestliže dochází ke kovalentní vazbě na sulfhydrylovou skupinu aminokyseliny cysteinu.
Dále jsou výhodná barviva, která obsahují isokyanátovou skupinu, která rovněž reaguje s aminoskupinami.
Kromě toho musí barviva v konjugátech protilátka-barvivo vykazovat vysokou fotostabilitu a nesmí při ozařování světlem blednout, aby během časového období, při němž probíhá pozorování, zaručovala konstantní signál.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy také konjugáty protilátka-barvivo, které se hromadí přednostně v okrajových oblastech buněčných tkání ložiska onemocnění, a tím činí okrajové oblasti ložiska onemocnění opticky zobrazitelnými.
Φ ·· φφ φφφφ φφ ·· φ · · φ ♦ φ φ φφφφ φφφ · φ φ φφφ φ · φ Φφφφ φφφ *·· · φ «· φφ φφ φφφφ
Předmětem předkládaného vynálezu jsou zejména konjugáty protilátka-barvivo obecného vzorce I
B~(P)n (I), ve kterém
B znamená protilátku nebo fragment protilátky s vysokou vaznosti na EDB-fibronektin,
F znamená barvivo ze třídy kumarinových barviv, fluoresceinových barviv, karboxyfluoresceinových barviv, difluorfluoresceinových barviv, tetrabromfluoresceinových barviv, tetrajodfluoresceinových barviv, rhodaminových barviv, karboxyrhodaminových barviv, karboxyrhodolových barviv, 4,4-difluor-4-bora-3a,4a-diaza-indacenových barviv, polymethynových barviv nebo tetrapyrolových barviv, nebo komplexů terbia nebo europia a kyseliny diethylentriamin-pentaoctové (DTPA) nebo cyclenu, a jeho derivátů, a n znamená číslo od jedné do pěti.
Obzvláště výhodné, a tím jsou také předmětem předkládaného vynálezu, jsou konjugáty protilátka-barvivo, v nichž barvivo představuje cyaninové barvivo, merocyaninové barvivo, oxonolové barvivo, styrylové barvivo nebo squariliové barvivo.
Zejména jsou výhodné, a tím jsou také předětem předkládaného vynálezu, konjugáty protilátka-barvivo, v nichž barvivo představuje cyaninové barvivo, zejména karbocyanin, dikarbocyanin nebo trikarbocyanin.
Předkládaný vynález se tak týká zejména takových konjugátů protilátka-barvivo, v nichž barvivo -(F)n z obecného vzorce I představuje cyaninové barvivo obecného vzorce II
ve kterém
D znamená skupinu obecného vzorce III nebo IV
(III) (IV), přičemž pozice označená hvězdičkou znamená umístěni vazby se skupinou B, a
B může znamenat skupinu obecného vzorce V, VI, VII, VIII nebo IX
| f γ v =* | ť C 8— Η H | 4 í c c c =8 ÁxJ- = —'—•-r?' Η Η Η H \ / (CH,)Í | (CHj)d | |
| (V) | (VI) | (VII) | (VIII) | (IX)' |
| přičemž | - | |||
| R1 a R2 mohou | znamenat | sulfoalkylovou | skupinu obsahující 1 až 4 | |
| uhlíkové | atomy, | nasycenou nebo | nenasycenou, | rozvětvenou |
nebo lineární alkylovou skupinu obsahující 1 až 50 uhlíkových atomů, která může být popřípadě substituovaná až 15 atomy kyslíku, nebo/a až třemi karbonylovými skupinami, nebo/a až pěti hydroxylovými skupinami,
R3 znamená skupinu -COOE1, skupinu -CONE1E2, skupinu -NHCOE1, skupinu -NHCONHE1, skupinu -NEXE2, skupinu -0E1, skupinu
-OSO3E1, skupinu -SO3E1, skupinu -SO2NHE1 nebo skupinu -E1, přičemž • 44 »9 4 99· • 494 4 · * • 9 4 9 9 4 4 · • 4 9 9 ·· • 94 94 9 · *· • 9 ·4 • 9 9 ·
9 4
9 4 • 94
4449
E1 a Ε2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, sulfoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu obsahující 1 až 50 uhlíkových atomů, která může být popřípadě substituovaná až 15 atomy kyslíku, nebo/a až třemi karbonylovými skupinami, nebo/a až pěti hydroxylovými skupinami,
| R4 | znamená atom vodíku bromu nebo atom jodu, | nebo | atom | fluoru, atom chloru, | atom |
| b | znamená číslo 2 nebo | 3, | |||
| X | znamená atom kyslíku, | atom | síry | nebo skupinu =C(CH3)2 | nebo |
| skupinu -(CH=CH)-, a | |||||
| L | znamená přímou vazbu | nebo | spojovací článek, kterým | může |
být přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec obsahující až atomů uhlíku, který může být substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, skupinami SO3, nebo/a může být popřípadě jednou nebo vícekrát přerušen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou —CO—, skupinou -CS-, skupinou -CONH-, skupinou -NHCO-, skupinou -NHCSNH-, skupinou -SO2-, skupinou PO4’ nebo skupinou -NH- nebo arylovou skupinou.
Konjugáty protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu lze použít buď samotné nebo ve formě léčiva.
K použití jako léčivo se konjugáty protilátka-barvivo upravují do formy farmaceutického prostředku, který kromě konjugátu protilátka-barvivo pro enterální nebo parenterální podávání obsahuje vhodné farmaceutické, organické nebo • 9 999 · jako například vodu, cukr, škroby, stearan polyalkylenglykoly atd.
v pevné formě, jako nebo
ΦΦ > Φ ) Φ
Φ Φ · · anorganické inertní nosné látky, želatinu, arabskou gumu, mléčný hořečnatý, talek, rostlinné oleje, Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí, v kapalné formě, jako například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Kromě toho popřípadě obsahují pomocné látky jako konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku nebo pufry.
K parenterálnímu podávání jsou vhodné injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky konjugátů protilátkabarvivo.
Jako nosné systémy lze použít také povrchově aktivní pomocné látky jako soli žlučových kyselin nebo živočišné či rostlinné fosfolipidy, avšak také jejich směsi jako liposomy nebo jejich součásti. Pro orální podávání jsou vhodné zejména tablety, dražé nebo kapsle s talkovým nebo/a uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako např. laktózou, kukuřičným škrobem nebo bramborovým škrobem. Použít lze také kapalné formy, jako například šťávu, která případně obsahuje sladidlo.
Dávkování konjugátů protilátka-barvivo · se může měnit v závislosti na způsobu podání, stáří a hmotnosti pacienta, povaze a závažnosti léčeného onemocnění a podobných faktorech. Dávka konjugátů protilátka-barvivo použitelná k rozpoznání hraničních oblastí činí 0,5 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž tuto dávku lze podávat najednou jako jednotlivou dávku nebo rozdělenou do dvou nebo více denních dávek.
Výše popsané přípravky a způsoby podávání jsou také předmětem předkládaného vynálezu.
• ····· · · * » · ···· ·♦·
988 98 99 99 88 8888
Tím se předkládaný vynález týká také farmaceutických prostředků, které obsahují jeden nebo více konjugátů protilátka-barvivo, k zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace, přičemž se tyto farmaceutické prostředky používají buď samotné nebo ve směsi s vhodnými rozpouštědly, pufry nebo/a nosiči.
Konjugáty protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu lze použít při chirurgickém ošetření onemocněních souvisejících s angiogenesí, jako například zhoubných nádorů a jejich metastáz, nezhoubných nádorů, prekancerózních změn tkání, endometriózy, hemangiomů, mimoděložních těhotenství.
Předmětem předkládaného vynálezu je také použití konjugátů protilátka-barvivo a prostředků k zobrazení ložisek onemocnění během operace, zejména k mikroskopickému a makroskopickému zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace, jakož i použití konjugátů protilátka-barvivo k přípravě prostředku pro chirurgické ošetření onemocněních souvisejících s angiogenesí, jako například zhoubných nádorů a jejich metastáz, nezhoubných nádorů, prekancerózních změn tkání, endometriózy, hemangiomů a mimoděložních těhotenství.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují biologickou použitelnost konjugátů protilátka-barvivo podle předkládaného vynálezu, aniž by však nějakým způsobem omezovaly rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Výroba barviva
Výroba barviva se provádí způsoby, které jsou z literatury známé. Vhodnými barvivý pro výrobu konjugátů protilátka-barvivo jsou barviva obsahující karboxylové skupiny nebo isothio00 0000 • 0 0 0 • 0 * • · · ·0· •0 0000 kyanátové skupiny pro kovalentní vazbu s aminoskupinami protilátek. Obzvláště výhodné jsou k tomuto účelu cyaninová barviva (Mujumdar SR a kol. (1996) 7: 356-362; Flanagan JH a kol. (1997) 8: 751-756 a Lichá K a kol. (1996) Proč SPIE, sv. 2927, 192-198) .
Barvivo obsahující karboxylové skupiny se nejprve o sobě známými způsoby aktivuje převedením na reaktivní ester (npř. N-hydroxysuccinimidester). Barvivo obsahující isokyanátové skupiny lze použít přímo. Reaktivní deriváty se poté reagují v pufrovacím roztoku nebo směsi organického rozpouštědla (např. dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)) a pufrovacího roztoku s protilátkou. Při tomto se použije troj- až stonásobný molární nadbytek barviva. Nezreagovaná část se po skončení reakce oddělí ultrafiltrací nebo/a pomocí chromatografie.
Analogickým způsobem se vyrobí také následující barvivo.
Příklad 1
N-hydroxysuccinimidester kyseliny bis-1,1'-(4-sulfobutyl)indokarbocyanin-5-karboxylové
Výroba kyseliny bis-1,1'-(4-sulfobutyl)indokarbocyanin-5karboxylové vychází z 1-(4-sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H-indoleninu a 1-(4-sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-5-karboxy-3H-indoleninu (Cytometry 10, 11-19, 1989, Talanta 39, 505-510, 1992) a provádí se způsoby známými z literatury. K převedení na N-hydroxysuccinimid ester se smíchá 0,1 mmol barviva (67 mg v 10 ml DMF) s právě 0,5 mmol N-hydroxysuccinimidu a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a míchá se po dobu 24 hodin při pokojové teplotě. Po přidání 50 ml etheru se vypadnuvší pevná látka odfiltruje, znovu se dvakrát rozpustí v malém množství DDF a sráží etherem a nakonec se suší ve vakuu (výtěžek 89%).
•to toto»· to ·· toto « · toto «· • toto · ♦•to toto· · • · · · * ·· «to i»· ·· · ··· •to ·>··
Výroba konjugátu protilátka-barvivo
Výroba bis-1,1'-(4-sulfobutyl)indokarbocyaninového konjugátu s protilátkou L 19
Protilátka L 19 (1 mg v 1 ml pufrovacího roztoku octanu sodného (50 mmol, pH 8,2)) se smíchá s N-hydroxysuccinimidesterem (75 pmol roztoku 4 mg/ml v DMSO) a poté se po dobu 2 hodin míchá při pokojové teplotě. Vyčištění se dosáhne pomocí gelové filtrace přes PDlO-kartuše (Pharmacia) a nakoncentrování se dosáhne pomocí zkumavek Centricon-10 (Amicon), čímž se obdrží roztok o koncentraci přibližně 1 mg/ml protilátky.
Absorbční maximum: 555 nm
Fluorescenční maximum: 582 nm
Příklad 2
Fluorescentní zobrazení in vivo na holých myších trpících nádorem a mikroskopické ex vivo pozorování nádorové tkáně
Zobrazovací schopnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu byly pozorovány in vivo po injekční aplikaci holým myším trpícím nádorem. K tomuto bylo intravenózně podáno 0,1 pmol/kg až 2 pmol/kg této látky a poté bylo během časového období od 0 do 48 hodin pozorováno hromadění v oblasti nádoru. Fluorescence těchto látek byla indukována pomocí ozáření zvířat světlem odpovídající vlnové délky, které bylo vyrobeno laserem (diodový laser, pevný laser) jako monochromatické nebo bylo vyfiltrováno pomocí filtru z polychromatického záření rtuťové nebo xenonové lampy. V případě sloučeniny popsané v příkladu 1 bylo k indukci vyzařování u pokusných zvířat použito světlo vlnové délky 540 nm pocházející z Nd:YAG laseru ·· ·· ···· ·· ·· · · » · · · · · • · · · · 9 · · • ·· · · · 9 » · · · ···· « · 9 • ·· ·· ·* ·· ···· a fluorescentní záření při vlnové délce činící >580 nm bylo detekováno intensifikovanou CCD-kamerou až do obdržení celotělového záznamu fluorescence. Současně byla fluorescence detekována vizuálně a fotograficky. Z nádorového materiálu byly zhotoveny řezy a ty byly prozkoumány mikroskopicky (mikroskop Zeiss Axiovert s filtrovou vložkou Cy3).
Po injekci 1 pmol/kg konjugátu protilátka-barvivo z příkladu 1 holým myším trpícím F9-teratokarcinomem byl po 4 hodinách v porovnání s normální tkání detekován zvýšený fluorescentní signál na základě celotělového záznamu fluorescence .
Po preparaci kůže a nejvrchnějších vrstev nádorové tkáně bylo možné fluorescenci přiřadit k okrajovým oblastem nádoru. Při mikroskopickém zkoumání nádorových řezů byla pozorována zvýšená fluorescence, která byla v korelaci s krevními cévami v okrajových oblastech nádoru.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Konjugát protilátka-barvivo, který se hromadí přednostně v okrajových oblastech buněčných tkání ložiska onemocnění, a tím činí okrajové oblasti ložiska onemocnění opticky zobrazitelnými, a který představuje sloučenina obecného vzorce IB-(F)„ (I), ve kterémB znamená protilátku nebo fragment protilátky s vysokou vazností na EDB-fibronektin,F znamená barvivo ze třídy kumarinových barviv, fluoresceinových barviv, karboxyfluoresceinových barviv, difluorfluoresceinových barviv, tetrabromfluoresceinových barviv, tetrajodfluoresceinových barviv, rhodaminových barviv, karboxyrhodaminových barviv, karboxyrhodolových barviv, 4,4-difluor-4-bora-3a,4a-diaza-indacenových barviv, polymethynových barviv nebo tetrapyrolových barviv, nebo komplexů terbia nebo europia a kyseliny diethylentriaminpentaoctové nebo cyclenu, a jeho derivátů, a n znamená číslo od jedné do pěti.
- 2. Konjugát protilátka-barvivo podle nároku 1, v němž barvivo představuje cyaninové barvivo, merocyaninové barvivo, oxonolové barvivo, styrylové barvivo nebo squariliové barvivo.
- 3. Konjugát protilátka-barvivo podle nároku 1, v němž barvivo představuje cyaninové barvivo, jako karbocyanin, dikarbocyanin nebo trikarbocyanin.• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ♦ ···· · · · ···· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · • · ···· 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
- 4. Konjugát protilátka-barvivo podle nároků 1 až 3, v němž barvivo —(F)n z obecného vzorce I představuje cyaninové barvivo obecného vzorce II (II), ve kterémD znamená skupinu obecného vzorce III nebo IV (III) (IV) , přičemž pozice označená hvězdičkou znamená umístěni vazby se skupinou B, aB může znamenat skupinu obecného vzorce V, VI, VII, VIII nebo IXR* tSí(V) s v (VI)Ύ7 (VII)YV -řVyV (CHpí (VIII) (IX), přičemžR1 a R2 znamenají sulfoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu obsahující 1 až 50 uhlíkových atomů, která může být popřípadě substituovaná až 15 atomy kyslíku, nebo/a • ·· · · ···· ·· ·· ···« · · · · · · · ····· · ··· · · • · 9 9 9 9 9 9 až třemi karbonylovými skupinami, nebo/a až pěti hydroxylovými skupinami,R3 znamená skupinu -COOE1, skupinu -CONE1E2, skupinu -NHCOE1, skupinu -NHCONHE1, skupinu -NE1E2, skupinu -OE1, skupinu -OSO3E1, skupinu -SO3E1, skupinu -SO2NHE1 nebo skupinu -E1, přičemžE1 a E2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, sulfoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu obsahující 1 až 50 uhlíkových atomů, která může být popřípadě substituovaná až 15 atomy kyslíku, nebo/a až třemi karbonylovými skupinami, nebo/a až pěti hydroxylovými skupinami,R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, b znamená číslo 2 nebo 3,X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu =C(CH3)2 nebo skupinu -(CH=CH)-, aL znamená přímou vazbu nebo spojovací článek, kterým může být přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec obsahující až 20 atomů uhlíku, který může být substituovaný jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, skupinami SO3, nebo/a může být popřípadě jednou nebo vícekrát přerušen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -CO-, skupinou —CS—, skupinou -CONH-, skupinou -NHCO-, skupinou -NHCSNH-, skupinou -SO2-, skupinou PO4 _ nebo skupinou -NH- nebo arylovou skupinou.····· · ··· · · • · · · · ··· • · · ·· · · ······
- 5. Konjugát protilátka-barvivo podle nároků 1 až 4, v němž se jako protilátka použije protilátka L19 a E8.
- 6. Konjugát protilátka-barvivo podle nároků 1 až 5, v němž barvivo indukuje optický signál ve viditelné spektrální oblasti světla.
- 7. Konjugát protilátka-barvivo podle nároků 1 až 5, v němž barvivo indukuje fluorescentní signál až při použití definované oblasti vlnových délek viditelného světla nebo světla blízkého infračervenému.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více konjugátů protilátka-barvivo podle nároků 1 až 7, k zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě směsi s vhodnými rozpouštědly, pufry nebo/a nosiči.
- 10. Použití konjugátu protilátka-barvivo a prostředku podle nároků 1 až 9 k zobrazení ložiska onemocnění během operace.
- 11. Použití konjugátu protilátka-barvivo podle nároků 1 až 9 k zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace.
- 12. Použití konjugátu protilátka-barvivo podle nároků 1 až 9 k mikroskopickému a makroskopickému zobrazení okrajových oblastí ložiska onemocnění během operace.• ·· · · · · · · · · · · ···· ·· · ··«· • ····· · ··· · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····
- 13. Použití konjugátu protilátka-barvivo podle nároků 1 až 7 k přípravě prostředku k chirurgickému ošetření onemocnění souvisejících s angiogenesí, jako jsou zhoubné nádory a jejich metastázy, nezhoubné nádory, prekancerózní změny tkání, endometrióza, hemangiomy a mimoděložní těhotenství.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19947559A DE19947559A1 (de) | 1999-09-24 | 1999-09-24 | Antikörper-Farbstoffkonjugate gegen Zielstrukturen der Angiogenese zur intraoperativen Tumorranddarstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002991A3 true CZ2002991A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=7924318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002991A CZ2002991A3 (cs) | 1999-09-24 | 2000-08-19 | Konjugáty protilátka-barvivo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1532988A3 (cs) |
| JP (1) | JP2003510294A (cs) |
| KR (2) | KR20070087232A (cs) |
| CN (1) | CN1269530C (cs) |
| AU (1) | AU779026B2 (cs) |
| BG (1) | BG65682B1 (cs) |
| BR (1) | BR0014192A (cs) |
| CA (1) | CA2385593A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002991A3 (cs) |
| DE (1) | DE19947559A1 (cs) |
| EE (1) | EE05176B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202625A2 (cs) |
| IL (2) | IL148405A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002639A (cs) |
| NO (1) | NO20021441L (cs) |
| NZ (1) | NZ517944A (cs) |
| RO (1) | RO121598B1 (cs) |
| RU (1) | RU2002109237A (cs) |
| SK (1) | SK3972002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001023005A1 (cs) |
| YU (1) | YU20702A (cs) |
| ZA (1) | ZA200203225B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003524018A (ja) | 2000-02-24 | 2003-08-12 | アイトゲネーシシェ テクニシェ ホッホシューレ チューリッヒ | フィブロネクチンのｅｄ‐ｂドメインに特異的な抗体、前記抗体を含む複合体、および血管形成を検出および治療するためのその使用 |
| US6440389B1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-08-27 | The General Hospital Corporation | Fluorescent agents for real-time measurement of organ function |
| AT413487B (de) | 2002-08-12 | 2006-03-15 | Igeneon Krebs Immuntherapie | Verwendung von antikörpern gegen ein tumor-assoziiertes antigen |
| NO20034351D0 (no) * | 2003-09-29 | 2003-09-29 | Amersham Health As | Optisk avbilding av endometrose |
| EP1619501B1 (en) * | 2004-07-22 | 2007-09-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of cyanine dyes for the diagnosis of disease associated with angiogenesis |
| EP1679082A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Schering AG | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| AU2010239272B2 (en) * | 2009-04-21 | 2015-09-17 | The University Of Utah Research Foundation | Light-emitting dye for intraoperative imaging or sentinel lymph node biopsy |
| WO2018026965A1 (en) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | Isi Life Sciences, Inc. | Compositions and methods for detecting cancer cells in a tissue sample |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341223A (en) * | 1981-02-04 | 1982-07-27 | Lutz Lauralee A | Fluoresceable composition and method of determining fluid flow |
| NZ288883A (en) * | 1994-07-11 | 1998-12-23 | Univ Texas | Conjugates comprising coagulation factors |
| TWI259837B (en) * | 1998-05-11 | 2006-08-11 | Eidgenossische Tech Hochscule | Specific binding molecules for scintigraphy, conjugates containing them and therapeutic method for treatment of angiogenesis |
-
1999
- 1999-09-24 DE DE19947559A patent/DE19947559A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-19 EE EEP200200152A patent/EE05176B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 WO PCT/EP2000/008121 patent/WO2001023005A1/de not_active Ceased
- 2000-08-19 CZ CZ2002991A patent/CZ2002991A3/cs unknown
- 2000-08-19 SK SK397-2002A patent/SK3972002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 HU HU0202625A patent/HUP0202625A2/hu unknown
- 2000-08-19 BR BR0014192-5A patent/BR0014192A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 KR KR1020077017452A patent/KR20070087232A/ko not_active Ceased
- 2000-08-19 RO ROA200200323A patent/RO121598B1/ro unknown
- 2000-08-19 CA CA002385593A patent/CA2385593A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-19 MX MXPA02002639A patent/MXPA02002639A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 IL IL14840500A patent/IL148405A0/xx unknown
- 2000-08-19 AU AU67026/00A patent/AU779026B2/en not_active Ceased
- 2000-08-19 JP JP2001526214A patent/JP2003510294A/ja active Pending
- 2000-08-19 EP EP05075349A patent/EP1532988A3/de not_active Withdrawn
- 2000-08-19 EP EP00954640A patent/EP1214099A1/de not_active Withdrawn
- 2000-08-19 CN CNB00813295XA patent/CN1269530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 YU YU20702A patent/YU20702A/sh unknown
- 2000-08-19 KR KR1020027003738A patent/KR100832937B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 RU RU2002109237/14A patent/RU2002109237A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 NZ NZ517944A patent/NZ517944A/en unknown
-
2002
- 2002-02-27 IL IL148405A patent/IL148405A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 BG BG106528A patent/BG65682B1/bg unknown
- 2002-03-22 NO NO20021441A patent/NO20021441L/no unknown
- 2002-04-23 ZA ZA200203225A patent/ZA200203225B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020039349A (ko) | 2002-05-25 |
| SK3972002A3 (en) | 2002-09-10 |
| IL148405A (en) | 2009-06-15 |
| IL148405A0 (en) | 2002-09-12 |
| EE200200152A (et) | 2003-04-15 |
| AU6702600A (en) | 2001-04-30 |
| NZ517944A (en) | 2004-06-25 |
| BR0014192A (pt) | 2002-05-21 |
| EE05176B1 (et) | 2009-06-15 |
| ZA200203225B (en) | 2003-07-23 |
| MXPA02002639A (es) | 2002-07-30 |
| NO20021441L (no) | 2002-05-15 |
| DE19947559A1 (de) | 2001-04-19 |
| KR20070087232A (ko) | 2007-08-27 |
| HUP0202625A2 (en) | 2002-12-28 |
| WO2001023005A1 (de) | 2001-04-05 |
| HK1050491A1 (en) | 2003-06-27 |
| PL354027A1 (en) | 2003-12-15 |
| CN1376074A (zh) | 2002-10-23 |
| EP1214099A1 (de) | 2002-06-19 |
| CN1269530C (zh) | 2006-08-16 |
| NO20021441D0 (no) | 2002-03-22 |
| RU2002109237A (ru) | 2003-11-27 |
| JP2003510294A (ja) | 2003-03-18 |
| BG106528A (bg) | 2002-12-29 |
| EP1532988A2 (de) | 2005-05-25 |
| AU779026B2 (en) | 2005-01-06 |
| YU20702A (sh) | 2005-06-10 |
| EP1532988A3 (de) | 2008-09-17 |
| KR100832937B1 (ko) | 2008-05-27 |
| CA2385593A1 (en) | 2001-04-05 |
| BG65682B1 (bg) | 2009-06-30 |
| RO121598B1 (ro) | 2007-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5118790B2 (ja) | 近赤外線を用いた診断法および治療のための酸不安定性で酵素的に分割可能な染料構造体 | |
| JP3836687B2 (ja) | 生体内診断剤に適する化合物 | |
| US6423547B1 (en) | Non-covalent bioconjugates useful for diagnosis and therapy | |
| EA004249B1 (ru) | Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной визуализации | |
| US7947256B2 (en) | Biocompatible fluorescent imaging agents | |
| US6447749B1 (en) | Perfluoro-alkyl containing dye molecules and galencial formulations | |
| CZ2002991A3 (cs) | Konjugáty protilátka-barvivo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
| Li | Structural Optimization of Heptamethine Cyanine Dyes | |
| HK1050491B (zh) | 用於结合血管生成性靶组织以在手术中显影肿瘤边缘的抗体-染料结合物 | |
| PL203535B1 (pl) | Koniugaty przeciwcia lo-barwnik, srodki farmaceutyczne je zawieraj ace i zastosowanie | |
| Agnew-Heard | Spectroscopic measurements of noncovalently labeled human serum albumin with near-infrared dyes | |
| CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |