CZ2002959A3 - Inhibitors of Xa factor - Google Patents
Inhibitors of Xa factor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002959A3 CZ2002959A3 CZ2002959A CZ2002959A CZ2002959A3 CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3 CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A CZ2002959 A CZ 2002959A CZ 2002959 A3 CZ2002959 A3 CZ 2002959A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Facsimile Image Signal Circuits (AREA)
- Controls And Circuits For Display Device (AREA)
- Dot-Matrix Printers And Others (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Oblast techniky—Field of technology—
Předmětný vynález se týká nových sloučenin, - které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory faktoru Xa, ať už se jedná o izolovaný faktor Xa nebo faktor_Xa, který je.součástí protrombinasového komplexu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují selektivní účinek vůči faktoru Xa v porovnání s ostatními proteasami, které se podílejí na srážení krve (jako je například trombin, faktor'Vila a faktor IXa) nebo které jsou s-oučást-í fibrinolytických kaskád (jako jsou například plasminogenově aktivátory a plasmin). Dalším aspektem tohoto· vynálezu jsou nové sloučeniny, které neobsahují amiďinovou skupinu, .jejich' farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky na bázi těchto sloučenin, které se vhodně používají jakožto silné a specifické inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem tohoto vynálezu je. použití těchto .inhibitorů jakožto terapeutických činidel při chorobných stavech savců, jejichž charakteristickým znakem jsou poruchy srážení krve.The present invention relates to novel compounds which are potent and highly selective inhibitors of factor Xa, whether isolated factor Xa or factor Xa which is part of the prothrombinase complex. The compounds of the present invention exhibit selective activity against factor Xa over other proteases which are involved in blood coagulation (such as thrombin, factor VIIa and factor IXa) or which are part of fibrinolytic cascades (such as plasminogen activators and plasmin). Another aspect of the present invention are novel compounds which do not contain an amidine group, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions based on these compounds which are useful as potent and specific inhibitors of blood coagulation in mammals. Another aspect of the present invention is the use of these inhibitors as therapeutic agents in disease states in mammals characterised by blood coagulation disorders.
Dosavadní stav technikyState of the art
K hemostázi, čili. k zástavě krvácení, dochází buďto lékařskými prostředky,, nebo vlivem fyziologických vlastností označovaných jako vasokonstrikce a koagulace, neboli zúžení céva šrážlivóst krve. Předmětný vynález se týká zejména srážlivosti krve a způsobů, pomocí kterých je možné napomoci k udržování integrity krevního oběhu u savců při poranění, zánětu žil, onemocnění krevního oběhu,* vrozené vadě související s krevním oběhem, dysfunkci krevního oběhu nebo • · • β • · ·Hemostasis, or the stopping of bleeding, occurs either by medical means, or by the influence of physiological properties referred to as vasoconstriction and coagulation, or the narrowing of the blood vessel. The present invention relates in particular to blood clotting and methods by which it is possible to help maintain the integrity of the blood circulation in mammals in the event of injury, inflammation of the veins, circulatory disease,* congenital defect related to the circulation, circulatory dysfunction or • · • β • · ·
jiné poruše. Ačkoli se na tvorbě trombu podílí jak krevní destičky, tak srážlivost krve, je známo, že některé složky koagulační kaskádyjsou primárně zodpovědné za zesílení neboli zrychlení procesu,, který se podílí na shlukování krevních destiček a na ukládání fibrinu. Trombin je klíčovým enzymem koagulační kaskády a hemostáze. Trombin hraje hlavní úlohu při trombóze, a to prostřednictvím své schopnosti katalyzovat přeměnu fibrinogenu na fibrin a prostřednictvím silného účinku na aktivaci krevních destiček. Přímá nebo nepřímá inhibice aktivity trombinu je -těžištěm různých antikoagulačních strategií, které byly v poslední době vyvinuty a jejichž souhrn je uveden v publikaci Claeson, G., „Synthetic Peptides and Pepťidomimetics as Substrates and Inhibitors of Trombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System, Blood. Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Několik tříd antikoagulantů, které se v současné době používají v klinické praxi, buď přímo nebo nepřímo., ovlivňuje trombin (těmito koagulanty se rozumí hepariny, hepariny o nízké molekulové hmotnosti, sloučeniny heparinového typu a kumariny).other disorders. Although both platelets and blood clotting are involved in thrombus formation, it is known that some components of the coagulation cascade are primarily responsible for enhancing or accelerating the process involved in platelet aggregation and fibrin deposition. Thrombin is a key enzyme in the coagulation cascade and hemostasis. Thrombin plays a major role in thrombosis through its ability to catalyze the conversion of fibrinogen to fibrin and through its potent effect on platelet activation. Direct or indirect inhibition of thrombin activity is the focus of various anticoagulant strategies that have been developed recently, as summarized in Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System," Blood. Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Several classes of anticoagulants currently used in clinical practice, either directly or indirectly, affect thrombin (these coagulants include heparins, low molecular weight heparins, heparin-like compounds, and coumarins).
Protrombinasový komplex, včetně faktoru Xa (serinová proteasa, . aktivovaná forma jejího prekurzorů faktoru X, součást vazby vápenatých iontů a y-karboxyglutamyl (Gla)-obsahující, vitamin K dependentní glykoprotein způsobující srážení krve), přeměňuje zymogen protrombinu na aktivní prokoagulantní trombin. Na rozdíl’ od trombinu, který působí na různé proteinové substráty a na specifický receptor, se zdá-, že faktor Xa má jediný fyziologický substrát, kterým je protrombin. Protože jedna molekula faktoru Xa může býtThe prothrombinase complex, including factor Xa (a serine protease, the activated form of its precursor factor X, a calcium ion binding component, and a γ-carboxyglutamyl (Gla)-containing, vitamin K-dependent glycoprotein that causes blood clotting), converts the prothrombin zymogen into the active procoagulant thrombin. Unlike thrombin, which acts on a variety of protein substrates and a specific receptor, factor Xa appears to have a single physiological substrate, prothrombin. Because a single factor Xa molecule can be
schopná vygenerovat až 138 molekul trombinu (viz. publikace Elodi a spolupracovníci, Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), může inhibice faktoru Xa jakožto nepřímá inhibice vytváření trombinu představovat účinnou antikoagulační strategii. Proto bylo v minulosti navrženo, že sloučeniny, které selektivně inhibují faktor Xa, je možné používat jako in vitro diagnostická činidla, nebo pro terapeutické podávání při některých trombotických poruchách, viz. například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 94/13693.capable of generating up to 138 molecules of thrombin (see Elodi et al., Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), inhibition of factor Xa, as an indirect inhibition of thrombin generation, may represent an effective anticoagulant strategy. Therefore, it has been suggested in the past that compounds that selectively inhibit factor Xa may be useful as in vitro diagnostic agents or for therapeutic administration in certain thrombotic disorders, see, for example, published international application number WO 94/13693.
Bylo zjištěno', že polypeptidy pocházející z organismů živočichů živících se krví, jsou velice silnými a specifickými inhibitory faktoru Xa. V patentu Spojených států amerických číslo US 4,588,587 byla popsána antikoagulační aktivita slin mexických pijavic (Haementeria offícinalls). Bylo prokázáno, že základní složkou těchto slin je polypeptidový inhibitor faktoru Xa, kterým j.e antistasin (ATS), viz. publikace Nutt, E. a spolupracovníci, „The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa.Reveals a Repeated Internal Structure, J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Další silný a vysoce specifický inhibitor faktoru Xa, který se označuje jako klíšťový antikoagulační peptid (TAP), byl . izolován z extraktu získaného z celého těla.měkkého klíštěte Ornithidoros moubata, což bylo popsáno v publikaci Waxman, L. a spolupracovníci, „Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa, Science,It has been found that polypeptides derived from blood-feeding organisms are very potent and specific inhibitors of factor Xa. In the United States patent number US 4,588,587 the anticoagulant activity of the saliva of Mexican leeches (Haementeria officinalis) was described. It has been shown that the basic component of this saliva is a polypeptide inhibitor of factor Xa, which is antistasin (ATS), viz. Nutt, E. et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa. Reveals a Repeated Internal Structure," J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Another potent and highly specific inhibitor of factor Xa, designated tick anticoagulant peptide (TAP), was isolated from a whole-body extract of the soft tick Ornithidoros moubata, and was described in Waxman, L. et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa," Science,
1990, 248, 593-596..1990, 248, 593-596.
Sloučeniny s inhibičními účinky na faktor Xa, které nenáleží mezi inhibitory ze skupiny velkých peptidů, byly popsány také v publikacích Tidwell, R. R. a spolupracovníci, „Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Trombin Inhibitors, Thromb. Res'., 1980, 29,_339-349; Turner, D. A. a spolupracovnici „p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Trombin, Biochemistry. 1986, 25, 4929-4'935; Hitomi, Y a spolupracovnici, „Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. a spolupracovnici, „Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Trombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency,Compounds with inhibitory effects on factor Xa, which do not belong to the group of large peptide inhibitors, have also been described in the publications Tidwell, R. R. et al., "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors, Thromb. Res'., 1980, 29, _339-349; Turner, D. A. et al., "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin, Biochemistry. 1986, 25, 4929-4'935; Hitomi, Y. et al., "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. et al., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency,
Thromb. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. a spolupracovnici, „Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,Thrombus. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. et al., “Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,
Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. a - .Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. and - .
spolupracovnici, „Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Trombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 a podobně.et al., "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 and the like.
Jini autoři popsali inhibitory faktoru Xa, kterými jsou organické sloučeniny o malé molekulové hmotnosti, jako jsou heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, které obsahují amidinóvé substituenty, přičemž dvě funkční skupiny obsažené v těchto sloučeninách se mohou vázat k faktoru Xa a další dvě se mohou vázat na jeho aktivní místa. Tak například ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/28269 byly popsány pyrazolové sloučeniny obsahující koncovou skupinu C(=NH)-NH2; ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/21437 byly popsány benzimidazolové sloučeniny substituované bazickým zbytkem, který je spojen s naftylovou skupinou, a to můstkem tvořeným skupinou vybranou ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený alkylenový řetězec, skupinu -C(=O) a skupinu • ···Other authors have described factor Xa inhibitors which are low molecular weight organic compounds such as nitrogen-containing heterocyclic compounds containing amidine substituents, two of which can bind to factor Xa and two of which can bind to its active sites. For example, published international application number WO 98/28269 describes pyrazole compounds containing a terminal group C(=NH)-NH 2 ; published international application number WO 97/21437 describes benzimidazole compounds substituted with a basic moiety linked to a naphthyl group by a bridge formed by a group selected from the group consisting of a linear or branched alkylene chain, a -C(=O) group and a • ··· group
-S(-0)2; ve- zveřejněné, mezinárodní přihlášce číslo WO 99/10316 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenyl-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu a 4-fenoxy-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu, které jsou vázané k 3-amidinofenylové skupině přes karboxamidalkylenaminový můstek; a v evropskémjpaťentu číslo EP, 798295 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenoxy-Nalkylamidinopiperidinovou skupinu vázanou k amidonaftylové skupině přes substituovaný nebo nesubstituovaný sulfonamidový nebo karboxamidový můstek.-S(-0) 2 ; in published international application number WO 99/10316 compounds containing a 4-phenyl-N-alkylamidinopiperidine group and a 4-phenoxy-N-alkylamidinopiperidine group which are linked to a 3-amidinophenyl group via a carboxamidealkylenamine bridge were described; and in European patent number EP, 798295 compounds containing a 4-phenoxy-N-alkylamidinopiperidine group linked to an amidonaphthyl group via a substituted or unsubstituted sulfonamide or carboxamide bridge were described.
Existuje, 'poptávka po účinných terapeutických činidlech pro regulaci .hemostáze.a pro prevenci a‘léčení vzniku trombu a dalších patologických procesů probíhajících v cévním systému, které jisou vyvolány, trombinem,, jako je restinóza a zánět žil. Zejména trvá poptávka po' sloučeninách, které by selektivně . inhibovaly faktor Xa, a po prekurzorech těchto sloučenin. Dále existuje poptávka po sloučeninách, které by selektivně ; inhibovaly'faktor Xa nebo'se k němu přednostně vázaly. Jsou požadovány sloučeniny š ’vyšší afinitou k vázání k faktoru Xa í-· ' než k trombinu, zejména pak sloučeniny, které mají dobrou biologickou dostupnost nebo jiné', z·· farmaceutického hlediska, žádoucí vlastnosti. .· . ·· . · . · . f > · . ř · ...There is a need for effective therapeutic agents for the regulation of hemostasis and for the prevention and treatment of thrombus formation and other pathological processes occurring in the vascular system that are induced by thrombin, such as restinosis and phlebitis. In particular, there is a need for compounds that selectively inhibit factor Xa and precursors of these compounds. There is also a need for compounds that selectively inhibit or preferentially bind factor Xa. Compounds are desired that have a higher affinity for binding to factor Xa than to thrombin, especially compounds that have good bioavailability or other pharmaceutically desirable properties.
'.,',;.·' t'.,',;.·' t
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Předmětný vynález se týká nových sloučenin inhibujících faktor Xa, . jejich farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a jejich derivátů,, které' jsou prekurzory léčiv. Dále se tento vynález'týká farmaceutických prostředků na báz-i výše uvedených sloučen, které mají určité biologické vlastnosti a které jsou vhodné pro použití jako silné a • ft ·· ftft· · • · · · · · βThe present invention relates to novel factor Xa inhibiting compounds, their pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof, which are prodrugs. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions based on the above-mentioned compounds, which have certain biological properties and which are suitable for use as potent and • ft ·· ftft· · • · · · · · β
·· ··· specifické .inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití těchto inhibitorů jakožto diagnostických reakčních činidel nebo jakožto .terapeutických činidel pro léčení chorobných stavů u savců, kteří trpí nežádoucí trombózou a poruchami srážlivosti krve, 'jako například při^léčení nebo prevenci jakéhokoli -tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního nebo cerebrovaskulárriího syndromu, jakéhokoli trombotického syndromu, který se vyskytuje v cévním systému, jakékoli koagulopatie a jakýchkoli trombotických komplikací spojených s mimotělním krevním oběhem nebo s chirurgickým zákrokem, a pro inhibici srá-ženi krve v biologických vzorcích.·· ··· specific inhibitors of blood clotting in mammals. Another aspect of the present invention is the use of these inhibitors as diagnostic reagents or as therapeutic agents for the treatment of disease states in mammals suffering from undesirable thrombosis and blood clotting disorders, such as in the treatment or prevention of any thrombotically mediated acute coronary or cerebrovascular syndrome, any thrombotic syndrome occurring in the vascular system, any coagulopathy and any thrombotic complications associated with extracorporeal circulation or surgery, and for inhibiting blood clotting in biological samples.
V některých provedeních se předmětný vynález týká nových sloučenin, které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory izolovaného faktoru Xa, pokud je -tento ‘faktor součástí protrombinasového komplexu. Tyto sloučeniny vykazují selektivitu vůči faktoru Xa've srovnání s ostatními proteasami koagulační kaskády (jako..je například trombin atd.) nebo; fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla.,In some embodiments, the present invention relates to novel compounds that are potent and highly selective inhibitors of isolated factor Xa when the factor is part of the prothrombinase complex. These compounds exhibit selectivity for factor Xa over other proteases of the coagulation cascade (such as thrombin, etc.) or the fibrinolytic cascade, and are suitable for use as diagnostic reagents and as antithrombotic agents.
V jednom provedení předmětný vynález popisuje sloučeniny obsahující pětičlenný.heterocyklický kruh-obsahující od 1 do heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry nebo bicyklický kruhový systém obsahující pětičlenný heterocyklický kruh, přičemž tento bicyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 5 heteroatomů vybraných ze s-kupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a daná sloučenina jako celek má v'podstatě neutrální ·· ·· ·· ···« ·· • · · · · · · ' • ···· · ···· · · pH. Výhodně je pH uvedené sloučeniny.jako celku v rozmezí od přibližně 5 do 8-, výhodněji v rozmezí od přibližně 6 do 7,5 a nejvýhodněji je_pH‘uvedené sloučeniny jakožto celku přibližně 7,0. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory faktoru Xa v porovnání^;s. ostatními proteasami koagulační kaskády (jako je například trombin, atd.) nebo fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla. Konkrétní sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou popsány dále jakožto výhodná provedení tohoto vynálezu a jejich skupina zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a jejich derivátů, které jsou prekurzory léčiv.In one embodiment, the present invention provides compounds comprising a five-membered heterocyclic ring containing from 1 to heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur or a bicyclic ring system comprising a five-membered heterocyclic ring, wherein the bicyclic ring system may contain from 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and the compound as a whole has a substantially neutral pH. Preferably, the pH of the compound as a whole is in the range of about 5 to 8, more preferably in the range of about 6 to 7.5, and most preferably the pH of the compound as a whole is about 7.0. The compounds of the present invention are potent and selective inhibitors of factor Xa compared to. other proteases of the coagulation cascade (such as thrombin, etc.) or the fibrinolytic cascade, these compounds being suitable for use as diagnostic reagents and as antithrombotic agents. The specific compounds of the present invention are described below as preferred embodiments of the present invention and the group includes all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives thereof which are prodrugs.
V některých aspektech se tento vynález týká sloučenin, které jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla. V dalším aspektu se předmětný vynález týká. ' ' farmaceutických prostředků zahrnujících farmaceuticky účinné.· množství sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby zahrnující použití výše uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků pro prevenci nebo léčení chorobných· stavů savců, kteří trpí nežádoucí 'trombózou a poruchami srážlivosti krve, nebo pro prevenci srážení krve v' uložených krevních produktech a vzorcích. Způsob' podle předmětného vynálezu případně zahrnuje podávání uvedeného farmaceutického prostředku v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem, jako je antitrombotické a/nebo trombolytické činidlo a/nebo činidlo proti srážení krve.In some aspects, the present invention relates to compounds that are suitable for use as diagnostic reagents. In another aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Another aspect of the present invention is a method comprising the use of the above compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating disease states in mammals suffering from undesirable thrombosis and blood clotting disorders, or for preventing blood clotting in stored blood products and samples. The method of the present invention optionally comprises administering said pharmaceutical composition in combination with another therapeutic agent, such as an antithrombotic and/or thrombolytic agent and/or an anticoagulant agent.
·· ·· ·♦ ···· ·· ·· • · · ··· · ·· · • · · · · · ··«· · · « • · · · · · · ··· ·· ·· 99 ··· ·« ······ ·· ·♦ ··· ·· ·· • · · ··· · ·· · ·· • · · · · ·····«· · · « • · · · · · · · · · ·· ·· ·· 99 ··· ·« ····
Skupina výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné izomery těchto sloučenin, hydráty, solváty, -soli a prekurzory těchto sloučenin.The group of preferred compounds of the present invention also includes pharmaceutically acceptable isomers of these compounds, hydrates, solvates, salts and prodrugs of these compounds.
Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené_výrazy použité v tomto textu následující význam:Unless otherwise stated, the following terms used in this text have the following meanings:
Výrazem „alkenyl nebo „alkenylová skupina se rozumí trojvazný lineární nebo rozvětvený nenasycený alifatický zbytek. Výrazem „alkinyl nebo „alkinylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvený alifatický zbytek, který obsahuje alespoň dva atomy uhlíku vázané k sobě trojnou vazbou. Pokud není zvlášť specifikovaný počet atomů uhlíku, obsahuje alkenylová nebo alkinylová skupina od 2 do 12 atomů .uhlíku.The term "alkenyl" or "alkenyl group" refers to a trivalent linear or branched unsaturated aliphatic radical. The term "alkynyl" or "alkynyl group" refers to a linear or branched aliphatic radical containing at least two carbon atoms bonded to each other by a triple bond. Unless the number of carbon atoms is specifically specified, an alkenyl or alkynyl group contains from 2 to 12 carbon atoms.
Výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina se rozumí nasycené alifatické skupiny zahrnující lineární, rozvětvené a cyklické skupiny, které obsahují specifikovaný počet atomů uhlíku, přičemž pokud tento počet atomů není nijak specifikován, obsahují uvedené skupiny až 12 atomů uhlíku. Výrazem „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí mono-, bi- nebo tricyklický alifatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, výhodně pak od 3 do 7 atomů uhlíku.The term "alkyl or "alkyl group" refers to saturated aliphatic groups including linear, branched and cyclic groups containing a specified number of carbon atoms, and where the number of atoms is not specified, the groups contain up to 12 carbon atoms. The term "cycloalkyl or "cycloalkyl group" refers to a mono-, bi- or tricyclic aliphatic ring containing from 3 to 14 carbon atoms, preferably from 3 to 7 carbon atoms.
Výrazy -„karbocyklická kruhová struktura a „karbocyklická mono-, bi- nebo tricyklická kruhová struktura obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku apod. se, v tomto textu rozumí stabilní kruhové struktury obsahující v kruhu pouze atomy uhlíku, přičemž uvedená kruhová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná a. je vybraná ze skupiny zahrnující, stabilní monocyklický kruh, který je aromatický („aryl neboli „arylová •4 44The terms "carbocyclic ring structure" and "carbocyclic mono-, bi- or tricyclic ring structure containing from 3 to 16 carbon atoms, etc., as used herein, mean stable ring structures containing only carbon atoms in the ring, said ring group being substituted or unsubstituted and selected from the group consisting of, a stable monocyclic ring that is aromatic ("aryl or "aryl" •4 44
4 4 44 4 4
4 44 4
Β >· 4 4 4 4 44 •4 4444 • 444 44 4 4 44 ·· ·· 44 444 44 4444 skupina) a obsahuje v kruhu.šest atomů uhlíku; stabilní monocyklický kruh, který není aromatický a obsahuje v kruhu od 3 do 7 atomů uhlíku; stabilní bicyklickou kruhovou strukturu obsahující v kruzích celkem od 7 do 12 atomů uhlíku, přičemž uvedená bicyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy aromatické, kruhové struktury, ve kterých je aromatický jen jeden z uvedených kruhů, kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy nearomatické; a stabilní tricyklické kruhové struktury obsahující v uvedených třech kruzích celkem od 10 do 16 atomů uhlíku, přičemž uvedená tricyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy aromatické, a kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy nearomatické. V každém případě, pokud jsou uvedené nearomatické kruhy přítomny ve výše popsané: monocyklické, bicyklické nebo tricyklické kruhové struktuře, mohou být tyto nezávisle na sobě nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Jako příklad takovéto, karbocyklické kruhové struktury je možné uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, oyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalin) , [2,2,2]bicyklooktan, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,' indanylovou.skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu (tetralinovou skupinu), bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný, který se v tomto textu .99 ·* »*· ·*·· ·· »· « ♦ * · » · 9 · · « ····· ·»··· · · 9 • · * · Α * · 9 9 9 · Α ···· · · « 9 9 9 ·· ·· Φ» Α·* ·« »»*·Β >· 4 4 4 4 44 •4 4444 • 444 44 4 44 44 ·· ·· 44 444 44 4444 group) and containing six carbon atoms in the ring; a stable monocyclic ring that is not aromatic and contains from 3 to 7 carbon atoms in the ring; a stable bicyclic ring structure containing a total of from 7 to 12 carbon atoms in the rings, said bicyclic ring structure being selected from the group consisting of ring structures in which both said rings are aromatic, ring structures in which only one of said rings is aromatic, ring structures in which both said rings are non-aromatic; and stable tricyclic ring structures containing a total of 10 to 16 carbon atoms in said three rings, said tricyclic ring structure being selected from the group consisting of ring structures in which all three of said rings are aromatic and ring structures in which all three of said rings are non-aromatic. In any case, when said non-aromatic rings are present in the above-described: monocyclic, bicyclic or tricyclic ring structure, they may be independently saturated, partially saturated or fully saturated. Examples of such a carbocyclic ring structure include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, cyclooctyl, [3,3,0]bicyclooctane, [4,3,0]bicyclononane, [4,4,0]bicyclodecane (decalin), [2,2,2]bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl (tetralin), and the like. In addition, the ring structures described herein may be bonded to one or more groups described herein via any carbon atom, provided that such bonding results in a stable structure. The term "substituted", which is used in this text .99 ·* »*· ·*·· ·· »· « ♦ * · » · 9 · · « ····· ·»··· · · 9 • · * · Α * · 9 9 9 · Α ···· · · « 9 9 9 ·· ·· Φ» Α·* ·« »»*·
10· používá v souvislosti s karbocyklickými kruhovými strukturami, še rozumí, že atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, že takováto substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny.10· is used in the context of carbocyclic ring structures to mean that the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms that are part of the ring structures described herein may be substituted by one or more substituents of the given structure, provided that such substitution results in a stable compound.
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina, který je zahrnut v obecnějším výrazu „karbocyklická kruhová skupina se v tomto textu rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, který může být substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, amino-nřžší alkylovou skupinu, - hydroxynižší alkylovou skupinu, atom halogenu-, kyanóskupinup ' ·.The term "aryl or "aryl group", which is included in the more general term "carbocyclic ring group", is used herein to mean an unsubstituted or substituted aromatic ring which may be substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino, hydroxyl, amino-lower alkyl, -hydroxy-lower alkyl, halogen, cyano.
merkaptoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu a karboxamidovou skupinu, přičemž jako příklad arylové skupiny je možné uvést karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu, biarylové skupiny a podobně, bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.' Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, nižší alkylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenanthrenylovou skupinu a naftacenylovou skupinu.mercapto group, nitro group, thioalkoxy group, carboxaldehyde group, carboxyl group, carboalkoxy group and carboxamide group, while examples of aryl groups include carbocyclic aryl group, heterocyclic aryl group, biaryl groups and the like, without limitation, all of which may be optionally substituted. Preferred aryl groups include phenyl group, halophenyl group, lower alkylphenyl group, naphthyl group, biphenyl group, phenanthrenyl group and naphthacenyl group.
Výrazem „arylalkyl nebo „arylalkylové skupina, který je zahrnut ve výrazu „karbocyklická arylová skupina, se v tomto textu rozumí jedna, dvě nebo tři arylové skupiny, které obsahují daný.'počet atomů uhlíku a které jsou vázané k • · alkylové skupině. Jako příklad vhodné arylalkylové skupiny je možné uvést benz.ylovou skupinu, pikolylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tritylovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být.případně substituované.The term "arylalkyl" or "arylalkyl group", which is included in the term "carbocyclic aryl group", is understood herein to mean one, two or three aryl groups containing a given number of carbon atoms and which are bonded to an alkyl group. Examples of suitable arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, picolyl, naphthylmethyl, phenethyl, benzhydryl, trityl, and the like, all of which may be optionally substituted.
Výrazem „heterocyklický kruh nebo „heterocyklický kruhový systém se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze skupiny zahrnující stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku; atom kyslíku a atom síry; stabilní sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených dvou kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující .atom dusíku,, atom kyslíku a. atom síry, včetně bicyklických kruhových struktur, ve kterých je jakýkoli z. výše popsaných stabilních monocyklických heterocyklických kruhů kondenzován k cyklohexanu nebo k benzenovému jádru; a stabilní deseti- až šestnáctičlenný tricyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených tří kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Kterýkoli z atomů dusíku nebo síry, jež jsou přítomné v heterocyklickém kruhu dané heterocyklické kruhové struktury, je možné oxidovat. Pokud není uvedeno jinak, zahrnují výrazy .„heterocyklický kruh neboheterocyklický kruhový systém aromatické kruhy a nearomatické kruhy, které mohou být nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „heterocyklický kruhový systém rovněž kruhové struktury, ve kterých všechny kruhy obsahují alespoň jeden heteroatom, a struktury, které neobsahují ve tt · • · • · · · všech kruzích alespoň jeden heteroatom, jako jsou například bicyklické kruhové struktury, ve kterých jedním kruhem je benzenové jádro, přičemž druhý kruh obsahuje jeden nebo více heteroatomů, nebo bicyklické kruhové struktury, ve kterých oba z uvedených kruhů obsahují alespoň jeden heteroatom. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný se rozumí, že atomy vodíku vázané k .atomům uhlíku nebo dusíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, .že takováto.substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny. Atomy dusíku obsažené v kruhové struktuře je možné kvarternizovat, avšak takovéto sloučeniny jsou buďto zvlášť označeny nebo jsou zahrnuty ve výrazu „ farmaceuticky přijatelná sůl dané sloučeniny. Pokud je celkový počet atomů kyslíku a síry v jednom heterocyklickém kruhu větší než.l, je výhodné, pokud spolu tyto atomy nesousedí. Ve výhodném případě neobsahuje stejný kruh dané heterocyklické kruhové struktury více než 1 atom kyslíku nebo síry. 'The term "heterocyclic ring or "heterocyclic ring system" means a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of a stable five- to seven-membered monocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom; an oxygen atom and a sulfur atom; a stable seven- to twelve-membered bicyclic ring system containing in at least one of said two rings from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, including bicyclic ring structures in which any of the above-described stable monocyclic heterocyclic rings is fused to a cyclohexane or a benzene nucleus; and a stable ten- to sixteen-membered tricyclic ring system containing in at least one of said three rings from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Any of the nitrogen or sulfur atoms present in the heterocyclic ring of a given heterocyclic ring structure, it is possible to oxidize. Unless otherwise specified, the terms "heterocyclic ring or heterocyclic ring system" include aromatic rings and non-aromatic rings, which may be saturated, partially saturated, or fully saturated. Unless otherwise specified, the term "heterocyclic ring system" also includes ring structures in which all rings contain at least one heteroatom, and structures that do not contain at least one heteroatom in all rings, such as bicyclic ring structures in which one ring is a benzene ring and the other ring contains one or more heteroatoms, or bicyclic ring structures in which both of said rings contain at least one heteroatom. In addition, the ring structures described herein may be bonded to one or more of the groups described herein through any heteroatom or carbon atom, provided that such bonding results in a stable structure. The term "substituted" means that the hydrogen atoms bonded to the carbon or nitrogen atoms that are part of the compounds described herein are ring structures, may be substituted with one or more substituents of the given structure, provided that such substitution results in the formation of a stable compound. Nitrogen atoms contained in the ring structure may be quaternized, but such compounds are either separately designated or are included in the expression "pharmaceutically acceptable salt of the given compound. If the total number of oxygen and sulfur atoms in one heterocyclic ring is greater than 1, it is preferred that these atoms are not adjacent to each other. Preferably, the same ring of a given heterocyclic ring structure does not contain more than 1 oxygen or sulfur atom. '
Jako konkrétní příklad monocyklického a bicyklického heterocyklického kruhového systému je možné uvést akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzimidazolylovou .skupinu, ...benzofuranylovou skupinu·, benzothiofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzoxazolýlovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzimidazalinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu,As a specific example of a monocyclic and bicyclic heterocyclic ring system, it is possible to mention an acridinyl group, an azocinyl group, a benzimidazolyl group, ...benzofuranyl group, benzothiofuranyl group, benzothiophenyl group, benzoxazolyl group, benzthiazolyl group, benztriazolyl group, benztetrazolyl group, benzisoxazolyl group, benzisothiazolyl group, benzimidazalinyl group, carbazolyl group,
4aH-ka.rbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H,6H-1,5,2dithiazinylovou skupinu, dihydrofuro[2,3-bJtetrahydrofuran, furanylovou skupinu, furazanýlovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoihdazolylovou skupinu, isoindolinylovóu skupinu, isoindolylovou skupinu, .isochinolinylovou skupinu ' (benzimidazolylovou skupinu), isothiazolylovou skupinu, isoxazólyloyou skupinu, morfolinylovou. skupinu, nafthyridinylovou* skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu,4aH-carbazolyl group, carbolinyl group, chromanyl group, chromenyl group, cinnolinyl group, decahydroquinolinyl group, 2H,6H-1,5,2dithiazinyl group, dihydrofuro[2,3-bJtetrahydrofuran, furanyl group, furazanyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, imidazolyl group, 1H-indazolyl group, indolinyl group, indolizinyl group, indolyl group, 3H-indolyl group, isobenzofuranyl group, isochromanyl group, isoihdazolyl group, isoindolinyl group, isoindolyl group, isoquinolinyl group' (benzimidazolyl group), isothiazolyl group, isoxazolyl group, morpholinyl. group, naphthyridinyl* group, octahydroisoquinolinyl group, oxadiazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group,
1.2.4- oxaďiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou .skupinu,1.2.4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group,
1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidiňylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthridinylovou, skupinu;..1.3.4- oxadiazolyl group, oxazolidinyl group, oxazolyl group, oxazolidinyl group, pyrimidinyl group, phenanthridinyl group;..
fenaňthrolinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovcu skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyroazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, , pyridazinylovou skupinu, pyridoxazolovou skupinu, ' .phenanthrolinyl group, phenazinyl group, phenothiazinyl group, phenoxathiinyl group, phenoxazinyl group, phthalazinyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pteridinyl group, purinyl group, pyranyl group, pyrazinyl group, pyroazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrazolyl group, , pyridazinyl group, pyridoxazole group, ' .
pyridoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu,· pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou. skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, i>*pyridoimidazole group, pyridothiazole group, pyridinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, 2H-pyrrolyl group, pyrrolyl group, i>*
· · · « · · chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu,· · · « · · quinazolinyl group, quinolinyl group,
4H-chinolizinylQvou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou 'skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinólinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadazinylovou skupinu, 1.2.3- thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu,4H-quinolizinyl group, quinoxalinyl group, quinuclidinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydroisoquinolinyl group, tetrahydroquinolinyl group, 6H-1,2,5-thiadazinyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group,
1.3.4- thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienothiazolylovóu skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thiénoimidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu,. triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,1.3.4- thiadiazolyl group, thianthrenyl group, thiazolyl group, thienyl group, thienothiazolyl group, thienooxazolyl group, thienoimidazolyl group, thiophenyl group. triazinyl group, 1,2,3-triazolyl group,
1.2.4- triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu,1.2.4- triazolyl group, 1,2,5-triazolyl group,
1, 3,4-triazolyl'ovou skupinu a xanthenylovou skupinu.- Skupina výhodných heterocyklických kruhových struktur zahrnuje pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovóu skupinu, indolýlovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, ΙΗ-indazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu nebo isatinoylovou skupinu, bez omezení na uvedené příklady.' Uvedená skupina zahrnuje rovněž sloučeniny s kondenzovanými kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocyklické struktury.1,3,4-triazolyl group and xanthenyl group.- The group of preferred heterocyclic ring structures includes pyridinyl group, furanyl group, thienyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, pyrrolidinyl group, imidazolyl group, indolyl group, benzimidazolyl group, ΙΗ-indazolyl group, oxazolinyl group or isatinyl group, without limitation to the examples given.' Said group also includes fused ring compounds and spiro compounds containing, for example, the heterocyclic structures described above.
Zde používaný výraz „aromatický heterocyklický kruhový systém” má v podstatě stejný význam, jako výraz popisující monocyklický a bicykiický kruhový systém, avšak s tou výjimkou, že alespoň jeden kruh obsažený v tomto kruhovém systému je aromatický heterocyklický kruh nebo bicykiický kruh obsahující aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, » » • · ··· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · 9· • · · · · * • · · · · » ··· ·· ···· který je kondenzovaný .s aromatickou karbocyklickou kruhovou strukturou.The term "aromatic heterocyclic ring system" as used herein has essentially the same meaning as the term describing a monocyclic and bicyclic ring system, except that at least one ring contained in the ring system is an aromatic heterocyclic ring or a bicyclic ring containing an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring, » » • · ··· ·
Výrazem „haló nebo „halogen se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu. Výraz „haloálkyl nebo „haloalkylová skupina apod. se týká alifatických uhlíkových zbytků, ve kterých je alespoň jeden atom vodíku nahrazen 'atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru nebo atomem jodu, přičemž jedna takováto skupina může obsahovat různé halogeny. Skupina trihaloalkylových skupin zahrnuje například výhodně trifluormethylovou skupinu apod.The term "halo" or "halogen" refers to a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom. The term "haloalkyl" or "haloalkyl group" and the like refers to aliphatic carbon radicals in which at least one hydrogen atom is replaced by a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom, and one such group may contain various halogens. The group of trihaloalkyl groups includes, for example, preferably a trifluoromethyl group and the like.
Výrazem ..„methylen nebo „methylenová skupina se. v tomto textu rozumí skupina -CH2-. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli v sobě zahrnuje soli. sloučenin vzniklé kombinací dané sloučeniny a organické nebo· anorganické kyseliny. Tyto sloučeniny' se mohou používat jak ve formě volné báze, tak ve formě soli. V praxi se soli a volné báze' používá j í . stej nou měrou, přičemž do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak kyselé, tak bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu.The term "methylene or "methylene group" as used herein means the group -CH2-. The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts of compounds formed by combining the compound and an organic or inorganic acid. These compounds can be used in both the free base and salt forms. In practice, salts and free bases are used equally, and both acid and base addition salts of the compounds of the invention are included within the scope of the present invention.
'Výrazem „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se v tomto textu označují soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází podle tohoto vynálezu a které nejsou z biologického nebo jiného hlediska nežádoucí, přičemž pro jejich přípravu se používají anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová,- kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová,' kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonpvá; kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová apod.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" herein refers to salts which retain the biological activity and properties of the free bases of the invention and which are not undesirable from a biological or other point of view, and for their preparation inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc. are used.
Výrazem „farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se v tomto textu označují soli, pro jejichž přípravu se používají anorganické báze, přičemž skupina těchto solí zahrnuje sodné soli, draselné soli', lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli,~soli železa, soli mědi, soli hliníku apod. Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají amonné soli, draselné soli, ‘sodné soli,vápenaté soli a hořečnaté- soli. Skupina solí vzniklých reakcí s farmaceuticky přijatelnými organickými nejedovatými bázemi zahrnuje soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, včetně přírodních substituovaných aminů, cyklických aminů a . bazických iontovýměničových pryskyřic/ jako je isopropylamin, triměthylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, éthylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperizin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice. Skupina zvlášť výhodných organických nejedovatých bází zahrnuje isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin, a kofein.The term "pharmaceutically acceptable base addition salts" herein refers to salts for the preparation of which inorganic bases are used, the group of these salts including sodium salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, copper salts, aluminum salts, etc. Ammonium salts, potassium salts, sodium salts, calcium salts and magnesium salts are particularly preferably used according to the present invention. The group of salts formed by reaction with pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases includes salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins/ such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins. A group of particularly preferred organic non-toxic bases includes isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethamine, dicyclohexylamine, choline, and caffeine.
- Termínem „biologické vlastnosti se v tomto textu označuje in vivo funkce efektoru nebo antigenní funkce neboli aktivita, ·· ·· ·· ···* • · · · · · ·'-···· ·· · · · · • · · · · · · ·- The term "biological properties" in this text refers to in vivo effector function or antigenic function or activity, ·· ·· ·· ···* • · · · · · ·'-··· ·· · · · · · · • · · · · · · ·
X Λ Λ Λ · · · které· je přímo nebo.nepřímo dosaženo pomocí sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž uvedené sloučeniny vykazují často tyto vlastnosti při in vitro,testech. Výraz funkce efektoru v sobě zahrnuje vázání ligandu nebo receptoru, jakoukoli aktivitu enzymu nebo jakoukoli modulační aktivitu enzymu, jakoukoli vázací aktivitu nosiče, jakoukoli hormonální aktivitu, jakoukoli aktivitu při promoci nebo inhibici adheze buněk k extracelulární matrici nebo k molekulám buněčného povrchu, a jakoukoli strukturální úlohu. Výraz antigenní funkce v sobě zahrnuje přítomnost epitopního nebo antigenního místa, 'které je schopné reagovat se svými protilátkami.X Λ Λ Λ · · · which· is directly or indirectly achieved by a compound of the present invention, said compounds often exhibiting these properties in in vitro tests. The term effector function includes ligand or receptor binding, any enzyme activity or any enzyme modulatory activity, any carrier binding activity, any hormonal activity, any activity in promoting or inhibiting cell adhesion to the extracellular matrix or to cell surface molecules, and any structural role. The term antigenic function includes the presence of an epitope or antigenic site, 'which is capable of reacting with its antibodies.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu se atomy uhlíku vázané ke čtyřem různým substituentům označují jako ' asymetrické. V souladu s tím mohou sloučeniny'podle tohoto· vynálezu.existovat've formě diastereoizomerů, enantiomerů. nebo' jejich směsí.;Při syntézách popsaných v dalším textu je možné jako výchozí látky, nebo meziprodukty'použít racemáty, čisté enantiomery nebo d.iastereizomer.y. Diastereoizomemí produkty vznikající při. takovýchto syntézách, je možné od sebe oddělit ‘chromatografickými nebo křystalizačními metodami nebo jakoukoli .známou metodou. Podobně je možné‘rozdělit produkty ve formě směsi enantiomerů. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahuj i 'jeden nebo .více asymetrických atomů uhlíku, může.každý z těchto'asymetrických atomů uhlíku mít konfiguraci R nebo S, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny v úvahu přicházející izomery.In the compounds of the present invention, carbon atoms bonded to four different substituents are referred to as 'asymmetrical. Accordingly, the compounds of the present invention may exist as diastereoisomers, enantiomers, or mixtures thereof . In the syntheses described hereinafter, racemates, pure enantiomers, or diastereoisomers may be used as starting materials or intermediates. The diastereoisomeric products resulting from such syntheses may be separated from each other by chromatography or crystallization methods or by any known method. Similarly, it is possible to separate the products in the form of a mixture of enantiomers. When the compounds of the present invention contain one or more asymmetric carbon atoms, each of these asymmetric carbon atoms may have the R or S configuration, and all such isomers are intended to be within the scope of the present invention.
Předmětem vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce (I)The subject of the invention is therefore a compound of general formula (I)
A-Q-D-E-G-J-X (I)A-Q-D-E-G-J-X (I)
5«·5«·
do 6 atomů uhlíku;up to 6 carbon atoms;
od,3 do 8 atomů . 18 kdefrom 3 to 8 atoms . 18 where
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující·od 1 (b) cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíku;A is selected from the group consisting of (a) an alkyl group containing from 1 to (b) a cycloalkyl group containing carbon;
(c) skupinu -N(R2,R3), skupinu -C (=N.R2)-R3, skupinu(c) group -N(R 2 ,R 3 ), group -C (=NR 2 )-R 3 , group
-C(=NR2)N (R2, R3) , skupinu -N (R3)-C-(=NR2) N (R2, R3) a skupinu -N (R2) C (=NR3) -R2; ' * (d) fenylovou skupinu, která může být případně . ’ . substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;-C(=NR 2 )N (R 2 , R 3 ), the group -N (R 3 )-C-(=NR 2 )N (R 2 , R 3 ) and the group -N (R 2 ) C (=NR 3 )-R 2 ; ' * (d) a phenyl group which may be optionally . ' . substituted with up to two R 1 substituents which may be the same or different;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1, které mohou být stejné nebo se mohou, lišit;.(e) a naphthyl group which may be optionally substituted with up to two R 1 substituents which may be the same or different;.
(f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterócýklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém . může být případně substituovaný až dvěma.substituenty R1, které'mohou být stejné nebo se mohou lišit;.(f) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, wherein 1 to 4 atoms contained in the rings are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system being optionally substituted with up to two R 1 substituents which may be the same or different.
ftft ftftftft • · • ft ···«ftft ftftftft • · • ft ···«
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -C(=0)-N(R2, R3) , skupinu -N02', skupinu -SO2N (R2, R3) , skupinu -SO2R2, skupinu - (CH2) mNR2R3, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu (CH2)m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2,R3) , - (CH2) mNR2-heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklu od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, . alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů, uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od' 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až ' šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu alkyikyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do.R 1 is selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a -C(=O)-N(R 2 , R 3 ) group, a -NO 2 ' group, a -SO 2 N (R 2 , R 3 ) group, a -SO 2 R 2 group, a - (CH 2 ) m NR 2 R 3 group, a - (CH 2 ) m -C (=NR 3 )-R 2 group, a - (CH 2 ) m - C (=NR 2 )-N (R 2 , R 3 ) group, a (CH 2 ) m -N (R 2 ) -C (=NR 2 ) -N (R 2 ,R 3 ) group, a - (CH 2 ) m NR 2 -heterocyclic group containing from 3 to 6 carbon atoms in the heterocycle, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms carbon, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, a -CF3 group, a -OR2 group and a five- to six-membered heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, in which from 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by a substituent selected independently from the group consisting of a halogen atom, an alkylcyano group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group containing from 1 to.
atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku,, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do'8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, and the group -NO 2 ;
R2 a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ·« ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • 8 888R 2 and are independently selected from the group consisting of ·« ·· • · · · • · ··· • ·
8 · • · · ·· ··· ·· ·· · · 9 · 88 · • · · · · · · · · · · · · 9 · 8
8 9 · · •· 8888 atom vodíku,- skupinu -0Ra, skupinu -N.(Ra,Rb), alkylovou8 9 · · •· 8888 hydrogen atom, -OR a group, -N.(R a ,R b ), alkyl group
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do. 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,.přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkýánoskupinu . obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, . . alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové ' části od 3 do )8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, an alkylphenyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part and an alkylnaphthyl group containing from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, wherein 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms forming the phenyl or naphthyl group may be replaced by substituents independently selected from the group comprising a halogen atom, an alkylcyano group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, . . an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 18 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cyano group and a -NO 2 group;
neboor
R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny ·· • · ♦ • · · ·· • · · « • · · « ·· ·· • ·<R 2 and R 3 may together form a three- to eight-membered cycloalkyl group or a heterocyclic ring system, wherein said heterocyclic ring system may contain from 3 to 10 ring atoms forming 1 or 2 rings, and said heterocyclic ring system may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from the group ·· • · ♦ • · · · · · · · « • · · « ·· ·· • ·<
·« ··»· » · · ·· ···· zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku 'tohoto heterocyklického kruhového systému' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové _čá_sti od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů^uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a ,v alkylové části od 0 do'4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; ’ .··« ··»· » · · ·· ··· comprising a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein 1 to 4 hydrogen atoms of 'this heterocyclic ring system' may be replaced by substituents independently selected from the group comprising a halogen atom, an alkylcyano group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to'4 carbon atoms, and the group -N0 2 ; ' .·
Ra a Rb _ jsou nezávisle na Sobě vybrané, ze skupiny .zahrnující alkylovou skupinu obsahuj ící,·od 1 do 4 atomů uhlíku, ... alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,. ‘ alkinylovou skupinu,obsahující od 2,do 6 atomů uhlíku, ' cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do'8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a. v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Ra a Rb mohou spolu s .atomem dusíku, ke kterému,jsou vázány, tvořit tří- až osmičlenný heterocyklický kruhový ‘systém obsahující od.l. do 4 heteroatomů vybraných ze,skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do toto» ♦ ·♦·R a and R b are independently selected from the group consisting of an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, or the groups R a and R b may, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a three- to eight-membered heterocyclic ring system containing from 1. up to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein 1 to 4 hydrogen atoms of this heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, and the like.
........» ·- « to • to ·· fr » ♦ • -to ··· > .to » · · · ‘ ·· ·· * to «•Λ·*»·· «» ·· « · · « • to * to· ··»· atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02;........» ·- « to • to ·· fr » ♦ • -to ··· > .to » · · · ' ·· · * to «•Λ·*»·· «» ·· « · · « • to * to· ··»· carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and a -N0 2 group;
m je celé číslo od 0 do 2;m is an integer from 0 to 2;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu obsahující od . 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkenýlovou skupinu . obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu, obsahující.od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C (=0)-skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)-, -skupinu -N(R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4) skupinu -N(R4)-C(=0)skupinu -S(=0)2-,‘ skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N(R4) - a skupinu -N(R4)-S(=0)2-, přičemž jeden nebo více atomů vodíku v uvedené dvouvazné alkylové skupině obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dvouvaznéQ is selected from the group consisting of a direct bond, a divalent alkyl group containing from . 1 to 4 carbon atoms, a divalent alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, a divalent alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, a -C (=O)-group -C (=NH)-group, a -C (=NMe)-group, -N (R 4 )-group, -N (R 4 )-CH 2 -group, -C (=O)-N (R 4 )-C ( = O)-group -S (=O)2-group,' a -O-group, -S (=O)2-N (R 4 )-group and -N (R 4 )-S (=O) 2 -group, wherein one or more hydrogen atoms in said divalent alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, divalent
- -alkenylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a dvouvazné alkinylové skupině obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku může být nahrazeno skupinou R4; ·- -alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms and divalent alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms may be replaced by the group R 4 ;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 . do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující •v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové • · • 9 • · · • · ·4 * • · · » · části od Ο do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo ..na.ftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovouR 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a -CF 3 group, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from Ο to 4 carbon atoms, an alkylphenyl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms and an alkylnaphthyl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, wherein 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms forming the phenyl or ..naphthyl group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cyano group, a -CF 3 group and a -NO 2 group;
D je vybraná ze skupiny zahrnující (a) přímou vazbu;D is selected from the group consisting of (a) a direct bond;
(b) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(b) a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1a , which may be the same or different;
(c) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;(c) a naphthyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1a , which may be the same or different;
(d) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1'až 4 atomy obsažené v kruzích ··· · jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být- případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;(d) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, wherein 1' to 4 atoms contained in the rings ··· · are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, said ring system being optionally substituted with up to two substituents R 1a ;
la je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahujíc.! od 2 do β atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v 'cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu '-SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovouIa is selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing.! from 2 to β carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the 'cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, a cyano group, a -N0 2 group, a - (CH 2 ) n NR 2a R 3a group, a -SO2NR 2a R 3a group, a '-SO2R 2a group, a -CF 3 group, a -OR 2a group and a five- to six-membered aromatic heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, in which from 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by a substituent selected independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do· 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, a cyano group and a -NO 2 group;
• ·• ·
R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnujícíR 2a and R 3a are independently selected from the group consisting of
atom vodíku,- alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od .2-do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomu uhlíku, přičemž 1 až .4 atomy vodíku vázané k atomům .uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovoů. skupinu, -mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ;atom halogenu, alkylovouhydrogen atom, - an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, an alkylphenyl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms and an alkylnaphthyl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, wherein 1 to 4 hydrogen atoms bonded to the carbon atoms that form the phenyl or naphthyl group, -may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of; a halogen atom, an alkyl
- alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atpmů uhlíku a v alkylové části od Ó do 4 atomů uhlíku,* kyanoskupinu a skupinu ‘-N02;- an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cyano group and a -NO 2 group;
n : jě celé číslo od 0 do 2;n : is an integer from 0 to 2;
E je vybraná ze skupiny Zahrnující íE is selected from the group Including í
přímou vazbu, skupinu ·- (CH2) q-C (=0) -., skupinu - (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-,direct bond, group ·- (CH 2 ) q -C (=0) -., group - (CH 2 ) qN (R 5 )-C (=0) - (CH 2 ) χ-,
- skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) κ-, » · · · · · skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - CCH2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -SO2-;- the group - (CH 2 ) qC (=0)-N (R 5 ) - (CH 2 ) κ -, » · · · · · the group - (CH 2 ) q -N (R 5 ) - (CH 2 ) χ-, the group - CCH 2 ) qN (R 5 ) CO-NR 6 (CH 2 ) χ- and the group -SO 2 -;
—2 θjsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 2;—2 θare independent integers from 0 to 2;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů ůKlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a -alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu,' mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2.do 6 atomů,uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou,skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do z·»’ • ·' ···· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · ·R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group containing from 1 to carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms, an alkyl-C(=0)-OH group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, an alkylaryl group containing in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms, an alkyl-monocyclic heteroaryl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms and an alkyl-C(=0)-O-alkyl group containing in both alkyl parts from 1 to 4 carbon atoms, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group or monocyclic heteroaryl group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to z·»' • ·' ··· ·
atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;carbon atoms, the group -S(=O) 2 -OH, the cyano group, the group -CF 3 and the group -N0 2 ;
G je vybraná 2e skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a _· . pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom . síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;G is selected from the group consisting of a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R1b ; and a five- to six-membered aromatic and non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said heterocyclic ring being optionally substituted with up to two substituents R1b ;
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do . 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -COOR2b, skupinu -CONR2bR3b, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C(=O)-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S(=O)2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b, skupinu -N (R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b) -C (=0) -R3b, skupinu -N (R2b)-S (=0) 2-R3b a pěti- až • · · ··· « Ί» • ··R 1b is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an -alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an -cycloalkyl group containing from 3 to . 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl part, an -alkyl-C(=0)-OH group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cyano group, a -COOR 2b group, a -CONR 2b R 3b group, a -NO2 group, a -S(=O)2-OH group, a -N(R 2b ,R 3b ), a -C(=O)-N(R 2b ,R 3b ) group, a -S(=O)2-N(R 2b ,R 3b ) group, a -S(=O)2-R 2b group, a -CF3 group, a -O-R 2b group, a -O-CH2-CH2-OR 2b group, a -O-CH2-C (=0)-0-R 2b group , the group -N (R 2b )-CH2-CH2-OR 2b , the group -N (CH2-CH 2 -OR 2b ) 2 , the group -N (R 2b ) -C (=0) -R 3b , the group -N (R 2b )-S (=0) 2-R 3b and five- to • · · ··· « Ί» • ··
šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';a six-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R1b 'groups;
v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou skupinu G;a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb>, nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';alternatively, two R1b groups may be bonded to adjacent atoms forming the ring group G;a to form together a benzene ring optionally substituted with up to 4 R1b groups, or a five- to six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R1b groups;
v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu . obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě ze skupin Rlb' vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0);in another alternative, one of the R1b groups attached to the G group can cyclize with the -NR5 group of the E group to form a five- to seven-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which can be optionally substituted with up to four R1b ' groups, wherein two of the R1b ' groups attached to the same carbon atom can form a (=O) group;
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané. ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinuR 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group containing from 1 to carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group
• ·• ·
obsahující ,v cykloalkylové části' od, 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové, části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující, v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být. nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující pd 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu .obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,’cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do '8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02; Rlb' je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující .atom halogenu, -alkylovou-skupinu obsahující od l.do 6 atomů uhlíku, -alkenylovo.u skupinu obsahující od 2 docontaining, in the cycloalkyl part, from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms and an -alkylaryl group containing, in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from the group comprising a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, a -S(=O) 2 -OH group, a cyano group, a -CF 3 group and a -N0 2 group; R1b ' is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an -alkyl-group containing from 1 to 6 carbon atoms, an -alkenyl-group containing from 2 to
/. 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6'.atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu, obsahu j ící v alkylové částio.d 1 do 4 atomů uhlíku, . kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -S(=O)2-OH, skupinu -N (R2b', R3b') , skupinu -C (=0)-N (R2b', R3b') , skupinu — S (=0) 2—N (R2b' , R3b' ) , skupinu -S (=0) 2-R2b> , . skupinu -CF3,' skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C.(=0) -0-R2b' , skupinu -N (R2b')-CH2-CH2-O-R2b',/. 6 carbon atoms, -alkynyl group containing from 2 to 6' carbon atoms, -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms, -alkyl-C(=0)-OH group, containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, . cyano group, -N0 2 group, -S(=O) 2 -OH group, -N (R 2b ', R 3b ') group, -C (=0)-N (R 2b ', R 3b ') group, -S (=0) 2 -N (R 2b ', R 3b ') group, -S (=0) 2 -R 2b> group, . group -CF3,' group -0-R 2b ', group -O-CH2-CH 2 -OR 2b ', group -O-CH2-C.(=0) -0-R 2b ' , group -N (R 2b ')-CH2-CH 2 -OR 2b ',
skupinu -N (CH2-CH2-O-R2b') 2, skupinu -N (R2b')-C (=0)-R3b',,a skupinu -N (R2b)-S (=0) 2~R3b';the group -N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ') 2 , the group -N (R 2b ')-C (=O)-R 3b ',, and the group -N (R 2b )-S (=O) 2 ~R 3b ';
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů Uhlíku,'-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od . 0 do β atomů uhlí ku a -alkylarylovou skupinu, obsahující v alkylové části od '0 do‘6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu-obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do, atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do ' atomů. uhlí ku., cykloalkylovou' skupinu-obsahu j ící od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částiod 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od. 0 db 4 atomů uhlíku, skupinu -S (=Oj 2-Č>H, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an -alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an -alkyloxy group containing from 1 to carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an -alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from . 0 to β carbon atoms and an -alkylaryl group containing in the alkyl part from '0 to'6 carbon atoms, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from the group comprising a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to, carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to ' carbon atoms. ku., a cycloalkyl' group containing from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from. 0 to 4 carbon atoms, a group -S (=Oj 2 -CH>H, a cyano group, a group -CF 3 and a group -N0 2 ;
je vybraná ze: skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -S(=0)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -N (R7)-S (=0) 2~, skupinu -C (=0)-N (R7)-S (=0) 2-, skupinu • · < · · · · ·is selected from : the group comprising a direct bond, the group -S(=0) 2 ~, the group -C(=0)-, the group -N (R 7 )-S (=0) 2~, the group -C (=0)-N (R 7 )-S (=0) 2-, the group • · < · · · · ·
Λ '· » *Λ '· » *
-C (=0)-Ν (R7).-(CH2) y-, skupinu -S (=0) 2-N (R7) - (CH2) y- a skupinu -N (R7)-C (=0) - (CH2) y-;-C (=0)-Ν (R 7 ).-(CH 2 ) y -, the group -S (=0) 2 -N (R 7 ) - (CH 2 ) y - and the group -N (R 7 )-C (=0) - (CH 2 ) y -;
y je celé číslo od 0 do 2;y is an integer from 0 to 2;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomu uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; -alkyl-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části, od 1 do 6 atomů uhlíku a v -0-álkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu'obsahující v alkylové části od 0 do 4' atomů uhlíku, -alkyl-(mono nebo bicyklický heterocyklický. kruhový systém obsahující od 0 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíků a atom síry) obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -CH2-C (=0)-O-alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu nebo uvedený heterocyklický kruhový systém, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)_2-OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02;R 7 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an -alkyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, an -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an -alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 6 carbon atoms, an -alkyl-C(=O)-OH group containing in the alkyl part from 1 to 6 carbon atoms; -alkyl-OH group containing in the alkyl part from 1 to 6 carbon atoms, -alkyl-O-alkyl group containing in the alkyl part from 1 to 6 carbon atoms and in the -O-alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, -alkylaryl group'containing in the alkyl part from 0 to 4' carbon atoms, -alkyl-(mono or bicyclic heterocyclic. ring system containing from 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, -CH 2 -C(=0)-O-alkyl group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, -CH 2 -C(=0)-O-alkylaryl group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, with up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group or said heterocyclic ring system, may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, a -S(=O)_2-OH group, a cyano group, a -CF 3 group and a -N0 2 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až -třemi substituenty Rlc;is selected from the group consisting of a phenyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;
naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rlc;a naphthyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ;
šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 atomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;a six-membered heteroaromatic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, which may be optionally substituted with up to three R 1c substituents; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be optionally substituted with up to three R 1c substituents;
Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 ·· ··*· do 8 atomů uhlíku, -alkylcyklóalkýlovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od.0 do 6 atomů uhlíku, -alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupi-nU’-N02, skupinu R1c is independently selected from the group consisting of a halogen atom, a -CF3 group, an -alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl portion and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, an -alkyl-C(=O)-OH group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, a -CF3 group, a cyano group, a -nU'- N02 group, a
- (CH2) z-N (R2c, R3c) , skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NH)-N(R2c,R3c) , skupinu -C (=NMe)-N (R2c, R3c)skupinu -S(=O)2-N(R2c,R3c) , skupinu -S (=0) 2- (R2c) , skupinu —S(=0)2—OH, skupinu -0-R2c, skupinu -0- (CH2) z-0-R2c, skupinu -0-(CH2) Z-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c) , skupinu -O- (CH2) z-0-R2c’, skupinu--N[ (CH2) z-0-R2c] 2, skupinu- (CH 2 ) zN (R 2c , R 3c ), group -C (=0)-N (R 2c , R 3c ), group -C(=NH)-N(R 2c ,R 3c ), group -C (=NMe)-N (R 2c , R 3c ) group -S(=O)2-N(R 2c ,R 3c ) ), group -S (=0) 2-(R 2c ), group —S(=0) 2 —OH, group -0-R 2c , group -0-(CH2) z-0-R 2c , group -0-(CH2) Z -C (=0)-0-R 2c , group -N (R 2c ), group -O-(CH2) z-0-R 2c ', group--N[ (CH2) from -O-R 2c ] 2 , group
- (CH2) z-ŇTR2?) -C (=0) -R3c, skupinu - (CH2) Z-N (R2c) -S (=0) 2-R3c, a pěti- .až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom. kyslíku a atom síry;- (CH 2 ) z-ÝTR 2 ?) -C (=O) -R 3c , the group - (CH 2 ) ZN (R 2c ) -S (=O) 2 -R 3c , and a five- to six-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
z je celé číslo od 0 do 4;z is an integer from 0 to 4;
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do ,6 atomů uhlíku, -alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,, -alkenylovou skupinu obsahující od 2. do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku., -cykloalkylovou skupinu .obsahující· od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 6 atomů uhlíku, přičemž až 4 atomy vodíku vázané k atomům, jež tvoří uvedenou arylovou skupinu, mohou být nahrazeny ·· «··· substituenty nezávisle vybranými -ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlí-ku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu_obsahujicí od 3 do 8 atomů uhlíku, -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová částí od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -S(=O)2~OH, kyanoskupinu, skupinu -CF3 a skupinu -N02.;R 2c and R 3c are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl part and an alkylaryl group containing from 0 to 6 carbon atoms in the alkyl part, wherein up to 4 hydrogen atoms bonded to the atoms forming said aryl group may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, -an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, -an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, -a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, -an alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part, the group -S(=O)2~OH, the cyano group, the group -CF3 and the group -N02 .;
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou.prekurozory léčiv..and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are precursor drugs.
'Dále se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)'Furthermore, the present invention relates to compounds of general formula (I)
A-Q-D-E-G-J-X · (I) kdeA-Q-D-E-G-J-X · (I) where
A - je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;A - is selected from the group consisting of an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms and a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms;
fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty, Rx;a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents, R x ;
naftylovou skupinu, .'která může být případně substituovaná až dvěma substituenty R1; a »· ···· ·· ·.· • /· · • :· ·.·· • ® e .· ·a naphthyl group, which may be optionally substituted with up to two substituents R 1 ; and »· ···· ·· ·.· • /· · • :· ·.·· • ® e .· ·
• « · · · · + · ··+· monocyklický nebo kondenzovaný bicykiický, 'aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž tento heterocyklický systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom _kys-lí ku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně ' substituovaný až dvěma substituenty R1;• « · · · · + · ··+· monocyclic or fused bicyclic, aromatic or non-aromatic heterocyclic ring system containing from 5 to 10 ring atoms, said heterocyclic system containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system being optionally substituted with up to two substituents R 1 ;
R1. je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of a halogen atom, an -alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, a -NO 2 group, a -C 1 -C 4 -C 1 -C 2
- (CH2)m-N (R2, R3) , skupinu -C (=0) -N (R2, R3) , skupinu -S (=0) 2~N-(R2, R3) , skupinu -S(=O)2-R2, skupinu- (CH 2 ) m -N (R 2 , R 3 ), group -C (=0) -N (R 2 , R 3 ), group -S (=0) 2~N-(R 2 , R 3 ), group -S(=O) 2 -R 2 , group
- (CH2)m-G (=NR3) -R2, skupinu - (CH2) m-C (=NR2)-N (R2, R3) , skupinu - (CH2) m-N (R2) -C (=NR2) -N (R2, R3) , skupinu -CF3, ' skupinu - (CH2)m-0-R2 a pěti- ažšestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom.dusíku, atom kyslíku a atom síry;- (CH 2 ) m G (=NR 3 ) -R 2 , a group - (CH 2 ) m C (=NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), a group - (CH 2 ) m -N (R 2 ) -C (=NR 2 ) -N (R 2 , R 3 ), a group -CF 3 , a group - (CH 2 ) m -O-R 2 and a five- to six-membered aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
R2 a R3 jsou nezávisle na .sobě vybrané ze.skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující‘od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém můžeR 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, or R 2 and R 3 can together form a three- to eight-membered cycloalkyl group or a heterocyclic ring system, wherein said heterocyclic ring system can contain from 3 to 10 ring atoms forming 1 or 2 rings, and said heterocyclic ring system can
4 (·· • · '*4 (·· • · '*
·· ···· ·· 44 ···.·-' 4 4 4 4·· ···· ·· 44 ···.·-' 4 4 4 4
4 ··· 4 4 · '4 4 · · ·· 4, ·· ··· ♦· ···♦ obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom haloge-nu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující-od 1 do atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do ,8 atomů uhlíku,, alkylcykloalkylovou'skupinu obsahující v cykloalkýlové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v'alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -N02; , je celé číslo od 0 do 2;4 ··· 4 4 · '4 4 · · ·· 4, ·· ··· ♦· ···♦ contain from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein 1 to 4 hydrogen atoms of this heterocyclic ring system may be replaced by substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkylcyano group containing in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group containing-from 1 to carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to carbon atoms, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing in the cycloalkyl part from 3 to 8 carbon atoms and in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, and the group -N0 2 ; , is an integer from 0 to 2;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, -alkylovou skupinu obsahující.od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku,.'-alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(=0)-, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMé)-, skupinu -N (R4)-, skupinu -N(R4)-CH2-, skupinu -C (=0)-N (R4)skupinu -N (R4) -G (=0)-, skupinu -S.(=Ó)2-, skupinu -0-, skupinu -S (=0) 2-N (R4) - a skupinu -n(r4)'-s(=o)2-;Q is selected from the group consisting of a direct bond, an -alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an -alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, an -alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms, a -C(=O)- group, a -C(=NH)- group, a -C(=NMé)- group, a -N(R 4 )- group, a -N(R 4 )-CH2- group, a -C(=O)-N(R 4 )-group, a -N(R 4 )-G(=O)- group, a -S(=O)2- group, a -O- group, a -S(=O) 2 -N(R 4 )- group, and a -n(r 4 )'-s(=o) 2- group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a -CF 3 group, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms;
·· 44 4444 ·· ·♦ • · « 4 4 4. 4 4 4 4 • 4 ··· '· · 444 · * ··· 44 4444 ·· ·♦ • · « 4 4 4. 4 4 4 4 • 4 ··· '· · 444 · * ·
4φ 4 14 4 · 4 · · · · • 4 4 4 φ · · '· · 4 ' • · '4 4 4 φ 4 · 4 4 4 4 4 4 44φ 4 14 4 · 4 · · · · • 4 4 4 φ · · '· · 4 ' • · '4 4 4 φ 4 · 4 4 4 4 4 4 4
D je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu; , fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se 'mohou lišit;D is selected from the group consisting of a direct bond; a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R 1a which may be the same or different;
pěti- až desetičlenný aromatický nebo nearomatický, monocyklický’ nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny-zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může -být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;a five- to ten-membered aromatic or non-aromatic, monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, said ring system being optionally substituted with up to two substituents R 1a ;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenů, alkylovou 'skupinu obsahující od 1 do· > , 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu,'.. skupinu -N02, skupinu - (CH2)n(NR2a, R3aj , skupinu -S (=O2) N (R2a, R3a) , skupinu ·-S;=O2)R2a, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) n-0R2a,. skupinu -C (=0)-0-R2a, skupinu -C (=0)-N (R2a, R3a) a pěti- až Šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od-1 do 4 heteroatomů)vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, .atom kyslíku a ,aťom síry; R1a is selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, a -N02 group, a -( CH2 ) n ( NR2a , R3a ), a -S(=O2)N( R2a , R3a ), a -S(=O2) R2a , a -CF3 group, a -( CH2 ) n - OR2a , a -C(=O)-O- R2a , a -C(=O)-N( R2a , R3a ) and a five- to six-membered aromatic heterocyclic system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
n je celé číslo ód 0 do 2;?n is an integer from 0 to 2;?
»t · · · ·»t · · · ·
0 00 · · ·· • 9 .0 0 0' · '0 '· · • 0 0 0 0 0 0 .0 00 · · ·· • 9 .0 0 0' · '0 '· · • 0 0 0 0 0 0 .
• ' 0 0 0 '♦ · «· '00 0· ··· • 0 0 0 0 · * ..· 0 0 0 · 0 00 0000 skupiny zahrnující skupinu obsahující• ' 0 0 0 '♦ · «· '00 0· ··· • 0 0 0 0 · * ..· 0 0 0 · 0 00 0000 groups containing group containing
R2a a;R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku,- skupinu -CF3 a alkylovou od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2a and R 3a are independently selected from hydrogen, -CF 3 and alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
E je vybraná ze skupiny’zahrnující přímou vazbu, skupinu - (CH2) q-C (=0)-, skupinu .- (CH2) q-N (R5)-C (=0) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-C (=0)-N (R5) - (CH2) χ-, skupinu - (CH2) q-N (R5) - (CH2) x-, • skupinu -ΊΟΗ2) q-N (R5) CO-NR6 (CH2) χ- a skupinu -S02-;E is selected from the group consisting of a direct bond, a - (CH 2 ) q -C (=0)- group, a - (CH 2 ) q -N (R 5 )-C (=0) - (CH 2 ) χ- group, a - (CH 2 ) qC (=0)-N (R 5 ) - (CH 2 ) χ- group, a - (CH 2 ) qN (R 5 ) - (CH 2 ) x - group, a -ΊΗ 2 ) qN (R 5 ) CO-NR 6 (CH 2 ) χ- group and a -S0 2 - group;
R5 a R6 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy. uhlíku,' -alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6atomů uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu Obsahující od 3 do. 8- atomů uhlíku a -alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;R 5 and R 6 are selected from the group consisting of a hydrogen atom, an -alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an -alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms, an -alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms, a -cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms and an -alkylcycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part and from 0 to 4 carbon atoms in the alkyl part;
q a x jsou nezávisle násobě celá čísla od 0 do 2;q and x are independently multiple integers from 0 to 2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rlb; a. ' pěti- až šestičlenný aromatický a nearomatický . · · heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • o ·· 0« ·«·· ·· ·· · 0 0 · 0 0000 • 0 0«« · 0 000 0 0 ·G is selected from the group consisting of a phenyl group which may be optionally substituted with up to two substituents R lb ; a. ' five- to six-membered aromatic and non-aromatic . · · heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected • o ·· 0« ·«·· ·· ·· · 0 0 · 0 0000 • 0 0«« · 0 000 0 0 ·
0» 000 0 000 · 0 0000 0 0 · 000 9 0 00 0 '0 0·0 0· 0 0·0 ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rlb;0» 000 0 000 · 0 0000 0 0 · 000 9 0 00 0 '0 0·0 0·0 0 0·0 from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, said heterocyclic ring being optionally substituted with up to two substituents R lb ;
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující -od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -N(R2b,R3b), skupinu -C (=0) -N (R2b, R3b) , skupinu -S(=O)2-N(R2b,R3b) , skupinu -S (=0) 2-R2b, skupinu -CF3, skupinu -0-R2b, skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b, skupinu -O-CH2-C (—01-0-R2b, skupinu -N(R2b)-CH2-CH2-O-R2b, skupinu. 'R lb is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing -from 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, a -NO2 group, a -N(R 2b ,R 3b ), a -C (=0) -N (R 2b ,R 3b ), a -S(=O)2-N(R 2b ,R 3b ), a -S (=0) 2-R 2b , a -CF3 group, a -O-R 2b , a -O-CH2-CH2-OR 2b , a -O-CH2-C (—01-0-R 2b , a -N(R 2b )-CH 2 -CH 2 -OR 2b , a group. '
-N (CH2-CH2-O-R2b) 2, skupinu -N (R2b)-C (=0)-R3b, skupinu -N (R2b) -S-(=0) 2-R3b a pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;-N (CH 2 -CH 2 -OR 2b ) 2, a group -N (R 2b )-C (=O)-R 3b , a group -N (R 2b )-S-(=O) 2 -R 3b and a five- to six-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
v alternativním případě mohou být dvě skupiny Rlb vázané na sousední atomy tvořící kruhovou .skupinu G a vytvářet spolu benzenové jádro případně substituované až 4 skupinami Rlb , nebo pěti- až šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb';alternatively, two R1b groups may be bonded to adjacent atoms forming the ring group G and together form a benzene ring optionally substituted with up to 4 R1b groups, or a five- to six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to four R1b 'groups;
v další alternativě může jedna ze skupin Rlb vázaná ke skupině G cyklizovat se skupinou -NR5 ze skupiny E za vzniku pěti- až sedmičlenného, nasyceného, nenasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupinyin another alternative, one of the R1b groups attached to the G group can cyclize with the -NR5 group of the E group to form a five- to seven-membered, saturated, unsaturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group
40.40.
·<9 99 9· ···· »· · · 9 9 ,9 9 · · 9 * • · · · 4» · · » a · · 9 9 » · 9 · 9 « * · · · 9·<9 99 9· ···· »· · · 9 9 ,9 9 · · 9 * • · · · 4» · · » a · · 9 9 » · 9 · 9 « * · · · 9
9 · ' · 99 · 999 «9 99 ·» 9-9* ·· 9999 , zahrnující atom dusíku, atom kyslíku· a atom síry, který může být případně substituovaný až čtyřmi skupinami Rlb', přičemž dvě-ze skupin Rlb< vázané ke. stejnému atomu uhlíku mohou tvořit skupinu (=0) ;9 · ' · 99 · 999 «9 99 ·» 9-9* ·· 9999 , comprising a nitrogen atom, an oxygen atom· and a sulfur atom, which may be optionally substituted with up to four groups R lb ', wherein two of the groups R lb< bonded to the same carbon atom may form a group (=O);
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a -CF 3 group, an -alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an -alkylaryl group containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion;
lk)ř lk) ř
R je nezavrsle vybrana ze skupiny zahrnující atom halogenu,-alkylovou skupinu obsahující od 1 do • 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu.-NO2, skupinu < -N (R2b',R3b'), skupinu -C(=0)-N(R2b',R3b') , skupinu' — S (=0) 2 —N (R2b', —R3b') , skupinu --S (=0) 2-R2b’, skupinu -ČF3, skupinu -0-R2b', skupinu -O-CH2-CH2-O-R2b', skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2b', skupinu -N (R2b'),-CH2-CH2-O-R2b', skupinu . -N(CH2-CH2-O-R2b').2, skupinu -N(R2b')-C(=O) -R3b', skupinu 'R is not exclusively selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, a -NO 2 group, a -N (R 2b ', R 3b '), a -C(=0)-N(R 2b ', R 3b '), a -S (=0) 2 -N (R 2b ', —R 3b '), a -S (=0) 2 -R 2b ', a -CHF 3 group, a -O-R 2b ', a -O-CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a -O-CH 2 -C (=0)-0-R 2b ', a -N (R 2b '), -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a -N (R 2b '), a -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a -CH 2 -CH 2 -OR 2b ', a -CH 2 -CH 2 -OR 2b '. -N(CH 2 -CH 2 -OR 2b ').2, group -N(R 2b ')-C(=O) -R 3b ', group '
-N (R2b) -S (=0) 2-R3b' ;-N (R 2b ) -S (=0) 2 -R 3b ';
R2b . a R3b' jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou .skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou.skupinu obsahující v .alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2b and R 3b are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, and -alkylaryl containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion;
··' · · · · · · · · · · · ···' · · · · · · · · · · · ·
je vybraná ze ,skupiny .zahrnující ' ř* - · ., přímou vazbu,, skupinu -S (=0)--,. skupinu -C(=0)-, skupinu '· “s á , „ '' ' , ·is selected from the group comprising ' ř * - · ., direct bond,, group -S (=0)--,. group -C(=0)-, group '· “ s á , „ ''' , ·
-N (R7)-S (=O)-2-, skupinu -C (=0) -N (R7) -S (=0) 2-, skupinu -C (=0) -N (R7) - (CK2) y-, skupinu -S (=0) 2-M (R7)-r skupinu -(CH2)y- a skupinu -N (R7) -G (=0) - (CH2) y-;-N (R 7 )-S (=O)-2-, group -C (=0) -N (R 7 ) -S (=0) 2-, group -C (=0) -N (R 7 ) - (CK2) y-, group -S (=0) 2-M (R 7 )-r group -(CH 2 ) y - and group -N (R 7 ) -G (=0) - (CH 2 ) y -;
je celé číslo od 0 do 2;is an integer from 0 to 2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom voái“ku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4. atomů.uhlíku, -alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů'uhlíku, -alkinylovou skupinu obsahující od.2 do 6 atomů uhlíku, -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do.. 4 'atomů, uhlíku, ' - ..is selected from the group comprising a carbon atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, an alkylaryl group containing in the alkyl part from 0 to 4 carbon atoms, ' - ..
-alkyl-heterocykiický' kruhový systém'obsahuj ící v alkylové. části od 0 do 4 atomů uhlíku, .·. , ’'<-alkyl-heterocyclic' ring system'containing in the alkyl. part from 0 to 4 carbon atoms, .·. , ’'<
—CK2—C (=0) -0-alkylovou skupinu obsahující', v 'alkylové části od 1 do 4 atomů ,uhlíku ’ á- -CH2-C(=0)-O-alkylarylovou skupinu' obsahující . v alkylové části od 1 do 4 atomů .. uhlíku,· ' . . .—CK 2 —C (=0) -O-alkyl group containing', in the 'alkyl part from 1 to 4 carbon atoms ' á- -CH 2 -C(=0)-O-alkylaryl group' containing . in the alkyl part from 1 to 4 carbon atoms,· ' . . .
. je vybranáze 'skupiny zahrnující >* ’ ‘ .fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná •'až třemi substituenty Rlc; .- ' naftylovou skupinu,:která může být případně substituovaná až třemi substituenty R1?;. is selected from the group consisting of >* '' . a phenyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1c ; .- ' a naphthyl group which may be optionally substituted with up to three substituents R 1? ;
• · šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující i až 2 atomy, dusíku, který může .být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc; a kondenzovaný heterobicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rlc;• a six-membered heteroaromatic ring containing from 1 to 2 nitrogen atoms, which may be optionally substituted with up to three R 1c substituents; and a fused heterobicyclic ring system containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with up to three R 1c substituents;
Rlc je nezávislé vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,; ..kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) Z-N (R2c, R3c) , 'skupinu .-C (=0)-N,(R2c, R3c) , skupinu -C (=NH)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=NMe)-N(R2c,R3c), skupinu -S (=0) 2-N (R2c, R3c) , skupinu -S (=0) 2-R2c, skupinu -S(=0)2-0~, skupinu -CF3, skupinu -O-R2c, skupinu -O-CH2-CH2-O-Ř2c, skupinu -O-CH2-C (=0)-0-R2c, skupinu -N (R2c)-CH2-CH2-O-R2c, skupinu -N (CH2-CH2-O-R2c) 2, skupinu - (CH2) z-N,(R2c) -C-(=0)-R3c,' skupinu - (CH2) Z-N (R2g)-S (=0) 2-R3c, a. pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané • ze skupiny zahrnující atom dusíku,, atom kyslíku a atom s i r y ;R 1c is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an -alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,; ..cyano group, group -N0 2 , group - (CH 2 ) Z -N (R 2c , R 3c ), group .-C (=0)-N,(R 2c , R 3c ), group -C (=NH)-N (R 2c , R 3c ), group -C(=NMe)-N(R 2c ,R 3c ), group -S (=0) 2-N (R 2c , R 3c ), group -S (=0) 2-R 2c , group -S(=0)2-0~, group -CF3, group -OR 2c , group -O-CH2-CH 2 -O-Ø 2c , group -O-CH2-C (=0)-0-R 2c , group -N (R 2c )-CH2- CH2 - OR2c , group -N (CH2-CH2-OR 2c ) 2, the group - (CH 2 ) z -N,(R 2c ) -C-(=0)-R 3c ,' the group - (CH2) ZN (R 2g )-S (=0) 2-R 3c , a. a five- to six-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
.'· z ' je celé číslo od 0 do 2; , ‘.'· z ' is an integer from 0 to 2; , '
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze'skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;R 2c and R 3c are independently selected from the group consisting of hydrogen, -alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, and -alkylaryl containing from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion;
• · · · a všech farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a derivátů těchto sloučeniny, které jsou prekurozory léčiv.• · · · and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are prodrugs.
V dalším aspektu se předmětný vynález obecného vzorce (I)In another aspect, the present invention of general formula (I)
A-Q-D-E-G-J-X týká s-loučenin (I) kdeA-Q-D-E-G-J-X refers to s-compounds (I) where
A je vybrana ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
,ch2nh2 ,ch 2 nh 2
NCNC
1—N 1 —N
i •· · '·· 9 9' ·'··· 9 δ 9 9 • ·’· · · · · «' · • 9 9 99 · ·':’··· · δ .i •· · '·· 9 9' ·'··· 9 δ 9 9 • ·’· · · · · «' · • 9 9 99 · ·':’··· · δ .
• 9 9 · 9 δ 9 9 9 9 · 9 •999 99 9 99·' ·· ·· 99 999 δ· 999• 9 9 · 9 δ 9 9 9 9 · 9 •999 99 9 99·' ·· ·· 99 999 δ· 999
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=ŇMe)-, 1 ’ skupinu -C(=0)-, skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu .-N-(CH3)-, skupinu -0-, skupinu -NH-CH2-, skupinu ’-CH2-NH-, skupinu -N-(CH3)-CH2-, a skupinu·-CH2-N (CH3)Q is selected from the group consisting of a direct bond, a -C(=NH)- group, a -C(=ÎMe)- group, a -C(=O)- group, a -CH 2 - group, a -NH- group, a -N-(CH 3 )- group, a -O- group, a -NH-CH 2 - group, a -CH 2 -NH- group, a -N-(CH 3 )-CH 2 - group, and a -CH 2 -N(CH 3 )-CH 2 - group
D-. je vybraná ze skupiny zahrnující ‘D-. is selected from the group consisting of ‘
F F • ·· .F F • ·· .
• · · · · · ·' · · · • · ♦ ι· · · , «. · · • · · · · · >· · * · · · • · · · « · ··· · · ··· ·· · · * 4 * ♦ · · · ··· · · · ·· ·• · · · · · ·' · · · • · ♦ ι· · · , «. · · • · · · · · >· · * · · · • · · · « · ··· · · ··· ·· · · * 4 * ♦ · · · ··· · · · ·· ·
Me MeMe Me
ΗΝ·ΗΝ·
ΎιΥι
Λ-Λ-
MeMe
-λ!-λ!
ΝN
MeMe
•je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-C(=O)-, skupinu -N(CH3)-C(=O)skupinu -N (CH2CO2H)-C(=0)-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu —C (=0) -N CCH3)-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -CH2-NH-;•is selected from the group consisting of a direct bond, a -NH-C(=O)- group, a -N(CH 3 )-C(=O)- group, a -N(CH 2 CO 2 H)-C(=O)- group, a -C(=O)-NH- group, a -C(=O)-N (CCH 3 )- group, a -NH-CH 2 - group and a -CH 2 -NH- group;
G je. vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
• * • ·· · * · · ·'··' · á> ·• * • ·· · * · · ·'··' · á> ·
Rlb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONMe2, skupinu -NH2, skupinu —N02, skupinu -NHCOMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CO2H; R1b is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF3 , fluorine, chlorine, bromine, -SO2Me , cyano, -CONH2 , -CONMe2 , -NH2 , -NO2, -NHCOMe , -NHSO2Me , -CH2NH2 , and -CO2H ;
J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -NH-, skupinu -0-, skupinu — S(=0)2-, skupinu -S(=O)2~NH, skupinu -NH-S(=O)2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -NH-.C(=O)- a skupinu -C(=O)-NH-; 'J is selected from the group consisting of a direct bond, a -NH- group, a -O- group, a -S(=0) 2 - group, a -S(=O) 2 ~NH group, a -NH-S(=O) 2 ~ group, a -C(=0)- group, a -NH-.C(=O)- group and a -C(=O)-NH- group;
X je vybraná ze skupiny zahrnujícíX is selected from the group consisting of
' ·· ·· »· ···'· *·' ·« · ',· ♦ · ί» · · 'i' · · • ···· · ···· · · ·' ·· ·· »· ···'· *·' ·« · ',· ♦ · ί» · · 'i' · · • ···· · ···· · · ·
• · ··· ν· · · ··· ··’ . to·• · ··· ν · · · ··· ··' . it·
··' ··· I «· · ► · ♦····' ··· I «· · ► · ♦··
MeO2S H2NO2; MeO2SH2NO2 ;
Η-,ΝΟH-,NO
H9NH2CH9NH2C
NC y=oNC y=o
Η,ΝH,N
v) \=o h2nv) \=oh 2 n
-γ)-γ)
H,N >0 /H,N >0 /
Λ //Λ //
H-N >=0 r\ / v_y ~W- . >0 >0 h2n h2nHN >=0 r\ / v_y ~W- . >0 >0 h 2 nh 2 n
OoN )=\OoN )=\
E3> -Q -Q ~CN _0^Μβ _λ/ηομ®E3> -Q -Q ~C N _ 0^ Μβ _ λ/ ηομ ®
H,N >0 —λ /r-CI —4H,N >0 —λ /r-CI —4
M VN MV N
ClCl
O^Er Ό O ,N // \O^ Er Ό O ,N // \
ErEr
,N,N
H2N H2N
H,NH,N
MeO2S'MeO 2 S'
F MeO2SF MeO 2 S
MeO2S‘MeO 2 S'
Cl MeO2S'Cl MeO 2 S'
H2NO2S' H2NO2S '
Br MeO2S' \=NH ^=O 'Br MeO 2 S' \=NH ^=O '
H,NH,N
xcr°„xcr.„xaxcr°„xcr.„xa
F H2NO2S'FH 2 NO 2 S'
ClCl
ErEr
·· ··> ?·* ···'· 4« ,·« © *·<· · ·'· · 4 * » 4·· ··> ?·* ···'· 4« ,·« © *·<· · ·'· · 4 * » 4
I ·'··· 4 44 4 · » ' « » ·· ··· · · · · · 4 » 4 4 · 4 · · ·.··· ♦· ·· ··· 44 4444I ·'··· 4 44 4 · » ' « » ·· ··· · · · · · 4 » 4 4 · 4 · · ·.··· ♦· ·· ··· 44 4444
Br NCBr NC
ClCl
Br Br
H2NOC . n2 .Cl h2noH 2 NOC . n 2 .Cl h 2 no
h2noh 2 no
BrBr
ClCl
XAXA
H2NH2C^^^Br H2NH2C H2NH2 H 2 NH 2 C^^^Br H 2 NH 2 CH 2 NH 2
H2NH2of H 2 NH 2 o f
BrBr
'Cl ΗΟΧ^^Έγ HO %<CI xvx^^.Er H0W'Cl ΗΟΧ^^Έγ HO %< CI x v x^^.Er H0 W
MeO ^^1MeO ^^1
MeO ^^Er MeO'MeO ^^Er MeO'
XQF XQ F
F MeO' ^^ClF MeO' ^^Cl
ΌΙOI
MeOMeO
F . H2N^^x^'CI H,N ,χσF . H 2 N^^ x ^'CI H,N ,χσ
BrBr
MeO2S MeO2S
H2NO2S h2no2sH 2 NO 2 S h 2 no 2 s
O,Ν'O,N'
MeO2S' ,FMeO 2 S' ,F
.Er.Er
ClCl
F MeO-S^^^^GI Me02s Cl MeQ2S'^x^x^CIF MeO-S^^^^GI M e0 2 s Cl MeQ 2 S'^ x ^ x ^CI
ClCl
ΥΥΎΥΥΎ
Br MeO2S'^>s^'Er Me02 Br MeO 2 S'^ >s ^'Er Me0 2
ErEr
Br. H,NO-Br. H,NO-
ClCl
Af h2no2sxLZxAf h2NO2S'A f h 2 no 2 s xL ZxA f h 2 NO 2 S'
CI H2NO7SCI H 2 NO 7 S
FF
FF
ClCl
Cl .BrCl.Br
XCCXCC
ΎΎΥΎΎΥ
Cl HýloX^crCl HyloX^cr
ΥΖΎYZY
tt· ···· » tt 'tt » -8--9 99 • tt tttt tt tt tt » ·(··· » tttt « tttt 99 .:999tt· ···· » tt 'tt » -8--9 99 • tt tttt tt tt tt » ·(··· » tttt « tttt 99 .:999
Cl o2nCl o 2 n
. B r. B r
Br NBr N
ClCl
Η,ΝΟΟ'^^ΈΓ h2noΗ,ΝΟΟ'^^ΈΓ h 2 no
h2nh YV vrrEr h 2 nh YV vrr Er
H2NH2I H2NH2I
H,N.H,N.
Cl H2NH ClH2NH
Br r,2'Brother , 2'
H,NH,N
MeO2S'MeO 2 S'
NH,NH,
0 • 0 · ·0 • 0 · ·
Β · ·B · ·
Β 0 ''· · · 'B 0 ''· · · '
Β · 0 «B · 0 «
Β · ‘0 0B · ‘0 0
a · všech,, farmaceuticky přijatelných.izomerů, solí, hydrátů,* solvátů a derivátů těchto sloučenin, které jsou prekurozory sloučenin.and all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of these compounds which are precursors of the compounds.
Sloučeniny v následujících tabulkách 1 až 53 představují sloučeniny spadající do rozsahu předmětného vynálezu.The compounds in the following Tables 1 to 53 represent compounds falling within the scope of the present invention.
Tabulka 1 . ’ .Table 1. ’ .
·· ···· • to ·· ··· ··· ·*·· • · ··· · , · ·«· · · · • · · ··· · ··· · · • · .· · · · * «toto ♦ ♦ 'toto ·» ··· ·· ,···· kde·· ···· • that ·· ··· ··· ·*·· • · ··· · , · ·«· · · · • · · ··· · ··· · · • · .· · · · * «this ♦ ♦ 'this ·» ··· ·· ,···· where
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 .
Tabulka 2 · . - ·Table 2 · . - ·
kdewhere
Rlal a Rla2 j sou- nezávisle na sobě vybrané ze -skupiny-zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are - independently of each other selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu. -OCH3 a skupinu -ΝΗ2.R 1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 and -NH 2 .
• 4 ··** *4 ·* • · · • · · ·· • · · « • · · « ·· 99 • 4 ··** »· 99 > 9 9 ' 9 9 9 9 » 9 9 99 9 9 9• 4 ··** *4 ·* • · · • · · ·· • · · « • · · « ·· 99 • 4 ··** »· 99 > 9 9 ' 9 9 9 9 » 9 9 99 9 9 9
I 9 .9 9 · 9 9 »9 9 9 9 9I 9 .9 9 · 9 9 »9 9 9 9 9 9
99' 999 99 999999' 999 99 9999
Tabulka' 3Table 3
SO-.NHSO-.NH
kdewhere
Rlb lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -methylovou skupinu a skupinu -CF3; a , . .R 1b 1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, -methyl and -CF 3 ; and , . . .
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. .Tabulka 4is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, -OCH 3 group and -NH 2 group. .Table 4
cC
φφ ·»·♦ ·· ·· • ·· * · · * > φ ··< « · « • · · » · « · , « · .4 · · · φ· »»· »Α . ·*·· kde 1 φφ ·»·♦ ·· ·· • ·· * · · * > φ ··< « · « • · · » · « · , « · .4 · · · φ· »»· »Α . ·*·· where 1
Rlal a Rla2jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující .atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou 'skupinu a- skupinu -CF3; a R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF3 ; and
Rlcl je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíků, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2-, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu , ' -N02. · · R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2- , -CO2H , -CO2Me, -SO2NH2, hydroxyl , -NH2 , and -NO2 .
Tabulka 5Table 5
• ·• ·
kde Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;wherein R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a-skupinu -CF3; a R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF3 ; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, _atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 6.Table 6.
Λ · • · · ·Λ · • · · ·
···· · · ··· • · · 5 · '····· · · ··· • · · 5 · '·
kde ·. 'where ·. '
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu Sx skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, 'skupinu'-CH2NH2, skupinu -CONH2., skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3; R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF3 , -CH2CH3 , -CF2CF3 , -CH2NH2 , -CONH2 , -SO2CH3 , -SO2NH2 , -NH2COCH3 , and -NH2COCF3 ;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu . -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH)NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;
lc2lc2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3 · 'R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and lc3 · '
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. 'R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
00 • 0 • 0 0000 ► · · • 0 0 0 000 • 0 • 0 0000 ► · · • 0 0 0 0
Tabulka 7Table 7
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a -NH 2 group, a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CONH 2 group, a -CONH(CH 3 ), a -CON(CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 NH(CH 3 ), a -CH 2 N(CH 3 ) 2 group;
R11 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2< skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, -NH 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 < -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Riai a Ria2 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; R 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu •-CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3; R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF3 , -CH2CH3 , -CF2CF3 , -CH2NH2 , -CONH2 , -SO2CH3 , -SO2NH2 , -NH2COCH3 , and -NH2COCF3 ;
• · · · · · 9 9 + 9 99 9*• · · · · · 9 9 + 9 99 9*
9 9 9 '·' 9 · · · • · · 9 · · 9-9 · 9 , · ·9 9 9 '·' 9 · · · • · · 9 · · 9-9 · 9 , · ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NFT2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2, a skupinu -N02; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano , -CH2NH2, -CH2OH, -CONH2, -C(=NH)NFT2, -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl, -NH2 , and -NO2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
Rlc3 - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. R1c3 - is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 8Table 8
kdewhere
R1 ' je vybraná ze skupiny zahrnující, skupinu -SO2NH2,· skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu • ·R 1 ' is selected from the group consisting of, the group -SO 2 NH 2 ,· the group -SO 2 CH 3 , the cyano group, the group -CONH 2 , the group • ·
-CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;-CONH(CH 3 ), group -CON(CH 3 ) 2 , group -CH 2 NH 2 , group -CH 2 NH(CH 3 ), group -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, 'kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -NO2; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2, -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2 and -NO2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluóru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 9Table 9
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu., skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -SO2NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3; R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -CF3 , -CH2CH3 , -CF2CF3 , -CH2NH2 , -CONH2 , -SO2CH3 , -SO2NH2 , -NH2COCH3 , and -NH2COCF3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, «skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -rCO2Me, skupinu -«SO2Me,* skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano, -CH2NH2 , -CH2OH , -CONH2, -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me, -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2 and -NO2 ;
lc2 , , *lc2 , , *
R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 and -NH 2 ; and lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 10Table 10
kde ; , A_Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíwhere ; , A_ Q is selected from the group consisting of
A.AND.
bb
MeMe
\\ .0.\\ .0.
ry wry w
HV/N63 • · ·· • · · ·' * Β ♦ · • ·-···· H V/ N 63 • · ·· • · · ·' * Β ♦ · • ·-····
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou :skupinu,· skupinu -CF3, Skupinu -CH2CH3, skupinu -CF2CF3,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2CH3., skupinu -SO2.NH2, skupinu -NH2COCH3 a skupinu -NH2COCF3;' R1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl , -CF3 , -CH2CH3 , -CF2CF3 , -CH2NH2 , -CONH2 , -SO2CH3 , -SO2NH2 , -NH2COCH3 , and -NH2COCF3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,/skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2 , -CH2OH , -CONH2 ,
.......~C (=NH)NH2, skup inu . -CC2 Η, . s kup i n u -CO2Me, s kup i n u· —-——.......~C (=NH)NH 2 , group inu . -CC 2 Η, . with purchase -CO 2 Me, with purchase· —-——
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3 R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, .hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 11Table 11
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom' bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lcl * z 'lcl * from '
B j e vybraná- ze skupiny .. z a h rnu j-í-cí—a t-om-vo d i ku, - a f om ·—· fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a skupinu -N02;B is selected from the group including hydrogen, fluorine, chlorine atom, bromine atom, cyano group, -CH 2 NH 2 group, -CH 2 OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group , -SO 2 NH group 2 , the hydroxyl group, the -NH 2 group and the -N0 2 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; ais selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a -OCH 3 group and a -NH 2 group; and
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ;
G je vybraná ze skupiny 'zahrnujícíG is selected from the group 'comprising
kdewhere
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R lbl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a Rlb3 ίθ vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and R1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 .
Tabulka 12Table 12
kdewhere
Α • ···· • · « • · · ·Φ·« • · · ·'· »· φ·;φ<Α • ···· • · « • · · ·Φ·« • · · ·'· »· φ·;φ<
;je vybraná ze skupiny zahrnující <Qn- <^)nf Me ; is selected from the group consisting of <Qn- <^)nf Me
Gn_ C- O- O- CG m°<G /-\ /-\ ' /-\ Γ~\ / \ r~\ \j*~ ovy hv/~G n_ C - O- O - CG m °<G /-\ /-\ ' /-\ Γ~\ / \ r~\ \j*~ o vy h v/~
Et Ma \Et Ma \
r ..r~r ..r~
H . Me Me EtH . Me Me Et
MeMe
CC CC o o- “~O lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu CF3;CC CC o o- “~O lb is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a CF 3 group;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na 'sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
c 1c 1
R je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu .-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano , -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2, -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2 , and -NO2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou 'skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
kdewhere
Rlbl . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ;
Rlb2. je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; aR 1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
VIN
Tabulka 13 ·Table 13 ·
ft* ···· kdeft* ···· where
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
Me CONH, . . CH;NH, je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;MeCONH, . . CH;NH, is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·» »*> 4·*· ·· ·· ··« · · · ···· • · ·♦· · · ··· · · * • · · ··· · · · · 4 9 · 9 9 9 9.9 9 9 9is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, group ·» »*> 4·*· ·· ·· ··« · · · ···· • · ·♦· · · ··· · · * • · · ··· · · · 4 9 · 9 9 9 9.9 9 9 9
44 4· ··· <4 999944 4· ··· <4 9999
-CH2NH2, skupinu.-CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu-CH 2 NH 2 , group.-CH 2 OH, group -CONH 2 , group
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-C(=NH)NH 2 , -CO 2 H group, -CO 2 Me group,
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu-SO 2 Me, group -SO 2 NH 2 , hydroxyl group, group
-NH2 a skupinu -N02;-NH 2 and the group -N0 2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a lc3 R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and R1c3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 and -NH 2 ; and
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
kdewhere
Rlbl je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíkn, methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, —NH 2 , methyl, and —CF 3 .
kde ..where ..
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ,R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ; ,
Rlb je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, me.thy-1.cv-n.nskupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF 3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano , -CH2NH2, -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2 and -NO2 ;
»•»9 *»•»9 *
9* 99 '· 9 Č · 9 ·* • 9 » * « ♦ 9 · • 9 ··9* 99 '· 9 È · 9 ·* • 9 » * « ♦ 9 · • 9 ··
9 ’» 9 « ♦ ·9 ’» 9 « ♦ ·
9 ·· 99 * 9 9 *9 ·· 99 * 9 9 *
9 «9 «
O 9 4 · » · •9 99··About 9 4 · » · •9 99··
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 15 .Table 15.
kdewhere
AAND
je vybraná ze skupiny-zahrnující m/is selected from a group-including m/
M M9 £n— <2>— <X ^O- Q- Cz- O*- C^- O~ XIX Ό- O /“Λ . Γ~\ . Z“\M M9 £n— <2>— <X ^O- Q- Cz- O*- C^ - O~ XIX Ό- O /"Λ . Γ~\ . Z"\
N- C-S N- HN N- We—N N ' ' ' 1 \_/ \_!N- CS N- HN N- We—NN ''' 1 \_/ \_!
Rlb R lb
- /A- AA- CAA- AA-“*~AA_- /A- AA- C AA- AA-“*~AA_
A> O O O O , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;A> OOOO is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom : fluoru, atom chloru,, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-CH2NH2, group -CH 2 OH, group -CONH 2 , group . -C(=NH)NH 2 , group -CO 2 H, group -CO 2 Me, group
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ·· ··· lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and ·· ··· lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,· atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -GCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -GCH 3 and -NH 2 .
Tabulka 16Table 16
kdewhere
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
ΌOh
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu . -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,' skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH)NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ; R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 and -NH 2 ; and
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 and -NH 2 .
99
99 9 • 999 9 • 9
Tabulka 17Table 17
Ί6 • ·Ί6 • ·
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -C0NH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rlal a'Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, .atom. chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,'methylovou skupinu a skupinu -CF3; ’ ,R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ________fluoru,_atom chloru, atom bromu,_Lkyano-S-kup-inu.,___skupinu R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, and
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu· -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group;
lc2lc2
R je. vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a tt· * ·· 1 • tt • tttt • tt · ·· • · tttttt < tt tttt • · · · · ·· lc3 'R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and tt· * ·· 1 • tt • tttt • tt · ·· • · ttttt < tt tttt • · · · · · · lc3 '
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . . fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
Tabulka 18 'Table 18'
···· ·· · • · s · · · • ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· kde···· ·· · • · with · · · • ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· where
R'* CHj U ,”’b R'* CHj U ,”' b
HN ,=/ _/HN ,=/ _/
je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of
Me^ Et^ E^Me^ Et^ E^
Ν— Ν— N— W f H . _____m/ .Ν— Ν— N— W f H . _____m/ .
MoMo
Λ- [>Λ- [>
“V o"In the
Μθ ^Cn_ Cn~ Q- O*- O <5- mK3Μθ ^C n_ C n ~ Q- O* - O <5- m K3
X/- VyN—O h\3n— M°-\X p~~X— 3~\— η/Ά_ M»N vX/ - Vy N —O h \3 n — M °-\X p~~X— 3~\— η/Ά_ M »N v
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu ·· ····R lcl is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, ...
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu —NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, —NH 2 group and -N0 2 group;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a ~ R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and ~
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu gOCH3 a skupinu -NH2. R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, gOCH3 and -NH2 .
Tabulka 19Table 19
• · • · ···· ·· 9 9·· • 9• · • · ···· ·· 9 9·· • 9
Β · ·B · ·
Β · ···B · ···
Ό •· ·« ·· ···· ·· ·· • '· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· tttt ··· ·· ····Ό •· ·« ·· ···· ·· ·· • '· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ·· tttt ··· ·· ····
Rlal. a Rla2 jsou,nezávisle ná sobě vybrané ze skupiny zahrnující 'atom vodíku, atom 'fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
lei χlei χ
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, 'skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,
-GH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2·, skupinu .......-GH 2 NH 2 , -CH 2 OH group, -CONH 2 · group, .......
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-C(=NH)NH 2 , -CO 2 H group, -CO 2 Me group,
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru-, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2. R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 .
9« «<· t 99 ' 99 • · 9 «99 ·9« «<· t 99 ' 99 • · 9 «99 ·
9999 9 9 · • 9 9 9. 99 9 99999 9 9 · • 9 9 9. 99 9 9
9 9 · · 9 9.9 9 · · 9 9.
994 9 9 9999 • · ·994 9 9 9999 • · ·
Tabulka 20Table 20
kde ' . .where ' . .
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu' -CH2N (CH3) 2; ' .R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ; ' .
Rial a .Rla2 jsou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny· zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom-bromu;R 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
'~Rici~ ~'jě Vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu· -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -ČONH2, skupinu .The group is selected from the group comprising a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 OH group, a -CHONH 2 group, a -CH 2 OH group.
-------- -C (=.NK) NH2, skupinu —CO? H, skupinu -CO2Me>- -skupinu-------- -C (=.NK) NH 2 , —CO? H group, -CO 2 Me>- group
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu' -N02; . .-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group; . .
*, R. . . je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu^ hydroxylovou skupinu a skupinu -OCH3; a lc3*, R. . . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl and -OCH 3 ; and lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou -skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH?, skupinu -CONH2, skupinu ·» ·· ··«· ·· »· • to · · · · . » · .» toto · ·»· · · ··* ·· · ··«···· »»·· · to * · · «· · ··· ·» ·· toto ·«· »· ···· • · · to to · • '· * tototoR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH 3 , -NH ? , -CONH 2 , ·» ·· ··«· ·· »· • to · · · · . » · .» toto · ·»· · · ··* ·· ···«···· »»·· · to * · · «· · ··· ·» ·· toto ·«· »· ···· • · · · to to · • '· * tototo
-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu ~CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2;-CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCH 3 group, ~CH 2 N(CH 3 ) 2 group, -C(=NH)NH 2 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující kdeis selected from the group including where
Rlbl R lbl
-R lb2 lb3-R lb2 lb3
Tabulka 21Table 21
NN
R'° RR'° R
Π·.Π·.
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
-je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.-is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; and is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group.
kde je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu .-CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,' skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N (CH3) 2;wherein it is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CONH 2 group, a -CONH(CH 3 ), a -CON(CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 NH(CH 3 ), a -CH 2 N(CH 3 ) 2 group;
• · • · · · · ·• · • · · · · ·
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlcl je vybrarrá ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, 'skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinuj skupinu , · -NH2 a skupinu -N02; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2, -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl, -NH2 , and -NO2 ;
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu , '7O-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH2CH2-, . -skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a -N (CH3) -CH2-;,R is selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, -NH-, -N-(CH 3 )-, -CH 2 CH 2 -, -O-CH 2 -, -NH-CH 2 - and -N(CH 3 )-CH 2 -;,
R je‘vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -C.H2-, skupinu . -0-, skupinu -NH-, skupinu -N-(CH3)-, skupinu -CH(NH2j-;R is selected from the group consisting of a -CH 2 - group, a -O- group, a -NH- group, a -N-(CH 3 )- group, a -CH(NH 2 j- group;
' ' a -..... - .....' ·.... .' ' and -..... - .....' ·.... .
je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of
kde Rwi je vybraná methylovou lb2 je vybraná ze skupiny, zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ze skupiny zahrnující atom vodíku’, skupinu a skupinu -CF3;wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and from the group consisting of hydrogen, and -CF3 ;
• · · · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · · · · • , · · · e ♦ · * • · · · · · · k· · · ’· · · · · je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. • ·
Rlb3 R lb3
Tabulka 22Table 22
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu · ; -SO2CH3,~ kýanoskupinuj “skupinu -CONH2, skupinu -CONH(GH3) , ' skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CONH 2 group, a -CONH(GH 3 ) group, a -CON(CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 NH(CH 3 ) 2 group;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané že .skupiny .zahrnující atom vodíku,· atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
R je vybraná ze skupiny,zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,·skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH)NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;
• · ·«· e it'. ··• · ·«· e it'. ··
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, 'atom bromu a skupinu -OCH3; R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ;
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,. atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3)7,- skupinu -C(=NH)NH2; R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 , -NH2 , hydroxyl, -OCH3 , -NH2 , -CONH2 , -CH2NH2 , -CH2NHCH3 , -CH2N ( CH3 )7, -C (=NH) NH2 ;
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
kde · . ‘where · . ‘
Rlbl 'je -vybraná' ze 'skupiny zahrnuj ‘ící“ atom 'vodíku, ‘ methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF3 group;
b 2b 2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom .vodíku,...R is selected from the group consisting of hydrogen,...
methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ,Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, . skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.a methyl group and a -CF 3 group; and R 1b 3 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group.
Tabulka 23Table 23
// \// \
« a a a ·· ···· · ·« a a a ·· ···· · ·
kde .. . .where .. . .
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ) , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lcl ·lcl ·
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu '-CONH2, skupinu . -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me,· skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2 , -CH2OH , -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me ,
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-SO 2 Me, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -NO 2 group;
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a . skupinu -OCH3; a • ·* ·» » · · • · · · · χ· ·« ► · * je vybraná ze skupiny zahrnující R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and • ·* ·» » · · • · · · · χ· ·« ► · * is selected from the group consisting of
R“ RR" R
F\\F\\
J! — w i!J! — w i!
JJ klJJ kl
NN
0N β0 N β
rv kde lbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; _lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu;a skupinu -CF3; a . · .rv where lbl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and a -CF 3 group; _ lb2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group; and a -CF 3 group; and . · .
-R lb3 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2·, methylovou 'skupinu a ‘skupinu. -CF3.-R lb3' is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group.
Tabulka 24Table 24
R1 · R'·1 R 1 R' 1
W=R! kde iW=R ! where i
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; · ····is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ; · ····
Rlal a Rla2 j sou' nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu _ -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu”) skupinu' -NH2 a skupinu -N02; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2 , and -NO2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH- a skupinu 3N-;R 1c2 is selected from the group consisting of a -CH- group and a 3N- group;
Rlc3 . je vybraná ze skupiny zahrnující -NH- a skupinu -0-;.R 1c3 is selected from the group consisting of -NH- and the group -O-;.
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
kdewhere
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a.skupinu -CF3;R lbl is methyl selected from the group consisting of hydrogen, a group and a group -CF 3 ;
Rlb2 j e.vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku., skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and a -CF3 group; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
• · · <• · · <
''· · · ♦ ,·· ·''· · · ♦ ,·· ·
90• ·90• ·
Tabulka 25Table 25
kde ' . .where ' . .
R1 -‘je vybraná.ze skupiny zahrnující skupinu.-SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), . . .skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu. -CH2N(CH3)2;R 1 -'is selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2 , the group -SO 2 CH 3 , the cyano group, the group -CONH 2 , the group -CONH(CH 3 ), . . . the group -CON(CH 3 ) 2 , the group -CH 2 NH 2 , the group -CH 2 NH (CH 3 ) , the group -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom.vodíku,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, '.skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH).NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu-SO2Me, .skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -’NH2 a skupinu .-NO2; .R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH).NH 2 , -CO 2 H, -CO 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;
R - je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-,R - is selected from the group consisting of the group -CH 2 -,
- . skupinu -O- a skupinu -NH-; a ·· 1 ·· ··«· ·· lc3- . an -O- group and an -NH- group; and ·· 1 ·· ··«· ·· lc3
je vybraná ze skupiny zahrnující’ skupinu -CH-, skupinu. -C(NH2)- a skupinu -N-;is selected from the group consisting of a -CH- group, a -C(NH 2 )- group and a -N- group;
je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of
R y \\.R y \\.
kdewhere
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R lbl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
lb2 je vybraná· ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu.-CF3; a · ; ’ lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.lb2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and lb3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2, methyl and -CF3 .
Tabulka 26Table 26
9999 ·· ·· • 9 · ί» 9 <·9999 ·· ·· • 9 · ί» 9 <·
9 9 9 '9 <9 ’ 9 • 9 9 9 9 * • 9 9 9 99 9 9 '9 <9 ’ 9 • 9 9 9 9 * • 9 9 9 9
9·9 99 9999 kde9·9 99 9999 where
A' je vybraná ze skupiny zahrnujícíA' is selected from the group consisting of
N/No/
HH
Mo mo et 'V oI am here.
MeMe
X/“- O- CX O-' Cr “·33X/“- O - CX O-' Cr “·33
r~\ vyr~\ you
0;S f~\0;S f~\
-/—\ H\_y-/—\ H \_y
Me— NMe— N
ΛλLλ
N 4 \-JN 4 \-J
R'al a Rla2.’j sou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ' atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom. bromu; 'R' a1 and R ' a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlcl .' je vybraná ze skupiny .zahrnující. átom; vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu'. -CH2NH2, skupinu -CH2ÓH, skupinu -CONH2,-1 skupinu. , ' · . R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2, -CH2OH, -CONH2, -CH3NH4, -CH4NH5, -CH5NH6, -CH6NH7, -CH2NH8 , -CH2NH9, -CH2NH1 , -CH2NH3, -CH2NH4, -CH2NH6
-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu --CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 . a' •.skupinu -N0.<;-C(=NH)NH 2 , -CO 2 H group, --CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group. and' •.group -N0.<;
Rlc2 je, vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, atom chloru, atom brómu a skupinu.-OCH3; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OGH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu . -CH2NH2, ' skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2; * . , ,<· · . . ·· '4 “· '· · · · ’ · * · '4 ·» · · · • · · · · » · C · · »4 *. · · · <R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OGH3, -NH2, -CONH2 , -CH2NH2 , -CH2NH3 , -CH2NHCH3 , -CH2N ( CH3 ) 2 , -C(=NH ) NH2 ; * . , ,<· · . . ·· '4 “· '· · · · ' · * · '4 ·» · · · • · · · · » · C · · »4 *. · · · <
je vybraná ze skupiny zahrnující ib?is selected from the group comprising ib?
V // vIn // in
IAND
kdewhere
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; ~ ·'R lbl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; ~ ·'
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, . ' methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná'ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and R1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 .
Tabulka 27Table 27
kdewhere
A-Q, je vybraná ze skupiny zahrnující‘ ~ rv rV rV rV rtC>A-Q, is selected from the group consisting of‘ ~ rv rV rV rV rtC>
N \N \
Me \ ' eiMe\'ei
N \N \
MeMe
Cl·Cl·
Cl·Cl·
Cl·Cl·
MeMe
Cl·1 CC^ cl·1 cl·1 oMeCl· 1 CC^ cl· 1 cl· 1 oMe
MgMg
Me \\ 1 Me \\ 1
Ν . Μ»N . M»
ViVb 0X Q-«- C ViVb 0X Q-«- C
L / N \L / N \
Me *lMe *l
RLal a.Rld2 jsou nezávisle· na sobě vybrané ze skupiny zahrnující ,p atom vodíku,.atom fluoru, -'atom chloru a atom bromu; ' R11 and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -atom , '.R is selected from the group consisting of hydrogen, -atom, '.
fluoru, atom chloru, atom bromu., kyanoskupinu, 'skupinu.. -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu' -C(=NH)NH2, skupinu -CÚ2H, skupinu -CO2Me, ' skupinu -SQ2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu . ... —NH2 a skupinu -N02;fluorine, chlorine atom, bromine atom., cyano group, 'group.. -CH 2 NH 2 , group -CH2OH 2 , group -CONH 2 , group' -C(=NH)NH 2 , group -CÚ 2 H, group -CO 2 Me, ' group -SQ 2 Me, group -SO 2 NH 2 , hydroxyl group, . ... —NH 2 and the group -N0 2 ;
lc2 · > *lc2 · > *
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3; and lc3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' ·..R is selected from the group consisting of hydrogen, carbon,
fluoru, atom chloru, atom. bromu,, hydroxylovou skupinu, . ' skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinufluorine, chlorine atom, atom. bromine,, hydroxyl group, . ' group -OCH3, group -NH 2 , group -CONH 2 , group
-ΟΗ2ΝΗ2·7 skupinu -CH2NHCH3, skupinu -CH2N (CH3) 2, skupinu -C(=NH)NH2;-ΟΗ 2 ΝΗ 2 ·7 group -CH 2 NHCH3, group -CH 2 N (CH3) 2 , group -C(=NH)NH 2 ;
«0 ·0 00 0000 ·· ·0 0 0 0 ' 0 .·0 '·' » 0 '0 ·· 0 ••e- '0 · 0 0· 0 .· , • · ·,·'··.'>·· · · · · 0 β 0 0 0 0' · '0 · ··* 0 • 0 ·· '0 0' 0·> '·* ♦···«0 ·0 00 0000 ·· ·0 0 0 0 ' 0 .·0 '·' » 0 '0 ·· 0 ••e- '0 · 0 0· 0 .· , • · ·,·'··.'>·· · · · · 0 β 0 0 0 0' · '0 · ··* 0 • 0 ·· '0 0' 0·> '·* ♦···
G , je vybraná ze skupiny zahrnujícíG , is selected from the group consisting of
kde ·.·'·'where ·.·'·'
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R lbl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and
Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
Tabulka 28Table 28
,* · · A · .· » · · · · kde. A je vybraná ze skupiny zahrnující hl· ř>·' 1 N·,* · · A · .· » · · · · where. A is selected from the group consisting of hl· ř>·' 1 N·
H / ř/H / ř/
MeMe
Ά. E\Ά. E \
Me MíMe My
MeMe
N— N— /N— N— /
ElEl
Ma t>N- >- ζ>MeMa t>N- >- ζ>Me
Me / 0”“ θ_ θ s~\.Me / 0”“ θ_ θ s~\.
'ΧΣχ XX o'ΧΣχ XX o
N- o/ \- Hl/ N- Me—l/ \\_y \_y \_yN- o/ \- Hl/ N- Me—l/ \\_y \_y \_y
Z \ sZ~Y 0.Z \ h/ \ Me^N^ \Z \ sZ~Y 0.Z \ h/ \ Me^ N ^ \
A/ . O OA/ . O O
Rlal a Rla? jsou—nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující . atom vodíku, atom fluoru, atom chloru- a atom bromu; lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu., skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu· -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, . skupinu -CO2Me,’. skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu)1 skupinu —NH2 a skupinu -N02; R1a and R1a are—independently selected from the group consisting of . hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom—and bromine atom; lcl lc2 lc3 is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group., —CH2NH2 group, —CH2OH group, —CONH2 group, —C(=NH) NH2 group, —CO2H group, —CO2Me group, —SO2Me group, —SO2NH2 group, hydroxyl group) 1 —NH2 group and —NO2 group;
je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku.,, atom. fluoru, atom „..chloru,, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , fluoru, atom' chloru, atom bromu, hydroxylovou s.kupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2; skupinu ' -CH2NH2, skupinu -Ci-bNHCH.-;, skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu . -C (=NHj NH2;is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and -OCH 3 group; and is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, -OCH 3 group, -NH 2 group, -CONH 2 group; -CH 2 NH 2 group, -C 1-b NHCH 2 group, -CH 2 N(CH 3 ) 2 group, -C (=NH 2 NH 2 ;
φφ φφ ·· *·»· ·· φφ • φ · . φφφ · · · φ φ Φ«φ « · .φ φφφ φ · · φ φφ φφ φ φ φφ φ · · φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ je vybraná ze skupiny zahrnujícíφφ φφ ·· *·»· ·· φφ • φ · . φφφ · · · φ φ Φ«φ « · .φ φφφ φ · · φ φφ φφ φ φ φφ φ · · φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ is selected from the group comprising
Π,Π,
kdewhere
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom. vodíku, skupinu a skupinu -CF3; R11b is methyl selected from the group consisting of hydrogen, a group and a -CF3 group;
Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom-chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu á skupinu·, -CF3. R1b2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and a -CF3 group; and is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH2 group, a methyl group, and a -CF3 group.
Tabulka 29Table 29
kde ' : where ' :
A-Q j.e' vybraná ze skupiny .zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of
98.98.
» -tttt • tt • · tttt •tt «·«· I · · ' ι β · · · • tt tt· • · <» -tttt • tt • · tttt •tt «·«· I · · ' ι β · · · • tt tt· • · <
• tt · • » tttt ·· tt·· tttt ····• tt · • » tttt ·· tt·· tttt ····
CU- cuxCU-cux
Me H; 2—n—c/“\ Γ H2 . /—\ Γ\ _ /►—N—C— Hl^_ N— Me— HMe H; 2—n—c/"\ Γ H 2 . /—\ Γ\ _ /►—N—C— Hl^_ N— Me— H
Γ~\ /4— HN^_— Me— ' MeΓ~\ /4— HN^_— Me— ' Me
HjC·^ HjC·”“ HjC**“ HN— Q. /N MejN MbjN ' Me;C MejCHjC·^ HjC·““ HjC**“ HN— Q. / N MejN MbjN 'Me;C MejC
SO.NHj SO,NH,SO.NHj SO,NH,
Λ 1 . N Λ 1 . N
SO,MeSat, Wed
SC2MeSC 2 Me
CONH.CONH.
//
NN
CHjNH;CH3NH;
’r=\ Νγ'r=\ N γ
Kte / \ ( íf \ %/n_ nv*~ \ yKte / \ ( íf \ %/ n_ n v*~ \ y
1.-1.. N=s·'1.-1.. N=s·'
CONHj . - CH,NWjCONHj . - CH,NWj
Rlal a Rla·2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;. ~. R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;. ~.
lcl lc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu,. skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ; -C(=NH')NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; ‘ je vybraná ze skupiny zahrnující -CH2-, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N (CH3)-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -O-CH2-, skupinu -NH-CH2- a skupinu -N (C.H3) -CH2-;· a..·, :lcl lc2 lc3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a -CH2NH2 group, a -CH2OH group, a -CONH2 group, a -C(=NH')NH2 group, a -CO2H group, a -CO2Me group, a -SO2Me group, a -SO2NH2 group, a hydroxyl group, a -NH2 group and a -N02 group; ' is selected from the group consisting of -CH2 -, a -O-, a -NH-, a -N ( CH3 ) -, a -CH2CH2-, a -O-CH2-, a -NH- CH2- and a -N( CH3 ) -CH2- group;· and..·, :
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, , A’ skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -N(CH3)-, skupinu· -CH(NH2)~; · ** ftr ft ftft • · * ·* ft c r · • . ·· , a • ft ·· *· «··· . ftft »« ft · · , » · · · ft ·44« · · <s • ft ft , «· · « · · . · · . ft · · ftft ftftft £ft ftftftftis selected from the group consisting of a -CH 2 - group, , A' a -0- group, a -NH- group, a -N(CH 3 )- group, a -CH(NH 2 )~ group; · ** ftr ft ftft • · * ·* ft cr · • . ·· , a • ft ·· *· «··· . ftft »« ft · · , » · · · ft ·44« · · <s • ft ft , «· · « · · . · · . ft · · ftft ftftft £ft ftftftft
G je. vybraná ze skupiny zahrnující'G is selected from the group consisting of
kdewhere
Rlbl ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou,skupinu a skupinu -CF3; R11b1 ' is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF3 ;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ' atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. R1b3 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH2 group, a methyl group and a -CF3 group.
Tabulka 30Table 30
100 *100 *
kdewhere
A 'And '
RialRial
Rlcl R lcl
R‘‘R''
je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of
N NN N
H m/—’ 4Me !H m/—' 4 Me !
Ma f >- i>- VO— O·- 0v O*- QMa f >- i>- VO— O·- 0v O* - Q
Rla2 jsou nezávisle na. sobě vybrané ze- skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;..R 1a and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
je vybraná .,že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu • ·is selected from groups comprising a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 OH group, a -CONH 2 group, a -C(=NH)NH 2 group, a -CO 2 H group, a -CO 2 Me group, a • · group
101 • β · · . · · · · • · • · · · v ' -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou, skupinu, skupinu101 • β · · . · · · · • · • · · · in ' -SO 2 Me, group -SO 2 NH 2 , hydroxyl group, group
-NH2 a skupinu -NO2;-NH 2 and the group -NO 2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2, skupinu -CONH2, skupinu fi * R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 , -NH2 , -CONH2 , -F1*
-CH2NH2, skupinu -CH2NHCH3, .skupinu -CH2N(CH3)2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -C (=NH) NH (CH3j ; skupinu , -C (-Nn) ΝΏ (CK3) 2 . .-CH 2 NH 2 , group -CH 2 NHCH 3 , .group -CH 2 N(CH 3 ) 2 , group -C(=NH)NH 2 , group -C (=NH) NH (CH 3 j ; group , -C (-Nn) ΝΏ (CK 3 ) 2 . .
G je vybraná ze skupiny zahrnující .. ' >G is selected from the group consisting of .. ' >
kdewhere
R1?1 . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1 - 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
’Rlb? je vybraná ze skupiny zahrnující·atom vodíku,’ methylovou skupinu a skupinu -CF3; a'R lb? is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu'a skupinu -CF3.R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
• · · · *· · » • ♦ . ♦ · • · · · .·• · · · *· · » • ♦ . ♦ · • · · · .·
102 • ·102 • ·
Tabulka 31Table 31
ίI
103103
4 «4 4 4' 4 4·· · · 44 • 4 4 · 4 4 »· ·4 «4 4 4' 4 4·· · · 44 • 4 4 · 4 4 »· ·
Rlal a Rla2 j sou· nezávisle na sobě vybrané· ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2- a skupinu -NO2; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano , -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl , -NH2- and -NO2 ;
Rle2 je vybraná ze. skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, ; skupinu,’ -7OCH3 a. skupinu -NH2; aR 112 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ; and
RXc3 je vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -OCH3 a skupinu -NH2;R Xc3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3 and -NH2 ;
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
kdewhere
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .. methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3;
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3; and
104 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3 lb3104 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a —NH 2 group, a methyl group, and a —CF 3 lb3 group
Tabulka 32 kdeTable 32 where
A » - · · • · • · ♦'· ♦ · « » · ···' • · • · · ·A » - · · • · • · ♦'· ♦ · « » · ···' • · • · · ·
je vybraná ze skupiny ,zahrnujícíis selected from a group including
Μθ /N . /N Mθ / N . / N
H Me >Ma—3/N_ H Me >Ma—3/ N_
C” >O o- CV -°a3n_ hi — Ma—Η o o- ·C” >O o- CV -°a3 n_ hi — Ma—Η o o- ·
V“ ' oIn "' about
105105
Rlal'a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu;R 1a1 ' and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lcllcl
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .R is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an atom.
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu , “ -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu .-NH2 a skupinu -NO2;fluorine, chlorine atom, bromine atom, cyano group, " -CH 2 NH 2 group, -CH 2 NH 2 group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -NO 2 group;
R 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3'; aR' is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 '; and
G je vybraná ze skupiny 'zahrnujícíG is selected from the group 'comprising
VIN
kde·, · · · .where·, · · · .
Rihi vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom-vodíku, R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen,
R - methylovou skupinu a skupinu -CF3; a · ·R - methyl group and -CF 3 group; and · ·
Rlb3 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3/ R lb3 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH2 group, a methyl group and a -CF3 group .
106 «· · · · · · · ·· • · · · · · • · ··· · · ···· • ··'·«· · * • · · ♦ · · · · *· ·· ·· ··· ·· ·· © ·; · '· • « «?106 «· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· · ··· • ··'·«· · * • · · · ♦ · · · · *· ·· ·· ·· ·· ·· ·· © ·; · '· • « «?
Tabulka 33Table 33
kdewhere
je vybraná ze skupiny zahrnujícíis selected from the group consisting of
MeMe
Me iMe too
- /- >- V- O- Cn_ - /- >- V- O - C n_
Me MeMe Me
O- Q- ó- Cn- Q~ w~ Me~C/_ \/_\ r~\ r~\ r~\ z~yO- Q- ó- C n - Q~ w~ Me ~C/ _ \/ _ \ r~\ r~\ r~\ z~y
N— 0 N— S N— OA N— HN \_7 \_/ <_/ r~\N— 0 N— S N— OA N— HN \_7 \_/ <_/ r~\
Me—Ν N—Me—Ν N—
O-SO-S
N— hn \N— hn \
Rlal a, Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom bromu;R 1a1a , R 1a2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
107 • Β107 • B
Β· ΒB· B
Β ··· • Β • ·B ··· • B • ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom v.odíku,- atom fluoru, atom chloru, atom brómu, kyanoskupinu,; skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu , R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 ,
-C (=NH)iNH2, skupinu -CO2H,. skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 ,,a skupinu -NO2; ’ .-C (=NH) i NH 2 , -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group,,and -NO 2 group; ' .
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom· bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze .skupiny zahrnující R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and is selected from the group consisting of
O'O'
1· > μ // * As1· > μ // * As
kde •R:bl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku; methylovou skupinu a skupinu. -CF3; , lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methýlovou skupinu a skupinu -CF3.where •R :b1 is selected from the group consisting of hydrogen; methyl and -CF3 ; , lb2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and lb3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 .
Tabulka 34.Table 34.
i • ·and • ·
108108
ί· kdewhere
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
Rlat a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
'· · 4 · 4 4 9 9 :'· 4 ·· ·· ·· ··· ·· ····'· · 4 · 4 4 9 9 :'· 4 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···
Rlcl · je vybraná ze, skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, _skupinu -CO2H, skupinu ’-CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; 'R lcl · is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 OH group, a -CONH 2 group, a -C (=NH) NH 2 group, a -CO 2 H group, a -CO 2 Me group, a -SO 2 Me group, a -SO 2 NH 2 group, a hydroxyl group, a -NH 2 group and a -N0 2 group; '
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -átom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and
G je vybraná ze skupiny zahrnujícíG is selected from the group consisting of
II í,II í,
kdewhere
Ritl je' vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; ·R1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and a -CF3 group;
Rlb2 . je vybraná ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; and
R*b3 ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru,R* b3 ' is selected from the group consisting of chlorine,
- skupinu -NH2p methylovou skupinu a ,skupinu -CF3.'- the group -NH 2 p methyl group and the 'group -CF 3 .'
Tabulka 35Table 35
• · »·’·· ·· ♦♦ ♦ι* ·!<···• · »·’·· ·· ♦♦ ♦ι* ·!<···
11Ό11Ό
111111
0« -♦ 0··· ’ 0 0 0 ·00 ·· * »··* · · • 0 0 0 '0 '0 0 00« -♦ 0··· ’ 0 0 0 ·00 ·· * »··* · · • 0 0 0 '0 '0 0 0
0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 1
00 000 ·♦ ·· kde00 000 ·♦ ·· where
A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
SS»3;SS» 3 ;
N— N— N— N— >ωθ-<>- O O*- Cn- CC Cr mX> O- CC cCyr~\ /~\N— N— N— N— > ω θ-<>- OO*- C n - CC Cr mX> O- CC c Cyr~\ /~\
HN N Me—N \_7 \_/ </ \ Α\ C,Z \_ Hl/ \ Μ&-Ά~\.HN N Me—N \_7 \_/ </ \ Α\ C,Z \_ Hl/ \ Μ& -Ά~\.
O M OABOUT
Rlal a Rla2 jsou Tiezávisle na sobě vybrané -ze . skupiny zahrnující atom vodík-u, atom fluoru, (atom chloru a atom bromu;.lcl •je vybraná ze skupiny zahrnující' atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu, -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu .-GO2Me, „skupinu ‘ -SO2Me, skupinu,-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; R11 and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine , cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 , -C( = NH) NH2 , -CO2H , -GO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , -hydroxyl, -NH2 and -NO2 ;
Rlc2 a . Řlc3 jsou nezávisle na sobě* vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu a·, skupinu -OCH3; a · ' ' . '· · je vybraná ze skupiny zahrnující. R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and R1c3 is selected from the group consisting of
n'n'
IAND
N—N // IN—N // I
Π,Π,
112112
»« ϊ ϊ kde»« where where
Rlbl je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3;R lbl is methyl selected from the group consisting of hydrogen, a group and a -CF 3 group;
' Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom-vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a' R lb2 is methyl selected from the group consisting of a hydrogen atom, a group and a -CF 3 group; and
Rlb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3·.R 1b3 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a —NH 2 group, a methyl group and a —CF 3 · group.
Tabulka36Table36
kdewhere
A-Q' ;je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q' ;is selected from the group consisting of
113 ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · ♦ • ·;·.··.*·-<· · ···· ? · · · ,'· ·'· . * ,* ·'·113 ·· ·· ·· ·· ··· • · · · · ♦ • ·;·.··.*·-<· · ···· ? · · · ,'· ·'· . * ,* ·'·
-· · ··> vftk '· ·0· ’ · ·· ' '99 ·· ··· · ··’-· · ··> vftk '· ·0· ’ · ·· ' '99 ·· ··· · ··’
99
9 9 9 '· 1 · • · 9.9 9 9 '· 1 · • · 9.
.9 '.ι· · · ·· »901.9 '.ι· · · ·· »901
CF- O-^.CU- 0Μβ f~\ I ’ Η2 ... /-\ ,-\ ΗΝ \ / Ν C .Η——CF- O-^.CU- 0Μβ f~\ I ' Η 2 ... /-\ ,-\ ΗΝ \ / Ν C .Η——
ΛΛ <0 ΓΛΛΛ <0 ΓΛ
J Μ_ (JL1 !. . . Α } λΟJ Μ_ (JL1 !. . . Α } λΟ
I— ΗΝ Ν— Μ,I— HN N— M,
-\_7 η λλ / Ν\ Λ μΖ 'HjC H;C— H;C— HN— ο_-\_7 η λλ / Ν \ Λ μΖ 'HjC H;C— H;C— HN— ο_
Η2Ν Μο2Ν Me,N MB.C Μβ/ L ΛΗ 2 Ν Μο 2 Ν Me,N MB.C Μβ / L Λ
ΜM
ρΝΗ2 SO2NH2 ^Ο2Μ. > . JCNH/Z .. C0N»2 cH:NH2 ρΝΗ 2 SO 2 NH 2 ^Ο 2 Μ. > . JCNH/Z .. C 0N » 2 cH : NH 2
N N—'7 /=)-//=) : /=VN N—'7 /=)-//=) : /=V
N„<.N„<.
Me *—' •y^- Y‘*- \_y— Γ ··'Me *—' •y^ - Y'*- \_y— Γ ··'
CONHj . . Ch)nH2;CONH 2 . . CH 2 n H 2 ;
/FH) 7/F H) 7
NH ' ' ti > .’ ,NH ' ' you > .’ ,
A. A- ·. - A.A. A- ·. - A .
kdewhere
A je vybraná ze skupiny zahrnující ' ·'' /A is selected from the group including ' ·'' /
Me,Me,
Et Me C\Et Me C \
N m/ [>N m/ [>
N~- < N—— *N~- < N—— *
Μθ M ?ο_ζ\_ 0N- Qn- Q- ζΛ- Y/ t-0 \__/Μθ M ?ο _ζ\_ 0N- Qn- Q- ζΛ- Y/ t-0 \__/
HN £ A . - · ' —'- N— ... -T NR-lal) a yRla2 jsou -nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující í4 .' -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;HN £ A . - · '—'- N— ... -T NR- la1 ) and yR la2 are -independently of each other selected from the group consisting of í4 .' -a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom;
Rlplje vybraná' ze/skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru’, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C (=NH) NH2, .. skupinu -GO2H, ,skupinu -CO2Me, skupinu r1C2 R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano , -CH2NH2 , -CH2OH , -CONH2 , -C(=NH)NH2, -GO2H , -CO2Me , -C2H2
Rlc3 R lc3
114 > ·» to · • · · »· • · · • to «114 > ·» to · • · · »· • · · • to «
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu. -NH2 a skupinu -N02;-SO 2 Me, group -SO 2 NH 2 , hydroxyl group, group. -NH 2 and the group -N0 2 ;
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CH2-, skupinu -0- a skupinu -NH-; . ' je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -CHA, skupinu -C(NH2)- a skupinu -N-;is selected from the group consisting of a -CH 2 - group, a -O- group and a -NH- group; . ' is selected from the group consisting of a -CHA group, a -C(NH 2 )- group and a -N- group;
je vybraná ze skupiny zahrnující ' -is selected from the group consisting of ' -
► r-to • * to kde► r-to • * to where
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,. R11b is selected from the group consisting of hydrogen.
methylovou skupinu a skupinu ’-CF3;,._a methyl group and a '-CF 3 group;,._
Rlb2 je vybraná methylovou ze skupiny'zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -GF3; a R.lb3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, , skupinu· -NH2, methylovou skupinu a skupinu.-CF3.R 1b2 is methyl selected from the group consisting of hydrogen, -GF 3 ; and R 1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
Tabulka'37Table'37
kde . ,where . ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, .skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu yCON(CH3r2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) ,. skupinu -€H2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ) , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a‘. atom bromu; . 'R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlblje vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,' methylovou skupinu a skupinu -CF3; ' . , · h .R lbl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; ' . , · h .
* · · . ·* · · . ·
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom‘chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b2 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group;
lcl ' ' 'lcl ' ' '
R je vybrana ze skupiny 'zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,· atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2 , -CH2OH, -CONH2 , -C (=NH) NH2 , -CO2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , hydroxyl, -NH2 , and -NO2 ;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom'chloru' a atom bromu; aR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and
116116
4» 4·4» 4·
Φ·Φ·
ΦΦΦΦ • · Φ Φ • 4 Φ ' ΦΦΦΦΦ • · Φ Φ • 4 Φ ' Φ
ΦΦ 4»ΦΦ 4»
ΦΦ ΦΦΦ* Φ Φ 4ΦΦΦΦ* Φ Φ 4
ΦΦΦ*ΦΦΦ*
Φ · , *Φ · , *
Φ Φ * • Φ' 4*4 •φ φφ <4 «Φ Φ * • Φ' 4*4 •φ φφ <4 «
Φ « · » 4 * 4Φ « · » 4 * 4
Φ ·Φ ·
ΦΦ 44Φ4ΦΦ 44Φ4
Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom brómu.R c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
Tabulka 38Table 38
kde . ....where . ....
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, . kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2,· skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH (CH 3 ) , -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
. J1 Rla - je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;J 1 R1a - is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodí ku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ;
117 ,Rlb2 je vybraná'ze skupiny,, zahrnující atom chloru, skupinu —NH2, methylovop skupinu a skupinu -CF3;·117, R lb2 is selected from the group consisting of a chlorine atom, a —NH 2 group, a methyl group and a —CF 3 group;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . . R11 is selected from the group consisting of hydrogen, . . .
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupi-nu, skupinufluorine, chlorine atom, bromine atom, cyano group, group
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu ' -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group, -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -N0 2 group;
'Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku', atom * ‘fluoru,' atom chloru a atom bromu; a . . ' ‘ i i,' R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and . . '' ii,
R . je vybrana· ze skupiny zahrnujicí, atom vodíku a skupinu -NH2. ' ’ . 'R . is selected from the group consisting of a hydrogen atom and a -NH 2 group . '' . '
Tabulka 39 ' ..............· “ ~~ -r—.y—· —Table 39 ' ..............· “ ~~ -r—.y—· —
118 kde '118 where '
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
MoMo
kdewhere
A’ j e vybraná ze skupiny zahrnujícíA’ is selected from the group including
ΛN- N— Mv mZΛN- N— M in mZ
Et,Etc.
N mZN mZ
Mq t*- C/N— 'ΐχ— ON Mq t* - C/ N— 'ΐχ— O N
Q_ Q_ θ_ θQ_ Q_ θ_ θ
XD- O- O O r~\ :n w v_/XD- O- O O r~\ :n w v_/
Me-—N wMe-—N w
• · · ·• · · ·
119119
HlHl
Mo*-.Mo*-.
Rla· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku skupinu a skupinu -CF3;R lbl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a group and a -CF 3 group;
methylovoumethyl
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b2 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 ;
R je vybrana ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu , -C(=NH)ŇH2, skupinu -CO2H, skupinu -CÓ2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; tR is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH)ÇH 2 , -CO 2 H, -CÓ 2 Me, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru á atom bromu; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and
Rlc3 je.vybraná ze skupiny fluoru, atom chloru a atom zahrnující atom vodíku, atom bromu. R1c3 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and hydrogen and bromine.
120120
Tabulka 40 ·· ·· ·· · ♦«. · ' ·· ·· • · · · * · · · ,· » · · • ···« · · · · · » · · • · · · e · · ' · · · * · * • · · · ·· · ··· •ϋ ·· ·· · · tt ·· ····Table 40 ·· ·· ·· · ♦«. · ' ·· ·· • · · · * · · · ,· » · · • ···« · · · · · » · · • · · · e · · ' · · · * · * • · · · ·· · ··· •ϋ ·· ·· · · tt ·· ····
kde . ... ·.where . ... ·.
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
121121
J5O2NH; , SOjN^J5O 2 NH; , SOjN^
PCNH, pONHj . i:n.NH; CH,NH.PCNH, pONHj . i:n.NH ; CH,NH.
τ=\ Νγ·^τ=\ N γ·^
Λ=\ /=\Λ=\ /=\
CONH, CHjNH, kdeCONH, CHjNH, where
A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
N— N- N— N—N— N- N— N—
MaYes
N— [>—N— [>—
MeMe
Me MeyN_ 0^_. Q/-'- Qn- θ- (yMe Me y N _ 0^_. Q/-'- Qn- θ- (y
Ma 7~\I have 7~\
A/ x / \ / \ / \ <Λ_Λ- V-řV HV_/' ,Ν— , Me—N. N— .A/ x / \ / \ / \ <Λ_Λ- V-řV H V_/' ,Ν— , Me—N. N— .
=-RR ky l / L / . v—* ,=-RR ky l / L / . v—* ,
N— *N.-> >N— *N.-> >
la lblla lbl
Rlb2 lcl je vybraná ze skupiny zahrnující, atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru a atom bromu;· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu' -CF3;R 1b2 lcl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; R 1b2 lcl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
je vybraná ze 'skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru,'..atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu, -CÓ2H, skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, skupinu -SÓ2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -N02; . ,is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH2NH2, -CH2OH, -CONH2 , -C(=NH) NH2 , -CÓ2H , -CO2Me , -SO2Me , -SO2NH2 , -hydroxyl, -NH2 and -NO2 ; . ,
122 ··· ·122 ··· ·
Rc je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; aR c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu -NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen and -NH 2 .
Tabulka 41Table 41
kde - ‘ ,where - ‘ ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu. -CH2NH2, skupinu -CH2NH (CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH (CH 3 ) , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
123 • · ·· ·· ···<123 • · ·· ·· ···<
Rlb2 lclR lb2 lcl
Rlc2 lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3; R1c21c3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 ;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, s_kupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CONH 2 group, a -SO 2 Me group, a -SO 2 NH 2 group and a -NO 2 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku., atom fluoru, atom chloru, atom'bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná ze skupiny zahrnující’atom vodíku, atom fluoru, atom· chloru a atom bromu, skupinu -O.CH3, skupinu -CH2NH2, skupinu '-CÓNH2 . a 'skupinu -C (N=H)NH2 ’ ' ·,' . 'is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and -OCH 3 group; and is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom and bromine atom, -O.CH 3 group, -CH 2 NH 2 group, -CÓNH 2 group and -C (N=H)NH 2 group.
Tabulka 42Table 42
124 • · ·' ·' ... ♦ *, · ♦ ·' · '· ·' ·, '· ·' · · • ••· · ···· · · * • © ·· ··.· '· ·. ····124 • · ·' ·' ... ♦ *, · ♦ ·' · '· ·' ·, '· ·' · · • ••· · ···· · · * • © ·· ··.· '· ·. ····
kde .. _where .. _
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -ČONH(CH3) , -skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu’ -CH2ŇH (CH3) , 'skupinu -CH2N(CH3)2; :Rla je vybraná- ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom* , · ‘ ‘ ' ·< · ' '· ' , fluoru, atom chloru a atom bromu; ’ '· * f » .R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CONH 2 group, a -ČONH(CH 3 ) group, a -CON(CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 ÑH(CH 3 ) group, a -CH 2 N(CH 3 ) 2 group; : R 1a is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an atom* , · '''·< · ''·' , a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; ''· * f » .
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a . skupinu -CF3; - . ·. . : .R lbl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; - . ·. . : .
Rlb2 je vybraná, ze,skupiny zahrnující atom chloru, -skupinu -NH2, methylovou -skupinu a skupinu -CF3;’ R1b2 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 ;
R .je vybraná zé skupiny zahrnující atom vodíku, atom 'fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2; , i-.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 and -NO 2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, . atom bromu'a skupinu -ÓCH3; - a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; - and
Rlc3. . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu ' -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2. R1c3 . . is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, -OCH3 , -CH2NH2 , -CONH2 and -C(N=H) NH2 .
125125
Tabulka 43 ·· ·· ' ··, · · · ♦' ·· ' , ·· • · · 9 * ♦ ύ· ·· · • · ··· . · · ··· · , · 1 · • · · · 10*“· k · · «· · • · · '· · fc·1* 9 ·· ·· ·· 9 99 ,92 99 9 9Table 43 ·· ·· ' ··, · · · ♦' ·· ' , ·· • · · 9 * ♦ ύ · ·· · • · ··· . · · ··· · , · 1 · • · · · 10*“· k · · «· · • · · '· · fc· 1 * 9 ·· ·· ·· 9 99 ,92 99 9 9
126126
SO:NH,SO : NH,
5O2NH2 5O 2 NH 2
SO-MoSat-Mon
SO,MeSat, Wed
CONH,CONH,
CONH, /=\ f=\CONH, /=\ f=\
O fc·About fc·
Me'Me'
MeMe
Y“ Νγ~ v .1 ru.MW, ZCH,Y“ Ν γ~ v .1 ru.MW, Z CH,
N .0N.0
CONH, CH,NH, kdeCONH, CH,NH, where
A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
Μ Μβ [ýN— Xn— <i>—M Mβ [ýN— Xn— <i>—
N- NMá MdN- N Has Md
Me /Me /
O- Cy·- Q— Cý- CD” y/fr- Or O-<2 z c/ v_ η/ v Mi ; r~\ /—\O-Cy·- Q— Cy- CD” y/fr- Or O-<2 zC/ v_ η/ vMe; r~\ /—\
N HN N-— . Me—Ν N / \ / - \ / «N HN N-— . Me—Ν N / \ / - \ / «
... / ·... / ·
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lbl lb2' lcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;lbl lb2' lcl is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3; · .is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group; · .
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' ’ . fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH-2, skupinu -CONH2, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a -CH 2 NH- 2 group, a -CONH 2 group, a -SO 2 Me group, a -SO 2 NH 2 group and a -NO 2 group;
127127
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom. vodíku, atom - 'R is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a -' atom
V · ’ fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a c3V · ' fluorine, chlorine atom, bromine atom and -OCH 3 group; and c3
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom - .' fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu,.-OCH3, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C(N=H)NH2.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, -OCH 3 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 and -C(N=H)NH 2 .
Tabulka 44 >Table 44 >
NHNH
128 • 9 9,9 8 8 999 9 ·· ·· ·'♦ 9 9 9 9 '9 ’»'·· * • 9 9 99 · · 999 · · · • 9 9,9 ·1 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 8 -9 9 9 9' '9 8128 • 9 9.9 8 8 999 9 ·· ·· ·'♦ 9 9 9 9 '9 ’»'·· * • 9 9 99 · · 999 · · · • 9 9.9 ·1 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 8 -9 9 9 9' '9 8
8 9 9 8 8 8 88 (9¾ 9 99 9 kde8 9 9 8 8 8 88 (9¾ 9 99 9 where
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
444 .4444 .4
129 '· '4129 '· '4
• 44 • 4 · '4 '< 4 4* 4• 44 • 4 · '4 '< 4 4* 4
SA '/A.SA '/A.
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlbl 'je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; R11 ' is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ;
Rlb,2 - je vybraná zé skupiny zahrnující atom chloru, skupinu .-NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b , 2 - is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and a -CF 3 group;
1C1 f1C1 f
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.' fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONB2-, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -NO2;· . 1' ’ ' , ,R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CONB 2 -, -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 and -NO 2 ;· . 1''' , ,
Rlc? je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, .atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a 1 R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3 ; and
R ; . · íe vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.R ; . · í e is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an atom.
. fluoru, atom.-chloru a atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu. fluorine, chlorine atom and bromine atom, group -OCH 3 , group
-CH2NH2, skupinu -CONH2 a skupinu -C (N=H)NH2 . , i ‘ 1 . ,-CH 2 NH 2 , the -CONH 2 group and the -C (N=H)NH 2 group . , i ' 1 . ,
Tabulka 45 ' · 'Table 45 ' · '
HH
-Μ--Μ-
Η •N*· ·« •, '· ·Η •N*· ·« •, '· ·
8999 • ·8999 • ·
130 *·130 *·
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu,, skupinu -CCNH?, skupinu -CONH(CH3-), skupinu -CON (CH3) 2,skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CCNH 2 , -CONH(CH 3 -), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
• Rlal• R lal
Rla2 jsou nezávisle na sobě .vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující a atom.' bromu; . . 'R 1a and R 1b are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
R a Rc jsou nezávisle na-sobě vybrané ze skupiny zahrnující ) . atom-vodíku, ,atom fluoru,, atom chloru, atom.bromu, skupinu -OCK3; , ' · .'·R and R c are independently selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -OCK 3 group; ' · .'·
G. je vybraná ze skupiny zahrnující . ‘G. is selected from the group including . ‘
kde rWI je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3;wherein rWI is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group;
lb2 lb3lb2 lb3
131 «* ·* -••.ί···.131 «* ·* -••.ί···.
'· · · · · ; . ·· · · · ···.'· · · · · ; . ·· · · · · ··.
• · · ·»» · * « ·· · · * _· ·· ·· * ·· ··· ·· ···· je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a.*,akupinu -CF3.• · · ·»» · * « ·· · · * _· ·· ·· * ·· ··· ·· ··· is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; and is selected from the group consisting of a chlorine atom, a -NH 2 group, a methyl group and.*,a -CF 3 group.
Tabulka 46Table 46
kde ' -where ' -
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, , i skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ), -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ), -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
44
132 ·· • · * • · ··· • »· • 4 4 ·· ··132 ·· • · * • · ··· • »· • 4 4 ·· ··
4« «44 4 • · · • « ··· · ♦ • « * • 4 44«4« «44 4 • · · • « ··· · ♦ • « * • 4 44«
4« ♦· • 4 · • · *4« ♦· • 4 · • · *
v 4 ·«··at 4 ·«··
Rlal a Rla2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3;R and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OCH 3 ;
je vybraná ze skupiny zahrnující kdeis selected from the group including where
Rlbl R lbl
Rlb2 R lb2
Rlb3 R lb3
Tabulka 47Table 47
j e--vybraná methylovou je vybraná methylovou ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu , a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a group, and a -CF 3 group;
ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu a skupinu -CF3; a je vybraná ze skupinu -NH2, skupiny zahrnující atom chloru, methylovou skupinu a skupinu -CF3.from the group consisting of a hydrogen atom, a group and a -CF 3 group; and is selected from the group consisting of a -NH 2 group, a group consisting of a chlorine atom, a methyl group and a -CF 3 group.
• · • · · ·· · • · » · · · · » · · » · · • · · · ·• · • · · ·· · • · » · · · · » · · » · · • · · · ·
133 • · • · · • · · · · • · · « • · · · ·· ··133 • · • · · • · · · · · · · « • · · · · · · · ·
kdewhere
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
kde je vybraná ze skupiny zahrnuj ícíwhere it is selected from the group consisting of
r.iš' • · 9 4 · ·r.iš' • · 9 4 · ·
Mé /— {/ν— <QíMy /— {/ν— <Qí
Ν— < Ν-134 Ε\N— < N-134 E \
Ν·N·
Ν— Ν—N— N—
Me ΜβMe Mβ
Μο Μβ-<0>- 0Ν0_ , θ_ θ μΧΖΧ Ο- Cl·- cO r~\ /τλΜο Μβ -<0>- 0Ν0_ , θ_ θ μΧΖΧ Ο- Cl· - c O r~\ /τλ
Ν— ΗΝ Ν _Μθ—.Ν Ν >la2Ν— ΗΝ Ν _Μθ—.Ν Ν >la2
Ο- Ό- ΌRlal a Riaz jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom.chloru a atom bromu;Ο - Ό - ΌR 11 and R 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlc2 a Rlc3 j sou “nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom·,fluoru, ,atom chloru, atom bromu, * ' skupinu -OCH3; ' je vybraná ze skupiny zahrnující ' R - Rw R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and the group -OCH3 ; is selected from the group consisting of R1c2 and R1c3;
o. r( Po. r( P
Ν' < ’ · N X/ Ν'<' · N X/
Π,Π,
/ w /Γv //w/Γv/
// w ' » kl kde// w ' » kl where
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu'-CF3; · lb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu.a skupinu -CF3; a lb3 je vybraná.ze skupiny zahrnující atom chlóru, skupinu -NH2, methylovou skupinu' a skupinu -CF3.R lb1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; R lb2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and R lb3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
fF
135 • · 'tr i?135 • · 't?
136136
kde •A je. vybraná ze skupiny zahrnující mZwhere •A is selected from the group consisting of mZ
Me n— z— <2>Me n— z— <2>
' Ma ‘ - Mě m>—zz-~ Cz~ 3z~ Cz- '/— \ z~'Ma—\ M\/—\ /—\ /—\ r~\ . ·> / \ ’ /—\' y N 6 N á N C-S N ί HN N Me— N N— , . !' Ma ' - Me m>—zz-~ Cz~ 3z~ Cz - '/— \ z~' Ma —\ M \/—\ /—\ /—\ r~\ . ·> / \ '/—\' y N 6 N á N CS N ί HN N Me— NN— , . !
\_/ ' _______\_/ .__________. \ <ΆC* Hřf — Ν' . N_\_/ ' _______\_/ .__________. \ <Ά C * H ø f — Ν' . N _
Rlal a Rla2 jsou nezávisle-na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom •'vodíku, atom fluóru, atom chloru a atom bromu;R 1a1 and R 1a2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlc2 a Rlc3 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, , ’ . skupinu -OCH3; . - - ' * je vybraná ze skupiny zahrnující R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, , ' . the group -OCH 3 ; . - - ' * is selected from the group consisting of
R R· _Π ίΖ vR R· _Π ίΖ v
,. J N—N ' ' \\ // tt,. J N—N ' ' \\ // tt
-A íZ M-A íZ M
Π,Π,
oO
o.O.
137· φφ φφφφ137· φφ φφφφ
►. φ φ ’►. φ φ ’
Β Φ·Φ·B Φ·Φ·
ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ kde rWI lb2 je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, methylovou, skupinu‘.‘a' skupinu·-.-CF3;Φ Φ ΦΦΦΦΦ where rWI lb2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, and -CF3;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku/ methylovou skupinu a skupinu -CF3; ais selected from the group consisting of hydrogen/methyl and -CF 3 ; and
R2b3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3.R 2b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH 2 , methyl and -CF 3 .
• Tabulka 49.-'• Table 49.-'
- fr ·- fr ·
138138
kdewhere
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující/A-Q is selected from the group including/
I I I · » · · N- «I I I · » · · N- «
Me ' CONH2 / CHjNHj.Me ' CONH 2 / CHjNHj.
kde. ' .·· -· ,where. ' .·· -· ,
A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
Mi ··Me ··
139'139'
Rlai a Rld2 jsou nezávislé na sobě vybrané ze atom vodíku, atom fluoru, atom chloru skupiny zahrnující á atom bromu;R11 and R12 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3; R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OCH3;
G - je vybraná ze skupiny zahrnujícíG - is selected from the group including
kdewhere
Rlbl j e -vybraná methylovou y .R lbl is -selected methyl y.
ze skupiny zahrnující atom· vodíku, skupinu, a skupinu. 7-CF3;.·from the group consisting of a hydrogen atom, a group, and a group. 7-CF3;.
Rlb2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou .skupinu a skupinu 7-CF3; ,a ' 1 b 3 it R je vybrana ze .‘skupiny zahrnující atom chloru, skupinu -NH2, methylovou skupinu a skupinu -CF3. R1b2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3; and R1b3 is selected from the group consisting of chlorine, -NH2 , methyl and -CF3 .
Tabulka 50 - ' ' ; Table 50 - '';
kde ,,where,,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, ‘ skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2NH(CH3) , skupinu -CH2N(CH3)2;R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 CH 3 , cyano, -CONH 2 , -CONH(CH 3 ) , -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NH(CH 3 ) , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, ' atom chloru a atom’bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlbl je v.ybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou ' skupinu a skupinu -CF3; -a , Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3. R11b is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF3 ; -a, R12 and R13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH3.
»· ····»· ····
141 ·♦ ···141 ·♦ ···
Tabulka 51Table 51
kdewhere
R1 je vybraná ze' skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH(CH3), skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N'H'(CH3) ,. skupinu .-CH2N (CH3) 2; / - ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,*· atom chloru a atom bromu;R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CONH 2 group, a -CONH(CH 3 ), a -CON(CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 N'H'(CH 3 ), a -CH 2 N (CH 3 ) 2 group; / - ' is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom;
> * je vybráná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a ► lc3 · ' τ 1 a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3. .> * is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a -CF 3 group; and ► lc3 · ' τ 1 and R are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -OCH 3 group. .
--'142--'142
Tabulka 52Table 52
kde ' , ' ''where ' , ' ''
A-Q ' je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q ' is selected from the group consisting of
lala
143 ·· ···· ·** *· • · · · * « « • · ··· · · · 4 • · · · · *· 99 • · ♦ • · · ·· · ····«· ···· ·· · *· ·· ·«· ·· ·»*143 ·· ···· ·** *· • · · · * « « • · ··· · · · 4 • · · · · *· 99 • · ♦ • · · · · · ····«· ···· ·· · *· ·· ·«· ·· ·»*
:,u Mo , \_I K2 rux ruxVMe “Ň—Ό—“ HN . N—· Me—N N h2n /:,u Mo , \_I K 2 rux ruxVMe “Ç—Ό—“ HN . N—· Me—NN h 2 n /
Mg v ΛΛ , , _/N— Mo— _Mg in ΛΛ , , _/N— Mo— _
H2C - H;Ct— H:c- HN^aH 2 C - H;Ct— H : c- HN^a
Mé \ Z~~ h2n Me3N., Μθ.Ν Μθ,3 ’μβ,Ζ ¢/- ό- OMé \ Z~~ h 2 n Me 3 N., Μθ.Ν Μθ,3 'μβ,Ζ ¢/- ό- O
SO-NH3 £O2NH2 SO^Me v-· G>SO-NH 3 £O 2 NH 2 SO^Me v-· G>
í=\ r~\ ' -r=\ /Fy*— NyN—í=\ r~\ ' -r=\ /Fy*— N yN—
Ma CONHj ·< CH2NH2 kdeMa CONHj ·< CH 2 NH 2 where
AAND
SOMeSOMe
CONH2 CONH 2
LXNH, ch2nh2 ch2nh2 •N--/?N— Ín—LXNH, ch 2 nh 2 ch 2 nh 2 • N --/?N— Ín—
NH - N . il A II /CH3 \ je--vybraná , ze skupiny 'zahrnujícíNH - N . il A II / CH 3 \ is--selected from the group 'comprising
Et . · MeEt . · Me
N- N- N—: N— N·—N- N- N—: N— N—
H MéH My
MéMe
MaYes
-1>- t<>Me-1>- t <>Me
Ν- 0NO/~\ . /—\. r~\Ν- 0NO/~\ . /—\. r~\
N— HN M— Me—N „ N / · ‘ \^yN— HN M— Me—N „ N / · ‘ \^y
N— je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;N— is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlbl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu -CF3; a '4'4R lbl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and -CF 3 ; and '4'4
144 • 4 4 4 4 • 4 · « • 4 · « ·» ·· »· ·«*« 9 4 • ··« • 4 4 4 • 4.-4 ·· ··* «4 ·4144 • 4 4 4 4 • 4 · « • 4 · « ·» ·· »· ·«*« 9 4 • ··« • 4 4 4 • 4.-4 ·· ··* «4 ·4
4 4 4 • .4 i* • 444 4 4 • .4 i* • 44
4 4 · 44*·4 4 · 44*·
Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující » atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atomibromu, skupinu -OCH3. » R1c3 are independently selected from the group consisting of » hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, -OCH3 group. »
Tabulka 53Table 53
kde . '·where . '·
A-Q , je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q , is selected from a group including
Mo laMo la
1'45 ······ · • · · . , · • · · · · · • · · · · • · , · ·1'45 ······ · • · · . , · • ·
Me —N—C— H\_yMe —N—C— H \_y
Me—N •\ /A CC·,.Me—N •\ /A CC·,.
2—— Hl·^ — Me-rř^ ^NH2C— HjC— , K,C— KN—2—— Hl·^ — Me-rř^ ^NH 2 C— HjC— , K,C— KN—
HjN MejN · Me3N Me3C Mq.HjN MejN · Me 3 N Me 3 C Mq .
M rc- G !3C .. Gn Z Gn Z M rc- G ! 3 C .. G n Z G n Z
MeMe
SOjNH2 SOjNH 2
SOjNH^ S0:Me * ‘SO^Me CONHjSOjNH^ S0 : Me * 'SO^Me CONHj
PONIÍ wPONY w
Me i2 CHjNH, . CHjNHj ί'''N— /=\ fVMe i 2 CHjNH, . CHjNHj ί'''N— /=\ fV
Me CONHj CH2NH2 Me CONHj CH 2 NH 2
CH,CH,
N O kdeN O where
A je vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
V · MV /N— ' /1Η .V · M V / N— ' / 1 Η .
-a ·>- j>- <ζ>_ ζ>_-a ·>- j>- <ζ>_ ζ>_
Me•O ó- CVC -Q- oMe•O ó- C V C -Q- o
Me j, „ * / ‘ *'> · \ : ' . r~\ :Me j, " * / '*'> · \ : ' . r~\ :
N— Ma ' N—— / ‘ -\_7 .N— Ma ' N—— / ‘ -\_7 .
MaYes
Me'' \_/ <5 >i— S N— CrS \_7- cC_CC HV7Me'' \_/ <5 >i— SN— CrS \_7- c C_CC H V7
Me—CP ·Me—CP ·
n.n.
j— -*C~\ 'Meť je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ,j— -*C~\ ' Me ť is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; ,
R»1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a skupinu ~CF3; aR» 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a ~CF 3 group; and
R1?2 á Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom'vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu,·R 1 ? 2 and R 1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
- , ’ # . 3 skupinu -OCH3. ' . ·- , ’ # . 3 -OCH3 group. ' . ·
9 9 ·9 9 ·
- · ··'- · ··'
999999
146 ·· .146 ·· .
kde t where t
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,R 1 is selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2 ,
;. t ’ skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, . a skupinu -CH2NMe2;;. t ' -SO 2 Me group, -CH 2 NH 2 group, . and the group -CH 2 NMe 2 ;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom • fluoru, atom chloru a atom bromu;, , , ;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;, , , ;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, ' skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of a methyl group, a -CF 3 group, a -CH 2 CH 3 group, a -SO 2 Me group, a -CONH 2 group and a -NHSO 2 Me group;
Řlcl je vybraná že skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,.- atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N.O2, skupinu rCH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 , hydroxyl, -SO2Me , -SO2Et, -SO2NH2 , -NO2, -CH2NH2 , -cyano , -CONH2 , -CH2OH ;
Rlc2 . · je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a * ’ ' ' · r1C3 je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.. . , •· ···· » ♦ ♦ . R1C2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and R1C3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.. . , •· ···· » ♦ ♦ .
» · ···» · ···
147147
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
m zm from
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 Me group, a -CH 2 NH 2 group, and a -CH 2 NMe 2 group;
Rla . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
\\
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of a methyl group, a -CF 3 group, a -CH 2 CH 3 group, a -SO 2 Me group, a -CONH 2 group and a -NHSO 2 Me group;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2Et, skúpinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH; R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 , hydroxyl, -SO2Me , -SO2Et , -SO2NH2 , -NO2 , -CH2NH2 , cyano , -CONH2 , -CH2OH ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; a R1c2 is selected from the group consisting of- hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OMe; and
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,. skupinuR is selected from the group consisting of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, -OCH 3 group,. group
-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.-NH 2 , -CH 2 NH 2 group, -CONH 2 group, -CONHMe group, -CONMe 2 group.
148148
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2,' .‘skupinu -SO2Me, kyanoskupinu, skupinu--CONH2, skupinu , ’ -CONHCH3, skupinu -CON(CH3) 2, skupinu -CH2NH2, a skupinu'R 1 is selected from the group consisting of -SO 2 NH 2 , -SO 2 Me, cyano, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , and
-CH2NHCH3, skupinu -CH2N(CH3)2; Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom .bromu; . ' ) - . '-CH 2 NHCH 3 , the group -CH 2 N(CH 3 ) 2 ; R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; . ' ) - . '
Rlb je vybraná ze skupiny, zahrnující methylovou skupinu á skupinu -CF3; ·' ·'' · 'R lb is selected from the group consisting of a methyl group and a -CF 3 group; ·'·'' · '
R. ... ' ' *je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom.R. ... ' ' *is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an atom.
. fluoru, atom chloru,' atom bromu, kyanoskupinu, skupinu. fluorine, chlorine atom, bromine atom, cyano group, group
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(NH)NH2, skupinu' -ČO2H; skupinu = -CO2Me, skupinu -SO2Me, .skupinu -SO2NH2,. hydroxylovouskupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-CH 2 NH 2 , the group -CH 2 OH, the group -CONH 2 , the group -C(NH)NH 2 , the group -ČO 2 H; group = -CO 2 Me, group -SO 2 Me, .group -SO 2 NH 2 ,. hydroxyl group, -NH 2 group and -NO 2 group;
• » • ' · • . ·• » • ' · • . ·
149149
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom.vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a,skupinu -OMe; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OMe; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom , ·, fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu 7OCH3, skupinu R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, 7OCH3,
-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.-NH 2 , -CH 2 NH 2 group, -CONH 2 group, -CONHMe group, -CONMe 2 group.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
kde - ' „ ,where - ' „ ,
R1 3,® vybraná ze..skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, · skupinu -SQ2Me, skupinu ;-CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 3,® selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2 , the group -SQ 2 Me, the group ; -CH 2 NH 2 , and the group -CH 2 NMe 2 ;
Rla' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chlorů a atom bromu;R 1a ' is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, .skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 and -NHSO 2 Me;
• ·.• ·.
150 • w · · * • · · · · * • · · · · • · ' · <150 • w · · * • · · · · * • · · · · • · ' · <
·»· ·♦ ·····»· ·♦ ····
Rlc je vybraná ze skupiny.zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -NO2, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH. R1c is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 , hydroxyl, -SO2Me , -SO2Et , -SO2NH2 , -NO2, -CH2NH2 , cyano , -CONH2 , -CH2OH .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
kdewhere
R1 . je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2, a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 Me group, a -CH 2 NH 2 group, and a -CH 2 NMe 2 group;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
♦ ·♦ ·
151 • 4 ··· ♦ *'«*·'· · * • · » · · · · ··· · · · ·· ··· · · · · '151 • 4 ··· ♦ *'«*·'· · * • · » · · · · · · · · · · · · · · · · · '
4» ·· ·· ··· ·· ··· , Rlb. . je vybraná ze.skupiny zahrnující methylovou skupinu,,’ skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu '· , ? -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · ' 1 * · ' ‘ i. ·4» ·· ·· ·· ·· ·· ·· , R lb . . is selected from the group consisting of a methyl group,,' a -CF 3 group, a -CH 2 CH 3 group, a -SO 2 Me group, a -CONH 2 group and a -NHSO 2 Me group; · ' 1 * · '' i. ·
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom,. . fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu' -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu, -SO2Et, skupinu -SO2NH2, ‘skupinu -N02, skupinu . -CH2NH2,, kyanoskupinu, skupinu -CONH2ř skupinu >CH2OH; a R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 , hydroxyl, -SO2Me , -SO2Et , -SO2NH2 , -NO2 , -CH2NH2, -cyano, -CONH2 , -CH2OH ; and
Rlc2 a Rlc3 jsou. nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku·, atom' fluoru, atom chloru a atom bromu: R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine:
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny: ‘ r-The following compounds fall within the scope of the present invention: ‘ r-
kde.' ’where.' ’
A-Q je vybraná ze skupinyA-Q is selected from the group
zahrnující.' ’inclusive.' ’
řr
152 rUX ryb. rVÍ^ Γ· >—r>152 rUX fish. rVÍ^ Γ· >—r>
H: '?—N— £— /H : '?—N— £— /
NHNH
, <Λ O ,Ν— HŇ Ν-— Me—Ν Ν—, <Λ O ,Ν— HŇ Ν-— Me—Ν Ν—
, r^\ /—\, r^\ /—\
HN N— Me N N* ~ H\_/'HN N— Me NN* ~ H \_/'
H2C— H:C— H3C— HN—H 2 C— H : C— H 3 C— HN—
SOjNHSOjNH
6V/ MeV/6V/ Me V/
Me /- O- o~Me / - O - o~
Me so,nh.Me so,nh.
SO,Mo ,N—SO,Mo,N—
CjMe CONH,CjMe CONH,
CCNH-.CCNH-.
pHjNHj CH:NH2 /=\ r=\ (=\. r\’ nh nvn— v- \ <rí τ τ T „ . A pHjNHj CH : NH 2 /=\ r=\ (=\. r\' nh n v n— v - \ <rí τ τ T „ . A
CONH, CH2NHjCONH, CH 2 NHj
Me je-vybraná ze skupiny zahrnujícíMe is-selected from the group including
Ma M and
Me EkMe E k
N m/ n— :n— «~0“- C- 0*- O- ON m/ n— :n— «~0“- C- 0*- O - O
X> o- o oX> o- o o
MeMe
Me—N \_/Me—N \_/
O- °0~ H^N~O- °0~ H ^ N ~
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a. atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
lb je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou .skupinu, skupinu -CF3,· skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me;1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 and -NHSO 2 Me;
153 ί ,153 ί ,
- tttt tttt tt; • « · ’ • ·'···- tttttttttttt; • « · ’ • ·'···
Rlcl 'je vybraná ze skupiny'zahrnující atom vodí ku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,.skupinu -NH2, R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 ,
- hydroxylovou skupinu,.rskupinu -SC^Me., skupinu .-SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;- hydroxyl group, -SC^Me group, -SO 2 Et group, -SO 2 NH 2 group, -N0 2 group, -CH 2 NH 2 group, cyano group, -CONH 2 group, -CH 2 OH group;
Rlc2 je vybraná ze skupiny..zahrnuj ící atom vodíku, atom fluoru, atom chloru'a atom bromu; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, and bromine; and
R. je vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, -atom chloru a' atom bromu. ,R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
Do rozsahu předmětného .vynálezu, spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
' kde .. ý i·,..'·.' ‘ '' where .. ý i·,..'·.' ‘ '
A-Q je vybraná ze skupiny' zahrnuj ícíA-Q is selected from the group consisting of
Me . ' Me.
•« ·· • · ·•« ·· • · ·
154 ··· ·· ····154 ··· ·· ···
kdewhere
A je'vybraná ze skupiny zahrnující ma * i 1 ' *A is selected from the group consisting of ma * i 1 ' *
--O- O- Ch C- O- Ά~ --O »X> O- 0- °O -O —QΛΖ .V .Vkv O--O- O- Ch C- O- Ά~ --O »X> O- 0- °O -O —QΛΖ .V .Vkv O
Rla je* vybraná ze,.skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; . ,R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je .vybraná ze’skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -SO2Me, skupinu . -CONH2 a'skupinu -NHSO2Me;R 1b is selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -SO 2 Me, -CONH 2 and -NHSO 2 Me;
Rlcl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2.Me, skupinu -SO2Et, ·· «000 R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -NH2 , hydroxyl, -SO2.Me , -SO2Et , ...
155 • · • ·0·155 • · • ·0·
00 ► 0 0 4 skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH;00 ► 0 0 4 group -SO2NH2, group -N0 2 , group -CH 2 NH 2 , cyano group, group -CONH 2 , group -CH 2 OH;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OMe; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OMe; and
Rlc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . rfluoru, atom chloru a.atom bromu, hydroxylovou skupinu, 'skupinu -OCH3, skupinu -ŇH2, skupinu -CONH2, skupinu R1c3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, -OCH3, -NH2 , -CONH2 ,
-CH2NH2. i-CH 2 NH 2 . i
Do rozsahu- předmětného·vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
·· ·« '·· ··»· ·· ·« · · » · · · · · · · • · ···. . · ·*·· · · · • · ··· · · · · · · · . ·····« · '· · · .·· ·« '·· ··»· ·· ·« · · » · · · · · · · • · ···. . · ·*·· · · · • · ··· · · · · · · · · · · · . ·····« · '· · · .
·· .·· ·· ··· ·· ······ .·· ·· ·· ·· ·· ···
kde / . . . · ,where / . . . · ,
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující' skupinu -SO2NH2,. skupinu ; -SO2CH3, kyaposkupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2,. skupinu -CH2NH(CH3), skupinu* -CH2;N (CH3; 2;R 1 is selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2 ,. group; -SO 2 CH 3 , cyapo group, -CONH 2 group, -CONH (CH 3 ) group, -CON(CH 3 ) 2 group, -CH 2 NH 2 group,. group -CH 2 NH(CH 3 ), group* -CH 2; N (CH 3 ; 2 ;
Rla ' je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíků, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a ' is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb je vybraná ze .skupiny zahrnující methylovou skupinu a skupinu -CF3;R 1b is selected from the group consisting of methyl and -CF 3 ;
Rlcl .je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu·, skupinu R1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,
157'' ·· . «« »» »»»» ·· · ·.· ·'©· · · · ♦ * 9 9.9 • · «·· ··»««· · « • · · · 9 9 9 ,. 9 9 9 9 9 ··»· 9 9. 9 9 9 9,157'' ·· . «« »» »»»» ·· ·.· ·'©· · · · ♦ * 9 9.9 • · «·· ··»««· · « • · · · 9 9 9 ,. 9 9 9 9 9 ··»· 9 9. 9 9 9 9,
99 ·· 999 ·· ····99 ·· 999 ·· ····
-CH2NH2, skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu-C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu -SO2Me, „skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a.,/y skupinu -N02;-CH 2 NH 2 , -CH 2 OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group; the group -CO 2 Me, the group -SO 2 Me, the group -SO 2 NH 2 , the hydroxyl group, the group -NH 2 a.,/y the group -N0 2 ;
Rlc2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' fluoru, atom chloru á.atom bromu; a R1c2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and
R je vybrana ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
Do. rozsahu-předmětného vynálezu.spadají' tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
158 «0 ·00 0· 00·· ·0 . 00 • *t 0 0« .»·,·« • · « 0« 9 0 0 0 · · · 0 • 00 0 0 0 *0 0,00 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 0< ··· , ·0 0090158 «0 ·00 0· 00·· ·0 . 00 • *t 0 0« .»·,·« • · « 0« 9 0 0 0 · · · 0 • 00 0 0 0 *0 0.00 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 0< ··· , ·0 0090
R1 ,je vybraná ze skupiny zahrnující kyanoskupinu,' skupinu . -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of cyano, -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -C(=NH)NH 2 , -CH 2 NH
-SO2Me, skupinu -SO2NH2, a skupinu -NH2;-SO 2 Me, the group -SO 2 NH 2 , and the group -NH 2 ;
Rla je. vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,,atom fluoru, atom chloru a atom bromu;R 1a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
Rlb . je vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3, skupinu -S.O2Me, skupinu -CONH2 a skupinu' -NHSO2Me; . ' 'R je.vybrana ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -SO2Me, skupinu. -SO2Et, skupinu -SO2NH2, skupinu -N02, skupinu. -CH2NH2, kyanoskupinu, skupinu -CONH2, skupinu -CH2OH; .R lb . is selected from the group consisting of a methyl group, a -CF 3 group, a -CH 2 CH 3 group, a -SO 2 Me group, a -CONH 2 group and a -NHSO 2 Me group; . ''R is.selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -NH 2 group, a hydroxyl group, a -SO 2 Me group, a -SO 2 Et group, a -SO 2 NH 2 group, a -NO 2 group, a -CH 2 NH 2 group , a cyano group, a -CONH 2 group, a -CH 2 OH group; .
R je vybrana' ze skupiny, zahrnující atom vodíku, atom . fluoru,., atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a ic.159 ι ·· • · • ♦·· • · ··«< » · ·· .R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and the like.159 ι ·· • · • ♦·· • · ··«< » · ·· .
► · · · · •· ···« lc3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, atom λ fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu -NH2,· skupinu .—CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2. .► · · · · •· ···« lc3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a λ fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -OCH 3 group, a -NH 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CONH 2 group, a -CONHMe group, a -CONMe 2 group. .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
kde ,A-Q je vybraná ze. skupiny’· zahrnuj ícíwhere 'A-Q is selected from the group' including
\\_ •N )- .Οο '—S '\\_ •N )- .Οο '—S '
O-N Y® -N Mo . y cys-O-1 ON Y® -N Mo . y cys-O- 1
Me aMe í-N . ' MeMe aMe í-N . ' Me
7—N—7—N—
-N \\-N \\
Me lI have
MeMe
M,l·“ H: M,l·“ H :
M—C,4-c—M—C,4-c—
Me < Ϊ·η=.Me < Ϊ·η=.
N— C—N— C—
Me kj MeMe kj Me
MeMe
I h2 “SríI h 2 “Sri
Λ Y® H · ’λ I '—N—3— .Λ Y® H · ’λ I '—N—3— .
MeMe
Vj 0 h, ' /—y . . r~\ y—N—C— _ p— Ma—ti í /—\ .GV /“ H Vj 0 h, ' /—y . . r~\ y—N—C— _ p— Ma—ti í /—\ .GV /“ H
'160 • · · · · · ► · ··· ·· ·· • 0 0 , • 0 • · 0 • 0 0 • · · · · fl'160 • · · · · · ► · ··· ·· ·· • 0 0 , • 0 • · 0 • 0 0 • · · · · fl
MeMe
pO2Me pO2Me
O χAbout χ
γγ
Μβ /=\ 1Mβ /=\ 1
Ν-, ,Ν- Ν.N-, ,N- N.
ΥY
CONHjCONHj
HN—HN—
H;C— Cb:,M Me:C Me,CH;C— Cb : ,M Me : C Me,C
ΟL /N”“ ,,/^N , MeΟL /N”“ ,,/^N , Me
SCjMe CONHjSCjMe CONHj
iNHj ch.nkiNHj ch.nk
Μθ /Mθ /
\\
Α-A-
Ο ch2nh.The ch 2 nh.
zch3 from ch 3
NH ’ Ν Ο , II . II Α_χ kdeNH ' Ν Ο , II . II Α _χ where
Α je.vybraná ze skupiny zahrnujícíA is selected from the group consisting of
Μγ Et\ Μ<ξMγ Et\ M<ξ
Mq- Me \ C\Mq- Me \ C \
N— .N— [>N— .N— [>
V oMeIn the
---O- O- Cr O- G;xyO---O- O- Cr O - G;xyO
·/—\ HW·/—\ H W
HN /Mg \HN /Mg \
r~\r~\
N N \_?N N \_?
N— lalR· lb lcl je vybraná ze skupiny zahrnuj ící ·. atom vodíku,.'atom· fluoru, atom chloru a atom bromu; je- vybraná ze\skupiny zahrnující methylovou skupinu.a skupinu -CF3;N—lalR· lb lcl is selected from the group consisting of ·. hydrogen atom,.'fluoro atom, chlorine atom and bromine atom; is selected from the group consisting of methyl group.and -CF 3 group;
je vybraná ze*.skupiny zahrnující atom vodíku,, atómis selected from the group consisting of a hydrogen atom, an
k. 1 . * fluoru, atom chloru, atom bromů, . kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu ‘-C^OH, skupinu -CONH2, skupinu ’to. 1 . * fluorine, chlorine atom, bromine atom, . cyano group, group -CH 2 NH 2 , group '-C^OH, group -CONH 2 , group '
-C (=NH),NH2, skupinu -CO2H, skupinu. -CO2Me, skupinu -SO2Me, skúpinu.-SO2NH2, hydroxylovou skupinu, skupinu -NH2 a skupinu -NO2;-C (=NH),NH 2 , group -CO 2 H, group. -CO 2 Me, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, hydroxyl group, -NH 2 group and -NO 2 group;
·« ·· ’· · · Λ c 2 ' j·« ·· ’· · · Λ c 2 ' j
R- 'je vybraná ze skupiny’zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3;’ a c 3R- is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and -OCH 3 ; and
R , je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,· atom.R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an atom.
. č fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3, skupinu '-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe, skupinu -CONMe2.. fluorine number, chlorine atom, bromine atom, -OCH 3 group, '-NH 2 group, -CH 2 NH 2 group, -CONH 2 group, -CONHMe group, -CONMe 2 group.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
kde . - ·where . - ·
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinuR 1 is selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2 , the group
-SO2CH3, kyanoskupinu, skupinu' -CONH2, skupinu -CONH (CH3) , ' ♦ íř-SO 2 CH 3 , cyano group, group' -CONH 2 , group -CONH (CH 3 ), ' ♦ ír
162 skupinu -CON(CH3)2, skupinu -CH2NH2, 'skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2;162 -CON(CH 3 ) 2 group, -CH 2 NH 2 group, -CH 2 NH(CH 3 ) group, -CH 2 N(CH 3 ) 2 group;
fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, -skupinu -CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu. -SOjMe/ “/.skupinu -SO2NH2, hydroxylovou skupinu, .skupinu -NH2 a. · 'skupinu -NO2; // , . ’ „. ' .· - ' lC2 * * ______- - -- — R je vybraná ze skupiny zahrnující- atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a .atom bromu; .a . , ; lc3 ’ · - , R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,: atom .chloru a atom bromů.fluorine, chlorine, bromine, cyano, -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CONH 2 , -C(=NH)NH 2 , -CO 2 H; -CO 2 Me, -SOjMe/ “/. -SO2NH2, hydroxyl, -NH 2 and -NO 2 ; // , . ' „. ' .· - ' l C 2 * * ______- - -- — R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; .a . , ; lc3 ' · - , R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
/ k. . Do. rozsahu předmětného .vynálezu-spadaji. tyto sloučeniny:/ to . . Within the scope of the present invention are the following compounds:
163 ' · 0 '40,0 0 ».163 ' · 0 '40.0 0 ».
• · 0 ' . 4 0 4 •0 0·· ·· 0004• · 0 ' . 4 0 4 •0 0·· ·· 0004
kdewhere
R1 laR 1 la
Rlb lcl lc2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, kyanoskupinu, skupinú -CQNH2, skupinu ,-CONK (CH3) , skupinu. -C.ON (CH3) 2, skupinu -CH2NH2, ‘skupinu -CH2NH(CH3), skupinu -CH2N(CH3)2; ·. ' t je. vybraná ze skupiny zahrnující.· atom vodíku, atom'. . - >' fluoru, atom chloru' a‘ atom bromu; · . . , “· ’ je vybraná ze skupiny zahrnující. atom vodíku, methylovou .L- ' ·* \ . · ' ' - . * skupinu a skupinu -CF3; ’ .R1b lcl lc2 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 CH 3 group, a cyano group, a -CQNH 2 group, a -CONK (CH 3) group, a -C.ON (CH 3 ) 2 group, a -CH 2 NH 2 group, a -CH 2 NH(CH 3 ), a -CH 2 N(CH 3 ) 2 group; ·. ' t is. selected from the group consisting of.· a hydrogen atom, an atom'. . - >' a fluorine atom, a chlorine atom' and a bromine atom; · . . , “· ' is selected from the group consisting of. a hydrogen atom, a methyl . L - ' ·* \ . · '' - . * group and a -CF 3 group; ' .
V · . ‘ .In · . ‘ .
‘ . , · , ' f · * je vybraná ze., skupiny zahrnuj ící, atom .vodí ku, atom fluoru, kyanoskupinu, · skupinu -CH2NH2', skupinu -CONH2,. ·*..,· < : , · skupinu -SO2Me, skupinu *-SO.2NH2 a skupinu -NO2;' . , · , ' f · * is selected from the group including a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CONH 2 group,. ·*..,· < : , · group -SO 2 Me, group *-SO. 2 NH 2 and the -NO 2 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, a skupinu -OCH3; a is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and -OCH 3 ; and
164 » ··<-, · · • ·' 9 · · • * · 9 • 9 · *164 » ··<-, · · • ·' 9 · · • * · 9 • 9 · *
99 « ·· 999 « ·· 9
9 9 .9 *9 9 .9 *
R '. je vybraná ze skupiny zahrnující atom,,vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -OCH3,' skupinu .-NH2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu -CONHMe,. skupinu -CONMe2. .R' is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, -OCH 3 , -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 . .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny.:The following compounds fall within the scope of the present invention:
r'·r'·
kde ‘ .where ' .
A-Q je vybraná'ze skupiny, zahrnujícíA-Q is selected from the group consisting of
‘•i'•and
16.516.5
kdewhere
A je vybraná ze skupiny zahrnuj ící;A is selected from the group consisting of;
... · ' ,’·(!!... · ' ,’·(!!
' O— [>Me' O— [>Me
1Ψ N’mZ1Ψ N’mZ
N—.·N—.·
Me • · 4 • · ··· ·Me • · 4 • · ··· ·
O-O-
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
je vybraná.ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a .skupinu ’-CF3; ’ * .is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group and a '-CF 3 group; ' * .
>/ >/
166 ·« ·· ·· ·<«· ·· ·* • · · * « to i'· to « · • ···· · to ·«« i · to toto ·· .«<<>· · · <· - · · -to • ·· to '· · · · · · · ·» · to «· to·»·· ' · · · · · ·166 166
1G1 4 ’ .R ; je vybraná-ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom1G1 4 '.R ; is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an
- fluoru, atom chloru, ,atom bromu, kyanoskupinu, skupinu- fluorine, chlorine atom, bromine atom, cyano group, group
-CH2NH2, skupinu -7CH2OH, skupinu -CONH2, skupinu -C(=NH)NH2, skupinu -CO2H; skupinu -CO2Me, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2, skupinu -OH, skupinu -NH2 a skupinu -N02;-CH2NH2, -7CH2OH group, -CONH 2 group, -C(=NH)NH 2 group, -CO 2 H group; -CO 2 Me group, -SO 2 Me group, -SO 2 NH 2 group, -OH group, -NH 2 group and -N0 2 group;
’ ť lc2’ t lc2
R je vybrana ze skupiny zahrnující atorm vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; a lc3R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine; and
R je vybraná ze-skupiny zahrnující atom vodíku, atom ' 'fluoru, atom -chloru a atom bromu.R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
Do rozsahu předmětného vynálezu-spadájí tyto.sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
'···'« '···'···'« '···
167 • « kde167 • « where
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnujícíA-Q is selected from a group including
MeMe
/=\/=\
rř 'γΝ~rř 'γ Ν ~
CONH;CONH;
CHjNH;CH3NH;
skupiny zahrnující je vybraná zegroups including are selected from
la lb lcl lc2 lc3la lb lcl lc2 lc3
168.168.
*« ···· « ♦'· *>♦♦· · A *Α i:*« ···· « ♦'· *>♦♦· · A *Α i:
%%
AAND
AAAA je vybraná ze skupiny zahrnující atom-'vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu; ' ' .AAAA is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, - methylovou s-kupinu a skupinu -CF3;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl s-group and a -CF 3 group;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu -CH2NH2, skupinu -CONH2, skupinu.-SO2Me, skupinu -SO2NH2 a skupinu -N02;is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a -CH 2 NH 2 group, a -CONH 2 group, a -SO 2 Me group, a -SO 2 NH 2 group and a -NO 2 group;
je Vybraná, ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a skupinu -OCH3; a je vybraná že 'skupiny zahrnující atom vodíku, atom. fluoru, atom chloru a‘atom, bromu, skupinu -OCH3,'. skupinu -NH2, skupinu .-CH2NH2,· skupinu -CONH2, skupinu -COŇHMe, , •skupinu -CONMe2. ........- 'Zis selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a group -OCH 3 ; and is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a group -OCH 3 , a group -NH 2 , a group -CH 2 NH 2 , a group -CONH 2 , a group -CONHMe , a group -CONMe 2 . ........- 'Z
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
R, . . . yp R, s-LO» Z_/t ALP, Z R, . . . yp R, s-LO» Z_/t ALP, Z
7'7'
R . R /* ;ďR . R /* ;ď
ZZ h fi. Γ\ Ζ-γ_/=·νΗ í| Γ\ 3IC3 'O1CZZZ h fi. Γ\ Ζ-γ_/=·νΗ í| Γ\ 3 IC3 ' O 1CZ
:cj jiez »4 4 '· ·. . *·. ···· ,.·· ·» <> '4 '· ♦ · . · -φ · '·:cj jiez »4 4 '· ·. . *·. ···· ,.·· ·» <>'4'· ♦ · . · -φ · '·
4·4 4» '4 4 444 ’·4 4' , ϊ,4·4 4» '4 4 444 ’·4 4' , ϊ,
4 4 14 /4 4 4 Γ4 4 - 4 44 4 14 /4 4 4 Γ 4 4 - 4 4
4 4 4 4 '4 4 4 φ •' 44' 4 4 444 4 4' 4 4 4 ·4 4 4 4 '4 4 4 φ •' 44' 4 4 444 4 4' 4 4 4 ·
kde :where :
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2z skupinuR 1 is selected from the group consisting of the group -SO 2 NH 2z group
-SO2Me,· skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;-SO 2 Me, -CH 2 NH 2 group and -CH 2 NMe 2 group;
,R ·, je vybraná,ze skupiny zahrnujicí .atom vodíku, atom . 'fluoru', atom chloru a atom, bromu;R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;
' · ť ' < '' ϊř - . · ř Rlb je vybraná· ze skupiny zahrnuj íc v methylovou skupinu, .· skupinu -CF3, skupinu -CH2CH3; · skupinu -SO2Me, 'skupinu '-CONH2 a skupinu -NHSO2Me; .. ··..,· , V»’.·' · ť '<'' ϊ ř - . · ř R lb is selected from the group consisting of a methyl group, .· a -CF 3 group, a -CH 2 CH 3 group; · a -SO 2 Me group, 'a -CONH2 group and a -NHSO 2 Me group; .. ··..,· , V»'.·
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě', vybrané ze skupiny zahrnující,, atom‘vodíku, atom'fluoru, atom’chlóru a atom bromu. R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají tyto sloučeniny:The following compounds fall within the scope of the present invention:
'** , '·* · . </· !♦ »¥··'♦ ./· ‘'** , '·* · . </· !♦ »¥··'♦ ./· ‘
I·AND·
170 » ·'* wtt · <8 8 «8 9 ·170 » ·'* wtt · <8 8 «8 9 ·
kdewhere
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2Me, skupinu -CH2NH2 a skupinu -CH2NMe2;R 1 is selected from the group consisting of a -SO 2 NH 2 group, a -SO 2 Me group, a -CH 2 NH 2 group and a -CH 2 NMe 2 group;
'Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru ' a i atom br-omu; . · R1a is selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine;
Rlb . jé vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovouskupinu,, skupinu -CF3/, skupinu -CH2CK3, skupinu -SO2Me, skupinu -CONH2 a skupinu -NHSO2Me; · - . ·R lb . is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, a -CF 3 / group, a -CH 2 CK 3 group, a -SO 2 Me group, a -CONH 2 group and a -NHSO 2 Me group; · - . ·
Rlc2 a Rlc3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující : -atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu. R1c2 and R1c3 are independently selected from the group consisting of: -a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
. r. r
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny farmaceuticky‘přijatelné izomery, soli, hydráty, solváťy a ’ deriváty sloučenin obecného vzorce (I) , které jsou prekurzory léčiv.- Kromě toho mohou sloučeniny obecného, vzorce (I) : existovat v různých -izomernich a tautomerních formách, přičemž se rozumí, že to rozsahu předmětného vynálezu, spadají i všechny takovéto formy sloučeniny obecného-.'vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty, · solváty a deriváty takovýchto izomerů a tautomerů, které jsou prekurzory léčiv. ~ ... . .The scope of the present invention includes all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and derivatives of the compounds of general formula (I ) which are prodrugs. In addition, the compounds of general formula (I) may exist in various isomeric and tautomeric forms, it being understood that all such forms of the compound of general formula (I) together with the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and derivatives of such isomers and tautomers which are prodrugs are also included within the scope of the present invention. ~ ... . .
• · 171• · 171
Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je možné izolovat ve. formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli.The compounds of the present invention can be isolated in the free acid or free base form or can be converted into salts with various inorganic and organic acids and bases. Such salts are also within the scope of the present invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, although other, less desirable salts may be used during the isolation and purification of the compounds of the present invention.
Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ve formě volné kyseliny nebo.volné báze může reagovat s jedním nebo ,yíce molárními.ekvivalenty požadované kyseliny nebo· báze v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ve které je vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací nebo lyofilizaci. V alternativním případě je možné produkt podle .tohoto vynálezu ve formě’volné .kyseliny nebo volné báze nechat'projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku.požadované soli nebo je možné stejným· obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny’ podle 'tohoto vynálezu na jinou sůl téže sloučeniny.The salts described above can be prepared by a number of methods well known to those skilled in the art of organic chemistry. For example, a compound of one of the above-described formulas in the form of a free acid or a free base can be reacted with one or more molar equivalents of the desired acid or base in a solvent or mixture of solvents in which the resulting salt is insoluble, or in a solvent such as water, and the solvent removed by evaporation, distillation or lyophilization after the reaction is complete. Alternatively, the product of the invention in the form of a free acid or a free base can be passed through a column filled with an ion exchange resin to form the desired salt, or one salt of the compound of the invention can be converted into another salt of the same compound by the same general procedure.
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezuPreparation of compounds of the present invention
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat standardními postupy, které' se používají v organické syntéze-a které jsou popsány ve standardních učebnicích, respektive na jejichž popis jsou uváděny v těchto učebnicích odkazy. Tyto postupy jsou v oblasti organické syntézy dobře známé. Viz.The compounds of the present invention can be synthesized by standard procedures used in organic synthesis and which are described in standard textbooks, or to which reference is made in these textbooks. These procedures are well known in the art of organic synthesis. See.
172 ·< 4 4- ··*©..· '·*. '·· • ·Ϊ4 '4' 4'!4 '4 ',4 4 '4 • ·.”''·«♦ ·ί> ·«♦· 0 · ·, • 4'!4 4 ':·}'« » « 1« · · ·172 ·< 4 4- ··*©..· '·*. '·· • ·Ϊ4 '4'4' ! 4 '4 ',4 4 '4 • ·.”''·«♦ ·ί> ·«♦· 0 · ·, • 4' ! 4 4 ':·}'« » « 1« · · ·
4 '('· · '0 · ·> · · · ·· ·· ·· ·♦· ·· ···· například publikace March, Advanced. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992; Joule, Mills a Smith, Heterocyclic Chemistry, Chapman & Halí, Londýn, 1995 atd.4 '('· · '0 · ·> · · · · · · · · · ·♦· ·· ···· for example, the publications March, Advanced. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992; Joule, Mills and Smith, Heterocyclic Chemistry, Chapman & Hall, London, 1995, etc.
Výchozí sloučeniny, které se při těchto postupech používají, jsou komerčně dostupné od různých společností, které obchodují s chemikáliemi, jako je Aldrich, Fluka, Lancaster, TCI, Maybridge, Frontier, Fluorochem, Alfa Aesar apod., nebo je možné tyto výchozí sloučeniny snadno syntetizovat známými postupy.The starting compounds used in these procedures are commercially available from various chemical companies such as Aldrich, Fluka, Lancaster, TCI, Maybridge, Frontier, Fluorochem, Alfa Aesar, etc., or can be readily synthesized by known methods.
Reakce se-provádějí ve standardním laboratorním skleněném nádobí a reakčních nádobách, a to, pokud není uvedeno jinak, za standardních reakčních podmínek, které zahrnují normální tlak a teplotu.Reactions are carried out in standard laboratory glassware and reaction vessels, unless otherwise indicated, under standard reaction conditions, which include normal pressure and temperature.
Během syntézy uvedených sloučenin .-je možné případně ochránit funkční skupiny jednotlivých substituentů blokovacími skupinami, které zabrání křížové reakci. Příklady vhodných chránících skupin a jejich.použití jsou popsány v publikaci Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 a. v publikaci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1999, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.During the synthesis of the compounds mentioned, it is possible to optionally protect the functional groups of the individual substituents with blocking groups that prevent cross-reaction. Examples of suitable protecting groups and their use are described in the publication Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 and in the publication Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1999, the contents of which are incorporated herein by reference.
V dalším textu jsou znázorněny neomezující příklady schémat syntézy, přičemž jednotlivé reakční stupně jsou popsány v příkladech provedení tohoto vynálezu. Reakční produkty se izolují a čistí běžnými metodami, obvykle extrakcí do rozpouštědla slučitelného s daným produktem. Uvedené produkty je možné dále přečistit jakýmkoli známým způsobem, ··> :.···9.9 <9 χ· · V· tt '· • 9 9 9 .!·'./· '9 · /9 9-. \'9The following non-limiting examples of synthesis schemes are shown, with the individual reaction steps being described in the examples of the present invention. The reaction products are isolated and purified by conventional methods, usually by extraction into a solvent compatible with the product in question. The products can be further purified by any known method, ··> :.···9.9 <9 χ· · V· tt '· • 9 9 9 .!·'./· '9 · /9 9-. \'9
9 '9 9 ' 9 ί·9 '9 9 ' 9 ί·
1-7 3 <jako je například.'mžiková chromatografie,' preparativní vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) s převrácenými fázemi, při- které se používá voda a acetonitril o vysoké čistotě, nebo jakýmikoli jinými_vhodnými metodami.1-7 3 <such as, for example, 'flash chromatography,' preparative reversed-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) using high-purity water and acetonitrile, or any other suitable methods.
Obecný postup syntézyGeneral synthesis procedure
Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom dusíku (neboli s N-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 1. Na tomto schématu představují skupiny A .z., Qz, Dz ,The general procedure for the synthesis of compounds with a G ring bonded through a nitrogen atom (or with an N-bonded G ring) is shown in Scheme 1. In this scheme, the groups A . z ., Q z , D z ,
Ez, :JZ a Xz chráněné funkční struktury, které .je možné .převést známými postupy (například odchráněním)'na skupiny A, Q, D, E, J a X. Pro···vytvoření. N-.vázaného' kruhu G reagoval příslušný · ; aromatický aminový prekurzor zá .podmínek .popsaných v publikaci Joule, Mills a. Smith, Hěterocyčlic Chemistry,; Chapman Halí, , Londýn, 1995. nebó v odkazových materiálech' citovaných v ,tétb ,... publikaci, nebo za. podmínek popsaných níže v příkladech ‘ . · · provedení. '/ 1 . - ' · ' » · ' · . -· ... ·.' í ' .· ' 4,1 ' . ' · · · ·'.E z , :J Z and X z protected functional structures, which .can be .converted by known procedures (for example by deprotection)'to groups A, Q, D, E, J and X. For···formation. N-.linked' ring G reacted the appropriate · ; aromatic amine precursor under .conditions .described in the publication Joule, Mills and. Smith, Heterocyclic Chemistry, ; Chapman Hall, , London, 1995. or in the reference materials' cited in,tětb ,... publication, or under. conditions described below in the examples ' . · · embodiment. '/ 1 . - ' · ' » · ' · . -· ... ·.' í ' .· ' 4,1 ' . ' · · ·'.
Schéma 1 · / ' .Scheme 1 · / ' .
I.,·. ./-. I'..·· ? ‘ ' Pro N-vázaný heterocyklus- ,G;.. ’I.,·. ./-. I'..·· ? '' For N-linked heterocycle- ,G;.. '
' ·< '·· • ·' '· '9 '9l'999 · Φ '· ♦9 9 · ·'' ·< '·· • ·' '· '9 '9l'999 · Φ '· ♦9 9 · ·'
174 ‘99 9 999 <·» <99, '· · -9 ' '« '· · /»' *·'· ··©· -Ζ· ’’· <174 '99 9999 <·» <99, '· · -9 ''«'· · /»'*·'· ··©· - Ζ · ''· <
V» V> · · ’· '· 1» <· · <· · · ·V» V> · · ’· '· 1» <· · <· · · ·
9 99 99 ····9 99 99 ····
a—a- a) vytvoření heterocyklů; b) adice; c) odchráněnía—a- a) formation of heterocycles; b) addition; c) deprotection
Schéma 2Scheme 2
Pro N-vázaný'pyrazolový kruh GFor the N-linked'pyrazole ring G
1· 41· 4
175 *4 ··’ * '4' ‘4 ' '· 4Ϊ4 4Β • 4 '9 '· '4 «/» .. <4175 *4 ··’ * '4' ‘4 ' '· 4Ϊ4 4Β • 4 '9 '· '4 «/» .. <4
'.4 4 ' ' 9 · ϊ· , (9·9 »·Β'· '4 Β .4 .· '· · « 4 ’· · ί· ΐ4 ·Β ι(4'.4 4 '' 9 · ϊ· , ( 9·9 »·Β'· '4 Β .4 .· '· · « 4 '· · ί· ΐ4 ·Β ι(4
C0;£‘C0;£‘
IAND
ŤH >Ť H >
χ ‘PPχ ‘PP
a) 1. NaNC-2, HCl, O'°C, 2. SnCl2, HCl, O °C; ,:b) R- - - οο,ε.,, HQAc,-THF, reflux; c).LiOH,‘ MeOH, THF, voda';.a) 1. NaNC-2, HCl, 0'°C, 2. SnCl 2 , HCl, 0°C; ,:b) R - - - οο,ε.,, HQAc,-THF, reflux; c).LiOH,' MeOH, THF, water';.
d) ' adice; e) / odchránění : ... h .d) 'addition; e) / protection : ... h .
Na schématu. 2 je ' znázorněn·'Obecný-postup syntézy - 'sloučenin s N-vázaným-pyrazolóvým kruhem G.. -Příslušně ochráněné tScheme 2 shows the general procedure for the synthesis of compounds with an N-linked pyrazole ring G. - Appropriately protected t
aromatické aminy se.-převáději na aromatické hydraziny redukcí •' i ' P1·· jejich diazoniových',.solí. Získané hydraziny . kondenzuj i' s . .aromatic amines are converted to aromatic hydrazines by reduction of their diazonium salts. The hydrazines obtained are condensed with . .
1., 3-diketony za'vzniku pyrazolových struktur..·1., 3-diketones in the formation of pyrazole structures..·
Na schématu 3 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tria.zolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické'aminy se ' převáděj i· na aromatické' azidy z.jejich diazoniových. solí.· Získané azidy kondenzuj i s alkinem za . ,vzni-ku třiazolove struktury.Scheme 3 shows a general procedure for the synthesis of compounds with an N-linked triazole ring G. Appropriately protected aromatic amines are converted to aromatic azides from their diazonium salts. The azides obtained are condensed with an alkyne to form a triazole structure.
176 •9 9 9*9(9 , · ‘9 ·♦176 •9 9 9*9(9 , · ‘9 ·♦
*.· . 9-999.*.· . 9-999.
Schéma 3Scheme 3
Pro N-vázaný triazoloyý kruh GFor the N-linked triazolyl ring G
NaN02, · T-FA, 0 °C, 2 . c) LiOH, MeOH, THF,.NaN0 2 , · T-FA, 0 °C, 2 . c) LiOH, MeOH, THF,.
NaN3; b) voda;, d) =^-co,e; r toluen, zahřívání ; adice; e) odchránění NaN 3 ; b) water;, d) =^-co,e; r toluene, heating ; addition; e) deprotection
.0 0 ' 1-77 •« , · 0 ·· · 0 · ·*· ,.0 0 ' 1-77 •« , · 0 ·· · 0 · ·*· ,
0- ' 0 · '0 · '0 . 0 0 0 0 · 0 . >0 : 0 · · · 0 0 0 0-0 0' · 0 -0 <· 0 • 0'« ' .·.« «,® ο 0 • · 10 0 .00' 0 0« «0'0- ' 0 · '0 · '0 . 0 0 0 0 · 0 . >0 : 0 · · · 0 0 0 0-0 0' · 0 -0 <· 0 • 0'« ' .·.« «,® ο 0 • · 1 0 0 .00' 0 0« «0'
Schéma 4' Pro N-vázaný tetrazolový .kruh GScheme 4' For N-linked tetrazole ring G
iand
NHNH
I xI x
d) adice; e odchráněníd) addition; e deprotection
a) c/xco.s> Et3N; b) .Ph3P, DEAD; c) LiOH, MeOH, THF, vodaa) c/ x co.s> Et 3 N; b) .Ph 3 P, DEAD; c) LiOH, MeOH, THF, water
178 .·· ·· toto ··«· ·· ·· • · * · '· to to · '·· · • · ^tototo. · to·»· · · « to · ·-' .· · '· · '· (· · · · to * λ· · · .» · - · · · ·· '·· ··· ··. ····178 .·· ·· this ··«· ·· ·· • · * · '· this this · '·· · • · ^this. · to·»· · · « to · ·-' .· · '· · '· (· · · · to * λ· · · .» · - · · · ·· '·· ··· ··. ····
Na' schématu 4 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s N-vázaným tetrazolovým kruhem G. Příslušně ochráněné aromatické aminy se acylují ethylchloroxoacetátem. Vzniklý amid je možné převést známými metodami na tetrazol·.. Viz. například, publikace Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 2395; Synthesis, 1993, 767; Journal of Organic Chemistry,Scheme 4 shows a general procedure for the synthesis of compounds with an N-linked tetrazole ring G. Appropriately protected aromatic amines are acylated with ethyl chlorooxoacetate. The resulting amide can be converted to the tetrazole by known methods. See, for example, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 2395; Synthesis, 1993, 767; Journal of Organic Chemistry,
1993,' 58, 32; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1993,' 58, 32; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
1996, 6, 1015.1996, 6, 1015.
Obecný postup syntézy sloučenin s kruhem G vázáným přes atom uhlíku (neboli· s C-vázaným kruhem G) je znázorněn na schématu 5. Na_tomto schématu představují skupiny A', Q' , D'The general procedure for the synthesis of compounds with a carbon-bonded G ring (or C-bonded G ring) is shown in Scheme 5. In this scheme, the groups A', Q', D' represent
E', J' a X'. chráněné funkční struktury, které je možné převést na skupiny A, -Q, Ď, E, Ja X. Pro vytvoření C-vázaného kruhu G reagoval příslušný aromatický aldehyďový prekurzor za podmínek popsaných v publikaci Joule, Mills a Smith, Hěterocyclic . Chemistry, . Chapman & Halí, Londýn, - 1995 -nebo v odkazových · f t materiálech citovaných v této publikaci’, * nebo. za podmínek popsaných níže v příkladech provedení. Uvedený C-vázahý kruh X může· být rovněž připojen 'k aromatickému kruhu,X , nebo D . '· s použitím Suzukiho zkřížené adice (víz. 'publikace Chemical Reviews, 1995, 95, 24 57) .. . , - 1 .E', J' and X'. protected functional structures which can be converted to groups A, -Q, Ď, E, Ja X. To form the C-linked ring G, the appropriate aromatic aldehyde precursor was reacted under the conditions described in the publication Joule, Mills and Smith, Heterocyclic . Chemistry, . Chapman & Hall, London, - 1995 -or in the reference materials cited in this publication', * or. under the conditions described below in the examples of embodiments. Said C-linked ring X can also be attached 'to the aromatic ring, X , or D . '· using Suzuki cross-addition (see. 'Chemical Reviews, 1995, 95, 24 57) .. . , - 1 .
•17 9 ·* • 9 9•17 9 ·* • 9 9
9 9 99 · 9 · • 9 « · » • · · *5&9 9 99 · 9 · • 9 « · » • · · *5&
·* ···· • 9·* ···· • 9
99
9 β β a9 β β a
· · »· · »
999 ··999 ··
99
9 9 99 9 9
9 99 9
9 9 9..9 9 9..
9 9 ·· 99999 9 ·· 9999
Schéma 5Scheme 5
Pro C-vázaný heterocyklus G'For the C-linked heterocycle G'
a) vytvoření heterocyklu; b) Pd katalyzátor; c) adice;a) heterocycle formation; b) Pd catalyst; c) addition;
d) odchránšnid) unprotected
Obecný postup syntézy sloučenin s isoxazolovým kruhem G ,vázáným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným isoxazolem) je znázorněn na schématu 6. Substituovaný aromatický aldehyd ’ »The general procedure for the synthesis of compounds with an isoxazole ring G bonded through a carbon atom (or with a C-bonded isoxazole) is shown in Scheme 6. Substituted aromatic aldehyde ’ »
a* ftr ·· <«»*· . ·· ••β '«·· ft··· • · ·>· ··«·· · · ft • >» ··· ·. ··· · t ··> · ·· · ··· ·· a ··· ftft ··· ftft ftftftft reagoval nejprve -s hydroxylaminem a'vzniklý produkt.byl chlorován za vzniku hydroxyiminoylchíoridu (viz. Journal of Organic Chemistry, 1980-, , 45, . 3916) . K tomuto produktu byl přidán triethylamin, čímž došlo k vytvoření nitriloxidu in šitu, -který reagoval s methyl-trans-3-methoxyakrylátem nebo methýlpropiolátem za vzniku isoxazolové struktury, (viz. Chemical Letters, 1987,- 1, 85) .a* ftr ·· <«»*· . ·· ••β '«·· ft··· • · ·>· ··«·· · · ft • >» ··· ·. ··· · t ··> · ·· · ··· ··· a ··· ftft ··· ftft ftftftft was first reacted -with hydroxylamine and the resulting product was chlorinated to form hydroxyiminoyl chloride (see Journal of Organic Chemistry, 1980-, , 45, . 3916). Triethylamine was added to this product, thereby forming nitrile oxide in situ, -which reacted with methyl-trans-3-methoxyacrylate or methyl propiolate to form an isoxazole structure, (see Chemical Letters, 1987,- 1, 85) .
181 • · · ·181 • · · ·
Schéma 6 'Pro sloučeniny s C-vázaným isoxazolemScheme 6 'For compounds with a C-linked isoxazole
CCjMaCCjMa
a) 1. NH2OH, 2. NCS; b) , Me0' . ; b'j LiÓH,' MeOH, THF,1 voda;a) 1. NH 2 OH, 2. NCS; b) , Me0 '.;b'jLiOH,' MeOH, THF, 1 water;
c).adice; d) odchránění - . ' ’c).addition; d) protection - . ' ’
Na schématu 7 je znázorněn obecný postup syntézy sloučenin s thiazolovým kruhem G.vázaným přes atom uhlíku (neboli s C-vázaným thiazolem). Substituovaný, aromatický aldehyd reagoval nejprve s ethyldiazoacetátem v přítomnosti chloridu cínatého za vzniku ,β-ketoesteru, který byl následně převeden na thiazol. ... . ’Scheme 7 shows a general procedure for the synthesis of compounds with a thiazole ring G.bonded through a carbon atom (or with a C-bonded thiazole). The substituted, aromatic aldehyde was first reacted with ethyldiazoacetate in the presence of tin(II) chloride to form a ,β-ketoester, which was subsequently converted to a thiazole. ... . ’
Schéma 7/Scheme 7/
9918299182
9. ·· ······ «9 · · · 9 '· ·. ·9. ·· ······ «9 · · · 9 '· ·. ·
999· 9 9999 9999· 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9,99 9 9 9 9 9.9
99 99 999 9999 99 999 99
Schéma 7Scheme 7
Pro sloučeniny s C-vázaným thiazclem.For compounds with a C-linked thiazcle.
a) N2CH2CO2Et, SnCl2, DCM; b) 1. NBS, 2. RlbC(=S)NH2; b' ) MeOH, THF, voda; c) adice; d) odchráněnía) N 2 CH 2 CO 2 Et, SnCl 2 , DCM; b) 1. NBS, 2. R lb C(=S)NH 2 ; b' ) MeOH, THF, water; c) addition; d) deprotection
LiOHLiOH
3 • 4 44 » ···· *4 44 • · · '*· ·'♦ · ί* · ·'3 • 4 44 » ···· *4 44 • · · '*· ·'♦ · ί* · ·'
4 ·4 4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 4 4 4 · 4 · ·4 ·4 4 4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 4 4 4 · 4 · ·
44 44 444 «· 4 4 · 444 44 444 «· 4 4 · 4
Farmaceutické prostředkyPharmaceuticals
-. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné izolovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo -je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli. Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie, dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ,ve forměvolné kyseliny nebo volné báze'může reagovat s jedním nebo -více molárními ekvivalénty-požadované kyseliny nebo .báze v rozpouštědle nebo've směsi rozpouštědel, ’vě-které je' vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací, nebo.lyofilizací. V alternativním případě je možné produkt podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny nebojvolné báze nechat projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku požadované soli nebo je možné stejným obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu-na jinou sůl téže sloučeniny.-. The compounds of the present invention can be isolated in the form of the free acid or in the form of the free base or -they can be converted into salts of various inorganic and organic acids and bases. Such salts are also within the scope of the present invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, although other, less desirable salts may be used during the isolation and purification of the compounds of the present invention. The salts described above can be prepared by a number of methods well known to those skilled in the art of organic chemistry. For example, a compound of one of the above-described formulas, "in the form of a free acid or a free base", can be reacted with one or more molar equivalents of the desired acid or base in a solvent or mixture of solvents in which the resulting salt is insoluble, or in a solvent such as water, and after the reaction is complete, the solvent is removed by evaporation, distillation, or lyophilization. Alternatively, the product of the invention in the form of the free acid or free base can be passed through a column packed with ion exchange resin to form the desired salt, or one salt of a compound of the invention can be converted into another salt of the same compound by the same general procedure.
Předmětný vynález se rovněž týká derivátů zde popsaných sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. Výrazem „prekurzor léčiva se v tomto textu rozumí farmaceuticky neaktivní derivát sloučeniny, tvořící aktivní složku farmaceutického prostředku, který je třeba v organismu podrobit biotransformaci, ať už·The present invention also relates to derivatives of the compounds described herein which are prodrugs. The term "prodrug" as used herein means a pharmaceutically inactive derivative of a compound forming the active ingredient of a pharmaceutical composition which is to be biotransformed in the organism, whether
184 spontánní nebo enzymatické, aby došlo k uvolnění uvedeného aktivního léčiva. Jako prekurzory léčiv se v souvislosti š tímto vynálezem označují varianty neboli deriváty sloučenin podle předmětného vynálezu, které obsahují takové funkční skupiny, jež jsou odštěpitelné za metabolických.podmínek.184 spontaneous or enzymatic, to release the active drug. Drug precursors in the context of this invention are referred to as variants or derivatives of the compounds of the present invention which contain such functional groups which are cleavable under metabolic conditions.
Z uvedených prekurzorů léčiv se stávají sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou farmaceutickyaktivní in vivo, po podrobení solvolýze za fyziologických podmínek nebo po podrobení enzymatickému štěpení. Deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, je možné označovat jako jednoduché, dvojité, trojité atd., a to v závislosti, na počtu bíotransformačních stupňů., kterým musí být daný prekurzor v organismu vystaven,’aby se z něj uvolniloThe above-mentioned drug precursors become compounds according to the present invention which are pharmaceutically active in vivo, after being subjected to solvolysis under physiological conditions or after being subjected to enzymatic cleavage. Derivatives of compounds according to the present invention which are drug precursors can be designated as single, double, triple etc., depending on the number of biotransformation steps which the given precursor must undergo in the organism in order to be released from it.
-t ... ·' '·- ' , aktivní léčivo', přičemž toto označení zároveň uvádí počet funkčních skupin přítomných v daném typu .prekurzoru. · '-t ... ·' '·- ' , active drug', this designation also indicating the number of functional groups present in a given type of .precursor. · '
Prekurzory léčiv často nabízejí výhody spočívající v lepší rozpustnosti, v lepší slučitelností s tkání nebo ve zpožděném uvolnění aktivního léčiva v savčím organismu (viz.'například publikace Bundgard, Design- of Prodrugs, str. 7-9, .21-24, Elsevier, Amsterdam’ 1985 a publika.ee Silverman, The OrganicofDrug Designs and Drug Action, -str. 352-401, Academie Press,Drug precursors often offer advantages in terms of improved solubility, better tissue compatibility, or delayed release of the active drug in the mammalian organism (see, for example, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985, and Silverman, The Organic of Drug Designs and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press,
Saň'Diego, .1992) . Skupina prekurzorů léčiv, které jsou v dané oblasti -techniky běžně známé; zahrnuje,různé deriváty kyselin, .které, jsou odborníkovi v oblasti organické chemie dostatečněznámé/ jako jsou například estery připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu s vhodným.alkoholem, amidy připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu * ' s vhodným aminem, nebo produkty reakce bazických skupin, . kterými jsou acylované deriváty příslušných bází. Pro zvýšení . biologické dostupnosti je možné deriváty sloučenin podleSan Diego, 1992). The group of drug prodrugs that are commonly known in the art includes various acid derivatives that are well known to those skilled in the art of organic chemistry, such as esters prepared by reacting basic acids of the present invention with a suitable alcohol, amides prepared by reacting basic acids of the present invention with a suitable amine, or reaction products of basic groups that are acylated derivatives of the respective bases. To increase bioavailability, it is possible to use derivatives of compounds of the present invention
185 • »*· ♦ · · '» · · '<? » ♦' • ··· · · ··· · ·· ’ • · · '· · · · · · • · · · · ·· · · · · · · tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, dále kombinovat s dalšími zde popsanými vlastnostmi.185 • »*· ♦ · · '» · · '<? » ♦' • ··· · · · · · · ’ • · · '· · · · · · · · · · · · · · · · · · · of this invention, which are drug precursors, can be further combined with other properties described herein.
Při diagnostických aplikacích sloučenin podle předmětného vynálezu se obvykle využívá různých farmaceutických prostředků, jako je roztok nebo suspenze. Při léčení trombotických poruch je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, čípky, sterilní roztoky nebo suspenze nebo prostředky pro injekční podávání apod., nebo mohou být vpraveny' do tvarovaných výrobků. Subjektům, kteří potřebují léčbu (obvykle savcům)', při 'které-se používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, je možné podávat takové dávky, které zajistí optimální účinnost. Dávky a způsoby podávání se mohou měnit subjekt od subjektu’a jsou závislé na takových faktorech, jako je druh léčeného savce, jeho pohlaví, hmotnost, dieta, další souběžně probíhající léčba, celkový klinický stav subjektu, konkrétně používaná.sloučenina, specifické použití, pro která jsou tyto 'sloučeniny používány, a další faktory, které jsou odborníkovi v oblasti medicíny zřejmé.In diagnostic applications of the compounds of the present invention, various pharmaceutical compositions such as solutions or suspensions are typically used. In the treatment of thrombotic disorders, the compounds of the present invention may be used in the form of pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, suppositories, sterile solutions or suspensions or compositions for injection, and the like, or may be incorporated into molded articles. Subjects in need of treatment (usually mammals) in which the compounds of the present invention are used may be administered at dosages that will provide optimum efficacy. Dosages and routes of administration may vary from subject to subject and will depend on such factors as the species of mammal being treated, its sex, weight, diet, other concomitant medications, the general clinical condition of the subject, the particular compound being used, the specific uses for which the compounds are being used, and other factors that are apparent to those skilled in the art.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují pro skladování' nebo přímé podávání smícháním sloučeniny podle tohoto vynálezu o požadovaném stupni' čistoty s fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, stabilizátory atd., přičemž se může jednat o prostředky, se stálým uvolňováním nebo o- prostředky _ « s časovaným uvolňováním. Nosiče nebo ředidla, které jsou přijatelné pro terapeutické použití, jsou v oblasti farmacie dobře známé a jsou popsány na příklad v publikaci Remington'sPharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention are prepared for storage or direct administration by mixing the compound of the present invention in the desired degree of purity with physiologically acceptable carriers, excipients, stabilizers, etc., which may be sustained release or timed release compositions. Carriers or diluents which are acceptable for therapeutic use are well known in the art of pharmacy and are described, for example, in Remington's
Ύ«,ί>Ύ«,ί>
.·(·;.·(·;
186186
Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor A. R. -Gennaro). Takovéto materiály jsou v použitých dávkách a koncentracích nejedovaté a jejich skupina zahrnuje .pufry, jako' je fosfátový pufr, citrátový pufr, acetátový pufr a další soli organických kyselin, antíoxidační činidla, ja_ko. je kyselina askorbová, peptidy o nízké molekulové hmotnosti (tj. peptidy obsahující méně než přibližně deset zbytků aminokyselin), jako je polyarginin, proteiny,, jako je sérový albumin, želatina, nebo imunoglobuliny, hydrofilní polymery, jako.jsou polyvinylpyrrolidinon, aminokyseliny, jako' je glycin, kyselina, glutamová, kyselina aspártová nebo arginin, monosacharidy, disacharidy a ďalší sacharidy, jejichž skupina zahrnuje celulosu nebo její deriváty, glukosu, manosu.nebo dextriny, r •chelataění činidla, jako je EDTA, - sacharidové alkoholy, jako je manitol nebo sorbitol, opačně nabité'ionty,’ jako je sodný ., kation a/nebo neionogenní povrchově aktivní.látky, jako je Tween, Pluronic nebo polyethylenglykol., - . .. .Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor AR Gennaro). Such materials are non-toxic in the doses and concentrations used and include buffers such as phosphate buffer, citrate buffer, acetate buffer and other organic acid salts, antioxidants such as. is ascorbic acid, low molecular weight peptides (i.e. peptides containing less than about ten amino acid residues) such as polyarginine, proteins such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins, hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidinone, amino acids such as glycine, glutamic acid, aspartic acid, or arginine, monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates, the group of which includes cellulose or its derivatives, glucose, mannose, or dextrins, chelating agents such as EDTA, - carbohydrate alcohols such as mannitol or sorbitol, counterions such as sodium, cations, and/or nonionic surfactants such as Tween, Pluronic, or polyethylene glycol, - . . .
Dávkové farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu, které- mají být použity pro terapeutické podávání-, musí být sterilní. Sterility je snadho dosaženo filtrací skrz sterilní membrány, jako jsou membrány obsahující póry o velikosti 0,2 mikrometru, nebo jinými běžnými způsoby. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle skladují v lyofilizované formě nebo ve formě vodného roztoku. Hodnota pH farmaceutických prostředků podle, tohoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 11, výhodně od přibližně 5 do přibližně 9 a výhodněji od přibližně 7 do přibližně 8. Je zřejmé, že použití některých výše zmíněných pomocných látek, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření cyklických polypeptidových solí. Ačkoli se * ·· ·· .·*···· »·' ··The dosage pharmaceutical compositions of the present invention, which are to be used for therapeutic administration, must be sterile. Sterility is readily achieved by filtration through sterile membranes, such as membranes having 0.2 micrometer pores, or by other conventional means. The pharmaceutical compositions of the present invention are typically stored in lyophilized form or in aqueous solution form. The pH of the pharmaceutical compositions of the present invention typically ranges from about 3 to about 11, preferably from about 5 to about 9, and more preferably from about 7 to about 8. It is understood that the use of some of the above-mentioned excipients, carriers, or stabilizers will result in the formation of cyclic polypeptide salts. Although * ·· ·· .·*···· »·' ··
0 > , 0 ·» .0 *. ·' . <·' 0 ·0 > , 0 ·» .0 *. ·' . <·' 0 ·
187 / ; :···..: τ ' 0 0 0 0 0 . 0 0 :0 0187 / ; :···..: τ ' 0 0 0 0 0 . 0 0 :0 0
J ' · · 0 0 0 0 000 . 00 0000 i · . ν'.J ' · · 0 0 0 0 000 . 00 0000 i · . ν'.
' ' ' - * , ¢. . , farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podávají výhodně injekčně, je možné je podávat i jinými způsoby, jako například intravenózně (ve formě'bolu a/nebo”'infúze) . ' subkutánně, intramuskulárně, intestinálně, rektálně, nasálně nebo intraperitoneálně, přičemž se používají .různé dávkovači formy, jako jsou čípky, implantované pelety nebo malé válečky, aerosoly, .orální dávkovači prostředky a topické farmaceutické prostředky, jako jsou masti, kapky a kožní náplasti.' ' ' - * , ¢. . , the pharmaceutical compositions of the present invention are preferably administered by injection, they can also be administered by other routes, such as intravenously (in the form of a bolus and/or infusion), subcutaneously, intramuscularly, intestinally, rectally, nasally or intraperitoneally, using various dosage forms such as suppositories, implanted pellets or small cylinders, aerosols, oral dosage forms and topical pharmaceutical compositions such as ointments, drops and skin patches.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v případě potřeby vpravují do tvarovaných výrobků, jako jsou implantáty, ve kterých mohou býť použity inertní materiály, jako jsou biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, , jako je například Silastic, silikonové kaučuky nebo další, · komerčně dostupné · polymery .·The compounds of the present invention are, if desired, incorporated into shaped articles, such as implants, in which inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones, such as Silastic, silicone rubbers or other commercially available polymers, may be used.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu- je-možné'podávat i.The compounds of the present invention can be administered i.
i - · t ' V 7 7 ve formě lipozomových dávkovačích systémů,- jako jsou malé ’ · jednolamelární měchýřky, velké jednolamelární.měchýřky a ’' . .-multilamelární měchýřky. Lipozomý je'možné'vytvořit ž ‘‘ různých lipidů, jako je cholesterol, stearylamín nebo. . ; v fosfatidylchóliny. ;i - · t ' V 7 7 in the form of liposome delivery systems,- such as small ' · unilamellar vesicles, large unilamellar.vesicles and '' . .-multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various lipids, such as cholesterol, stearylamine or. . ; v phosphatidylcholines. ;
: Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné, podávat s použitím'protilátek,, fragmentů protilátek, růstových faktorů, hormonů ,a dalších' cílových skupin, ke . které se vážou molekuly dané sloučeniny. Sloučeniny podle předmětného jvynálezu je rovněž možné navázat na' vhodné polymery, které slouží jako nosiče léčiva, které lze přesně navést na stanovený cíl. _Skupina takovýchto polymerů může zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethak’rylamidéfenol, polyhydróxyethyl-aspartamid-fenol nebo: The compounds of the present invention can also be administered using antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones, and other target groups to which the molecules of the compound bind. The compounds of the present invention can also be linked to suitable polymers that serve as drug carriers that can be precisely targeted to a given target. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or
00 00 ···· ·0 ·· • · 0 · · · 0 0' · · • 0 00· · · ··· 0 0 · '· ' 0 · 0 0 0 · 0 0 0 · · • 000 0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 00 ·00·00 00 ···· ·0 ·· • · 0 · · · 0 0' · · • 0 00· · · ··· 0 0 · '· ' 0 · 0 0 0 · 0 0 0 · · • 000 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 00 ·00·
188 polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho inhibitory faktoru Xa podle předmětného vynálezu mohou být vázány k biologicky odbouratelným polymerům, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina pólyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, poly-e-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů. Polymery a semipermeabilní polymerní matrice' je možné formovat do tvarovaných výrobků, jako jsou umělé srdeční chlopně, stenty, trubičky, protézy apod.188 polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the factor Xa inhibitors of the present invention can be bound to biodegradable polymers that are suitable for achieving controlled drug release, such as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic and polyglycolic acid copolymers, poly-ε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels. The polymers and semipermeable polymer matrices can be formed into shaped articles such as artificial heart valves, stents, tubes, prostheses, and the like.
Terapeutické kapalné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle umisťují do nádoby, která· obsahuje'prvek pro sterilní přístup k tomuto farmaceutickému prostředku, jako je například vak pro intravenózní roztok nebo lékóvká.obsahující zátku propíchnuté lnou hypodermickou injekční jehlou.Therapeutic liquid pharmaceutical compositions containing the compounds of this invention are typically placed in a container that includes a means for sterile access to the pharmaceutical composition, such as an intravenous solution bag or a vial containing a stopper pierced by a hypodermic injection needle.
Terapeuticky účinné dávky je možné stanovit buď in vito nebo.., in vivo metodami. Pro každou jednotlivou sloučeninu podle předmětného vynálezu je možné provést individuální stanovení, aby byla stanovena optimální požadovaná dávka.' Rozsah terapeuticky účinných dávek je přirozeně ovlivněn způsobem podávání dané sloučeniny, terapeutickými cíly a stavem pacienta. V případě podávání injekcí pomocí hypodermické jehly, je možné předpokládat, že daná dávka se podává přímo do tělesných tekutin. V případě dalších způsobů podávání je nutné stanovit účinnost absorpce pro každý inhibitor zvlášť, přičemž toto stanovení se provádí metodami, které jsou v oblastiTherapeutically effective doses can be determined either in vitro or in vivo. Individual determinations can be made for each individual compound of the present invention to determine the optimal desired dose. The range of therapeutically effective doses is naturally influenced by the route of administration of the compound, the therapeutic objectives and the condition of the patient. In the case of administration by injection using a hypodermic needle, it can be assumed that the dose is administered directly into body fluids. In the case of other routes of administration, it is necessary to determine the absorption efficiency for each inhibitor separately, which determination is made by methods known in the art.
189 .189 .
• · • · · • ft· · farmakologie dobře známé. V souladu s tím může být'pro. terapeutika nezbytné titrovat dávku a modifikovat způsob podávání dané sloučeniny s cílem dosáhnout optimálního terapeutického účinku. Stanovení optimální velikosti dávky, tj. dávky nezbytné pro dosažení požadovaného -účinku, je ve schopnostech běžně vzdělaného odborníka v oblasti farmakologie. V obvyklém případě se sloučenina začíná podávat v nižších dávkách, které se postupně zvyšují až do dosažení požadovaného účinku. , · .• · • · · • ft· · pharmacology well known. Accordingly, it may be necessary for therapeutics to titrate the dose and modify the route of administration of the compound in order to achieve the optimal therapeutic effect. Determination of the optimal dose size, i.e. the dose necessary to achieve the desired effect, is within the capabilities of one of ordinary skill in the art of pharmacology. Typically, the compound is administered initially at lower doses, which are gradually increased until the desired effect is achieved. , · .
Obvyklá dávka sloučeniny podle, tohoto vynálezu může být v rozmezí od přibližně 0,001 miligramu/kilogram tělesné 'hmotnosti do přibližně 1000 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti,- výhodně'v rozmezí od přibližně.A typical dose of a compound of the invention may range from about 0.001 milligrams/kilogram of body weight to about 1000 milligrams/kilogram of body weight, preferably in the range of about.
0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do-přibližně 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a'výhodněji od přibližně 0,10 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Výhodně.·je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat několikrát denně, přičemž může být užitečné použít i jiné režimy dávkování. ,0.01 milligrams/kilogram of body weight to about 100 milligrams/kilogram of body weight and more preferably from about 0.10 milligrams/kilogram of body weight to about 20 milligrams/kilogram of body weight. Preferably, the compounds of this invention may be administered several times daily, and other dosage regimens may be useful.
V'.obvyklém případě se od přibližně 0,5 miligramu do •přibližně 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle 'tohoto vynálezu, ve formě volné kyseliny nebo báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, mísí s fyziologicky - ’ přijatelným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, chuťovou látkou atd., které jsou přijatelné s farmaceutického hlediska. Množství aktivní složky v těchto farmaceutických prostředcích • · 0 0 0 0 '0 0 ·0 0 ' /0 0 0 '0 · ♦' • 0 0 00 0 0 * 0 0 0 0 0 0 ·Typically, from about 0.5 milligrams to about 500 milligrams of a compound or mixture of compounds of this invention, in the form of the free acid or base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, is mixed with a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient, binder, preservative, stabilizer, colorant, flavoring agent, etc., which are acceptable from a pharmaceutically standpoint. The amount of active ingredient in these pharmaceutical compositions • · 0 0 0 0 '0 0 ·0 0 ' /0 0 0 '0 · ♦' • 0 0 00 0 0 * 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 00 0 0 0 0
000 00 0000000 00 0000
190 ·· • 0' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0190 ·· • 0' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0
0 0 0 je takové, že je získána vhodná dávka aktivní sloučeniny, která leží uvnitř výše uvedeného rozmezí.0 0 0 is such that a suitable dose of the active compound is obtained which lies within the above range.
Mezi typické' přísady, které je možné vpravit do tablet, kapslí a podobných dávkovačích forem, patří.pojívo, jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako je mikrokrystalická celulosa, dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, lubrikant, jako je stearát hořečnatý, sladidlo, jako je sacharosa nebo laktosa, nebo chuťové činidlo. Pokud je dávkovači formou kapsle, může tato kapsle kromě shora uvedených materiálů dále obsahovat kapalný nosič,—jako je voda,-solný roztok a mastný olej. Dále je možné použít další materiály různých typů pro potahování nebo modifikaci fyzikální formy uvedené dávkovači jednotky. Sterilní farmaceutické prostředky pro injekční aplikace je možné formulovat podle obvyklé farmakplogické praxe. Tak například je možné rozpustit nebo suspendovat aktivní sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vehikulu, jako je olej nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ethyloleát, nebo je možné tuto sloučeninu vpravit do lipozomu. V souladu s přijímanou farmakologickou praxí se do těchto farmaceutických prostředků mohou přidávat pufrovací činidla, konzervační činidla, antioxidační činidla apod.Typical ingredients that may be incorporated into tablets, capsules and similar dosage forms include a binder such as acacia, corn starch or gelatin, an excipient such as microcrystalline cellulose, a disintegrant such as corn starch or alginic acid, a lubricant such as magnesium stearate, a sweetener such as sucrose or lactose, or a flavoring agent. When the dosage form is a capsule, the capsule may contain, in addition to the above materials, a liquid carrier such as water, saline and a fatty oil. Other materials of various types may also be used to coat or modify the physical form of the dosage unit. Sterile pharmaceutical compositions for injection may be formulated according to conventional pharmacological practice. For example, the active compound of the invention may be dissolved or suspended in a vehicle such as an oil or a synthetic fatty vehicle such as ethyl oleate, or the compound may be incorporated into a liposome. In accordance with accepted pharmacological practice, buffering agents, preservatives, antioxidants, etc. may be added to these pharmaceutical compositions.
Při praktickém používání způsobů podle předmětného vynálezu je možné sloučeniny podle, tohoto vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo diagnostickými činidly. V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat společně s dalšími sloučeninami, které se v souladu s obecnou lékařskou praxí předepisují pro uvedené klinické In practicing the methods of the present invention, the compounds of the present invention may be used alone or in combination with other therapeutic or diagnostic agents. In some preferred embodiments of the present invention, the compounds of the present invention may be administered together with other compounds prescribed in accordance with general medical practice for the clinical use indicated.
'·· ··'·· ··
191 ·· ···· ί· '9 · ·· stavy, jako jsou činidla proti srážení krve, trombolytická činidla nebo další antitrombotická činidla, jejichž skupina, zahrnuje inhibitory shlukování krevních destiček, aktivátory tkáňového plasminogenu, urokinasu, prourokinasu, streptokinasu, heparin, aspirin nebo warfarin_, Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné používat in vivo, obvykle u savců, jako jsou primáti, včetně lidí, u ovcí, koní, škotu, prasat, psů, koček, krys a myší, nebo in vitro.191 ·· ··· ί· '9 · ·· conditions, such as anticoagulants, thrombolytic agents or other antithrombotic agents, the group of which includes platelet aggregation inhibitors, tissue plasminogen activators, urokinase, prourokinase, streptokinase, heparin, aspirin or warfarin_. The compounds of the present invention can be used in vivo, usually in mammals such as primates, including humans, in sheep, horses, cattle, pigs, dogs, cats, rats and mice, or in vitro.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakteristické svojí schopností inhibovat tvorbu trombu s přijatelnými^dopady na klasická měřítka koagulačních parametrů, na krevní destičky a funkci krevních destiček a s přijatelnou úrovní .komplikací způsobených krvácením, které jsou spojeny s jejich použitím. Stavy, které jsou charakteristické nežádoucí trombózou mohou .zahrnovat stavy, při kterých dochází k arteriální nebo žilní vaskulature.Preferred compounds of the present invention are characterized by their ability to inhibit thrombus formation with acceptable effects on classical measures of coagulation parameters, on platelets and platelet function, and with an acceptable level of bleeding complications associated with their use. Conditions characterized by undesirable thrombosis may include conditions in which arterial or venous vasculature is involved.
Vzhledem ke koronární arteriální vaskulátuře charakterizuje abnormální vytvoření’trombu prasknutí vytvořeného aterosklerotického. plátu, které je hlavní příčinou akutního infarktu myokardů a nestabilní angíny, pectoris, a ' , dále tento jev charakterizuje vytvoření okl.uzivního koronárního trombu, které je důsledkem buď trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) . ' ·With respect to the coronary arterial vasculature, abnormal thrombus formation characterizes the rupture of an established atherosclerotic plaque, which is the main cause of acute myocardial infarction and unstable angina, pectoris, and ' , further, this phenomenon characterizes the formation of an occlusive coronary thrombus, which is a consequence of either thrombolytic therapy or percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). ' ·
Vzhledem k žilní vaskulatuře charakterizuje abnormální vytvoření trombu stav pozorovaný u pacientů, kteří podstupují chirurgické zákroky v dolních končetinách nebo v břišní dutině, přičemž tito pacienti často trpí vytvořením trombu v %With respect to the venous vasculature, abnormal thrombus formation characterizes the condition observed in patients undergoing lower extremity or abdominal surgery, with these patients often suffering from thrombus formation in %
192 ·· ·· ·· '···· 99 ·· • 9 · '· <’· ’ · · < · 9 9192 ·· ·· ·· '···· 99 ·· • 9 · '· <’· ’ · · < · 9 9
9 9 99 9 9 '9 ·· « ·. Φ • ·*'···· · · · · 99 9 99 9 9 '9 ·· « ·. Φ • ·*'···· · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 '· 9 .9 9 9 9 9 9 9 '· 9 .
9 9 9 9 9 9\9 9 9 9 99 9 9 žilní vaskulatuře, což vede ke snížení.krevního oběhu v postižené dolní končetině a k vytvoření dispozice k pulmonární embolii. Abnormální vytvoření trombu je dále charakteristickým znakem roztroušené intravaskulární koagulopatie, ke které často dochází v obou vaskulárních systémech během septického šoku, některých virových infekcí a při rakovinovém onemocnění, přičemž se jedná o stav, kdy dochází k rychlému spotřebovávání koagulačních faktorů a k systemické koagulaci, což vede k vytvoření život ohrožujících trombu, které se vyskytují v celém mikrovaskulárním systému a vedou k rozsáhlému selhání celých orgánů.·9 9 9 9 9 9\9 9 9 9 9 9 9 9 venous vasculature, leading to reduced blood flow in the affected lower limb and a predisposition to pulmonary embolism. Abnormal thrombus formation is also a characteristic feature of disseminated intravascular coagulopathy, which often occurs in both vascular systems during septic shock, some viral infections, and cancer, a condition in which there is rapid consumption of coagulation factors and systemic coagulation, leading to the formation of life-threatening thrombi that occur throughout the microvascular system and lead to widespread organ failure.
U sloučenin podle předmětného .vynálezu, vybraných a používaných zde popsaným způsobem, se předpokládá, že jsou užitečné pro zabránění nebo pro léčení stavu, jež je charakterizován nežádoucí trombózou, jako -je (a) léčení nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního syndromu, včetně infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, refrakterní angíny pectoris, okluzivního koronárního trombu, k jehož vytvoření dochází v důsledku . trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, (b) léčeni nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního cerebrovaskulárního syndromu, včetně embolické mrtvice, trombotické mrtvice nebo přechodných ischemických záchvatů, (c) léčení nebo prevence jakěhokoli - trombot.ického syndromu v žilním systému, včetně trombózy hluboké žíly nebo pulmonární embolie, ke které dochází buď spontánně nebo následkem zhoubného bujení, chirurgického zákroku nebo poranění, (d) léčení nebo prevence jakékoli koagulopatie, včetně roztroušené intravaskulární koagulace (která může být vyvolána septickým šokem, nebo jinou infekcí, chirurgickýmThe compounds of the present invention, selected and used as described herein, are believed to be useful for preventing or treating a condition characterized by undesirable thrombosis, such as (a) treating or preventing any thrombotically mediated acute coronary syndrome, including myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, occlusive coronary thrombus resulting from . thrombolytic therapy or coronary angioplasty, (b) treatment or prevention of any thrombotically mediated acute cerebrovascular syndrome, including embolic stroke, thrombotic stroke or transient ischemic attacks, (c) treatment or prevention of any thrombotic syndrome in the venous system, including deep vein thrombosis or pulmonary embolism, occurring either spontaneously or as a result of malignancy, surgery or injury, (d) treatment or prevention of any coagulopathy, including disseminated intravascular coagulation (which may be caused by septic shock or other infection, surgical
193 ·· ·· , ·· ··*· '·· , 8 8193 ·· ·· , ·· ··*· '·· , 8 8
8 8 · '· · '· . ..· '· · • , · 8 88 · 9 988 9 ·9 ' · • · · 8 9 9 8 9 9 8 '· ·8 8 · '· · '· . ..· '· · • , · 8 88 · 9 988 9 ·9 ' · • · · 8 9 9 8 9 9 8 '· ·
8 8 9 9 · 1 · · 8,98 8 9 9 · 1 · · 8.9
88 88 888 *4 ···· zákrokem, těhotenstvím,_ poraněním.nebo zhoubným bujením, bez ohledu na to, jestli'souvisí nebo nesouvisí se selháním » několika.orgánů), trombotické trombocytopenické purpury, thromboangiitis obliterans, nebo trombotického onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, (e) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s mimotělním oběhem (např. při ledvinové dialýze, při kardiopulmonámím bypassu nebo při jiné okysličovací proceduře, při plasmatooréze), (f) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s používáním lékařských ' nástrojů (např. při srdeční nebo jiné intravaskulární katetrizaci, pri zavádění intřaaortického balónku, při použití koronárního stentu nebo při operaci srdeční chlopně) a (g) léčení nebo prevence trombotických komplikací' spojených s' uchycením různých protetických.prostředků.88 88 888 *4 ···· surgery, pregnancy, injury or malignancy, whether or not associated with multiple organ failure), thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, or thrombotic disease associated with heparin-induced thrombocytopenia, (e) treatment or prevention of thrombotic complications associated with extracorporeal circulation (e.g., renal dialysis, cardiopulmonary bypass or other oxygenation procedures, plasmapheresis), (f) treatment or prevention of thrombotic complications associated with the use of medical devices (e.g., cardiac or other intravascular catheterization, intra-aortic balloon placement, coronary stenting, or heart valve surgery), and (g) treatment or prevention of thrombotic complications associated with the insertion of various prosthetic devices.
Antikoagulační terapie je rovněž užitečná pro 'zabránění sražení uskladněné krve nebo pro zabránění srážení krve . '· v jiných biologických vzorcích určených pro testování nebo uskladnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možné přidávat nebo kontaktovat s jakýmkoli médiem, které obsahuje nebo o .kterém se předpokládá, že by mělo obsahovat, faktor Xa , a u kterého je žádoucí inhibovat srážení krve, jako například při kontaktu· savčí‘krve s materiálem, jako je vaskulární náhrada, stent, orthopedická protéza, srdeční stent, umělá srdeční chlopeň nebo protéza, nebo při použití mimotělních . oběhových systémů apod.Anticoagulant therapy is also useful for preventing clotting of stored blood or for preventing clotting of blood in other biological samples intended for testing or storage. Thus, the compounds of the present invention may be added to or contacted with any medium that contains or is suspected of containing factor Xa and in which it is desirable to inhibit blood clotting, such as when mammalian blood is in contact with a material such as a vascular graft, stent, orthopedic prosthesis, cardiac stent, artificial heart valve or prosthesis, or when using extracorporeal circulatory systems, and the like.
Předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě dále uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podleIt is believed that, based on the foregoing description and the illustrative examples provided below, one of ordinary skill in the art will be able to prepare and use the compounds of the present invention.
194 '·'· . ·« ·· ’ <·.· ** • 9 · <· · · τ ·9 '· • ··« .· · ··· Š ;· ' .·* • « β « β .·, ·>»<·' '· '· • · '· ('· ^ '· ' · · · · '·· * ·· ··' ··· '·» ··· předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu, tohoto vynálezu. Následující 'příklady·tedy konkrétně popisuj výhodná provedení,předmětného'vynálezu a v žádném ohledu neomezují rozsah tohoto.vynálezu.194 '·'· . ·« ·· '<·.· ** • 9 · <· · · τ ·9 '· • ··« .· · ··· Š ;· ' .·* • « β « β .·, ·>»<·''·'· • · '· ('· ^ '· ' · · · · '·· * ·· ··' ··· '·» ··· of the present invention and to utilize methods falling within the scope of the present invention. The following 'examples·therefore specifically describe preferred embodiments of the present invention and do not limit the scope of the present invention in any respect.
Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention
Příklad 1Example 1
Stupeň 1: K roztoku 5,00 gramů (29,1 milimolu) kyseliny 2-naftylboronové a 4,48 gramu (29,1 milimolu) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 100 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo.přidáno. 4,7 mililitru,/ (58,2 milimolu) pyridinu a 7,94 gramu (43,7.milimolu) bezvodého práškového octanu*měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu cel.itu. Modrý/filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen .nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěn a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl 1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát- a jeho.regioizomer v poměru' 1:1 a ve výtěžku 70 procent, ES-MS: ,(M+H)+ 281 .Step 1: To a solution of 5.00 grams (29.1 mmol) of 2-naphthylboronic acid and 4.48 grams (29.1 mmol) of ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate in 100 milliliters of dry dichloromethane (DCM) was added 4.7 milliliters (58.2 mmol) of pyridine and 7.94 grams (43.7 mmol) of anhydrous powdered cupric acetate. Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture and the resulting suspension was stirred under argon for 2 days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite. The blue filtrate was washed twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel to give ethyl 3-methyl 1-(2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate and its regioisomer in a ratio of 1:1 and a yield of 70 percent, ES-MS: (M+H) + 281.
Rf 0,s59, eluce _směsí EtOAc:hexan (1:2); regioizomer ethy.1-5methyl-1-(2-naftyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát Rf 0,44, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 281.Rf 0.59 , elution with EtOAc:hexane (1:2); regioisomer ethyl 1-5-methyl-1-(2-naphthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate Rf 0.44, elution with EtOAc:hexane (1:2), ES-MS: (M+H) + 281.
195195
Φ < φφ • φ « .Φ < φφ • φ « .
• ΦΦΦΦ • Φ « Φ • ΦΦΦ • Φ Φ Φ• ΦΦΦΦ • Φ « Φ • ΦΦΦ • Φ Φ Φ
49. -Φ·#1· ' ♦· ΦΦ ♦ ♦ Φ · Φ · · • Φ ΦΦΦ φ Φ Φ49. -Φ·# 1 · ' ♦· ΦΦ ♦ ♦ Φ · Φ · · • Φ ΦΦΦ φ Φ Φ
Φ '· Φ Φ · .Φ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦΦ '· Φ Φ · .Φ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ
Stupeň 2: Κ roztoku 50 miligramů (0,16 milimolu)' 2'rN-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové J atmosféře a při teplotě místnosti 0,41 mililitru ' .Step 2: To a solution of 50 milligrams (0.16 millimoles) of 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in milliliters of dichloromethane (DCM) was added under an argon atmosphere and at room temperature 0.41 milliliters of .
trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku- v hexanu,1 0,82 milimolu) . Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl., přidán roztok 46 miligramů (0,16 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 1 mililitru dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného (Rochellovy soli). Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou, chromatografií, čímž bylo získáno 46 miligramů . (52 procent) . adičního produktu. Rf 0,46, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 539. ' ' , . 'trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1 0.82 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 46 milligrams (0.16 mmol) of the ester from the previous step in 1 milliliter of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 milliliters of saturated aqueous sodium potassium tartrate (Rochelle salt). The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated, and purified by flash chromatography to give 46 milligrams (52 percent) of the addition product. Rf 0.46, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 539. '' , . '
Stupeň 3: 42 miligramů (0,078 milimolu) sloučeniny . ' připravené v předcházejícím stupni bylo' přidáno do. 3. mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a; vzniklá směs byla 30 minut míchána v lázni o teplotě 60 °C. ,Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu -a přečištěn- preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 483.Step 3: 42 milligrams (0.078 millimoles) of the compound prepared in the previous step were added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred in a 60°C bath for 30 minutes. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) + 483.
Příklad 2Example 2
196 *< ·· 0« <**· «» 04 ··· · · · '· · · · • 4 · · 0 · ♦ 4 ·» · · · • ·· <··· · >'·· 4 · • · 4 · « « « « 9 · • 4 ·· ·· «· ·· ·%<·196 *< ·· 0« <**· «» 04 ··· · · · '· · · · • 4 · · 0 · ♦ 4 ·» · · · • ·· <··· · >'·· 4 · • · 4 · « « « « 9 · • 4 ·· ·· «· ·· ·%<·
Stupeň 1: Směs 2,08 gramu (10,96 milimolu) chloridu cínatého a 2,76 mililitru (26,28 milimolu) ethyldiazoacetátu v 50 mililitrech dichlormethanu (DCM) byla míchána po dobu hodin a následně k ní byl přidán naftalen-2-karbáldehyd.Step 1: A mixture of 2.08 grams (10.96 mmol) of stannous chloride and 2.76 milliliters (26.28 mmol) of ethyl diazoacetate in 50 milliliters of dichloromethane (DCM) was stirred for hours and then naphthalene-2-carbaldehyde was added.
Směs byla míchána 18 hodin, zahuštěna, zbytek_ byl rozpuštěn v' ethylacetátu, třikrát promyt vodou, vysušen a odpařen.The mixture was stirred for 18 hours, concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed three times with water, dried and evaporated.
Surový produkt byl přečištěn, čímž,byl získán ethyl-3-(2naftyl)-3-oxopropionát. Rf 0,61, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 243.The crude product was purified to give ethyl 3-(2-naphthyl)-3-oxopropionate. Rf 0.61, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 243.
Stupeň 2: K roztoku 240 miligramů . (1 milimol)'esteru ze stupně 1 v 15 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě 65 °C přidáno 430 miligramů (1,1 milimolu) hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu. Směs-byla míchána 1,hodinu a'po uplynutí teto doby k ní bylo přidáno 83 miligramů (1,1 milimolu) thiomočoviny. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě 65 °C.Step 2: To a solution of 240 milligrams (1 millimol) of the ester from Step 1 in 15 milliliters of acetonitrile at 65°C was added 430 milligrams (1.1 millimol) of hydroxy(tosyloxy)iodobenzene. The mixture was stirred for 1 hour, after which time 83 milligrams (1.1 millimol) of thiourea was added. The resulting mixture was stirred overnight at 65°C.
Následně byl roztok ochlazen a zahuštěn a získaný zbytek'byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen nad síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán surový 2-methyl-'4-(2naftyl)-5-(karboethoxy)thiazol. Rf 0,64, eluce směsíThe solution was then cooled and concentrated, and the residue obtained was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to give crude 2-methyl-4-(2-naphthyl)-5-(carboethoxy)thiazole. Rf 0.64, eluting with a mixture of
EtOAc:hexan (1:3), ES-MŠ: (M+H)+ 298. ►EtOAc:hexane (1:3), ES-MS: (M+H) + 298. ►
Stupeň 3: K roztoku 148 miligramů (0,50 milimolu) produktu z předcházejícího stupně a 152 miligramů (0,50 milimolu) , 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve mililitrech dichlormethanu '(DCM) bylo přidáno 0,75 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku v hexanu,Step 3: To a solution of 148 milligrams (0.50 millimoles) of the product from the previous step and 152 milligrams (0.50 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in milliliters of dichloromethane (DCM) was added 0.75 milliliters of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane,
1,5 milimolu) a vzniklá směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Poté;byla směs zneutralizována 4 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem1.5 mmol) and the resulting mixture was stirred for 20 hours at room temperature. Then; the mixture was neutralized with 4 milliliters of 1 molar hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sulfate
197 hořečnatým· a zahuštěna, čímž bylo získáno 170 miligramů (61 procent) adičního produktu. Rf 0,25, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:3), ES-MSÍ (M+H)+ 556. · -< Stupeň 4: 100 miligramů sloučeniny připravené 'v předcházejícím stupni bylo přidáno do 3 mililitrů kyseliny •trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 60 minut míchána v lázni o· teplotě 80 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v .ethanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou 'kapalinovou chromatografii· (HPLC), čímž byl získán požadovaný197 magnesium· and concentrated to give 170 milligrams (61 percent) of the addition product. Rf 0.25, eluting with EtOAc:hexane (1:3), ES-MSI (M+H) + 556. · -< Step 4: 100 milligrams of the compound prepared in the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred in a bath at 80 °C for 60 minutes. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in ethanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product.
• · Stupeň 1: 40,,4 gramu (216 milimolu) kyseliny 3-amino-2 . naftoové bylo přidáno do 200 mililitrů koncentrované kyseliny ' chlorovodíkové. Suspenze byla .intenzivně míchána pomocí· mechanického míchadla’ při. teplotě 0 °Č a byl kní přidán . ,.• · Step 1: 40.4 grams (216 millimoles) of 3-amino-2-naphthoic acid were added to 200 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The suspension was stirred vigorously with a mechanical stirrer at 0 °C and . ,.
, · ochlazený roztok 29,8 gramu· (432 milimolů) dusitanu sodného v 70 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla ochlazená .suspenze, míchána 30 minut při teplotě 0 °C a .· .J . následně k ní bylo přidáno 56 mililitrů ochlazené kyseliny ) tetraf luorborité. (o koncentraci 48 hmotnostních procent,, · a cooled solution of 29.8 grams· (432 millimoles) of sodium nitrite in 70 milliliters of water. After adding all the solution, the suspension was cooled, stirred for 30 minutes at 0 °C and .· .J . subsequently 56 milliliters of cooled tetrafluoric acid (concentration 48 weight percent,
432 milimolů). Směs-byla míchána dalších 30 minut při . teplotě 0 °C a byla z ní pomocí Bůchnerovy nálevky izolována· pevná 198432 mmol). The mixture was stirred for a further 30 minutes at 0°C and a solid 198 was isolated from it using a Buchner funnel.
44
látka, která byla opatrně promyta 2 x 10 mililitry 'studené vody, 2 x 10 mililitry studené kyseliny tetrafluorborité, x 5 -mililitry studeného ethanolu a následně- usušena ve vakuu. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna ve 300 mililitrech xylenu a zahřívána přes noc n_a .teplotu varu rozpouštědla. Xylen byl odstraněn na rotační odparce a získaný zbytek byl okyselen vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. a rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, odpařen a bylo. získáno 32,6 gramu (78 procent) kyseliny 3-f luor-2-naf toové. ES-MS:. (M+H)+ 191.The solid was carefully washed with 2 x 10 ml of cold water, 2 x 10 ml of cold tetrafluoroboric acid, 5 ml of cold ethanol and then dried in vacuo. The dried solid was dissolved in 300 ml of xylene and heated overnight at the reflux temperature of the solvent. The xylene was removed on a rotary evaporator and the residue was acidified with aqueous hydrochloric acid to pH 1 and dissolved in ethyl acetate. The solution was washed twice with brine, dried and evaporated to give 32.6 g (78%) of 3-fluoro-2-naphthoic acid. ES-MS: (M+H) + 191.
Stupeň 2:—14,7 gramu (77 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 200 mililitrech chloroformu a ‘ke vzniklému roztoku bylo přidáno. 0,5. mililitru suchého N, N-dimethylformamidu /(DMF) >K ’ roztoku bylo při teplotě místnosti přikapáno 20’mililitrů (232 milimolů) oxalylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc. Následně byla ve vakuu odstraněna všechna rozpouštědla a zbytek -byl vysušen do sucha. na .vakuové pumpě. . Takto vysušený zbytek byl rozpuštěn ve- 150 mililitrech suchého“dioxanu, vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání'k němu byl po malých částech přidán ochlazený roztok 10 gramů (155 milimolů) azidu'sodného ve směsi 30 mililitrů vody a 15 mililitrů dioxanu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při. teplotě 0 °C' a poté byla ve vakuu zbavena rozpouštědel. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tři-krát promyt' solankou. Organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu do sucha 'za vzniku 3-fluor-2-naftoylazidu. Rf 0,83 eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). Tato sloučenina byla rozpuštěna v 80 mililitrech N, N-dimethylformamidu (DMF). K roztoku bylo.přidáno 40 mililitrů vody a mléčně zakalená směs byla přes noc • · • ·Step 2: — 14.7 grams (77 millimoles) of the acid from the previous step were dissolved in 200 milliliters of chloroform and 'to the resulting solution was added. 0.5. milliliter of dry N, N-dimethylformamide /(DMF) >To the 'solution at room temperature was added dropwise 20' milliliters (232 millimoles) of oxalyl chloride and the reaction mixture was stirred overnight. Subsequently, all solvents were removed in vacuo and the residue -was dried to dryness. on a .vacuum pump. . The dried residue was dissolved in 150 ml of dry dioxane, the resulting solution was cooled to 0 °C and, with vigorous stirring, a cooled solution of 10 grams (155 mmol) of sodium azide in 30 ml of water and 15 ml of dioxane was added in small portions. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 °C and then the solvents were removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed three times with brine. The organic phase was dried and evaporated in vacuo to dryness to give 3-fluoro-2-naphthoylazide. Rf 0.83 elution with EtOAc:hexane (1:1). This compound was dissolved in 80 ml of N,N-dimethylformamide (DMF). 40 ml of water was added to the solution and the milky mixture was stirred overnight.
199199
zahřívána na teplotu varu. Poté byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu,· čímž bylo získáno 8,1 gramu (6.5 procent) 3-flůor-2-naftyLaminu. Rf 0,40, eluce směsí EtOAc:hexan (1:3), ES-MS: (M+H)+ 162.heated to reflux. The solvents were then removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and purified by flash chromatography on a silica gel column to give 8.1 grams (6.5 percent) of 3-fluoro-2-naphthylamine. Rf 0.40, eluting with EtOAc:hexane (1:3), ES-MS: (M+H) + 162.
Stupeň 3: 7,5 gramu (46 milimolů) produktu z předcházejícího.stupně bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla umístěna do ledové lázně, intenzivně míchána a byl k ní přidán ochlazený roztok 3,8 gramu .(55 milimolů) dusitanu sodného v 10 mililitrech vody. Po přidání veškerého - roztoku byla směs ' minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán ochlazený roztok 26,3 gramu (116 milimolů) , dihydrátu chloridu cínatého ve 20 mililitrech’ 'koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 30 minut míchána při teplotě 0 9C, ochlazena a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován.pevný hydrazin, který byl následně usušen ve vakuu. Usušený hydrazin byl rozpuštěn ’ ve 100 mililitrech ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku bylo přidáno 10,4 gramu . (56 milimolů) ethyl-2-N(methoxy)úmino-4-oxopentanoátu (který byl připraven reakcí 2,4-dioxovalerátu a hydrochloridu methoxylaminu v. ethanolu) a 50 mililitrů -tetrahydrofuranu (THF) . Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou a vodou a organická vrstva byla vysušena, _žahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, čímž bylo získáno 9,0 gramů (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol-5200 ·· ·♦*· karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan ,(1:2),Step 3: 7.5 grams (46 millimoles) of the product from the previous step were added to 50 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The mixture was placed in an ice bath, stirred vigorously, and a cooled solution of 3.8 grams (55 millimoles) of sodium nitrite in 10 milliliters of water was added. After all the solution was added, the mixture was stirred for 10 minutes at 0°C, and then a cooled solution of 26.3 grams (116 millimoles) of tin(II) chloride dihydrate in 20 milliliters of concentrated hydrochloric acid was added dropwise at this temperature. The resulting suspension was stirred at 0 ° C for 30 minutes, cooled, and filtered through a Buchner funnel to isolate the solid hydrazine, which was then dried in vacuo. The dried hydrazine was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and to this solution was added 10.4 g (56 mmol) of ethyl 2-N(methoxy)amino-4-oxopentanoate (which was prepared by reacting 2,4-dioxovalerate and methoxylamine hydrochloride in ethanol) and 50 ml of tetrahydrofuran (THF). The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours and then the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine and water, and the organic layer was dried, concentrated and purified by flash chromatography on a silica gel column to give 9.0 g (65 percent) of ethyl 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5200 carboxylate. Rf 0.52, elution with EtOAc:hexane (1:2),
ES-MS: (M+H)+ 299.ES-MS: (M+H) + 299.
Stupeň 4: K' roztoku 7.7 miligramů (0,25 milimolu)Step 4: K' solution 7.7 milligrams (0.25 millimoles)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-_4-.ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu* (DCM) bylo přidáno 0,51 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,0 milimol) a směs byla 20 minut míchána.2'-N-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dry dichloromethane* (DCM) was added 0.51 ml of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.0 mmol) and the mixture was stirred for 20 minutes.
miligramů (0,17 milimolu) esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) a přidáno k uvedené směsi obsahující hliník. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli. -Poté byla směs třikrát extrahována chloroformem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 85 miligramů (90 procent) produktu adice. Rf 0,45, eluce-směsí EtOAc: hexan (1:1) . ES-MS: (M+H)+ 557.milligrams (0.17 mmol) of the ester prepared in the previous step was dissolved in 3 milliliters of dry dichloromethane (DCM) and added to the above mixture containing aluminum. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and quenched with saturated aqueous Rochelle salt solution. The mixture was then extracted three times with chloroform and the organic phases were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 85 milligrams (90 percent) of the addition product. Rf 0.45, eluting with EtOAc:hexane (1:1). ES-MS: (M+H) + 557.
-Stupeň 5: -Produkt připravený, v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové '(TFA) a vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku více než 90 procent: ES-MS: (M+H)+ 501. ‘-Step 5: -The product prepared in the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue obtained was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in a yield of more than 90 percent: ES-MS: (M+H) + 501. '
201 · ·201 · ·
Příklad 4Example 4
Stupeň 1: Ethyl-3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)-lH-pyrazol5-karboxyíát byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3·. 13,2 gramu (44 milimolů) tohoto esteru bylo rozpuštěno v 80 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,7 gramu (49 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 40 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve-vakuu z ní byl odstraněn methanol. Získaný zbytek byl. okyselen .lmolární kyselinou chlorovodíkovou na. pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována’ethylacetátem.Step 1: Ethyl 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate was prepared as described in Step 3 of Example 3. 13.2 grams (44 mmol) of this ester was dissolved in 80 milliliters of methanol and to this solution were added 3.7 grams (49 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and 40 milliliters of water. The mixture was stirred overnight at room temperature and the methanol was removed in vacuo. The residue obtained was acidified with 1 molar hydrochloric acid to pH 1 and the mixture was extracted four times with ethyl acetate.
Organické extrakty byly spojeny,' vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla. získána kyselina 3-methyl-l- (3-f luor-2-naftyl) ,-lH-pyrazol karboxylová· ve výtěžku více než 90 procent.. ES-MS: (M+H)+ 271. .The organic extracts were combined, dried, evaporated and dried to dryness on a vacuum pump to give 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylic acid in greater than 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 271. .
* Λ .Stupeň 2: 33 miligramů (0,12 milimolů) kyseliny z předcházejícího stupně, 77 miligramů .(0,24 milimolů)* Λ .Step 2: 33 milligrams (0.12 millimoles) of acid from the previous step, 77 milligrams (0.24 millimoles)
2'-N-terc. butylamihosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (5 miligramů) bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech pyridinu.2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (5 milligrams) were dissolved in 2 milliliters of pyridine.
Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo,k němu .přidáno 45 mikrolitrů (0,48 milimolů) POC13. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena'přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen a zahuštěn. Ke zbytku byly přidányThe solution was stirred at 0°C and 45 microliters (0.48 mmol) of POCl3 were added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and quenched by adding crushed ice. Ethyl acetate was added to the mixture and the resulting solution was washed twice with brine, dried and concentrated. To the residue were added
202 « « ·· ···· mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 60 °C, zahuštěn, rozpuštěn v methanolu a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž bylo získáno 31 miligramů (50 procent) požadovaného produktu. ES-MS: (M+H)+ 519.202 « « ·· ···· milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) were added and the resulting solution was stirred at 60 °C for 1 hour, concentrated, dissolved in methanol, and subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give 31 milligrams (50 percent) of the desired product. ES-MS: (M+H) + 519.
Příklad 5Example 5
Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v ... příkladu. 4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc.. butyláminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu* byl použitThis compound was prepared by the procedure described in ... example. 4 with the difference that instead of 2'-N-tert.. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine* was used
2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor- [1,-1' ] -bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535. ýř ý Ci ’ ./2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,-1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 535. ý ý Ci ' ./
Příklad 6 , , .Example 6 , , .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že místo P^N-terc-. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom- [Ϊ,1' ]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 4, except that instead of P^N-tert-. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert-. butylaminosulfonyl-3-bromo- [Ϊ,1' ]-biphenyl-4-ylamine was used. ES-MS: (M+H) + 579, 581 (form corresponding to the presence of bromine).
203 >'· · ·· ···203 >'· · ·· ···
Příklad 7Example 7
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .4 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino5/ (2-(N-t.erc. 'butylaminosulfonyl) fenyl) pyridin.This compound was prepared by the procedure described in Example 4, except that 2-amino-5-[2-(N-tert.butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine was used instead of 2'-N-tert.butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine.
ES-MS: (M+H)* 502. . , - vPříklad 8 ·, t ES-MS: (M+H)* 502. . , - v Example 8 ·, t
,;’·' Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v ' .,;’·' This compound was prepared by the procedure described in ' .
příkladu 4 s tím.rozdílem, že místo;2' -N-terc. butylaminoi ' · · ' * 1 J ' .. . I sulfonyl-3-fluor-[1,1'j-bifenyl-4-ylaminu byl použit .2-amino5-(2t(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)-pyrimidih.Example 4 with the difference that instead of 2'-N-tert. butylamino' · · ' * 1 J ' .. . I sulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2-amino5-(2'(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)-pyrimidin was used.
-ES-MS: . (M+H) + 503.-ES-MS: (M+H) + 503.
Příklad 9Example 9
popsaným v . butylaminopoužit 2'-kyáno204 : :described in . butylaminouse 2'-cyano204 : :
• · «· • . i• · «· • . i
Tato sloučenina byla připravena postupem příkladu 4 s tím rozdíleni, že místo 2'-N-teró sulfonyl-3-fluor-[1,1/]-bifenyl-4-ylaminu byl [1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trif luoroctovou (TFA). ES-MS-·.. (M+H) + 447.This compound was prepared according to the procedure of Example 4, except that instead of 2'-N-tert-sulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, [1,1']-biphenyl-4-ylamine was used and the resulting product was not treated with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS-·.. (M+H) + 447.
Příklad 10Example 10
miligramů. (0,09 milimolu) sloučeniny připravené v •příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého · .N, N-dimethylf o.rmamidu a při teplotě 0 °C bylo k .tomuto roztoku přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a23 miligramů (0,18 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. 'Směs byla 2 hodiny míchána' a rozložena 1 mililitrem kyseliny .octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a .zbytek byl rozpuštěn v. methanolu, přefiltrován a. podroben preparativní •vysqkoúčinné. kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt vé. výtěžku 60 procent. ES-MS: (M+H)+ 451.Milligrams. (0.09 mmol) of the compound prepared in •Example 9 were dissolved in 2 milliliters of dry · .N, N-dimethylformamide and at a temperature of 0 ° C. 27 milligrams (0.72 millimoles) of sodium borohydride and 23 milligrams (0.18 millimoles) of anhydrous cobalt chloride were added to this solution. 'The mixture was stirred for 2 hours' and decomposed with 1 milliliter of .acetic acid. The solvents were evaporated from the mixture and the .residue was dissolved in. methanol, filtered and. subjected to preparative •high performance. liquid chromatography (HPLC), whereby the desired product was obtained in 60 percent yield. ES-MS: (M+H) + 451.
Příklad 11Example 11
miligramů (0,09 milimolu)’sloučeniny připravené v příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchéhomilligrams (0.09 millimoles) of the compound prepared in Example 9 were dissolved in 2 milliliters of dry
205 ·· ···< ι ·♦ ♦ » ···· , - · ·ίΝ,'.Ν-dimethylf ormamidu · a při teplotě 0.°C’bylo k tomuto'roztoku;205 ·· ···< ι ·♦ ♦ » ···· , - · ·ίΝ,'.Ν-dimethylf ormamide · and at a temperature of 0.°C’was added to this'solution;
přidáno 27 miligramů (0,72 milimolu) borohydridu sodného a27 milligrams (0.72 millimoles) of sodium borohydride were added and
23.miligramů (0,18·milimolu).bezvodého· chloridu kobáltnatého.23.milligrams (0.18 millimoles) of anhydrous cobalt chloride.
* <* <
Směs·byla 2 hodiny míchána, bylo k ní.přidáno 10 mililitrů: acetonu a míchána další hodinu při· teplotě místnosti. Poté byla. reakční směs rozložena 1 mililitrem kyseliny octové. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v methanolu, přefiltrován a podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovanýThe mixture was stirred for 2 hours, 10 ml of acetone was added and stirred for another hour at room temperature. The reaction mixture was then quenched with 1 ml of acetic acid. The solvents were evaporated from the mixture and the residue was dissolved in methanol, filtered and subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product.
příkladu. 4 s tím rozdílem,, že. misce 2--N-terc. butylamino sulfphyl'-3.-fluoř- [1,1'.] -bi'fěnyl-4-ylaminu' byl použit 2Λ-.(N-dimethylamino)methyl--[.i, V ]’-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebýl podroben .reakci s'kyselinou trifluóroctovou „(TFA)Í. ES-MS: (M+H)-+ 479. \Example 4 with the difference that 2-N-tert. butylamino sulfyl-3-fluoro-[1,1'.]-biphenyl-4-ylamine was used in the reaction mixture and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M+H)- + 479. \
·· · · ··· 3 • · · · · · • · · · ·· ' 89 ····· · · ··· 3 • · · · · · · • · · · · · ' 89 ···
206 ·* ·«·*206 ·* ·«·*
Příklad 13Example 13
Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)lH-pyrazolkarboxyloVé probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4..Step 1: The preparation of 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl)1H-pyrazolecarboxylic acid was carried out as in Step 1 of Example 4.
Stupeň 2:—65 miligramů (0,24 milimolu) výše uvedené kyseliny, 57 miligramů' (0,48 milimolu) 4-amiuobenzonitriiu a 5 miligramu 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve . '3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 90 mikrolitrů (0,96 milimolu) POCI3. Směs byla míchána 1'hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla / . dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna· a přečištěna ' 1 mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 60 miligramů (68 procent) adičního produktu. Rf 0,40, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS(M+H) + 371.Step 2: — 65 milligrams (0.24 mmol) of the above acid, 57 milligrams' (0.48 mmol) of 4-aminobenzonitrile and 5 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in . '3 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0 °C and 90 microliters (0.96 mmol) of POCl3 were added with constant stirring. The mixture was stirred for 1'hour, quenched with crushed ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was / . washed twice with brine, dried, concentrated· and purified ' 1 by flash chromatography to give 60 milligrams (68 percent) of the addition product. Rf 0.40, eluting with ethyl acetate:hexane (1:1), ES-MS(M+H) + 371.
Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolů a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl· roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím-'balonu připevněného , na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 403. Ze směsi bylo‘ve vakuu--, odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl ' sušen na vakuovéStep 3: The nitrile prepared in the previous step was dissolved in 10 ml of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until the solution was saturated (which was indicated by the inflation of the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M+H) + 403. The mixture was evaporated in vacuo, the solvent removed and the residue dried in vacuo.
20.7 • tt tt» k · · » ' · · ·· • O » β20.7 • tt tt» k · · » ' · · ·· • O » β
I 9 9 4 • tt ·· • tt tttttt· » «· · » tttttttt • « tt • t · • tt tttttt •tt ·«·· pumpě do sucha. Takto vysušená pevná.látka bylá. rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a k’ roztoku bylo přidáno 0,5'mililitru bezvodého) N-methylethylendiaminu. Reakční směs·byla 1 hodinu . zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).·, čímž byl í · i ' - I získán požadovaný produkt ve výtěžku-,80 procent. ES-MS:’ (M+H)+ 423. - · ··I 9 9 4 • tt ·· • tt ttttt· » «· · » ttttttt • « tt • t · • tt ttttt •tt ·«·· pump to dryness. The solid thus dried was. dissolved in 5 milliliters of methanol and 0.5'milliliter of anhydrous) N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was heated to boiling for 1 hour, concentrated and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC), whereby the desired product was obtained in a yield of -.80 percent. ES-MS:' (M+H) + 423. - · ··
Příklad 14Example 14
, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 13 s· tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 442.This compound was prepared according to the procedure described in Example 13, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 442.
Příklad 15 .Example 15.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v Λ .příkladu 13 s tím, /že místo‘‘N-méthylethylencliaminu byl použit piperidin.. ES-MS : (M+H) + 456?· ' ' . .' ·'*·.' vThis compound was prepared by the procedure described in Example 13, except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 456?· '' . .'·'*·.' v
208 * ». w • . · « © · · ·· • · * » • · · · ©» ·· ee + *.·v • · * © · «·» « « « © • · * ·· ·« » ©· H 7 • - ·» · · • · * © © » • · ·208 * ». w • . · « © · · ·· • · * » • · · · ©» ·· ee + *.·v • · * © · «·» « « « © • · * ·· ·« » ©· H 7 • - ·» · · • · * © © » • · ·
- ·» ©·«·- ·» ©·«·
Pří-klad 16Example 16
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladů 13 s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit dimethylamin (ve formě komerčně dostupného 2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS:. (M+H)+ 416.This compound was prepared according to the procedure described in Example 13, except that dimethylamine (in the form of a commercially available 2 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 416.
Příklad 17Example 17
ΪΪ
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu '13 s tím, že místo..N-methylethylendiamiriu byl použit .thíomorfolin.ŮES-MS: ’(M+H)+ 474. 1 This compound was prepared by the procedure described in Example '13, except that thiomorpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: '(M+H) + 474. 1
Příklad 18 /~~N Γ Γ\ VY VY „ / h tt Γ\ •N -S XExample 18 /~~N Γ Γ\ VY VY „ / h tt Γ\ •N -S X
• ··· • , 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 · ' · ·* ·9 . 9 9 99 9 99 9999• ··· • , 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 · ' · ·* ·9 . 9 9 99 9 99 9999
A Tato sloučenina byla připravena postupem*popsaným ν'. ’ A příkladu 13 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit' morfolin. ES-MS: (M+H/ 458. Z . '' ’ - Z.A This compound was prepared by the procedure described in Example 13, except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H/ 458. Z . '' ’ - Z.
Příklad 19Example 19
Tato sloučenina byla, připravena postupem”.popsaným,., v /. příkladu 13> s cím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperazin. 'ES-MS (M+H)+ 457.This compound was prepared by the procedure described in Example 13, except that piperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS (M+H) + 457.
Příklad 20 'Example 20'
··;. Tato sloučenina byla. připravena postupem popsaným v 'příkladu ./3, s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 471..··;. This compound was. prepared by the procedure described in 'Example ./3, except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 471..
Příklad 21. .►<··Example 21. .►<··
• ·'• ·'
210210
Tato sloučenina byla'připravena postupem popsaným v příkladu 13 s tím, že. místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 388. · .. .This compound was prepared by the procedure described in Example 13, except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 388. · .. .
Příklad 22 . 'Example 22. '
Stupeň l:-5,0 gramů (21 milirňolů). 2-f luor-4-j odanilinu bylo rozpuštěno ve,20 mililitrech suchého N, N-dimethylfomarňidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno '3,8 gramu.'(42 milimolu)' kyanidu(měďného a katalytické množství (200 miligramů) jodidu měďného. Suspenze byla 1 hodinu zahřívána:na teplotu 'varu, ' zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes,celit. Filtrát byl’ zahuštěn ve vakuu a bylo získáno 2/9 gramu (100 procent) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu. ES-MS: (M+H)/- 137.Step 1: - 5.0 grams (21 millimoles) of 2-fluoro-4-iodaniline was dissolved in 20 milliliters of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and to this solution was added 3.8 grams (42 millimoles) of copper (I) cyanide and a catalytic amount (200 milligrams) of copper (I) iodide. The suspension was heated to reflux for 1 hour, diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo to give 2.9 grams (100 percent) of 4-amino-3-fluorobenzonitrile. ES-MS: (M+H)/- 137.
ť 'Υ Stupeň 2: Příprava kyseliny.3-methyl-l-(3-fluor-2-naftyl)« IH-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve stupni 1 příkladu 4. 270 miligramů.(1,0 milimol) výše uvedené kyseliny, 272. miligramů- (2,0 milimoly) 4-amino-3-fluorbenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 15 mililitrech pyridinu.'Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C.a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 380 mikrolitrů.Step 2: Preparation of 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylic acid was carried out as in Step 1 of Example 4. 270 milligrams (1.0 millimoles) of the above acid, 272 milligrams (2.0 millimoles) of 4-amino-3-fluorobenzonitrile and 10 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 15 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0°C and 380 microliters were added to it with constant stirring.
(4,0 milimoly) POCI3. Směs-byla míchána 1-hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna.a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž ..bylo získáno 350 miligramů (4.0 mmol) POCl3. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with crushed ice, and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give 350 milligrams.
• · • ·• · • ·
211 (97 procent) adičního produktu. Rf 0,77, eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 389.211 (97 percent) of the addition product. Rf 0.77, eluting with ethyl acetate:hexane (7:3), ES-MS: (M+H) + 389.
9· 9999 ► '· · » 9 9 9 9 »· 99999· 9999 ► '· · » 9 9 9 9 »· 9999
Stupeň 3: Nitril připravený v předcházejícím stupni byl rozpuštěn v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby)’. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc,. ES-MS:. (M+H)+ 421. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a.získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě ďo sucha. Takto vysušená pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylopřidáno 0,5 mililitru bezvodého 'N-methylethylendiaminul '3Step 3: The nitrile prepared in the previous step was dissolved in 10 ml of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until the solution was saturated (which was indicated by the inflation of the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M+H) + 421. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue was dried on a vacuum pump until dry. The solid thus dried was dissolved in 5 ml of dry methanol and 0.5 ml of anhydrous 'N-methylethylenediamine' was added to the solution.
Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu; . ) zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve*, výtěžku 80’procent. ES-MS: (M-H)* 446. ' ' ;.The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour; . ) concentrated and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 80 percent yield. ES-MS: (M-H)* 446. ' ' ;.
Příklad 23 .Example 23.
Tato sloučenina' byla připravena postupem popsaným . .v .příkladu 22 s tím, 'že místo N-methylethyl-endiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 460.'This compound was prepared by the procedure described in Example 22, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 460.
212 • · • · ·212 • · • · ·
Příklad 24Example 24
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 474.This compound was prepared according to the procedure described in Example 22, except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 474.
Příklad 25Example 25
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, -že místo N-methylethylendiaminu byl; použit hexamethylenimin. ,ΕΞ-ΜΞ:- (M+H)+ 488 .This compound was prepared by the procedure described in Example 22, except that hexamethyleneimine was used instead of N-methylethylenediamine. ,ΕΞ-ΜΞ:- (M+H) + 488 .
Příklad 26Example 26
Tato sloučenina byla.připravena postupem<popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared according to the procedure described in Example 22, except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 476.
«· ·»»· k ·· · | · · « · ·«· ·»»· k ·· · | · · « · ·
213 '·<» ’ · · » ·.· » '·.···213 '·<» ’ · · » ·.· » '·.···
Příklad 27Example 27
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 22 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 406.This compound was prepared according to the procedure described in Example 22, except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 406.
Příklad 28Example 28
Stupeň 1: Příprava kyseliny 3-methyl-l-(3-flucr-2-naftyl) · ΙΗ-pyrazolkarboxylové probíhala stejně jako ve .stupni 1, ' příkladu 4. 50 miligramů (0,18'milimolu)' výše uvedené kyseliny, 57 . miligramů (0,36 milimolu) 4Laminor2,5. ' ' t ‘ - - 1 dif luorbe.nzonitrilu. á 5 miligramůM-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 8 mililitrech*pyridinu. Roztok byl ochlazen na'.teplotu 0 °C*a za neustálého míchání dó něj,bylo přidáno 70 mikrolitrů (Ó, 74 milimolu) POCI3'. Směs byla' míchána 1 hodinu/ rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem..Step 1: The preparation of 3-methyl-1-(3-fluoro-2-naphthyl) 1H-pyrazolecarboxylic acid was carried out as in Step 1, Example 4. 50 milligrams (0.18 millimoles) of the above acid, 57 milligrams (0.36 millimoles) of 4 L of amino-2,5 - difluorobenzonitrile, and 5 milligrams of N-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 8 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0°C and , with constant stirring, 70 microliters (0.74 millimoles) of POCl3 were added. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with crushed ice, and diluted with ethyl acetate.
• Organická fáze byla dvakrát promyta, solankou, vysušena,' .zahuštěna a přečištěna~mžikovou chromatografií, čímž bylo .The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give.
získáno 70 miligramů (93,procent) adičního produktu..Rf 0,69, •eluce směsí ethylacetát:hexan (7:3), ES-MS: (M+H)+ 407. ' .« ·70 milligrams (93.0%) of the addition product were obtained. Rf 0.69, elution with ethyl acetate:hexane (7:3), ES-MS: (M+H) + 407. ' .« ·
214214
Stupeň 2: 30 miligramů (0,074 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indikováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 439. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená4 pevná látky byla rozpuštěna v 5 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru Bezvodého. N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu.'zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinno.u kapalinovou .Step 2: 30 milligrams (0.074 millimoles) of the nitrile prepared in the previous step were dissolved in 10 milliliters of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until the solution was saturated (which was indicated by the inflation of the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M+H) + 439. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue obtained was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 5 milliliters of dry methanol and 0.5 milliliters of anhydrous N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was heated to boiling for 1 hour, concentrated and purified by preparative high-performance liquid chromatography.
chromatografií (HPLC), čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. , . :chromatography (HPLC), which gave the desired product in 80 percent yield. , . :
ES-MS.: (M+H) + 4 64 .ES-MS: (M+H) + 4 64 .
Příklad 29 . . 'Example 29 . . '
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+. 478.This compound was prepared according to the procedure described in Example 28, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + . 478.
Příklad 30 -Example 30 -
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 28 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+· 424.This compound was prepared as described in Example 28, except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + · 424.
Příklad 31 > '>'··,Example 31 > '>'··,
Tato sloučenina, byla připravena postupém popsaným ve' stupních 3 až 5 příkladu 3 s.tím, že místo 3-fluor-2-' , naftylaminu byl'použit 3-chlor-2-náftylamin.. ES-MS: (M+H) + 517.This compound was prepared by the procedure described in steps 3 to 5 of Example 3, except that 3-chloro-2-naphthylamine was used instead of 3-fluoro-2-naphthylamine. ES-MS: (M+H) + 517.
> Příklad 32·> Example 32·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních .3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2naftylaminu byl použit 3-brom-2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared according to the procedure described in steps 3 to 5 of Example 3, except that 3-bromo-2-naphthylamine was used instead of 3-fluoro-2-naphthylamine. ES-MS: (M+H) + 561, 563 (form corresponding to the presence of bromine).
t ··''„·· 4 4 · · · · ·· ·· • · ♦ · · 4 4 ·t ··''„·· 4 4 · · · · ·· ·· • · ♦ · · 4 4 ·
Příklad 33Example 33
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních 3 až 5 příkladu 3 s tím, že místo 3-fluor-2na.ftylaminu byl použit 3-hydroxy-2-naftylamin.This compound was prepared by the procedure described in steps 3 to 5 of Example 3, except that 3-hydroxy-2-naphthylamine was used instead of 3-fluoro-2-naphthylamine.
ES-MS: (M+H)+ 499.ES-MS: (M+H) + 499.
.Příklad 34 ~.Example 34 ~
Stůpeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-brom-.2-naftyl)-1Hpyrazolkarboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 3 s tím,'že místo 3-fluor-2-naftylaminu byl použit komerčně dostupný 3-brom-2-náftylamin.'Výtěžek činil'Step 1: The synthesis of ethyl 3-methyl-1-(3-bromo-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylate was carried out according to the procedure described in step 3 of example 3, except that commercially available 3-bromo-2-naphthylamine was used instead of 3-fluoro-2-naphthylamine. The yield was
60. procent, Rf0,42, eluce směsí. EtOAc: hexan (1:3),60. percent, Rf0.42, elution with mixtures. EtOAc:hexane (1:3),
ES-MS: (M+H)+ 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M+H) + 561, 563 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 2: 370 miligramů (1 m.ilimol) bromidu z. předcházejícího stupně bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého N,N-dimethylfomamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo přidáno 180 miligramů (2 milimoly) kyanidu měďného a 20 miligramů jodidu měďného.. Suspenze' byla '2'hodiny zahřívána ná teplotu varu, zředěna ethylacetátem a přefiltrována pres celit. Filtrát byl.zahuštěn ve vakuu a přečištěn mžikovouStep 2: 370 milligrams (1 mmol) of the bromide from the previous step was dissolved in 3 milliliters of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and to this solution were added 180 milligrams (2 millimoles) of copper (II) cyanide and 20 milligrams of copper (II) iodide. The suspension was heated to boiling for 2 hours, diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo and purified by flash chromatography.
217 ' chromatografii, čímž bylo získáno 220 miligramů'. (70 procent.)217 ' chromatography, yielding 220 milligrams'. (70 percent.)
-f · ethyl-3-methyl-l- ( 3'-kyano-2-naftyl) -lH-pyrazolkarboxylátu.-f · ethyl 3-methyl-1-(3'-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylate.
Rf 0,48, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2); ES-MS: (M+H)+ 306.. 'Rf 0.48, elution with EtOAc:hexane (1:2); ES-MS: (M+H) + 306.. '
Stupeň 3: K. roztoku 164 miligramů (0,54 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,1 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,Omolárního roztoku; v hexanu, 2,2 milimolu)'.. Směs byla 20 minut míchána.Step 3: To a solution of 164 milligrams (0.54 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 2 milliliters of dry dichloromethane (DCM) was added 1.1 milliliters of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution; in hexane, 2.2 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes.
137 miligramů (0,45 milimolu) . esteru připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v .6 mililitrech suchého . 'dichlormetlíanu-(DCM)’ a tento roztok byl přidán do směsi obsahující hliník. -Reakční směs byla ponechána míchat přes noc. při teplotě místnosti a následně rozložena -nasyceným vodným.137 milligrams (0.45 millimoles) of the ester prepared in the previous step were dissolved in 6 milliliters of dry dichloromethane ( DCM) and this solution was added to the aluminum-containing mixture. The reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature and then quenched with saturated aqueous sodium hydroxide solution.
- roztokem Rochellovy soli. Takto'rozložená reakční 'směs byla . třikrát extrahována chloroformem. Organické vrstvy byly · ' spojeny, vysušeny, zahuštěny, a přečištěny -mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno*170 midigramů (67 procent) ' .3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-IH-pyrazol-S-(N-(2' -Nterc . butylaminosulfonyl·- [1,1'] -bif en-4-yl) karboxamidu. Eluce směsí EtOAc:hexan ‘.(1:1) , ES-MS: (M+H)+ 564. ' . ‘- Rochelle's salt solution. The reaction mixture thus decomposed was extracted three times with chloroform. The organic layers were combined, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give 170 mg (67 percent) of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-S-(N-(2'-Ntert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxamide. Elution with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 564.
Stupeň 4 :.. 30 miligramů (0/05 milimolu) - sloučeniny ze· stupně’ 3 bylo rozpuštěno v 5 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM),. .Roztok- byl ochlazen na 0 °C a při této' teplotě k němu bylo přikapáno 62 mikrolitrů (0,5 milimolu) . BF3.Et2O. Reakční směs byla míchána přes noc a následně doni byl, po malých částech při-teplotě místnosti přidán dalšíStep 4: 30 milligrams (0.05 millimoles) of the compound from Step 3 were dissolved in 5 milliliters of dry dichloromethane (DCM). The solution was cooled to 0°C and at this temperature 62 microliters (0.5 millimoles) of BF3Et2O were added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight and then additional BF3Et2O was added in small portions at room temperature.
1,0 milimol BF3. Et2O. ..Po míchání reakční směsi přes další noc ·> · * bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou ’1.0 millimoles of BF 3 . Et 2 O. ..After stirring the reaction mixture overnight, deprotection was approximately 70 percent complete. The mixture was applied to a short flash column for separation.
9· « '2189· « '218
chromatografií'. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a jeho výtěžek činil 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 508.chromatography'. The desired product was further purified by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) and its yield was 55 percent. ES-MS: (M+H) + 508.
Příklad 35Example 35
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N-(Zz-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1'}-bifen-4yl))karboxyamidu probíhala postupem popsaným vě stupni 3. příkladu 34.. - ·; . .Step 1: The synthesis of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(N-(Z z -N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1'}-biphen-4yl))carboxamide was carried out according to the procedure described in step 3 of Example 34.. - · ; . .
• ' ► T • ' ► T
Stupeň 2: 30 miligramů (0,05 milimolu) produktu z , předcházejícího stupně bylo přidáno' ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu >zahřívána: k varu).-Po zahuštění· reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí . preparativní 'vysokoúčinné kapalinové chromatografie '(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. .· ES-MS: (M+H)+ 526!. ' .Step 2: 30 milligrams (0.05 mmol) of the product from the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After concentration of the reaction mixture, the residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: (M+H) + 526.
Příklad 36Example 36
Tato sloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu 34.s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl219 • [1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. bútylamino- .This compound was prepared by the procedure described in Example 34, except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-219 • [1,1']-biphenyl-4-ylamine was replaced by 2'-N-tert. butylamino-.
sulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifeny1-4-ylamin. ES-MS: (M+H) + '526 .sulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + '526 .
• -♦• -♦
·· · ·· · ·· , '·· • ‘Φ' ’· · · ♦ ’· • ·'··'· φ » í» 9·· · ·· · ·· , '·· • ‘Φ' ’· · · ♦ ’· • ·'··'· φ » í» 9
Příklad 37Example 37
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 35 s tím, že místo 2'-N-terc. butylamihosulfonyl,[.l,.l·']-bifenyl—4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor- [1,1' ] -bifenyl-4-ýlamin. ES-MS: . (M+H) + .544'.This compound was prepared by the procedure described in Example 35, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl,[.1,.1·']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used. ES-MS: . (M+H) + .544'.
Příklad 38 . ,Example 38. ,
Stupeň·1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazolkařboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni -2' příkladu'34.Step 1: The synthesis of ethyl 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylate was carried out according to the procedure described in step 2 of Example 34.
, Stupeň 2.: 930 miligramů (3,0 milimoly) esteru, ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu á k. tomuto roztoku /bylo přidáno 256 miligramů (6,0 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně.z ní byl ve vakuu odpařen methanol.Step 2: 930 milligrams (3.0 mmol) of the ester from Step 1 was dissolved in 20 milliliters of methanol and to this solution was added 256 milligrams (6.0 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then the methanol was evaporated in vacuo.
Zbytek byl opatrně, okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na·pH 1 a čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické fázeThe residue was carefully acidified with 1 molar hydrochloric acid to pH 1 and extracted four times with ethyl acetate. Organic phases
220 • Φ ·*·· . φφ ,· ·· 4,·ιϊΦ Φ .»·* '·220 • Φ ·*·· . φφ ,· ·· 4, · ιϊ Φ Φ .»·* '·
111 9 ' 1 ι '9 '9 9 Λ · · · 9 1 1111 9 ' 1 ι '9 '9 9 Λ · · · 9 1 1
1'··· 11 11 911 ··'···· byly spojeny, vysušeny a odpařeny ve vakuu do.sucha, čímž bylo získáno 720 miligramů (85 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylové. ES-MS: (M+H)+ 278. '1'··· 11 11 911 ··'··· were combined, dried, and evaporated in vacuo to dryness to give 720 milligrams (85 percent) of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylic acid. ES-MS: (M+H) + 278. '
Stupeň 3: Směs 110 miligramů (0,40 milimolu) výše uvedené' kyseliny, 0,21 gramu (0,60 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna v 5 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání.do něj bylo přidáno 120 mikrolitrů (1,2 milimolu)Step 3: A mixture of 110 milligrams (0.40 millimoles) of the above acid, 0.21 grams (0.60 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and 5 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) was dissolved in 5 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0°C and 120 microliters (1.2 millimoles) of
PÓClg. Směs byla míchána 2,5 hodiny, rozložena ledovou drtí a. zředěná ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta' solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii,' čímž bylo získáno 240. miligramů. (95 procent)Half-liter. The mixture was stirred for 2.5 hours, quenched with crushed ice, and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give 240 milligrams (95 percent).
3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-'(N-.terc.· butyl»· ' ' ' ' aminosulfony 1-3-chlor- [ 1,1'.] -bifen-4-yl) ) karboxamidu. Rf 0,65, eluce směsí ethylacetát:hexan'(1:1),' ES-MS: (M+H)+ 598. '3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(N-tert-butyl)aminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphen-4-yl)carboxamide. Rf 0.65, elution with ethyl acetate:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 598.
- · ' i,- · ' i,
Stupeň 4 : 30 miligramů ' (0,05. milimolu)''sloučeniny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v’5 mililitrech suchého dichlormethanu (D.CM) . Roztok· byl ochlazen, na 0 °C a při této teplotě k němu bylo přikapáno-62 mikrolitrů (0,5 milimolu) BF3.Et2O. Reakční -směs byla míchána přes noc a následně do ní. byl.po malých částech při teplotě místností přidán další .Step 4: 30 milligrams (0.05 millimoles) of the compound from Step 3 were dissolved in 5 milliliters of dry dichloromethane (DCM). The solution was cooled to 0°C and at this temperature 62 microliters (0.5 millimoles) of BF3.Et2O were added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight and then additional BF3.Et2O was added in small portions at room temperature.
1,0 milimol BF3.Et2O. Po míchání reakční směsi přes další noc bylo odchránění dokončeno zhruba ze 70 procent. Směs byla za účelem rozdělení nanesena na krátkou kolonu pro mžikovou chromatografii. Požadovaný produkt byl dále přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) a jeho výtěžek činil 52 procent. ES-MS:· (M+H)+ 542.1.0 mmol BF 3 .Et 2 O. After stirring the reaction mixture overnight, deprotection was approximately 70 percent complete. The mixture was applied to a short flash chromatography column for separation. The desired product was further purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) in 52 percent yield. ES-MS:· (M+H) + 542.
.221 toto ·« toto ·.*»· ·· toto • · · · ·<» « to·· • · tototo · · ··· ·· to ··· '··· · ···· · • ··· to · . ‘to ··· ·· toto ·· ··· ·* «to··.221 this ·« this ·.*»· ·· this • · · · ·<» « this·· • · this · · ··· ·· this ··· '··· · ···· · • ··· this · . 'to ··· ·· this ·· ··· ·* «it··
Příklad 39Example 39
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-(N- (2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,1']bifen-4-yl)·) karboxyamidu probíhala způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu.38.Step 1: The synthesis of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(N-(2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']biphen-4-yl)·)carboxamide was carried out according to the method described in step 3 of Example 38.
. ' 'Stupeň 2:-30 miligramů - (0,05 milimolu) produktu z předcházejícího stupně bylo rozmícháno ve 3 mililitrech kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána k varu. Po zahuštění reakční směsi byl zbytek přečištěn pomocí preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC),· čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku, 85 procent. ES-MS: (M+H) 560. ' · Příklad 40. ' 'Step 2:-30 milligrams - (0.05 millimoles) of the product from the previous step were stirred in 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After concentrating the reaction mixture, the residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: (M+H) 560. ' · Example 40
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit- 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared by the procedure described in Example 38, except that 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-bromo-[1,1']-biphenyl-4-ylamine.
ES-MS: (M+H)+ 586, '588 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M+H) + 586, '588 (form corresponding to the presence of bromine).
222 <99· 99 99 • 9 · · * 9 · · · • 9 ·9· · 9 ·99 9 · * 9 · 9 · · « « 9 · · . · «· .· β 9 · · · 9 9 9 ·« 99 99 99» 99 99»222 <99· 99 99 • 9 · · * 9 · · · • 9 ·9· · 9 ·99 9 · * 9 · 9 · · « « 9 · · . · «· .· β 9 · · · 9 9 9 ·« 99 99 99» 99 99»
Příklad- 41Example- 41
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-brom- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared by the procedure described in Example 39, except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo-[1,1']-biphenyl-4-ylamine.
ES-MS: (M+H)+ 604, -606 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).ES-MS: (M+H) + 604, -606 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 42Example 42
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu ,38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyly4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(litero, -butylaminošulfonyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 509:This compound was prepared by the procedure described in Example 38, except that 2-amino-5-(2-(litero,-butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3chloro-[1,1']-biphenylyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 509:
Příklad 43 'Example 43'
Tato sloučenina byla připravena, postupem popsaným v příkladu 39 s tím,' že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3223 chlor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf.onyl) fenyl) pyridin. ES-MS: (M+H)+ 527.This compound was prepared by the procedure described in Example 39, except that 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 527.
• ·. ♦© ©to*· «φ ©· • t * · · · ft · .© ©• ·. ♦© ©to*· «φ ©· • t * · · · ft · .© ©
Φ · · ·· © © ··» 9 9 ♦ • · β < · · « « © · © © • · · « © · ♦ ' · ©· ·♦ ·.· ·« ©«· «· ·©·©Φ · · ·· © © ··» 9 9 ♦ • · β < · · « « © · © © • · · « © · ♦ ' · ©· ·♦ ·.· ·« ©«· «· ·©·©
Příklad 44Example 44
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu .38 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[l, 1']-bxfenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl) fenyl) pyrimidin. ES-MS:' (M+H)+ 510.This compound was prepared by the procedure described in Example 38, except that 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyrimidine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS:' (M+H) + 510.
Příklad 45Example 45
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 39 . s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3chlor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulf ony!) fenyl) pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 528.This compound was prepared by the procedure described in Example 39, except that 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl-3chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 528.
Příklad 46Example 46
• · tt · · ·• · tt · · ·
224 >· · ··' «· • ' ♦ · · Stupeň 1: Roztokem 1,0 gramu (6,7 milimolú) 4-nitroanilinu v 50 mililitrech suchého ethanolu byl při teplotě 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení .roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. Ze' směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech suchého ethanolu a k roztoku byly přidány 2 mililitry bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a zahuštěna, čímž byl. získán hydrochlorid l-methyl-2-(4nitrofenyl)-2-imidazolu ve výtěžku 90 procent.224 >· · ··' «· • ' ♦ · · Stage 1: Hydrogen chloride was bubbled through a solution of 1.0 gram (6.7 millimoles) of 4-nitroaniline in 50 milliliters of dry ethanol at 0 °C using a long syringe needle until the solution was saturated. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue obtained was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 50 milliliters of dry ethanol and 2 milliliters of anhydrous N-methylethylenediamine were added to the solution. The reaction mixture was heated to boiling temperature for 1 hour and concentrated, whereby 1-methyl-2-(4nitrophenyl)-2-imidazole hydrochloride was obtained in a yield of 90 percent.
ES-MS: (M+H) ' 2Ό6.ES-MS: (M+H) - 2Ό6.
,· Stupeň 2: - K -roztoku 500 miligramů (2.,4 milimolú) . ’ nitrosloučeniny za stupně 1 ve směsi 4-mililitrů 4molární \. kyseliny chlorovodíkové a 50 mililitrů/methanolu bylo přidáno 50 miligramů 10% palladia na 'aktivním 'uhlí (Pd/C) . Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes. celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán.'hydrochloriď'Step 2: To a solution of 500 milligrams (2.4 millimoles) of the nitro compound from Step 1 in 4 milliliters of 4 molar hydrochloric acid and 50 milliliters of methanol was added 50 milligrams of 10% palladium on activated carbon (Pd/C). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours, filtered through celite, and concentrated in vacuo to give the hydrochloride.
4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90procent.’ ES-MS: (M+H)+ 176.4-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)aniline in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 176.
Stupeň 3: K roztoku 40 miligramů (0,22 milimolú) aminu z předcházejícího stupně, 15 miligramů (0,054 milimolú) kyseliny 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylové (viz. stupeň 2 příkladu 38) a 2 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP)·. ve 2 mililitrech pyridinu bylo při teplotě 0 °C přidáno 20 mikrolitrů (0,22 milimolú) POCI3. Reakční směs byla 2 hodiny míchána, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl nanesen na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou .Step 3: To a solution of 40 milligrams (0.22 mmol) of the amine from the previous step, 15 milligrams (0.054 mmol) of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (see Step 2 of Example 38), and 2 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) in 2 milliliters of pyridine at 0°C was added 20 microliters (0.22 mmol) of POCl3. The reaction mixture was stirred for 2 hours, concentrated in vacuo, and the residue was loaded onto a preparative high-performance column.
225225
• · · · · · · ·· ···· kapalinovou chromatografií (HPLC) ,. čímž byl získán, požadovaný produkt ve výtěžku 60 procent. ES-MS(M+H)+ .435.• · · · · · · · · · · ··· liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 60 percent yield. ES-MS(M+H) + .435.
Příklad 47Example 47
miligramů produktu z příkladu 46 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána .na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové, chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný· produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: -(M+H) + 453. , ' ' ; , k - Λ · — .· ' - - (, '’· +,. + ,. ·Milligrams of the product from Example 46 were added to trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated to reflux for 1 hour and then subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85 percent yield. ES-MS: -(M+H) + 453. , ''; , k - Λ · — .· ' - - (, ''· +,. + ,. ·
(. · ‘ · '· : , '(. · ‘ · '· : , '
Příklad 48 ' .Example 48 ' .
Stupeň 1: Roztokem 300,0 miligramů (2,2 milimolu) 2-fluor4-nitroánilinu ve 20 mililitrech suchého methanolu-byl při teplotě' 0 °C pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla ' ponechána .míchat přes noc. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl: sušen na'vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 10 mililitrech suchého methanolu a k roztoku byl přidán 1 mililitr Ň-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na.teplotu varu a zahuštěna, čímž byl získán «5 « v ··. .·· ··»e ·» ·· • · · · · · · , ,»· · hydrochlorid l-methyl-2-(2-fluor-4-nitrofenylj-2-ímidazolu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 224.Step 1: Hydrogen chloride was bubbled through a solution of 300.0 milligrams (2.2 millimoles) of 2-fluoro4-nitroaniline in 20 milliliters of dry methanol at 0°C using a long syringe needle until the solution was saturated. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue obtained was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 10 milliliters of dry methanol and 1 milliliter of N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was heated to boiling temperature for 1 hour and concentrated, thereby obtaining «5 « in ··. .·· ··»e ·» ·· • · · · · · · , ,»· · l-methyl-2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-imidazole hydrochloride in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 224.
Stupeň 2: K roztoku nitrosloučeniny za stupně '1 ve směsi 2 mililitrů 4molární kyseliny chlorovodíkové a 25 mililitrů methanolu.bylo přidáno 20 miligramů 10% palladia na aktivním uhlí (Pd/C). Směs byla 2 hodiny míchána ve vodíkové atmosféře, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán hydrochlorid 2-fluor-4-(l-methyl-2-imidazolin-2-yl)anilinu ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 194.Step 2: To a solution of the nitro compound from Step '1 in 2 milliliters of 4M hydrochloric acid and 25 milliliters of methanol was added 20 milligrams of 10% palladium on carbon (Pd/C). The mixture was stirred under hydrogen atmosphere for 2 hours, filtered through celite, and concentrated in vacuo to give 2-fluoro-4-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochloride in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 194.
Stupeň 3:.-K roztoku 100 miligramů (0,51 milimolů) aminu z předcházejícího stupně vě 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) byly přidány 2,0 -mililitry trimethylhliníku (ve formě > 2,0molárního roztoku v hexanu, 4,0 milimoly). Směs 'byla míchána 20 minut. V jiné, nádobě bylo -ve.'2 mililitrech, dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 76 miligramů (0,25 milimolů) ethyl-3-methyl-l-.(3-kyano-2-naftyl)-lH-pyrazolkarboxylátů · , (viz. stupeň 2,' příkladu 34) a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční- směsi . ., Výsledná směs byla ponechána 2 dny . míchat při teplotě místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli a čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Organické podíly byly spojeny, vysušeny/ odpařeny-na rotační odparce a přečištěny preparativní yyšckoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent.Step 3: To a solution of 100 milligrams (0.51 millimoles) of the amine from the previous step in 2 milliliters of dichloromethane (DCM) was added 2.0 milliliters of trimethylaluminum (as a >2.0 molar solution in hexane, 4.0 millimoles). The mixture was stirred for 20 minutes. In another vessel, 76 milligrams (0.25 millimoles) of ethyl 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazolecarboxylate (see Step 2, Example 34) was dissolved in 2 milliliters of dichloromethane (DCM) and this solution was added to the above reaction mixture. The resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 2 days, quenched with saturated aqueous Rochelle salt and extracted four times with dichloromethane. The organics were combined, dried/rotary evaporated, and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to afford the desired product in 55 percent yield.
ES-MS: (M+H)+ 453.ES-MS: (M+H) + 453.
li v-·if in-
227 • tt • · · tt' · · «> · · · · * • · · · « řt) « a • · · · · · · · 9 ·. ’» · • »··.-· ·»·’· * • · · tt , · 9 9-9 • tt ·· «·· ·· ····227 • tt • · · tt' · · «> · · · · * • · · · « řt) « and • · · · · · · · 9 ·. ’» · • »··.-· ·»·’· * • · · tt , · 9 9-9 • tt ·· «·· ·· ····
Příklad 49Example 49
miligramů produktu z příkladu 48 bylo přidáno do kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku-85, procent. ES-MS: (M+H)+ 471.Milligrams of the product from Example 48 were added to trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated to reflux for 1 hour and then subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 85.0% yield. ES-MS: (M+H) + 471.
Příklad 50Example 50
Stupeň 1: 3-methyl-l- (3-kyano-2-naftyl j -lH-pyrazol-5-'(2' N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid byl' připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34.Step 1: 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(2'N-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxamide was prepared according to the procedure described in Step 3 of Example 34.
•Stupeň 2: 70 miligramů (0,12 milimolu) sloučeniny ypřipravené‘v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo, k tomuto roztoku, přidáno 36 miligramů (0,9,6 milimolu) bórohydridu sodného a 32 miligramů (0,24 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 dny míchána, zředěna ethylacetátem a.míchána další jednu hodinu. Poté· byla reakční směs .přefiltrována přes celit a· filtrát byl odpařen, čímž byl získán surový 3-methyl-l-(3228 ·« ·· 9 ·' ···· * « · 9 · · · • · · · · · .····.•Step 2: 70 milligrams (0.12 mmol) of the compound prepared in the previous step was dissolved in 2 milliliters of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and at 0 °C, 36 milligrams (0.9.6 mmol) of sodium borohydride and 32 milligrams (0.24 mmol) of anhydrous cobalt chloride were added to this solution. The mixture was stirred for 2 days, diluted with ethyl acetate and stirred for another hour. Then the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated to give crude 3-methyl-1-(3228 ·« ·· 9 ·' ···· * « · 9 · · · • · · · · · .····.
· · 9 · 9 ' · 9 • 9 9 · 9 · ·· · 9 · 9 ' · 9 • 9 9 · 9 · ·
9 9 9 9 9 91 · 9 .« 9' 9 99 9 aminomethyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2ř-N-ťerc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxamid. ES-MS: (M+H)+ 568.9 9 9 9 9 9 1 · 9 .« 9' 9 99 9 aminomethyl-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(N-(2 r -N-tert.butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxamide. ES-MS: (M+H) + 568.
Stupeň 3: Produkt z předcházejícího stupně byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 60 °C, odpařena a zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 35 procent. ES-MS: (M+H)+ 512.Step 3: The product from the previous step was added to 3 mL of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was heated at 60 °C for 1 hour, evaporated, and the residue was subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 35 percent yield. ES-MS: (M+H) + 512.
Příklad 51Example 51
Stupeň 1: 3-methyl-l-(3-kyano-2-ňaftyl)-lH-pyrazol-5-(2'N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1, l'r ]'-bi’fen-4- .Step 1: 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-(2'N-tert.butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1'r ] '-bi'phen-4-.
yl))karboxamid byl připraven postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 34 s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butyl:aminosulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin.yl))carboxamide was prepared by the procedure described in step 3 of Example 34 with the difference that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butyl : aminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used.
ES-MS: (M+H)* 582.ES-MS: (M+H)* 582.
Stupeň 2: Roztokem 77 miligramů (0,13 milimolu) sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve směsi 3 mililitrů suchého methanolu a 3 mililitrů suchého ethylacetátu byl při teplotě -20 °C probubláván pomocí dlouhé -injekční jehly chlorovodík až do nasycení uvedeného roztoku. Směs byla ponechána míchat přes noc, bylo z ní odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek'byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého .229Step 2: Hydrogen chloride was bubbled through a solution of 77 milligrams (0.13 millimoles) of the compound prepared in the previous step in a mixture of 3 milliliters of dry methanol and 3 milliliters of dry ethyl acetate at -20°C using a long syringe needle until the solution was saturated. The mixture was allowed to stir overnight, the solvent was removed, and the dry residue was dissolved in 5 milliliters of anhydrous .229
• ' · · · A · '· · • · · · · I » ' '·♦' · » · · · · » · <• ' · · · A · '· · • · · · · I » ' '·♦' · » · · · · » · <
β - .· « • · « « · methanolu. Ke vzniklému roztoku, bylo přidáno 50 miligramů ·. octanu amonného a směs byla 2,5 hodiny zahřívána·na teplotu varu a následně podrobena preparativní vysókoúčinné kapalinové chromatografii ' (HPLC), čímž byl izolován, požadovaný produkt ve výtěžku 55 procent. ES-MS: (M+H)+ 543. ,β - .· « • · « « · methanol. To the resulting solution, 50 milligrams ·. ammonium acetate was added and the mixture was heated to boiling temperature for 2.5 hours and then subjected to preparative high-performance liquid chromatography ' (HPLC), whereby the desired product was isolated in a yield of 55 percent. ES-MS: (M+H) + 543. ,
Příklad 52Example 52
Stupeň 1: 5,8 gramu (31 milimolů) kyseliny 3-amino-2naftoové bylo přidáno k 50 mililitrům koncentrované kyseliny· chlorovodíkové. Suspenze byla.intenzivně míchána při .teplotě’ 0 °C a byl k ní přikapán ochlazený roztok 2,35 gramu ' (34 milimolů) dusitanu sodného ve 14 mililitrech vody.' Po’ -» přidání veškerého roztoku byla směs 40 minut intenzivně' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní-byl za neustálého . míchání přikapán. ochlazený roztok 21 ‘gramů. (93 milimolů) SnCl2.2H2O ve 30 mililitrech koncentrované kyséliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a surový 3-kárboxyl-2-naftylhydrazin byl izolován pomocí Buchnerovy nálevky á následně vysušen ve vakuu.Step 1: 5.8 grams (31 millimoles) of 3-amino-2-naphthoic acid were added to 50 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The suspension was stirred vigorously at 0°C and a cooled solution of 2.35 grams (34 millimoles) of sodium nitrite in 14 milliliters of water was added dropwise. After all the solution was added, the mixture was stirred vigorously for 40 minutes at 0°C and then a cooled solution of 21 grams (93 millimoles) of SnCl2.2H2O in 30 milliliters of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with constant stirring. The mixture was stirred for 30 minutes in an ice bath and the crude 3-carboxyl-2-naphthylhydrazine was isolated using a Buchner funnel and subsequently dried in vacuo.
Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve směsi 60 mililitrů-ledové kyseliny octové a 30 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,6 gramu (14 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu.Step 2: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in a mixture of 60 milliliters of glacial acetic acid and 30 milliliters of tetrahydrofuran (THF). To this solution was added 2.6 grams (14 millimoles) of 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoate and the reaction mixture was heated to reflux overnight.
.Poté byla ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek .The solvents were then removed from the mixture in vacuo, the residue .
• «>• «>
η 3 η * *·· · ’ ·;η 3 η * *·· · ’ ·;
230 · · ··· · · ·*· · * '4 * ' 9 9 9 9 ' 9 9 9' · · • · « · 9 · · · '· · ' *· ,09 *'· ·*'· · · ···· * byl rozpuštěn v .ethylacetátu á dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno*4,1 'gramu (90 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-karboxyl-2-naftyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu. Rf 0,15, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),230 · · ··· · ·*· · * '4 * ' 9 9 9 9 ' 9 9 9' · · • · « · 9 · · · '· · ' *· ,09 *'· ·*'· · · ··· * was dissolved in .ethyl acetate and washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give*4.1 'grams (90 percent) of ethyl 3-methyl-1-(3-carboxyl-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.15, eluting with EtOAc:hexane (1:1),
ES-MS: (M+H)+ 325. · ·ES-MS: (M+H) + 325. · ·
Stupeň 3: K roztoku 36 miligramů (0,12 milimolů) •2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,(5 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku vhexanu, 1,0 rniilimol) . -Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) .rozpuštěno 38 miligramů (0,12 milimolů) esteru z předcházejícího stupně a tentp. roztok-byl přidán do, výše uvedené reakční směsi obsahující'hliník; Výsledná směs-byla ponechána přes noc míchat při teplotě-místnosti, rozložena nasyceným vodným roztokem Rochellovy; soli a třikrát .-.extrahována chloroformem. Organické podíly byly spojeny, vysušený, zahuštěny a přečištěny'mžikovou chromatografií/ čímž byl 'získán požadovaný adiční produkt ve výtěžku- 60 procent., ES-MS: (M+H)+ 583. ' · . Stupeň 4: 15 miligramů .produktu ze stupně 3 bylo přidáno ke 3 mililitrůmkyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla ponechána míchat přes noc. Po zahuštění a přečištění preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.90 procent.Step 3: To a solution of 36 milligrams (0.12 millimoles) •2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dry dichloromethane (DCM) was added 0.5 ml of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.0 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes. In another vessel, 38 mg (0.12 mmol) of the ester from the previous step was dissolved in 3 ml of dry dichloromethane (DCM) and the solution was added to the above reaction mixture containing aluminum. The resulting mixture was allowed to stir at room temperature overnight, quenched with saturated aqueous Rochelle salt and extracted three times with chloroform. The organics were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give the desired addition product in a yield of 60%. percent., ES-MS: (M+H) + 583. ' · . Step 4: 15 milligrams of the product from step 3 was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was allowed to stir overnight. After concentration and purification by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC), the desired product was obtained in a yield of .90 percent.
ES-MS: (M+H)+ 527.ES-MS: (M+H) + 527.
•4 ·' » · · ' · ti) · 4' · · « ' '4 ♦•4 ·' » · · ' · ti) · 4' · · « ' '4 ♦
4 4 4 » · H I ·4 4 4 » · H I ·
Příklad 53Example 53
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 52, s tím rozdílem, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylamiInosulfonyl-3-f luor-[1,1']-bifenyl-4ylamin. ES-MS: (M+H)+ 545. . · iThis compound was prepared in the same manner as the compound in Example 52, except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 545. . · i
Stupeň 1,.: Surová kyselina připravená v předcházejícím 1 'stupni byla'rozpuštěna ve 150 mililitrech bezvodého ethanolu.a k tomuto roztoku bylo přidáno 3,3 gramu; kyseliny p-toluen- ‘‘ i sulfonové (pTSA). Směs byla zahřívána 4 dny vk varu-až do '. okamžiku, kdy esterifikace proběhla z více než 95 procent .·,Ze směsi bylo odstraněno, rozpouštědlo-a zbytek byl. rozpuštěn . . .Step 1: The crude acid prepared in the previous step was dissolved in 150 milliliters of anhydrous ethanol and 3.3 grams of p-toluene-sulfonic acid (pTSA) was added to the solution. The mixture was heated to boiling for 4 days until more than 95 percent esterification had occurred. The solvent was removed from the mixture and the residue was dissolved. . . .
v ethylacetátu, třikrát promyt solankou, vysušen a přečištěn', na krátkém sloupci silikagelu, čímž byl získán ethyl-3-methyl1-(3-methylthio-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát ve. více než 80procentním výtěžku. ES-MS: ‘(M+H)+ 327.in ethyl acetate, washed three times with brine, dried and purified', on a short column of silica gel, to give ethyl 3-methyl1-(3-methylthio-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate in. greater than 80 percent yield. ES-MS: '(M+H) + 327.
/, Stupeň 2:. 4,95 gramu (15 milimolů) esteru ze stupně 1 :byl rozpuštěno ve 150 mililitrech dichlormethanu. (DCM). Roztok· byl ochlazen na teplotu 0 °C a za intenzivního míchání k němu bylo přidáno po malých' částech během 20 minut 11 gramů (38 milimolů) MCPBA. Směs byla ponechána -1 hodinu reagovat, zředěna chloroformem, třikrát promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušena, zahuštěna a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’ 3,49 gramu/, Step 2: 4.95 grams (15 mmol) of the ester from Step 1 : was dissolved in 150 milliliters of dichloromethane. (DCM). The solution was cooled to 0 °C and 11 grams (38 mmol) of MCPBA was added in small portions over 20 minutes with vigorous stirring. The mixture was allowed to react for 1 hour, diluted with chloroform, washed three times with saturated aqueous NaHCO 3 , dried, concentrated and the residue was purified by flash chromatography to give 3.49 grams
232232
- (65 procent) ethyl-3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,52, eluce směsí EtOAc:hexan.(1:1), ES-MS: (M+H)+ 359.. ' Stupeň 3: K roztoku 21 miligramů (Ό,068.milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,14 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,28 milimolu). Směs byla míchána 20 minut. V jiné nádobě bylo ve 4 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) rozpuštěno 16 miligramů (0,045 milimolu) esteru z předcházejíci-ho stupně, a tento roztok byl přidán do výše uvedené reakční směsi obsahující hliník. Výsledná směs byla ponechána přes no.c míchat -piři teplotě místnosti, rozložena • ·· v · nasyceným vodným roztokem Rocheliovy soli a třikrát extrahována chloroformem. Organické'podíly'byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž byl získán požadovaný adiční produkt.ve výtěžku-52 procent..- (65 percent) ethyl 3-methyl-1-(3-methylsulfonyl-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.52, elution with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 359.. ' Step 3: To a solution of 21 milligrams (Ό.068.mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 milliliter of dry dichloromethane (DCM) was added 0.14 milliliter of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 0.28 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes. In another vessel, 16 milligrams (0.045 millimoles) of the ester from the previous step were dissolved in 4 milliliters of dry dichloromethane (DCM) and this solution was added to the above reaction mixture containing aluminum. The resulting mixture was allowed to stir at room temperature overnight, partitioned with saturated aqueous Rochelle salt, and extracted three times with chloroform. The organics were combined, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give the desired addition product in 52 percent yield.
Rf 0,17, eluce směsí EtOAc:hexan. ,(1:.1) , ES-MS: (M+H)+ 617.Rf 0.17, elution with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 617.
Stupeň 4:-Produkt ze stupně 3 byl rozpuštěn ve směsi 2.mililitrů acetonitrilu a 2 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 70 °C. Po zahuštění a přečištění, preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byl získán požádovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 561.Step 4:-The product from Step 3 was dissolved in a mixture of 2. milliliters of acetonitrile and 2 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the mixture was stirred for 1 hour at 70 °C. After concentration and purification by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC), the desired product was obtained in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 561.
·«'·«'
233 ·« 4« »· ·»·• · · 4 4* · « * '· »· · ·' *4 ·' · • *· 4 < 4 4 4«233 ·« 4« »· ·»·• · · 4 4* · « * '· »· · ·' *4 ·' · • *· 4 < 4 4 4«
Příklad 54Example 54
Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(3-methylšulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 4 příkladu 53.Step 1: The synthesis of ethyl 3-methyl-1-(3-methylsulfonyl-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate was carried out according to the procedure described in step 4 of Example 53.
Stupeň 2: 3,4 gramu (9,7 milimolu) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve -20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,82-gramu (19,5 milimolu) monohydrátu hydroxidu, lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní 'byl odstraněn methanol. - . Získaný zbytek byl okyselen'lmolární kyselinou chlorovodíkovou · na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a-sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 3,24 gramu (99 procent) kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonýl-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 331.Step 2: 3.4 grams (9.7 mmol) of the ester from Step 1 was dissolved in -20 milliliters of methanol and to this solution was added 0.82 grams (19.5 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and 10 milliliters of water. The mixture was stirred overnight at room temperature and the methanol was removed in vacuo. - . The residue obtained was acidified with 1 molar hydrochloric acid to pH 1 and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, evaporated and dried to dryness on a vacuum pump to give 3.24 grams (99 percent) of 3-methyl-1-(3-methylsulfonyl-2-naphthyl)1H-pyrazole-5-carboxylic acid. ES-MS: (M+H) + 331.
’ ' t't
Stupeň.3: 102 miligramů (0,31 milimolu) kyseliny zpředcházejícího stupně, 150 miligramů (0,46 milimolu)Step 3: 102 milligrams (0.31 millimoles) of the acid from the previous step, 150 milligrams (0.46 millimoles)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu a 10 miligramů 4-dimethylaminópyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 87 mikrolitrů. (0,93 milimolu) POC13. Reakční směs byla 2 hodiny míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and 10 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 3 milliliters of pyridine. The solution was stirred at 0 °C and 87 microliters (0.93 millimoles) of POC1 3 were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours and quenched by adding crushed ice. Ethyl acetate was added to this mixture and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated and purified
234 «·'· fl fl flt· mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 130 miligramů (66 procent) požadovaného adičního produktu. Rf 0,29, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 635.. · ,234 «·'· fl fl flt· flash chromatography afforded 130 milligrams (66 percent) of the desired addition product. Rf 0.29, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 635.. · ,
Stupeň 4: 100 miligramů výše připravené sloučeniny bylo přidáno k 5 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs.byla míchána přes noc při teplotě místnosti.'Po zahuštění byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve 'výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 579.Step 4: 100 milligrams of the above compound was added to 5 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration, the residue was subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 579.
Přiklaď. 55 - 'Example. 55 - '
Tato sloučenina’ byla připravená postupem popsaným ' v příkladu 54 (s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[ 1,1']-bifenyl-4-ylamin.This compound was prepared by the procedure described in Example 54 (with the exception that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine.
ES-MS: (M+H)+. 595. ,ES-MS: (M+H) + . 595. ,
Příklad 56 . .Example 56 . .
SO2MeSO 2 Me
235235
I . » · Ι· ·I . » · I· ·
I ·1Ι'··· · .···· » Λ 4 · Λ* · · · ► ·'· * ' » · · ’ • · 00 - - 0·· ·0 ·I ·1Ι'··· · .···· » Λ 4 · Λ* · · · ► ·'· * ' » · · ’ • · 00 - - 0·· ·0 ·
Tato sloučenina bylá připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminos.ulf onyl-3fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-tere. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.; ES-MS: (M+H) + 639, 641 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used.; ES-MS: (M+H) + 639, 641 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 57Example 57
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ,· v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl .použit-2-amiňo-5-(2-(N- . terč. butylaminosulfonyl).fenyl)pyridin. ES-MS: (M+H)+ 562.'* ·.This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 2-amino-5-(2-(N- tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 562.'* ·.
Příklad 58 ··'...''Example 58 ··'...''
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo .2'-N-térc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-,ylaminu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563.This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyrimidine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 563.
236 .ι.236 .ι.
·,$··,$·
Příklad 59Example 59
2'-methylsulfonylnebyl podroben ES-MS: (M+H)+ 560.2'-methylsulfonyl was not subjected to ES-MS: (M+H) + 560.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1, 1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit [1,1' ]-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt reakci š kyselŤnou trifluoroctovou (TFA).This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro-[1, 1']-biphenyl-4-ylamine, [1, 1']-biphenyl-4-ylamine was used and the resulting product was reacted with trifluoroacetic acid (TFA).
Příklad 60Example 60
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminošulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit ,2'-kyano-[1,1']bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M+H)+ 507.This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-cyano-[1,1']biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M+H) + 507.
237237
9« ·· 99 99··9« ·· 99 99··
9 ι'99 ι'9
·.·+·:·'·' · '.· ·9'··.·+·:·'·' · '.· ·9'·
9r9 '· 79·* · · · · /· ♦ · 9· · · · '· ‘ ” . .9 9 , ·99 ' 1· 9 9999 r 9 '· 79·* · · · · /· ♦ · 9· · · · '· ' ” . .9 9 , ·99 ' 1· 9 999
9« ί·· • ·> « • · ,<·• 9 Γ· • - .9' · i*9« ί·· • ·> « • · ,<·• 9 Γ · • - .9' · i*
9 \9 9 9 9 * Příklad , 61’9 \9 9 9 9 * Example , 61’
miligramů (0,11 milimolu) sloučeniny připravené v. příkladu 60 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztokupřidáno '33 miligramů (0,88 milimolu) borohydridu sodného a 30 mřiigramů (0,22 milimolu) bezvodého chloridu kobaltnatého. Směs byla 2 hodiny míchána a rozložena kyselinou octovou. Ze směsi, byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl. rozpuštěn v ethylacetátu, promyt·'vodným roztokem NaHCCH. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a.přečištěna· , . ; ’ preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií·(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku.55 procent. ES-MS: '(M+H)+ 511. ' . ' ./·Milligrams (0.11 mmol) of the compound prepared in Example 60 were dissolved in 2 mL of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and at 0 °C, 33 milligrams (0.88 mmol) of sodium borohydride and 30 milligrams (0.22 mmol) of anhydrous cobalt chloride were added to this solution. The mixture was stirred for 2 hours and decomposed with acetic acid. The solvents were evaporated from the mixture and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous NaHCCH. The organic layer was dried, evaporated and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in a yield of 55 percent. ES-MS: (M+H) + 511.
Příklad 62Example 62
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným '» v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'- (N-dimethylaminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin a vzniklý produkt nebylThis compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 2'-(N-dimethylaminomethyl)-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine, and the resulting product was not
238 • © ί© «' © :· i©', « ·' · ;·* • .» ··' . i©·»· podroben reakci'š kyselinou trifluoroctovou (TFA). ES-MS: (M-H)+ 539.238 • © ί© «' © :· i©', « ·'·;·* • .» ··' . i©·»· reacted with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (MH) + 539.
Příklad 63 ·Example 63 ·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54'e· tím, že místo .2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluor-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu byl použit 3'-(N-terc. Bó.caminomethyl)-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 511:This compound was prepared by the procedure described in Example 54'e, except that 3'-(N-tert. B.caminomethyl)-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 511:
Příklad 64 .Example 64.
SC*>Me • . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným •V příkladu 54 s tím, že místo2'-N-terc.butylaminosulf-onyl-3fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit’ hydrochlorid 1-(-4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu a vzniklý produkt nebyl podroben'reakci s kyselinou trifluoroctovou (TFA).SC*>Me • . This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 1-(-4-aminophenyl)-4-methylpiperazine hydrochloride was used instead of 2'-N-tert.butylaminosulfonyl-3fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA).
ES-MS: (M+H)+ 504 .ES-MS: (M+H) + 504.
239 ·· -'·;·· • 9 9.' • 9 9 9 9,: • · '« • ·ϊ . <239 ·· -'·;·· • 9 9.' • 9 9 9 9,: • · '« • ·ϊ . <
·· .·· •9 * · 9 · « · «’· · '· <Γ· 999-.·· .·· •9 * · 9 · « · «'· · '· < Γ · 999-.
<· ·' · ' ϊ· ·« ι. · ,· ' <<· ·' · ' ϊ· ·« ι . · ,· '<
(··. ··· (9 9 *>(··. ··· (9 9 *>
• ?«· ♦ .· · ·• ?«· ♦ .· · ·
Příklad 65Example 65
'Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 54 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3fluory[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit l-(N-methylpiperidin-4-yl)-piperazin· a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou' (TFA). ES-MS: (M+H)+ 496.'This compound was prepared according to the procedure described in Example 54, except that 1-(N-methylpiperidin-4-yl)piperazine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3fluoro[1,1']-biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid' (TFA). ES-MS: (M+H) + 496.
Příklad 66 „ . . ·Example 66 „ . . ·
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 54 s; tím, že místo 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-3-. fluor-[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu byl použit 1-(4-pyridyl)piperazin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci .s kyselinou trifluoroctóvóu (TFA). ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared by the procedure described in Example 54 with the exception that 1-(4-pyridyl)piperazine was used instead of 2'-N-tert-butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M+H) + 476.
240240
Příklad 67 'Example 67 '
9 9*9 9 99 ··9 9*9 9 99 ··
9-9» · 9 9 • 9 9·· 9 9 • .9 · 9 9 9 ..( '9 9 * 9 9 9.9-9» · 9 9 • 9 9·· 9 9 • .9 · 9 9 9 ..( '9 9 * 9 9 9.
·· »91» '·· ···· »91» '·· ··
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným Vj-příkládu 54 s tím, že místo 2'-N-terc,. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)-anilin a vzniklý produkt nebyl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou. (TFA). ES-MS: (M+H)+ 503.This compound was prepared by the procedure described in Example 54, except that 4-(N-pyrrolidinylcarbonyl)-aniline was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine and the resulting product was not subjected to reaction with trifluoroacetic acid (TFA). ES-MS: (M+H) + 503.
Přiklaď 68Example 68
Stupeň 1:. Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(3-methylsulfonyl-2naftyl)-lH-pyrazol-5-kařboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 34. ' ' · · ’.'Step 1: The synthesis of 3-methyl-1-(3-methylsulfonyl-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid was carried out according to the procedure described in step 2 of Example 34. ' ' · · ’.'
Stupeň 2: 200 miligramů (0,61 milimolu) kyseliny z předcházejícího stupně, 108 miligramů (0,91 milimolu) 4aminobenzonitrilu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno v 6 mililitrech pyridinu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a bylo k němu přidáno 170 mikrolitrů (1,8 milimolu) POC13·. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a rozložena přidáním ledové drti. K této směsi byl přidánStep 2: 200 milligrams (0.61 mmol) of the acid from the previous step, 108 milligrams (0.91 mmol) of 4-aminobenzonitrile, and 10 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 6 milliliters of pyridine. The solution was stirred at 0 °C and 170 microliters (1.8 mmol) of POCl 3 were added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and quenched by the addition of crushed ice. To this mixture was added
241241
ethylacetát a výsledný roztok byl dvakrát promyt solankou, ' vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 250. miligramů (95 procent) 'požadovaného adičního produktu. Rf 0,20, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),ethyl acetate and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated, and purified by flash chromatography to give 250 milligrams (95 percent) of the desired addition product. Rf 0.20, eluting with EtOAc:hexane (1:1),
ES-MS: (M+H)+ 431.ES-MS: (M+H) + 431.
Stupeň 3: 70 miligramů (0,16 milimolu) nitrilu připraveného v předcházejícím stupni bylo rozpuštěno v 6 mililitrech 'suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku (což bylo indi-kováno nafouknutím balonu připevněného na vrcholu reakční nádoby). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc. ES-MS: .(M+H)+ 463. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl sušen na vakuové pumpě do sucha. Takto vysušená pevná látka byla rozpuštěna v 6 mililitrech suchého methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční1 směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán.požadovaný produkt vé výtěžku 80 'procent. ES-MS: (M+H)+ 488.Step 3: 70 milligrams (0.16 millimoles) of the nitrile prepared in the previous step were dissolved in 6 milliliters of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until the solution was saturated (which was indicated by the inflation of the balloon attached to the top of the reaction vessel). The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M+H) + 463. The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue obtained was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 6 milliliters of dry methanol and 0.5 milliliters of anhydrous N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, concentrated, and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to afford the desired product in 80 percent yield. ES-MS: (M+H) + 488.
Příklad 69Example 69
SOJMe '242 ·· ·· ' ,· ·'· · t · · • · · • · · ·» ·»*»SOJMe '242 ·· ·· ' ,· ·'· · t · · • · · • · · ·» ·»*»
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo N-methylethylendiamiňu byl použit pyrro.lidin. ES-MS: (M+H)+ 502.-. z vThis compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 502.-. from v
Příklad 70Example 70
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s fe-ím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS:.(M+H)+ 518.This compound was prepared according to the procedure described in Example 68 except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 518.
Příklad 71Example 71
Tato sloučenina byla připravena postupem''popsaným v příkladu 68 s tím, že' místo N-methylethylenďiaminu byl použit N-methylpiperaz.ín. ES-MS: (M+H)+ 531. . * - ' v .Příklad 72This compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 531. . * - ' v .Example 72
.2O:Me.2O : Me
243 «· *· • * · « • · ··* • · · · • ·« · .-»· ·· • * * ··* • · ' · ·* 999 «· • · · • · ' • · ♦ · • · Φ · «· 9999 ·243 «· *· • * · « • · ··* • · · · • ·« · .-»· ·· • * * ··* • · ' · ·* 999 «· • · · • · ' • · ♦ · • · Φ · «· 9999 ·
Tato sloučenina byla,připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminoben'zonitrilu·.byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril (jehož příprava byla popsána ve stupni 1 příkladu 22) . ES-MS: (M+H)+ 506. 'This compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile (the preparation of which was described in Step 1 of Example 22) was used instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS: (M+H) + 506.
Příklad 73Example 73
Tato -sloučenina·byla'připravena, postupem popsaným v příkladu .68 sytím, že místo· 4-aminobenzonitrilu byl použitThis compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that instead of 4-aminobenzonitrile,
4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methyiethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS:- (M+H),+ 520..-/4-amino-3-fluorobenzonitrile and N-methyl-1,3-propanediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: - (M+H), + 520..-/
Příklad 74Example 74
Tato sloučenina byla připravena -postupem popsaným v příkladu 68' s tím, ‘že místo-4-áminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a-místo N.-methyleťhyleridiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520.This compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethyleridiamine. ES-MS: (M+H) + 520.
F iF i
244 • · 4244 • · 4
4 4 44 4 4
Příklad 75Example 75
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 534.This compound was prepared according to the procedure described in Example 68, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 534.
Příklad 76 _Example 76 _
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě'2molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 494.This compound was prepared according to the procedure described in Example 68, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and dimethylamine (as a 2 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 494.
Příklad 77Example 77
.SO.Me.SO.Me
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 68 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit ·« «0 , · ·1'0This compound was prepared by the procedure described in Example 68, except that instead of 4-aminobenzonitrile, ·« «0 , · · 1 '0 was used
0 • 0 '90 • 0 '9
0 00 0
0«0«
245245
4-amino73-fluorbenzonitril a mís.to N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 466.,4-amino-3-fluorobenzonitrile and ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 466.,
Příklad 78 ·· · · '· 0 0 0 0 k · · · ·Example 78 ·· · · '· 0 0 0 0 k · · · ·
0 0 0 0«0 0 0 0«
Stupeň 1: K roztoku 2,0 gramů (8,4 milimolu) 2-brom-6methoxynaftalejiu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -78 °.C přikapáno injekční stříkačkou 7,9-mililitru butyllithia (ve formě l,-6molárního roztoku,Step 1: To a solution of 2.0 grams (8.4 mmol) of 2-bromo-6-methoxynaphthalene in 20 milliliters of anhydrous tetrahydrofuran (THF) at a temperature of -78 °C, 7.9 milliliters of butyllithium (in the form of a 1.6 molar solution,
12,6 milimolu) . Směs byla 30 minut míchána a poté k ní: bylo přikapáno 2,34 mililitru (10,1.milimolu) triisopropylboranu. Lázeň naplněná suchým ledem byla odstavena a reakční -směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí 15 hodin byla ve vakuu odpařena většina tetrahydrofuranu (THF). Ke zbytku bylo přidáno 40 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové a směs byla 8 hodin míchána při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs třikrát extrahována etherem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny ve vakuu a vysušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž byla získána12.6 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then 2.34 milliliters (10.1 mmol) of triisopropylborane were added dropwise. The dry ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 15 hours, most of the tetrahydrofuran (THF) was evaporated in vacuo. 40 milliliters of 3M hydrochloric acid were added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was then extracted three times with ether and the organic phases were combined, dried, concentrated in vacuo and dried to dryness on a vacuum pump to give
6-methoxy-2-naftylboronová kyselina ve formě pevné bílé látky a ve výtěžku 75 procent. Rf 0,34, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1).6-Methoxy-2-naphthylboronic acid as a white solid in 75 percent yield. Rf 0.34, eluting with EtOAc:hexane (1:1).
Stupeň 2: K roztoku 0,84 gramu (3,2 milimolu) boronové kyseliny z předcházejícího stupně a 0,49 gramu (3,2 milimolu) ethyl-3-methylpyrazol-5-karboxylátu ve 20 mililitrech suchého φ · · » Φ ΦStep 2: To a solution of 0.84 grams (3.2 millimoles) of boronic acid from the previous step and 0.49 grams (3.2 millimoles) of ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate in 20 milliliters of dry φ · · » Φ Φ
246 • · · '· · ····'. · · ··· • · · · '· · · • · '· '· . · · ·· ·· ·· »·· dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 0,77 mililitru (9,5 milimolů) pyridinu a 1,15 gramu (6,3 milimolů) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 4 dny míchána v argonové atmosféře. Směs byla zředěna dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu.246 • · · '· · ···'. · · ··· • · · · '· · · • · '· '· . · · · · · · · »·· 0.77 milliliters (9.5 mmol) of pyridine and 1.15 grams (6.3 mmol) of anhydrous powdered copper acetate were added to dichloromethane (DCM). Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture and the resulting suspension was stirred under argon for 4 days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite.
Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [výtěžek 37 procent, Rf 0,80, eluce směsí .EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311] a ethyl-5-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol3-karboxylát [výtěžek 25 procent, Rf 0,69, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 311], j e jichž, vzáj emný poměr činil 5:1.The blue filtrate was washed twice with water, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give ethyl 3-methyl-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate [37 percent yield, Rf 0.80, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 311] and ethyl 5-methyl-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate [25 percent yield, Rf 0.69, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 311], the ratio of which was 5:1.
Stupe/3: K roztoku 44 miligramů (0,14 milimolů)Step/3: To the solution 44 milligrams (0.14 millimoles)
2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,35 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,70 milimolů).. Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 44 miligramů (0,14 milimolů) ethyl-3-methyl-l-(6-methoxy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu z předcházejícího stupně ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponéchána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo zís-káno 67 miligramů (84 procent) adičního produktu. Rf 0,41, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 569.2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 ml of dichloromethane (DCM) was added at room temperature with 0.35 ml of trimethylaluminum (as a 2.0 M solution in hexane, 0.70 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 44 mg (0.14 mmol) of ethyl 3-methyl-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate from the previous step in 2 ml of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 ml of saturated aqueous Rochelle salt solution. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated, and purified by flash chromatography to give 67 mg (84 percent) of the addition product. Rf 0.41, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 569.
247247
Stupeň 4:. Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě 55 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H)+ 513.Step 4: The compound prepared in the previous step was added to 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred at 55 °C for 30 minutes. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) + 513.
Příklad 79 . «Example 79. «
Stupeň 1: Příprava '3-methyl-l-(6-methoxy-2:-naf tyl)-1H i pyr.azol-5-karboxylátu probíhala stejně' jako ve stupni 2 příkladu 83. .Step 1: The preparation of 3-methyl-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 83.
Stupeň 2: 150 miligramů (0,48 milimolú) shora připravené sloučeniny bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) a při teplotě 0 °C bylo k tomuto roztoku přidáno 0,72 mililitru bromidu boritého (ve formě 1,Omolárního 'roztoku v dichlormethanu (DCM), 0,72 milimolú). Reakční směs byla míchána přes noc. při teplotě místnosti a přímo podrobena mžikové chromatografii, čímž bylo získáno 78 miligramů (55 procent)' ethyl 3-methyl-l-(6-hydroxy-2-naftyl)-lH-pyrazol5-kárboxylátu. Rf 0,73, eluce'směsí EtOAc:hexan (2:1),Step 2: 150 milligrams (0.48 mmol) of the above compound was dissolved in 2 milliliters of dichloromethane (DCM) and 0.72 milliliters of boron tribromide (as a 1.0 molar solution in dichloromethane (DCM), 0.72 mmol) was added to this solution at 0°C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and directly subjected to flash chromatography to give 78 milligrams (55 percent) of ethyl 3-methyl-1-(6-hydroxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.73, eluting with EtOAc:hexane (2:1),
ES-MS: (M+H)+ 297.ES-MS: (M+H) + 297.
248248
Stupeň 3: K míchanému roztoku 80 miligramů (0,26 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,65 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2', Omolárního roztoku v hexanu, 1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 78 miligramů (0,26 milimolu) ethyl-3-methyl-l- (6-hydroxy-2-naftyl) -lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku •65 procent. Rf 0,-32, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1),Step 3: To a stirred solution of 80 milligrams (0.26 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 milliliter of dichloromethane (DCM) at room temperature was added 0.65 milliliter of trimethylaluminum (as a 2', 0 molar solution in hexane, 1.3 millimoles). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 78 milligrams (0.26 mmol) of ethyl 3-methyl-1-(6-hydroxy-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate in 3 milliliters of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 milliliters of saturated aqueous Rochelle's salt solution. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated and purified by flash chromatography to give the addition product in 65 percent yield. Rf 0.-32, eluting with EtOAc:hexane (1:1),
-ES-MS: (M+H)+ 555. - .-ES-MS: (M+H) + 555. - .
Stupeň 4: Sloučenina připravená v předcházejícím stupni byla přidána do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 30 minut míchána pfi.teplotě 70 °C. Poté byla na rotační.odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní•vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 4 99.’ ' • 4Step 4: The compound prepared in the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred at 70 °C for 30 minutes. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) 4 99.’ ' • 4
249 «9 4' · 4 9 i· 9 1 « ...... 9 ·.249 «9 4' · 4 9 i· 9 1 « ...... 9 ·.
9 9 4 4 · · · «>9 9 4 4 · · · «>
« 999 · 4 · ··· * · 4 • 4 4 4*4 9 4 9 9 · 4« 999 · 4 · ··· * · 4 • 4 4 4*4 9 4 9 9 · 4
9 9 · 9 9 · 9 4 99 9 · 9 9 · 9 4 9
4.9 4 4 4 4 4 · 4 . 4 4' «4444.9 4 4 4 4 4 4 · 4 . 4 4' «444
Příklad 80Example 80
Stupeň 1: Směs 1,11 gramu (4,4 milimolu) kyseliny 6-brom2-naftoové a 2 mililitrů thionylchloridu byla přes noc zahřívána k varu. Thionylchlorid.byl odstraněn ve vaku a suchý chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 mililitrech dioxanu.Step 1: A mixture of 1.11 grams (4.4 millimoles) of 6-bromo-2-naphthoic acid and 2 milliliters of thionyl chloride was heated to reflux overnight. The thionyl chloride was removed in a bag and the dry acid chloride was dissolved in 5 milliliters of dioxane.
Vzniklý roztokcbyl ochlazen na teplotu 0 °C a při této teplotě k němu byl přikapán roztok 0,52 gramu (8,0.milimolů) azidu sodného ve směsi -2,5 mililitru vody a 2,5 mililitru dioxanu. 'Směs byla míchána 2 hodiny a poté z ní bylo. ve vakuu' odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt solankou, vysušen, zahuštěn ve vakuu a 'bylo získáno 1,22 gramu (99 procent) azídoketonu. Rf 0,88,’ eluce směsí EtOAc:hexan (1:1). -The resulting solution was cooled to 0°C and at this temperature a solution of 0.52 g (8.0 mmol) of sodium azide in 2.5 ml of water and 2.5 ml of dioxane was added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours and then the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried, and concentrated in vacuo to give 1.22 g (99 percent) of azide ketone. Rf 0.88, eluting with EtOAc:hexane (1:1).
Stupeň 2: Sloučenina připravená ve stupni 1 byla rozpuštěná ve* 20 mililitrech N, N-dimethylf ormamidu (DMF). a k tomutoroztoku bylo přidáno 10 mililitrů vody. Směs byla přes noc zahřívána k varu, zředěna 500 mililitry ethylacetátu, dvakrát promyta solankou, vysušena a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 1,2 gramu (99 procent) 6-brom-2-naftylaminu. Rf 0,73, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 222, 224 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 2: The compound prepared in Step 1 was dissolved in 20 ml of N,N-dimethylformamide (DMF). To this solution was added 10 ml of water. The mixture was heated to reflux overnight, diluted with 500 ml of ethyl acetate, washed twice with brine, dried and concentrated in vacuo to give 1.2 g (99 percent) of 6-bromo-2-naphthylamine. Rf 0.73, elution with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 222, 224 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 3: 1,2 gramu (5,4 milimolu) produktu z předcházejicího stupně bylo přidáno k 6 mililitrůmStep 3: 1.2 grams (5.4 millimoles) of the product from the previous step was added to 6 milliliters
·« ···« ··
250 =9 · (·' · » ··.250 =9 · (·' · » ··.
·' 4··'· • »ί· 1 .4 '· ··· koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán roztok 0,37 gramu' (5,4 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl při této teplotě přikapán roztok 3,66 gramu (16,2 milimolu) dihydrátu chloridu cínatého v 6 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla 10 minut míchána a umístěna přes noc do mrazáku. Vzniklá pevná látky byla izolována filtrací přes ochlazenou Buchnerovu nálevku. Produkt byl promyt 7 mililitry ledové, solanky a vysušen na vakuové pumpě do sucha. K takto vysušenému produktu bylo přidáno 30 mililitrů kyseliny octové, 15 mililitrů tetrahydrofuranu (THF).' a 1,3 gramu (7,0 milimolů) ethyl-2-N-(methoxy) imino-4-oxopentoátUi .Reakční směs byla přes noc zahřívána k varu a následně z ní bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý , roztok byl dvakrát promyt solankou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,64 gramu (33 procent) ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,71, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2), ES-MS: (M+H)+ 359, 361.(tvar odpovídající přítomnosti bromu).·'4··'· • »ί· 1 .4 '· ··· concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled to 0 °C and at this temperature a solution of 0.37 grams' (5.4 millimoles) of sodium nitrite in 2 milliliters of water was added dropwise. After the entire solution was added, the mixture was stirred for 30 minutes at 0 °C and then a solution of 3.66 grams (16.2 millimoles) of stannous chloride dihydrate in 6 milliliters of concentrated hydrochloric acid was added dropwise at this temperature. The resulting suspension was stirred for 10 minutes and placed in a freezer overnight. The resulting solids were isolated by filtration through a cooled Buchner funnel. The product was washed with 7 milliliters of ice-cold brine and dried on a vacuum pump to dryness. To the dried product were added 30 ml of acetic acid, 15 ml of tetrahydrofuran (THF) and 1.3 g (7.0 mmol) of ethyl 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentoate. The reaction mixture was heated to reflux overnight and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and the resulting solution was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 0.64 g (33 percent) of ethyl 3-methyl-1-(6-bromo-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.71, elution with EtOAc:hexane (1:2), ES-MS: (M+H) + 359, 361. (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 4: K míchanému roztoku 93 miligramů (0,31 milimolu) 2' -N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifeňyl-4-ylaminu v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) bylo při teplotě místnosti přidáno 0,70 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 1,4 milimolu) a směs byla 30 minut míchána. Po uplynutí této doby byl ke směsi přidán roztok 100 miligramů (0,28 milimolu) shora připraveného ethylesteru ve 3 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ·· ·*«« ·· • « · · • '···· · • · ·*Step 4: To a stirred solution of 93 milligrams (0.31 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 1 milliliter of dry dichloromethane (DCM) at room temperature was added 0.70 milliliter of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 1.4 mmol) and the mixture was stirred for 30 minutes. After this time, a solution of 100 milligrams (0.28 mmol) of the ethyl ester prepared above in 3 milliliters of dry dichloromethane (DCM) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and ·· ·*«« ·· • « · · • '···· · • · ·*
251251
Φ·· »· Φ·Φ· rozložena 5 mililitry nasyceného vodného roztoku Rochellovy solí. Poté byla směs třikrát extrahována dichlormethanem a organické fáze byly spojeny, vysušeny, zahuštěny a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 146 miligramů (85 procent) produktu adice. Rf 0,44, eluce směsí EtOAc: hexan (1:1). ES-MS: (M+H)+ 617, 619 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Φ·· »· Φ·Φ· was decomposed with 5 ml of a saturated aqueous solution of Rochelle salt. The mixture was then extracted three times with dichloromethane and the organic phases were combined, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 146 mg (85 percent) of the addition product. Rf 0.44, eluting with EtOAc:hexane (1:1). ES-MS: (M+H) + 617, 619 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 5: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce-odstraněna.kyselina trifluoroctové a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní ' vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž^byl .získán požadovaný produkt ve výtěžku'95 procent. ES-MS:, (M+H) + 561, 563 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 5: The product prepared in the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting solution was stirred at 65°C for 40 minutes. The trifluoroacetic acid was then removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) + 561, 563 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 81 ,Example 81,
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulf onyl-3-f luor- [1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 579, 581 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used. ES-MS: (M+H) + 579, 581 (form corresponding to the presence of bromine).
252 toto to* ·· ·«►·'· toto 94» »*'· ' 9 -9 · ς·- ♦ ♦ ' « » toto·· =-· 4'· 9 99 9 .· ' λ 1 » ·: 9 9 9 · ' · '.»·<'· '· ·'* » 9 '9 ·9 9 9 9 9 9-9 ·♦ ··· to* tototoi252 this that* ·· ·«►·'· this 94» »*'· ' 9 -9 · ς ·- ♦ ♦ ' « » this·· =-· 4'· 9 99 9 .· ' λ 1 » ·: 9 9 9 · ' · '.»·<'· '· ·'* » 9 '9 ·9 9 9 9 9 9 9-9 ·♦ ··· this* tototoi
Příklad 82Example 82
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'.-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-chlor-[1,lý]-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595, 597.(tvar odpovídající přítomnosti bromu a chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-chloro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used. ES-MS: (M+H) + 595, 597. (form corresponding to the presence of bromine and chlorine).
Příklad 8 3Example 8 3
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80. s tím, že místo 2'-N-terc. · butylaminosulfonyl[1,1' ]-bifenyl-4-ylaminu ..byl použit: 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-brom-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 640, 642, 644 (tvar odpovídající· přítomnosti dvou atomů bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine ..the following was used: 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-bromo-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 640, 642, 644 (form corresponding to the presence of two bromine atoms).
Příklad 84Example 84
253 *’·· 99 9999 99 ' 99253 *'·· 99 9999 99 ' 99
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc'. butylaminosulfónyl[1,1'3-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2' -N-terc. butylamino-; sulfonyl-5ř-chlor-[1,1')-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 595,, 597 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru) .This compound was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1'3-biphenyl-4-ylamine, 2'-N-tert. butylamino-; sulfonyl-5' - chloro-[1,1')-biphenyl-4-ylamine was used. ES-MS: (M+H) + 595, 597 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 85Example 85
Tato. sloučenina'byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosúlfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 5-(2-N-terc. butylamino' { i X .sulfonyl-l-fenyl) -2,3-dihydroindol. ES-MS: · (M-H)* 587, '589.This compound was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine, 5-(2-N-tert. butylamino' {1 X .sulfonyl-1-phenyl)-2,3-dihydroindole was used. ES-MS: · (M-H)* 587, '589.
' .· / i ' .' .· / i ' .
(tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu)... :(shape corresponding to the presence of a bromine atom)... :
Příklad 86Example 86
Stupeň 1: Syntéza ethyl-3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)-1Hpyrazol-5-karboxylátu probíhala postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 80.Step 1: The synthesis of ethyl 3-methyl-1-(6-bromo-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate was carried out according to the procedure described in step 3 of Example 80.
254254
Stupeň 2: 1,0 gram (2,8 milimolů) esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 350. miligramu (8,3 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného a 10 mililitrů vody. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a tato směs byla čtyřikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny a sušeny do sucha na vakuové pumpě, čímž bylo získáno 0,97 gramu (100 procent) kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2naftyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: ,(M+H)+ 331, 333. (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 2: 1.0 g (2.8 mmol) of the ester from Step 1 was dissolved in 20 mL of methanol, and to this solution were added 350 mg (8.3 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and 10 mL of water. The mixture was stirred overnight at room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue obtained was acidified with 1 M hydrochloric acid to pH 1 and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, evaporated and dried to dryness in a vacuum pump to give 0.97 g (100 percent) of 3-methyl-1-(6-bromo-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid. ES-MS: (M+H) + 331, 333. (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 3: 33 miligramů (0,10 milimolů) výše uvedené kyseliny, 61 miligramů (0,20 milimolů) 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu a 5 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo přidáno 55 mikrolitrů (0,6 milimolů) POCI3. Směs byla míchána 2 hodiny, rozložena’ ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla , dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 34 miligramů (55 procent) adičního produktu. Rf 0,35, eluce směsí, ethylacetát: hexan (1:1), ES-MS:· (M+H)+ 618, 620 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: 33 milligrams (0.10 mmol) of the above acid, 61 milligrams (0.20 mmol) of 2-amino-5-(2-(N-tert-butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine and 5 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 3 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0°C and 55 microliters (0.6 mmol) of POCl3 were added with constant stirring. The mixture was stirred for 2 hours, quenched with crushed ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 34 milligrams (55 percent) of the addition product. Rf 0.35, elution with mixtures, ethyl acetate:hexane (1:1), ES-MS:· (M+H) + 618, 620 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 4: Produkt připravený v předcházejícím stupni byl přidán do 3 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 40 minut míchán při teplotě 65 °C. Poté byla na rotační odparce odstraněna kyselina trifluoroctová a získanýStep 4: The product prepared in the previous step was added to 3 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was stirred for 40 minutes at 65 °C. Then, the trifluoroacetic acid was removed on a rotary evaporator and the obtained
255 »*· « • 4 ··· zbytek byl rozpuštěn v methanolu a přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 95 procent. ES-MS: (M+H) 562, 564 (tvarodpovídájící přítomnosti bromu).255 »*· « • 4 ··· the residue was dissolved in methanol and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) 562, 564 (shape consistent with the presence of bromine).
Příklad 87Example 87
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v přikladu 86 s tím, že místo. 2-amino-5-(2-(N-terc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinu byl použit 2-amino-5-(2-(Nterc. butylaminosulfonyl)fenyl)pyrimidin. ES-MS: (M+H)+ 563, 565 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu) .This compound was prepared by the procedure described in Example 86, except that instead of 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyridine, 2-amino-5-(2-(N-tert. butylaminosulfonyl)phenyl)pyrimidine was used. ES-MS: (M+H) + 563, 565 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Příklad 88 'Example 88'
Stupeň 1: Syntéza kyseliny 3-methyl-l-(6-brom-2-naftyl)lH-pyrazol-5-karboxylové probíhala postupem popsaným ve stupni 2 příkladu 86.Step 1: The synthesis of 3-methyl-1-(6-bromo-2-naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid was carried out according to the procedure described in Step 2 of Example 86.
Stupeň 2: Směs 970 miligramů (2,9 milimolů)' výše uvedené kyseliny, 700 miligramů (5,8 milimolů) 4-aminobenzonitrilu aStep 2: A mixture of 970 milligrams (2.9 millimoles) of the above acid, 700 milligrams (5.8 millimoles) of 4-aminobenzonitrile, and
256 φφ Φφ ···· ·Φ ·· ’φ φ.φ ’φ φ φ φ «' Φ · <φ » ♦»«' Φ · ΦΦΦ Φ Φ '·256 φφ Φφ ···· ·Φ ·· ’φ φ.φ ’φ φ φ φ «' Φ · <φ » ♦»«' Φ · ΦΦΦ Φ Φ '·
Φ ΦΦ Φ ιφ Φ Φ Φ Φ Φ · ·’ φ φφ φ Φ Φ 'Φ Φ Φ · Φ φφ ΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ' ···· miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) byla rozpuštěna, v 15 mililitrech pyridinu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a za neustálého míchání do něj bylo-přidáno .1,1 mililitru (12 milimolů) PQCI3. Směs byla míchána 1 hodinu, rozložena ledovou drtí a zředěna ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přečištěna mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 720 miligramů (58 procent) adičního produktu. Rf 0,30, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 413, 433 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Φ ΦΦ Φ ιφ Φ Φ Φ Φ · ·' φ φφ φ Φ Φ 'Φ Φ Φ · Φ φφ ΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ' ···· milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in 15 milliliters of pyridine. The solution was cooled to 0 °C and .1.1 milliliters (12 mmol) of PQCI3 were added with constant stirring. The mixture was stirred for 1 hour, quenched with crushed ice and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with brine, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give 720 milligrams (58 percent) of the addition product. Rf 0.30, eluting with ethyl acetate:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 413, 433 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 3: 40 miligramů (0,09 milimolu) shora připraveného nitrilu bylo rozpuštěno v 6 mililitrech suchého methanolu a vzniklý roztok byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí,dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení roztoku. Výsledná směs byla.ponechána míchat přes noc. ES-MS: (M+H)+ 463, 465 (tvar odpovídající přítomnost: bromu). Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo'a získaných zbytek byl sušen na vakuové pumpě- do sucha. Takto vysušená pevná látka, byla rozpuštěna’v 6’mililitrech methanolu a k roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu. Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent. ES-MS: (M+H)+ 488, 490 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: 40 milligrams (0.09 millimoles) of the above-prepared nitrile were dissolved in 6 milliliters of dry methanol and the resulting solution was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until the solution was saturated. The resulting mixture was allowed to stir overnight. ES-MS: (M+H) + 463, 465 (form corresponding to the presence of: bromine). The solvent was removed from the mixture in vacuo and the residue obtained was dried on a vacuum pump to dryness. The solid thus dried was dissolved in 6 milliliters of methanol and 0.5 milliliters of anhydrous N-methylethylenediamine was added to the solution. The reaction mixture was heated to boiling for 1 hour, concentrated and purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC), whereby the desired product was obtained in 85 percent yield. ES-MS: (M+H) + 488, 490 (form corresponding to the presence of bromine).
'·♦ ··'·♦ ··
257 • ' 88 9888 ·· '8 '/8 *· ·- tt . ';tt ··' * »’ · tttt·· '· · ’· i·’· 7· · ttke ··. * · · '· 9 9 8 i ' 88' ,88 8 8 8 ···'·257 • ' 88 9888 ·· '8 '/8 *· ·- tt . '; tt ··' * »' · tttt·· '· · '· i·'· 7· · ttke ··. * · · '· 9 9 8 i '88' ,88 8 8 8 ···'·
Příklad 89‘Example 89'
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit · pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 502, 504 (tvar odpovídající ' * . , í· přítomnosti atomu'bromu)This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 502, 504 (form corresponding to the presence of a bromine atom)
Příklad 90Example 90
Tato sloučenina byla připravena.postupem popsaným ' ' ' , $ '· ' .This compound was prepared by the procedure described in ' ' ' , $ '· ' .
příkladu 88 s tím, že místo N-m.eťhylethylendiaminu byl piperidin. ES-MS: (M+H)+ 516', 518 (tvar odpovídající přítomnosti' atomu bromu) . - 'Example 88, with piperidine instead of Nm-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 516', 518 (form corresponding to the presence of a bromine atom). - '
v.in.
použituse
Příklad 91Example 91
* .’·· „(·* Λ»:.'··*· ' ·· '« ' «1¾ z« '* * ' .· ’ * '· .'·>·« , · ',· ··· “· „f.· . >» t ·;· -· (·! · . · · '· «: '· » ·' . '
4« . ·>» ’.· » · ·· ·· . · -''· · ·· ·« ·· ···- ·· ····4« . ·>» ’.· » · ·· ·· . · -''· · ·· ·« ·· ···- ·· ····
258258
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS.: (M+H)+ 518, 520 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared according to the procedure described in Example 88, except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 518, 520 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Příklad 92Example 92
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 -s tím, že místo N-methylethyléndiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 531, 533 (tvar. odpovídající. přítomnosti atomu bromu) . . ' \ i . *This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 531, 533 (form. corresponding. to the presence of a bromine atom) . . ' \ i . *
Příklad 93Example 93
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-amino.benzonitrilu byl použít 4-amino-3-fluorbenzonítril,. ES-MS.: (M+H)+ 506, 5Ό8 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu):This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS: (M+H) + 506.5Ό8 (form corresponding to the presence of a bromine atom):
259 »·>* 0*< * , .259 »·>* 0*< * , .
··!·*♦?··!·*♦?
· :{: s*· :{: with*
0' ···» ft »· 10 • 0 0 00 t , , ,0' ···» ft »· 10 • 0 0 00 t , , ,
Í0 0 < * Í0 0 ( ’‘W»‘ 1* *· . i* ♦S.0 • 0· 0 •0 0. ,Χ0·0·Í0 0 < * Í0 0 ( ’‘W»‘ 1* *· . i* ♦S.0 • 0· 0 •0 0. ,Χ0·0·
Příklad 94Example 94
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo- 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril. ES-MS: .-(M+H) + 524, 526 (tvar. odpovídající přítomnosti - atomu bromu) .This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS: -(M+H) + 524, 526 (form. corresponding to the presence of - bromine atom).
Příklad 95Example 95
Tato-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-'chÍorbenzonitril. ES-MS: (Μ+Η)+·522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu.bromu a atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS: (M+H) + 522, 524 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 96Example 96
<·· ’· · · Γ4 <·· '· · · Γ 4
4$·· 44$·· 4
4 4 ·4 4 ·
4 ''· <· ’··4 ''· <· ’··
260 {·260 {·
9 ·«· · 4'4 4 9 999 '· 49 ·«· · 4'4 4 9 999 '· 4
44
4 '4,444'4.44
4Λ|4 , · Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril. ES-MS(M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).4Λ|4 , · This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-2-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile. ES-MS(M+H) + 522, 524 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 97Example 97
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared according to the procedure described in Example 88, except that 4-amino-2-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and N-ethylethylenediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 536, 538 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 98 · ·.Example 98 · ·.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzóniťrilu byl použit. 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-ethylethylendiamin. ES-MS: (M+H)+,508, 510, (tvarodpovídájící.přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and N-ethylethylenediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + ,508, 510, (shape corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
6161
'·*·* '9 *9 9 ι>· '4 094'·*·* '9 *9 9 ι>· '4 094
Příklad 99Example 99
BrBr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methyl-1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared according to the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and N-methyl-1,3-propanediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 536, 538 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 100Example 100
/ ·/ ·
BrBr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu-byl. použit 1,3-propandiamin. ES-MS: (M+H)+ 522, 524 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu-a atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and 1,3-propanediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 522, 524 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
Příklad 101Example 101
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použitThis compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that instead of 4-aminobenzonitrile,
6262
4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 520, 522 (tvar odpovídající, přítomnosti atomu bromu).4-amino-3-fluorobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 520, 522 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Příklad 102Example 102
BrBr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit 2-methylpyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 534, 536 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared according to the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and 2-methylpyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 534, 536 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Příklad 103 · .Example 103 · .
BrBr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H).+ 538, 540 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H). + 538, 540 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Í4'4,'· .1Í4'4,'· .1
4· .4· .
263 · íí:.263 · íí:.
4 ’··4 ’··
-4¼ í·’ » . ·'· »« 444« ;· · · J · ···-4¼ í·' » . ·'· »« 444« ;· · · J · ···
4 4 • .4' · ··· »1 4« • *'··· · • 4 ♦ *λ4 4 · • ί· ' · «$ «4444 4 • .4' · ··· »1 4« • *'··· · • 4 ♦ *λ4 4 · • ί· ' · «$ «444
Příklad' 104'Example' 104'
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu.byl použit pyrrolidin. 'ES-MS: (M+H)+'536,.538 (tvar odpovídající přítomnosti'atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 536, 538 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
/ í ' ' · · '··»·, y . · Příklad 105 './ í ' ' · · '··»·, y . · Example 105 '.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu /88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu'býl použit 4-ámino-2-chlorber.zonitril a·.místo. N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin, ES-MS:·(M+H)+ 536, 538 (tvar odpovídající' přítomnosti atomu bromu a 'atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 188, except that 4-amino-2-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine, ES-MS: (M+H) + 536, 538 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
264 < 0« ·9 ·9» *264 < 0« ·9 ·9» *
9 ’ 0 ’ ·0'·'9 ’ 0 ’ ·0'·'
05009 ' · 0 00005009 ' · 0 000
0> !» 0 ♦ < · • ·’· 0 0 9 0 ·,«. . ·· 00 0000> !» 0 ♦ < · • ·’· 0 0 9 0 ·,«. . ·· 00 000
0··90··9
Příklad 106Example 106
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s .tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS; přítomnosti atomu bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and thiomorpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS; presence of bromine atom).
(M+H)+ 552, 554 (tvar odpovídající(M+H) + 552, 554 (form corresponding to
Příklad 107Example 107
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s ;tím, že místo 4.-aminobenzohitrilu byl použit . 4-amino-3-fluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu. byl. použit octan amonný. ES-MS: (M+H)’ 466, '468 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu.).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-fluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H)' 466, '468 (form corresponding to the presence of a bromine atom.).
265265
<,:« 4· «· «'«·· ·· ··<,:« 4· «· «'«·· ·· ··
Β ·· ··* * · · * • · ·4· · * ·*·· · · * ζ ·’· · » · · « » · · * · ··· ·« · ·«· ·« ·· ·· ··· »» ····Β ·· ··* * · · * • · ·4· · * ·*·· · · * ζ ·’· · » · · « » · · * · ··· ·« · ·«· ·« ·· ·· ··· »» ····
Příklad 108Example 108
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit •4-amino-2,5-difluorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v methanolu). ES-MS: (M+H)+ 498, 500 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu). ·This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and methylamine (as a 2.0 molar solution in methanol) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 498, 500 (form corresponding to the presence of a bromine atom).
Příklad 109 ·Example 109 ·
Tato sloučenina- byla -připravena postupem popsaným v příkladu 88 s tím, že místo 4-aminobenzonitrilu byl použit 4-amino-3-chlorbenzonitril a místo N-methylethylendiaminu byl použit methylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 510, 512 (tvar odpovídající přítomnosti atomu bromu a atomu chloru).This compound was prepared by the procedure described in Example 88, except that 4-amino-3-chlorobenzonitrile was used instead of 4-aminobenzonitrile and methylamine (as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 510, 512 (form corresponding to the presence of a bromine atom and a chlorine atom).
to;it;
• · ' • ···• · ' • ···
66 &· ··«66 &· ··«
Příklad 110Example 110
Stupeň 1: K roztoku 4,4 gramu (17,5 milimolů) kyselinyStep 1: To a solution of 4.4 grams (17.5 millimoles) of acid
6-brom-2-naftoové v 50 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 8,7 gramu (87,5 milimolů) chloridu měďného a 0,2 gramu jodidu měďného. Vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána k varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 300 mililitry ethylacetátu a míchána 2 hodiny. Poté byla reakční směs přefiltrována.přes celit a filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž bylo získáno ? 6-bromo-2-naphthoic acid in 50 ml of anhydrous N,N-dimethylformamide (DMF) was added 8.7 grams (87.5 millimoles) of copper (II) chloride and 0.2 grams of copper (II) iodide. The resulting suspension was heated to boiling for 1 hour, allowed to cool to room temperature, diluted with 300 ml of ethyl acetate and stirred for 2 hours. The reaction mixture was then filtered through celite and the filtrate was evaporated in vacuo to give ?
2,7 gramu (75 procent) kyseliny. 6-chlor-2-naf toové.2.7 grams (75 percent) of 6-chloro-2-naphthoic acid.
ES-MS: (M+H)+ 207.ES-MS: (M+H) + 207.
Stupeň 2: Sloučenina výše uvedeného vzorce byla připravena postupem popsaným v příkladu 80 s tím, že místo kyselinyStep 2: The compound of the above formula was prepared by the procedure described in Example 80, except that instead of the acid
6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 517. , . . . ·6-bromo-2-naphthoic acid was used 6-chloro-2-naphthoic acid. ES-MS: (M+H) + 517. , . . . ·
Příklad 111Example 111
267267
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 535.This compound was prepared according to the procedure described in Example 110, except that 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine was replaced with 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-3-fluoro-[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 535.
Příklad 112Example 112
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 110 s tím,, že místo 2'-N-terc. butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-ylaminu byl použit 2'-methylsulfonyl-3-fluor[1,1']-bifenyl-4-ylamin. ES-MS: (M+H)+ 534.This compound was prepared by the procedure described in Example 110, except that 2'-methylsulfonyl-3-fluoro[1,1']-biphenyl-4-ylamine was used instead of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl[1,1']-biphenyl-4-ylamine. ES-MS: (M+H) + 534.
Příklad 113 ' 1 *Example 113 ' 1 *
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 93 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 462.This compound was prepared according to the procedure described in Example 93, except that 6-chloro-2-naphthoic acid was used instead of 6-bromo-2-naphthoic acid. ES-MS: (M+H) + 462.
« ·; · ·« ·; · ·
268268
Příklad 114Example 114
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 101 s tím, že místo kyseliny 6-brom-2-naftoové byla použita kyselina 6-chlor-2-naftoová. ES-MS: (M+H)+ 476.This compound was prepared according to the procedure described in Example 101, except that 6-chloro-2-naphthoic acid was used instead of 6-bromo-2-naphthoic acid. ES-MS: (M+H) + 476.
Příklad 115Example 115
Tato sloučenina byla připravena postupem* popsaným v ' ' příkladu 114 s. tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit piperidin. ES-MS: (M+H)+ 490.This compound was prepared according to the procedure described in Example 114, substituting piperidine for N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 490.
Příklad 116Example 116
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 114 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit This compound was prepared by the procedure described in Example 114, except that instead of N-methylethylenediamine,
• · • · ·4 ·· ··«· · · • 4 4' 4 · · · · * «• · • · ·4 ·· ··«· · · • 4 4' 4 · · · · * «
dimethylamin (ve formě 2, Omolarního’ roztoku v tetrahydrofuranu (THF)). ES-MS: (M+H)+ 450.dimethylamine (as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)). ES-MS: (M+H) + 450.
Příklad 117Example 117
Stupeň 1: Syntéza 3-methyl-l-(3-kyano-2-naf tyl)-ÍHpyrazol-5-(N-(2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4•yl))karboxyamidu probíhala- způsobem podle stupně 3 . . 1 příkladu 34.Step 1: The synthesis of 3-methyl-1-(3-cyano-2-naphthyl)-1Hpyrazole-5-(N-(2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxamide was carried out according to the method of Step 3. . 1 of Example 34.
Stupeň 2: Roztok 30 miligramů sloučeniny ze stupně 1 v 10 mililitrech suchého ethanolu byl ochlazen a míchán v ledové lázni. Poté byl roztokem pomocí dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až .db nasycení roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc, ve vakuu z ní bylo odstraněno rozpouštědlo a suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno .0,5 mililitru N-methylethylendiaminu a reakční směs byla hodiny zahřívána na teplotu varu. ES-MS: (M+H)+ 621. Následně byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a ke zbytku byly přidány mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA). Tato směs byla hodinu míchána při teplotě 70 °C a po odpaření byl zbytek podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové Chromatografií (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 20 procent. ES-MS: (M+H)+ 565. .Step 2: A solution of 30 milligrams of the compound from Step 1 in 10 milliliters of dry ethanol was cooled and stirred in an ice bath. Hydrogen chloride was then bubbled through the solution using a long syringe needle until .db saturation of the solution. The resulting mixture was left to stir overnight, the solvent was removed in vacuo and the dry residue was dissolved in 5 milliliters of dry methanol. .0.5 milliliters of N-methylethylenediamine were added to the resulting solution and the reaction mixture was heated to boiling for an hour. ES-MS: (M+H) + 621. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and .ml of trifluoroacetic acid (TFA) was added to the residue. This mixture was stirred at 70 °C for an hour and after evaporation the residue was subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC), whereby the desired product was obtained in a 20 percent yield. ES-MS: (M+H) + 565. .
·'♦: ·· ► · · » ·.····'♦: ·· ► · · » ·.···
270.270.
»·»· φφ ·· » · *' · Φ » · · ,'· .··' «ί ' · · ♦ · » , · • ’· · ·’ Φ»·»· φφ ·· » · *' · Φ » · · ,'· .··' «ί ' · · ♦ · » , · • ’· · ·’ Φ
I · · » · β · · ·I · · » · β · · ·
Příklad 118Example 118
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě 2,0molárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF))'. ES-MS: (M+H) ^553.This compound was prepared according to the procedure described in Example 117, except that dimethylamine (as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) = 553.
. Přiklaď· 119 ' .. Example· 119 ' .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 117 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 579.This compound was prepared according to the procedure described in Example 117, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 579.
Příklad 120 '+Example 120 '+
·, Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové byla·, This compound was prepared by the procedure described in Example 1, except that instead of 2-naphthylboronic acid,
271.271.
i* · · · ·' <·· • ·· , ♦ • · ♦i* · · · ·' <·· • ·· , ♦ • · ♦
9 99 9 použita kyselina 2-N-terc. butylaminosulfonylfenylboronová. · ES-MS: (M+H)+ 512. ,9 99 9 2-N-tert. butylaminosulfonylphenylboronic acid used. · ES-MS: (M+H) + 512. ,
Příklad 121Example 121
SO;MeSO ; Me
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že místo kyseliny 2-naftylboronové byla použita kyselina 2-methylsulfonylfenylboronová.This compound was prepared by the procedure described in Example 1, except that 2-methylsulfonylphenylboronic acid was used instead of 2-naphthylboronic acid.
ES-MS: (M+H)+ 511.ES-MS: (M+H) + 511.
Příklad 122Example 122
. . Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 52 s tím, že místo 3-karboxyl-2-naftylhydrazinu byl použit komerčně dostupný 2-nitrofenylhydrazin. ES-MS: (M+H)+ . . This compound was prepared according to the procedure described in Example 52, except that commercially available 2-nitrophenylhydrazine was used instead of 3-carboxyl-2-naphthylhydrazine. ES-MS: (M+H) +
478. ' ' . . ' '478. ' ' . . ' '
Příklad 123Example 123
H.NOL·H.NOL·
272272
A A -· · · · ···'·' A · · · • A A · ·' · « ·, · * • i'A AAA A ' · ··· · ’· A?A A -· · · · · ···'·' A · · · • A A · ·' · « ·, · * • i'A AAA A ' · ··· · ’· A?
• A A , · A A A AAA A A φ'· Ά A A A «9« ·» AAAA• A A , · A A A AAA A A φ'· Ά A A A «9« ·» AAAA
Stupeň 1: 0,90 gramu (3,7 milimolů) kyseliny, 4-methylsulfonyl-3-nitrobenzoóvé bylo rozpuštěno v 10 mililitrech ethanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno řStep 1: 0.90 grams (3.7 millimoles) of 4-methylsulfonyl-3-nitrobenzoic acid was dissolved in 10 milliliters of ethanol and to this solution was added р
0,46 mililitru (15 milimolů) monohydrátu hydrazinu a 'katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla 90 minut zahřívána k varu, zředěna methanolem, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána kyselina 3-amino-4-methylsulfonylbenzoová ve více než 70procentním výtěžku.0.46 milliliters (15 millimoles) of hydrazine monohydrate and a catalytic amount of 10% Pd/C. The mixture was heated to reflux for 90 minutes, diluted with methanol, filtered through celite, and concentrated in vacuo to give 3-amino-4-methylsulfonylbenzoic acid in greater than 70 percent yield.
ES-MS:· (M+H)+ 216.ES-MS: (M+H) + 216.
Stupeň 2: 2,2 gramu (10 milimolů) anilinu z předcházejícího stupně bylo za současného chlazení ledovou lázní mícháno v 16 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K této směsi byl přikapán ochlazený roztok 1,1 gramu (15 milimolů) dusitanu sodného v 7 mililitrech vody. Po přidání veškerého roztoku byla směs 30 minut -intenzivně ' míchána při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok. 9,2 gramu (40 milimolů) SnCl2.2H2O ve 14 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové._Směs byla míchána 30 minut v ledové lázni a přefiltrována přes Buchnerovu nálevku, čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen.Step 2: 2.2 grams (10 millimoles) of the aniline from the previous step were stirred in 16 milliliters of concentrated hydrochloric acid while cooling with an ice bath. A cooled solution of 1.1 grams (15 millimoles) of sodium nitrite in 7 milliliters of water was added dropwise to this mixture. After all the solution was added, the mixture was stirred vigorously at 0°C for 30 minutes, and then the cooled solution was added dropwise with constant stirring. 9.2 grams (40 millimoles) of SnCl 2 .2H 2 O in 14 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred for 30 minutes in an ice bath and filtered through a Buchner funnel, thereby isolating the crude hydrazine, which was then dried.
Stupeň 3: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl rozpuštěn ve,40 mililitrech‘kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 20 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 2,8 gramu (15 milimolů) 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla přes noc zahřívána k varu. Poté byla ze' směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla, zbytek byl rozpuštěn v 800 mililitrech etheru a vzniklý roztok byl dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a přečištěnaStep 3: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in 40 ml of acetic acid. To this solution were added 20 ml of tetrahydrofuran (THF) and 2.8 g (15 mmol) of 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoate and the reaction mixture was heated to reflux overnight. The solvents were then removed in vacuo, the residue was dissolved in 800 ml of ether and the resulting solution was washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and purified
v. 'in. '
273 *'·' ·· ·· ···· ·· 44 • · · · » ·’ · · 9j 9 9 • 4 444 4 4 444 4 '·. *' ΐ I ϊ Z * Ζ Ζ< Z Ζ Ζ 4* • · ‘4* 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 4 mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 2,1 gramu (60 procent) ethyl-3-methyl-l-(5-karboxyl-2-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf 0,17, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 353.273 *'·' ·· ·· ··· ·· 44 • · · · » ·' · · 9j 9 9 • 4 444 4 4 444 4 '·. *' ΐ I ϊ Z * Ζ Ζ< Z Ζ Ζ 4* • · '4* 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 4 flash chromatography gave 2.1 grams (60 percent) of ethyl 3-methyl-1-(5-carboxyl-2-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.17, elution with neat ethyl acetate, ES-MS: (M+H) + 353.
Stupeň 4: 2,1 gramu (6,5 milimolu) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 50 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 1,4 mililitru (13 milimolů) terč. butylaminu, 9,2 mililitru (52 milimolu) DIEA a 13 gramů (26 milimolů).PyBOP. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byl ve vakuu odstraněn Ν,Ν-dimethylformamid (DMF). Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a dvakrát promyt solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a podrobena mžikové chromatografií, čímž bylo získáno 0,74 gramu (30 procent) ethyl-3-methyl-l- (5-N-terc. butyl'aminokarbonyl-2-methýlsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. Rf .0,70’, eluce čistým ethylacetátem, ES-MS: (M+H)+ 408. 'Step 4: 2.1 grams (6.5 mmol) of the acid from Step 3 was dissolved in 50 milliliters of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and to this solution were added sequentially 1.4 milliliters (13 mmol) of tert-butylamine, 9.2 milliliters (52 mmol) of DIEA and 13 grams (26 mmol) of PyBOP. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and then the N,N-dimethylformamide (DMF) was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with brine. The organic phase was dried, concentrated and subjected to flash chromatography to give 0.74 grams (30 percent) of ethyl 3-methyl-1-(5-N-tert-butylaminocarbonyl-2-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf .0.70', elution with pure ethyl acetate, ES-MS: (M+H) + 408. '
Stupeň 5:(K roztoku 100 miligramů (0,33 milimolu)Step 5: ( To the solution 100 milligrams (0.33 millimoles)
2'-N-terc.' butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo přidáno v argonové atmosféře a při teplotě místnosti 0,66 mililitru 'trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu,2'-N-tert.' butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine in 2 milliliters of dichloromethane (DCM) was added under argon atmosphere and at room temperature 0.66 milliliters of 'trimethylaluminum (in the form of a 2.0 molar solution in hexane,
1,3 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 90· miligramů (0,22 milimolu) esteru z předcházejícího stupně v 10 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a rozložena 10 mililitry nasyceného vodného roztoku Rocheliovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační1.3 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 90 mg (0.22 mmol) of the ester from the previous step in 10 ml of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 10 ml of saturated aqueous Rochelle salt. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated
274 ·'· •· ♦ · · · · · ·. · • ··♦ « ·♦'· ' · (r · · • ·-··· · ·'··· · t· ·' • '·· ··’·, · -··· ·. · • · · ♦ . ♦ · » · · · •« · · · β «'· · · · · · · · odparce a přečištěny mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 90 miligramů (62 procent) adičního produktu. Rf 0,10, eluce směsí EtOAc:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 666.274 ·'· •· ♦ · · · · · ·. · • ··♦ « ·♦'· ' · (r · · • ·-··· · ·'·· · t· ·' • '·· ··'·, · -··· ·. · • · · ♦ . ♦ · » · · · •« · · · β «'· · · · · · · · evaporated and purified by flash chromatography to give 90 milligrams (62 percent) of the addition product. Rf 0.10, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 666.
Stupeň 6: 20 miligramů sloučeniny připravené v předcházejícím stupni bylo přidáno do 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 70 °C a podrobena preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 90 procent. ES-MS: (M+H)+ 554.Step 6: 20 milligrams of the compound prepared in the previous step was added to 5 milliliters of trifluoroacetic acid (TFA) and the resulting mixture was heated to 70 °C for 1 hour and subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 90 percent yield. ES-MS: (M+H) + 554.
Příklad 124Example 124
c:C:
Stupeň 1: K roztoku 1,0'gramu (5,1 milimolú) kyseliny 4-bifenylborono.vé a 0,78 gramu (5,1 milimolú) ethyl-3methylpyrazol-5-karboxylátu ve 25 mililitrech suchého dichlormethanu (DCM) bylo přidáno 1,2 mililitru (15 milimolú) pyridinu a 1,84 gramu (10 milimolú) bezvodého práškového octanu měďnatého. Následně byla do reakční směsi přidána aktivovaná molekulová síta a výsledná suspenze byla 2' dny zahřívána k varu v argonové atmosféře. Směs byla zředěna, dichlormethanem (DCM) a přefiltrována přes vrstvu celitu. Modrý filtrát byl dvakrát promyt vodou, vysušen, zahuštěn a přečištěn mžikovou chromatografií, čímž byl získán ethyl-3methyl-1-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát [ve výtěžku 26 procent, Rf 0,67, eluce směsí EtOAc:hexan (1:2),Step 1: To a solution of 1.0 grams (5.1 mmol) of 4-biphenylboronic acid and 0.78 grams (5.1 mmol) of ethyl 3-methylpyrazole-5-carboxylate in 25 milliliters of dry dichloromethane (DCM) was added 1.2 milliliters (15 mmol) of pyridine and 1.84 grams (10 mmol) of anhydrous powdered copper acetate. Activated molecular sieves were then added to the reaction mixture and the resulting suspension was heated to reflux under argon for 2 days. The mixture was diluted with dichloromethane (DCM) and filtered through a pad of celite. The blue filtrate was washed twice with water, dried, concentrated and purified by flash chromatography to give ethyl 3-methyl-1-(4-phenylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate [in 26 percent yield, Rf 0.67, eluting with EtOAc:hexane (1:2),
275275
ES-MS: (M+H)+ 307] a jeho regioizomer, tj. ethyl-5-methyl-l-(4fenylfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát [ve výtěžku 31 procent,ES-MS: (M+H) + 307] and its regioisomer, i.e. ethyl 5-methyl-1-(4-phenylphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate [in 31 percent yield,
Rf 0,50, eluce směsí EtOAc:hexán (1:2), ES-MS: (M+H)+ 307],Rf 0.50, elution with EtOAc:hexane (1:2), ES-MS: (M+H) + 307],
Stupeň 2: K míchanému roztoku 24 miligramů (0,18 milimolu) 4-chloranilinu v 1 mililitru dichlormethanu (DCM) bylo přidáno při teplotě místnosti 0,43 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2, Omolárního roztoku, 0,86 milimolu). Směs byla míchána 30 minut a poté do ní byl přidán roztok 52 miligramů (0,17 milimolu) ethyl-3-methyl-l-(4-fenylfenyl)-lH-pyrazol-5karboxylátu ve 3 mililitrech dichlormethanu (DCM). Výsledná směs byla ponechána, míchat přes noc a rozložena 5 mililitry nasyceného-vodného roztoku Rochellovy soli. Směs byla třikrát extrahována dichlormethanem a organické podíly byly spojeny, vysušeny, odpařeny na rotační odparce a přečištěny mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno’,46 miligramů (70 procent) požadovaného produktu. Rf 0,46, 'eluce směsí EtOAc*: hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 388. Příklad 125 . .Step 2: To a stirred solution of 24 milligrams (0.18 mmol) of 4-chloroaniline in 1 milliliter of dichloromethane (DCM) was added 0.43 milliliter of trimethylaluminum (in the form of 2, 0 molar solution, 0.86 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of 52 milligrams (0.17 mmol) of ethyl 3-methyl-1-(4-phenylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate in 3 milliliters of dichloromethane (DCM) was added. The resulting mixture was allowed to stir overnight and quenched with 5 milliliters of saturated-aqueous Rochelle salt solution. The mixture was extracted three times with dichloromethane and the organics were combined, dried, rotary evaporated, and purified by flash chromatography to give .46 milligrams (70 percent) of the desired product. Rf 0.46, eluting with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 388. Example 125 . .
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 124 s tím, že místo 4-chloranilinu byl použit 4-měthoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 384.This compound was prepared according to the procedure described in Example 124, except that 4-methoxyaniline was used instead of 4-chloroaniline. ES-MS: (M+H) + 384.
276276
··, 'tttt ·· ··<· ·* ·* • · · · ·' · · ·’ * • · ··· , tt ·’··· · '· · • * tt tt ·.»·'· · · ·'· ' · · • «' · · tt · tt ·' · · tt tt · '· · · · tt · · '· · tt · · ···, 'ttt ·· ··<· ·* ·* • · · · ·' · · ·’ * • · ··· , tt ·’··· · '· · • * tt tt ·.»·'· · · ·'· ' · · • «' · · tt · tt ·' · · tt tt · '· · · · tt · · '· · tt · · ·
Příklad 126Example 126
Stupeň 1: 1,9 gramu (6,2 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylamin.u bylo přidáno do 8 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a při této teplotě k ní byl přikapán: ochlazený roztok 0,43 gramu’(6,2 milimolu) dusitanu sodného ve 2 mililitrech vody. Po přidání.veškerého roztoků byla. .ochlazená suspenze míchána 30 minut při teplotě 0 °C a následně k ní byl za neustálého míchání přikapán ochlazený roztok 4,2 gramu (18,4 milimolu) SnCl2.2H2O v 8 mililitrech koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 0 °C a přefiltrována přes Bůchnerovu .nálevku. Čímž byl izolován surový hydrazin, který byl poté vysušen. · . Stupeň 2: Surový hydrazin z předcházejícího stupně byl· rozpuštěn ve 20 mililitrech kyseliny octové. K tomuto roztoku bylo přidáno 10 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 0,93 gramu (5,0 milimolů) .ethyl-2-N- (methoxy).imino-4-oxopentanoátu a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána k varu. Poté byla-ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla,' zbytek 'byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt solankou,· vysušen, zahuštěn a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,95 gramu (40 procent) ethyl-3-methyl-l-(4-(2fcStep 1: 1.9 grams (6.2 mmol) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-ylamine were added to 8 milliliters of concentrated hydrochloric acid. The suspension was cooled to 0 °C and at this temperature a cooled solution of 0.43 grams (6.2 mmol) of sodium nitrite in 2 milliliters of water was added dropwise. After addition of all solutions, the cooled suspension was stirred for 30 minutes at 0 °C and then a cooled solution of 4.2 grams (18.4 mmol) of SnCl 2 .2H 2 O in 8 milliliters of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with constant stirring. The mixture was stirred for 1 hour at 0 °C and filtered through a Buchner funnel. This isolated the crude hydrazine, which was then dried. Step 2: The crude hydrazine from the previous step was dissolved in 20 ml of acetic acid. To this solution were added 10 ml of tetrahydrofuran (THF) and 0.93 g (5.0 mmol) of ethyl 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoate, and the reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. The solvents were then removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the resulting solution was washed with brine, dried, concentrated, and the residue was purified by flash chromatography to give 0.95 g (40 percent) of ethyl-3-methyl-1-(4-(2fc
• · • ' ♦· .»· ···· ·· '·♦ • 0 >·· · .277• · • ' ♦· .»· ···· ·· '·♦ • 0 >·· · .277
aminosulfonylfenyl)-fenyl)-lH-pyražol-5-karboxylátu. Rf 0,51, eluce směsí EtOAcihexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 386.aminosulfonylphenyl)-phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate. Rf 0.51, elution with EtOAc:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 386.
Stupeň 3: Ethylester ze stupně 2 byl rozpuštěn ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,31 gramu (7,4 milimolů) monohydrátu'hydroxidu lithného. Směs byla 3 hodiny míchána, okyselena kyselinou octovou na pH 5 a následně z ní byla ve vakuu odpařena rozpouštědla. Zbytek byl rozmíchán v acetonitrilu a několikrát dekantován s cílem vyextrahovat organický produkt. Acetonitrilové roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,81 gramu (92 .procent) kyseliny 3-methyl-l-(4-(2-aminosulfonylfenyl)- ' fenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové. ES-MS: (M+H)+ 358, která byla dále přečištěna preparativní'vysokoúčinnou kapalinovou.' · chromatografií (HPLC). . . Stupeň 4: 20 miligramů (0,056 milimolů) kyseliny ze stupně 3 bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 10 miligramů (0,056 milimolů) ,4-bromanilinu, 30 mikrolitrů (0,17 milimolů) DIEA a 58 miligramů'(0,12 milimolů) PyBOP.. Výsledná směs byla přímo nanesena na kolonu pro preparativní vysokoúčinnou chromatograf iičímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45 procent.'ES-MS: (M+H)+ '511, 513 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).Step 3: The ethyl ester from Step 2 was dissolved in 20 ml of methanol and 0.31 g (7.4 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added to this solution. The mixture was stirred for 3 hours, acidified with acetic acid to pH 5, and the solvents were evaporated in vacuo. The residue was stirred in acetonitrile and decanted several times to extract the organic product. The acetonitrile solutions were combined and evaporated in vacuo to give 0.81 g (92%) of 3-methyl-1-(4-(2-aminosulfonylphenyl)- ' phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid. ES-MS: (M+H) + 358, which was further purified by preparative 'high performance liquid.' · chromatography (HPLC). . . Step 4: 20 milligrams (0.056 mmol) of the acid from Step 3 was dissolved in 1 milliliter of dry N,N-dimethylformamide (DMF) and to this solution were added 10 milligrams (0.056 mmol) of 4-bromoaniline, 30 microliters (0.17 mmol) of DIEA and 58 milligrams (0.12 mmol) of PyBOP. The resulting mixture was directly applied to a preparative high-performance chromatography column to give the desired product in 45 percent yield. ES-MS: (M+H) + 511, 513 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 127Example 127
CMe • © • *’· « '0 '0 4 .278 '0 .·'♦CMe • © • *’· « '0 '0 4 .278 '0 .·'♦
0·0 00 000«0·0 00 000«
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v. příkladu 126 s „tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 4-methoxyanilin. ES-MS: (M+H)+ 46.3/ 'Příklad 128This compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 4-methoxyaniline was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+H) + 46.3/ 'Example 128
Tato.· sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126's tím, že místo- 4-bromani-linu byl použit 4-methoxy-2-nitroanilin. ES-MS: (M+H) + 508. · ·. . ·This compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 4-methoxy-2-nitroaniline was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+H) + 508. · ·. . ·
Příklad 129Example 129
SO2NH2 SO2NH2
4- 4 . \ f 4- 4 . \ f
Tatosloučenina byla připravena' postupem popsaným v příkladu·' 126 *s t.ím, že‘.místo 4-bromanilinu- byl použit 6-brom2-naftylamin. ES-MS: (M+H)+ 562, 564. (tvar odpovídající přítomnosti bromu)....This compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 6-bromo-2-naphthylamine was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+H) + 562, 564. (form corresponding to the presence of bromine)....
279 .«· '99 ·· ··*· - ·· · (·· '· ' « ·0 « · · *' · · · 9 ·!··· '· · ··· > ' ♦279 .«· '99 ·· ··*· - ·· · (·· '· ' « ·0 « · · *' · · · 9 ·!··· '· · ··· > ' ♦
Příklad 130 ^C:NHjExample 130 ^C : NHj
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-bromanilinu byl použit 2naftylamin. ES-MS: (M+.H)+ 483.This compound was prepared according to the procedure described in Example 126, except that 2-naphthylamine was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+.H) + 483.
Příklad 131Example 131
, Tato sloučenina byla'připravena/postupem popsaným v příkladu 126 s tím, že místo 4-btomanilinu byl použitThis compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 4-beta-manilin was used instead of
7-aminoisochinolin. ES-MS: (M+H)t 484.7-aminoisoquinoline. ES-MS: (M+H)t 484.
- Příklad 132 . ' ,SO:NK,- Example 132. ',SO : NK,
z^Z uz^Z u
aand
0· '·« * · 0 0 • 0 /0 00· '·« * · 0 0 • 0 /0 0
-'<0 0 ’·0 0-'<0 0 ’·0 0
280 .280 .
0 '0 0« 0 00 '0 0« 0 0
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v . příkladu 126 s tím,, že místo 4-bromanilinu byl použit'. 2-amino-5-chlorpyridin. ES-MS: (M+H)+ 468. ... ' .This compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 2-amino-5-chloropyridine was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+H) + 468. ... ' .
Příklad 133Example 133
er • Tato.-sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 126 s,tím,' že. místo 4-bromanilinu byl použit 2-ami'no5-brompyridin. ES-MS: (M+H jř'512, 514;.. (tvar'odpovídájlpíThis compound was prepared by the procedure described in Example 126, except that 2-amino-5-bromopyridine was used instead of 4-bromoaniline. ES-MS: (M+H + 512, 514;.. (form corresponding to
i. ... y .... y .
přítomnosti bromu) . · ? : .. 'presence of bromine) . · ? : .. '
Příklad 134Example 134
Stupeň 1: Směs 5,7 gramu (33 milimolu) hydrochloridu 4-kyanofenylhydrazinu, 7,5 gramu (40 milimolu) ethyl-2-N(methoxy)imino-4-oxopentanoátu, 100 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) byla 2 hodiny zahřívána k varu. Poté byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt solankou, vysušen a odpařen ve vakuu, čímžStep 1: A mixture of 5.7 grams (33 millimoles) of 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride, 7.5 grams (40 millimoles) of ethyl 2-N(methoxy)imino-4-oxopentanoate, 100 milliliters of acetic acid, and 50 milliliters of tetrahydrofuran (THF) was heated to boiling for 2 hours. The solvents were then evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 500 milliliters of ethyl acetate. The resulting solution was washed with brine, dried, and evaporated in vacuo to give
281 «281 «
• * · • ·Ι· <• * · • ·Ι· <
• t · • ·'· • •40 ' ·• t · • ·'· • •40 ' ·
9 <9 99 <9 9
9 9 99 9 9
9 9 • · ·9 9 • · ·
4« • 4 ··· · bylo získáno 10 gramů (99 procent) ethyl-3-methyl-l-(4kyanofenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu. ES-MS: (M+H)+ 256.4« • 4 ··· · 10 grams (99 percent) of ethyl 3-methyl-1-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate were obtained. ES-MS: (M+H) + 256.
Stupeň 2: 10 gramů esteru ze stupně 1 bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K tomuto roztoku byly přidány 4,2 gramu (100 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného, 100 mililitrů methanolu a 50 mililitrů vody. Směs byla míchána 1 hodinu, okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a ve vakuu z ní byla odstraněna organická rozpouštědla. Získaný zbytek byl čtyřikrát extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny do sucha, čímž byla získána kyselina 3-methyl-l-(4-kyanofenýl)-lH-pyrazol-5-karboxylová ve výtěžku, '95 procent. ES-MS: (M+H)+ 228. . . · .Step 2: 10 grams of the ester from Step 1 was dissolved in 100 milliliters of tetrahydrofuran (THF). To this solution were added 4.2 grams (100 millimoles) of lithium hydroxide monohydrate, 100 milliliters of methanol, and 50 milliliters of water. The mixture was stirred for 1 hour, acidified with 1 molar hydrochloric acid to pH 1, and the organic solvents were removed in vacuo. The resulting residue was extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried, and evaporated to dryness to give 3-methyl-1-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid in 95 percent yield. ES-MS: (M+H) + 228. . . · .
Stupeň 3: 1,4 gramu (6,2 milimolu) výše' uvedené kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech pyridinu a k tomuto roztoku bylo přidáno 2,2 gramu (13 milimolu) 2-amino-5-brompyřidinu a 100 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) . Směs byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě k ní bylo přidáno 2,3 mililitru (25 milimolu) POC13. Směs.byla míchána 90, minut, rozložena ledovou drtí a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve.Step 3: 1.4 grams (6.2 mmol) of the above acid was dissolved in 20 milliliters of pyridine and to this solution were added 2.2 grams (13 mmol) of 2-amino-5-bromopyridine and 100 milligrams of 4-dimethylaminopyridine (DMAP). The mixture was cooled to 0°C and at this temperature 2.3 milliliters (25 mmol) of POCl 3 were added. The mixture was stirred for 90 minutes, quenched with crushed ice and evaporated. The residue was dissolved in.
300 mililitrech ethylacetátu a tento roztok byl promyt solankou, vysušen, zahuštěn a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čímž byl získán adiční produkt ve výtěžku 45 procent. Rf 0,52, eluce směsí ethylacetát:hexan (1:1), ES-MS: (M+H)+ 382, 384 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).300 ml of ethyl acetate and this solution was washed with brine, dried, concentrated and the residue was purified by flash chromatography to give the addition product in 45 percent yield. Rf 0.52, eluting with ethyl acetate:hexane (1:1), ES-MS: (M+H) + 382, 384 (form corresponding to the presence of bromine).
Stupeň 4: Roztokem- 30 miligramů nitrilu ze stupně 3 v mililitrech suchého methanolu byl při teplotě 0 °C pomocíStep 4: A solution of 30 milligrams of the nitrile from step 3 in milliliters of dry methanol was heated at 0 °C using
282 • ·ί· ,4,4 44.282 • ·ί· ,4,4 44.
··. 4 444 • ·.··. 4 444 • ·.
* 4 44, ·· 'dlouhé injekční jehly probubláván chlorovodík až do nasycení.* 4 44, ·· 'long injection needles bubbled with hydrogen chloride until saturation.
» . ' ' - - * roztoku. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc..Ze směsi Lylo ve -vakuu odstraněno .rozpouštědlo a' suchý zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech suchého.methanolu. K roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru bezvodého N-methylethylendiaminu.» . ' ' - - * solution. The resulting mixture was allowed to stir overnight. The solvent was removed from the Lylo mixture in vacuo and the dry residue was dissolved in 5 milliliters of dry methanol. 0.5 milliliters of anhydrous N-methylethylenediamine was added to the solution.
Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a získaný zbytek byl podroben preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii.(HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 80 procent. ES-MS: (M+H)+ 439, 441 (tvar odpovídající· přítomnosti bromu).The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, concentrated, and the residue was subjected to preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 80 percent yield. ES-MS: (M+H) + 439, 441 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 135Example 135
Br : Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v· příkladu 134 s tím,’- že místo N-methylethylendiaminu byl použit ethylendiamin. ES-MS: (M+H)+ 425, 427 (tvar odpovídající přítomnosti bromu). . « 'Br: This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that ethylenediamine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 425, 427 (form corresponding to the presence of bromine). . « '
Příklad 136Example 136
8r »· .8y »· .
283283
ftfeet
9 9 ft · · ftft ·· • ft- ftftft ft «9 9 ft · · ftft ·· • ft- ftftft ft «
ft · · i»· ftftft·ft · · i»· ftftft·
Tato sloučenina byla připravená postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit pyrrolidin. ES-MS: (M+H)+ 453, 455 (tvar- odpovídající přítomnosti bromu)... ‘This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that pyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 453, 455 (form- corresponding to the presence of bromine)... '
Příklad 137 .Example 137.
BrBr
Tato sloučenina byla připravená postupem, popsaným v. ; . -přikladu -134 s tím, že místo N-methýlethylendiaminu byl použit .2-methylpyrroliďin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti brotu) . ' . ' ' . ’ .' ,. ’This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that 2-methylpyrrolidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 467, 469 (form corresponding to the presence of brot) . ' . '' . '.' ,. '
Příklad 138Example 138
QrQr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným vpříkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit „piperidin. ES-MS: (M+H)+ 467, 469 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that piperidine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 467, 469 (form corresponding to the presence of bromine).
««
284284
Φ 9Φ 9
4« *'* « · φ · ·4· • φ φ • · » φ φφ φφ φφ ·φφφ • · « • φφ φ Λ φ φ · · φ φ » φφ ·<· • φ <φφ4« *'* « · φ · ·4· • φ φ • · » φ φφ φφ φφ ·φφφ • · « • φφ φ Λ φ φ · · φ φ » φφ ·<· • φ <φφ
Φ ·Φ ·
ΦΦ
Φ » • ·Φ » • ·
Φφ ΦΦΦΦΦφ ΦΦΦΦ
Příklad'139Example'139
BrBr
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit morfolin. ES-MS: (M+H)+ 469, 471 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared according to the procedure described in Example 134, except that morpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 469, 471 (form corresponding to the presence of bromine).
Příklad 140 - , „·Example 140 - , "·
Tato sloučenina bylá'připravena postupem popsaným v .příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit thiomorfolin. ES-MS: (M+H)+ 485, 487 (tvar odpovídající '.přítomnosti bromu).. , V 'This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that thiomorpholine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 485, 487 (form corresponding to the presence of bromine). , V '
Příklad 141Example 141
• ·• ·
. Tato’ sloučenina byla; připravena'postupem”popsaným, v : příkladu 134 s tím,, že místo N-methylethylendiaminu byl použit N-methylpiperazin. ES-MS: (M+H)+ 482, 484:(tvar odpovídající přítomnosti bromu). '. This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that N-methylpiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 482, 484 : (form corresponding to the presence of bromine). '
Příklad 142Example 142
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v (příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit héxamethylenimin. ES-MS: (M+H)4-481, 483 (tvar odpovídající + přítomnosti bromu).. ,' V ·This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that hexamethyleneimine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) 4 -481, 483 (form corresponding to the presence of bromine).. ,' V ·
Příklad 143Example 143
i „·. Br i „·. B r
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit 1-methylhomopiperazin. ES-MS: (M+H)+ 496, 498 (tvar odpovídající přítomnosti bromu).This compound was prepared according to the procedure described in Example 134, except that 1-methylhomopiperazine was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 496, 498 (form corresponding to the presence of bromine).
66
Příklad 144Example 144
Br .Br.
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit dimethylamin (ve formě '2,Omolárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF). ES-MS: (M+H)+ 427, 429 (tvar odpovídající přítomnosti' bromu) .* Příklad 145 , . ' i ‘ 'This compound was prepared by the procedure described in Example 134, except that instead of N-methylethylenediamine, dimethylamine (in the form of a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran (THF)) was used. ES-MS: (M+H) + 427, 429 (form corresponding to the presence of bromine).* Example 145 , . ' i ''
/Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 134 s tím, že místo N-methylethylendiaminu byl použit octan amonný. ES-MS: (M+H)+ 399, 401 (tvar odpovídající přítomnosti bromu)·. */This compound was prepared according to the procedure described in Example 134, except that ammonium acetate was used instead of N-methylethylenediamine. ES-MS: (M+H) + 399, 401 (form corresponding to the presence of bromine). *
Příklad 146Example 146
287 ·· · · · miligramů (0,16 milimolu) 2'-N-terc. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifepyl-4-ylaminu bylo rozpuštěno v 1 mililitru suchého dichlormethanu (DCM) k tomuto roztoku-bylo za neustálého míchání přidáno 0,4 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2,0molárního roztoku v hexanu, 0,8 milimolu). Směs byla 30 minut míchána. Následně byl k této směsi přidán roztok 50 miligramů (0,16 milimolu) komerčně dostupného ethyl-1-(6chlor-1,3-benzothiazol-2-yl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxylátu ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). Reakční směs byla ponechána 4 hodiny míchat a následně byla rozložena nasyceným vodným roztokem, Rochellovy soli. Takto rozložená reakční směs byla zředěna dichlormethanem (DCM), dvakrát promyta solankou, vysušena, zahuštěna a přidána ke 3 mililitrům kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs byla míchána přes noc, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními,fázemi, čímž byl získán požadovaný-produkt ve-výtěžku 55 procent.........287 ·· · · · milligrams (0.16 millimoles) of 2'-N-tert. butylaminosulfonyl-[1,1']-bifepyl-4-ylamine were dissolved in 1 milliliter of dry dichloromethane (DCM) to which was added 0.4 milliliters of trimethylaluminum (as a 2.0 molar solution in hexane, 0.8 millimoles) with constant stirring. The mixture was stirred for 30 minutes. Subsequently, a solution of 50 milligrams (0.16 millimoles) of commercially available ethyl 1-(6chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate in 2 milliliters of dichloromethane (DCM) was added to this mixture. The reaction mixture was allowed to stir for 4 hours and then quenched with a saturated aqueous solution of Rochelle's salt. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (DCM), washed twice with brine, dried, concentrated, and added to 3 mL of trifluoroacetic acid (TFA). The mixture was stirred overnight, evaporated, and the residue was purified by reverse-phase preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to give the desired product in 55 percent yield.
ES-MS: (M+H)+ 524 (tvar odpovídající přítomnosti chloru).ES-MS: (M+H) + 524 (form corresponding to the presence of chlorine).
Příklady biologické aktivityExamples of biological activity
Hodnocení sloučenin podle předmětného vynálezu se řídilo testy in vitro proteasové aktivity (viz. níže) a in vivo •studiemi, které sloužily.pro hodnocení antitrombotičké účinnosti a účinků sloučenin podle tohoto vynálezu na hemostázi a hematologické parametry.The evaluation of the compounds of the present invention was guided by in vitro protease activity assays (see below) and in vivo studies that served to evaluate the antithrombotic efficacy and the effects of the compounds of the present invention on hemostasis and hematological parameters.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly rozpuštěny v pufru za vzniku roztoků, jejichž koncentrace byla v rozmezí od do 100 mikromolů/litr. Při testech trombinu, protrombinasy a faktoru Xa byl do roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu fe:The compounds of the present invention were dissolved in buffer to form solutions whose concentrations ranged from to 100 micromoles/liter. In the thrombin, prothrombinase and factor Xa assays, the following was added to the solution containing the test compound:
• · »· ····*· ·>·· • ·-'· * ·'· !· · · ':· ·· ·,• · »· ····*· ·>·· • ·-'· * ·'· !· · · ' : · ·· ·,
288 : ·í ;··, . ; ; ···. . i í ' ·····« ·«··' ·· ·· *· ·»· ·· ·«·· přidán syntetický- chromogenní substrát, a daný enzym a zbytková katalytická aktivita uvedeného 'enzymu byla stanovena t288 : ·í ;··, . ; ; ···. . i í ' ·····« ·«··' ·· ·· *· ·»· ·· ·«·· a synthetic-chromogenic substrate was added, and the given enzyme and the residual catalytic activity of the said 'enzyme were determined t
spektrofotometricky. Hodnota IC50 sloučeniny byla stanovena', ze spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 udává koncentraci testované sloučeniny, která postačuje k 50procentní inhibici spotřeby uvedeného substrátu. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu faktoru Xa je nižší než 500 nM, výhodně nižší než 200 nM a IC50 výhodněj ších sloučenin podle ‘ tohoto vynálezu při testu.faktoru Xa je přibližně 100 nM nebo méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného, vynálezu při testu protrombinasy je nižší než 4,0 μΜ, výhodně nižší než'spectrophotometrically. The IC 50 value of the compound was determined from the consumption of said substrate. The IC 50 value indicates the concentration of the test compound sufficient to inhibit the consumption of said substrate by 50 percent. The IC 50 value of the compounds of the present invention in the factor Xa assay is less than 500 nM, preferably less than 200 nM, and the IC 50 of more preferred compounds of the present invention in the factor Xa assay is about 100 nM or less. The IC 50 value of the compounds of the present invention in the prothrombinase assay is less than 4.0 μΜ, preferably less than
200 nM a IC50 výhodnějších sloučenin podle tohoto vynálezu při testu protrominasy je přibližně 10 nM nebo.méně. Hodnota IC50 sloučenin podle předmětného vynálezu při testu ťrombinu je · vyšší než 1,0 μΜ, výhodně vyšší než 10,0 μΜ a IC50 výhodně jších sloučenin podle tohoto vynálezu .při -testu trombinu je vyšší, než přibližně 100 μΜ. ' . . ·200 nM and the IC 50 of more preferred compounds of the present invention in the prothrombinase assay is about 10 nM or less. The IC 50 of the compounds of the present invention in the thrombin assay is greater than 1.0 μM, preferably greater than 10.0 μM and the IC 50 of more preferred compounds of the present invention in the thrombin assay is greater than about 100 μM. ' . . ·
Amidolytický test pro stanoveni.proteasové inhibiční .aktivity'Amidolytic assay for determination of protease inhibitory activity
Testy faktoru Xa a trombinu probíhaly při teplotěFactor Xa and thrombin assays were performed at room temperature.
- místnosti v 0,02 M Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který ' obsahoval 0,15 M NaCl. Daný enzym byl nejprve 5 minut předinkubován při teplotě místnosti v přítomnosti inhibitoru a následně byla stanovována rychlost hydrolýzy příslušného substrátu, kterým byl. pro faktor Xa p-nitroanilidový substrát S-2765 (Chromogenix), respektive Chromozym TH (Boehringer Mannheim) pro trombin, přičemž toto stanovení se provádělo pomocí čítače 96jímkového plata Softmax (Molecular Devices) při vlnové délce 405 nanometrů,' kterým byla měřena časová závislost výskytu p-nitroanilinu. ‘- room temperature in 0.02 M Tris HCl buffer, pH 7.5 and containing 0.15 M NaCl. The enzyme was first pre-incubated for 5 minutes at room temperature in the presence of the inhibitor and then the hydrolysis rate of the respective substrate was determined, which was p-nitroanilide substrate S-2765 (Chromogenix) for factor Xa and Chromozym TH (Boehringer Mannheim) for thrombin, respectively, this determination was carried out using a Softmax 96-well plate counter (Molecular Devices) at a wavelength of 405 nanometers, which measured the time dependence of the occurrence of p-nitroaniline.
289 • ·289 • ·
Test inhibice protrombinasy byl prováděn v. systému ' ·. neobsahujícím plasmu, a to metodou popsanou v publikaci Sinha a spolupracovníci, Thromb.· Res1994, 75, 427-436, která byla pró účely tohoto testu drobně modifikována. Konkrétně byla aktivita protrombinasového komplexu stanovena měřením časového průběhu generování trombinu s použitím p-nitroanilidového substrátu Chromozym TH. Uvedený test sestával v preinkubaci (po dobu 5 minut) vybraných sloučenin, které měly být testovány jakožto inhibitory, s komplexem, který byl vytvořen z faktoru Xa (0,5 nM), faktoru Va (2 nM), směsí fosfatidylserin:fosfatidylcholin (25:75, 20 μΜ) , v 20 mM Tris HCI pufru, jehož pH bylo 7,5 a který obsahoval 0,15 M NaCl, 5 mM CaCl2 a 0,1% albumin z hovězího séra. Alikvotní podíly směsi uvedeného komplexu a inhibitoru byly přidány k protrombinu (1. nM) a Chromozymu TH (0,1 mM) . Rychlost štěpení substrátu byla*'monitorována při vlnové délce 405'nanometrů po i 4 dobu 2 minut. Byly provedeny zdvojené testy pro osm různých koncentrací. Kalibrační křivka generování trombinu získaná pro ekvivalentní množství nezpracovaného komplexu bylá použita,pro stanovení procentické hodnoty inhibice.The prothrombinase inhibition assay was performed in a plasma-free system using the method described in Sinha et al., Thromb. Res 1994, 75, 427-436, which was slightly modified for the purposes of this assay. Specifically, the activity of the prothrombinase complex was determined by measuring the time course of thrombin generation using the p-nitroanilide substrate Chromozym TH. The assay consisted of preincubating (for 5 minutes) selected compounds to be tested as inhibitors with a complex formed from factor Xa (0.5 nM), factor Va (2 nM), a mixture of phosphatidylserine:phosphatidylcholine (25:75, 20 μΜ) in 20 mM Tris HCl buffer, pH 7.5, containing 0.15 M NaCl, 5 mM CaCl 2 and 0.1% bovine serum albumin. Aliquots of the mixture of the above complex and inhibitor were added to prothrombin (1 nM) and Chromozyme TH (0.1 mM). The rate of substrate cleavage was monitored at a wavelength of 405 nanometers for 2 minutes. Duplicate assays were performed for eight different concentrations. A thrombin generation calibration curve obtained for an equivalent amount of untreated complex was used to determine the percentage of inhibition.
Antitrombotická účinnost u králičího modelu žilní trombózyAntithrombotic efficacy in a rabbit model of venous thrombosis
Králičí model trombózy hluboké žíly, který byl popsán v publikaci Hollenbach, S. a spolupracovníci, Thromb. Haemost., 1994, 71, 357-362, byl použit pro stanovení in vivo antitrombotické aktivity testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu. Králíci byly uspáni intrámuskulárními injekcemi směsi ketaminu, xylazinu a acepromazinu. Standardní testovací protokol se skládal z inzerce zařízení vytvořeného z trombogenní bavlněné nitě a měděného drátu do abdominální dutéThe rabbit model of deep vein thrombosis, as described in Hollenbach, S. et al., Thromb. Haemost., 1994, 71, 357-362, was used to determine the in vivo antithrombotic activity of the test compounds of the present invention. The rabbits were anesthetized by intramuscular injections of a mixture of ketamine, xylazine and acepromazine. The standard test protocol consisted of inserting a device made of thrombogenic cotton thread and copper wire into the abdominal cavity.
290 žíly uspaného králíka. V centrálním žilním oběhu byl ponechán vyvíjet neokluzivní trombus a inhibice růstu tohoto trombu sloužila jako měřítko antitrombotické aktivity studovaných sloučenin. Testované sloučeniny nebo solanka, která sloužila jako porovnávací vzorek, byly králíkům podávány skrz marginální katétr zavedený do ušní žíly. Katétr zavedený do stehenní žíly se používal pro odebírání vzorků krve před a během infúze testované sloučeniny ve stacionárním stavu. Iniciace vytváření trombu započala okamžitě po zavedení výše uvedeného zařízení, které zahrnovalo bavlněnou nit, do centrálního žilního oběhu. Testované sloučeniny byly podávány v časovém úseku od t = 30 minut do t = 150 minut, kdy byl uvedený experiment ukončen. Králíci byly usmrceni a z jejich těl byly chirurgicky vyjmuty jednotlivé tromby, u kterých byla stanovena jejich hmotnost a histologie. Vzorky krve každého králíka byly analyzovány za účelem zjištění změn v hematologických a koagulačních parametrech.290 vein of an anesthetized rabbit. A non-occlusive thrombus was allowed to develop in the central venous circulation, and inhibition of the growth of this thrombus served as a measure of the antithrombotic activity of the study compounds. The test compounds or saline, which served as a control, were administered to the rabbits through a marginal catheter inserted into the ear vein. A catheter inserted into the femoral vein was used to collect blood samples before and during the infusion of the test compound under steady-state conditions. Initiation of thrombus formation began immediately after the introduction of the above-mentioned device, which included a cotton thread, into the central venous circulation. The test compounds were administered in the time interval from t = 30 minutes to t = 150 minutes, when the experiment was terminated. The rabbits were sacrificed and individual thrombi were surgically removed from their bodies, and their weight and histology were determined. Blood samples from each rabbit were analyzed to detect changes in hematological and coagulation parameters.
Účinek sloučenin u králičího modelu žilní trombózyEffect of compounds in a rabbit model of venous thrombosis
Podávání sloučenin u králičího modelu žilní trombózy prokázalo antitrombotický účinek při vyšších dávkách. Ani. při nejvyšší dávce (100 pg/kg + 2,57 pg/kg/min) nebyly zjištěny žádné výrazné účinky testovaných sloučenin podle předmětného vynálezu na prodloužení aPTT a PT. V porovnání s kontrolními' jedinci, kterým byla podávána solanka, nevykazovaly uvedené .. sloučeniny žádné výrazné účinky na hematologické parametry. Všechny naměřené hodnoty byly’průměrnými hodnotami pro všechny vzorky získané po podávání vehikula nebo (D)-Arg-Gly-Argthiazolu ve stacionárním stavu. Zjištěné hodnoty byly vyjádřeny jako střední hodnota ± standardní odchylka.Administration of the compounds in a rabbit model of venous thrombosis demonstrated antithrombotic activity at higher doses. Even at the highest dose (100 pg/kg + 2.57 pg/kg/min), no significant effects of the test compounds of the present invention on prolongation of aPTT and PT were detected. Compared to control subjects administered saline, the compounds did not show any significant effects on hematological parameters. All measured values were the average values for all samples obtained after administration of vehicle or (D)-Arg-Gly-Argthiazole at steady state. The values detected were expressed as mean ± standard deviation.
291 t» 0 · ·' 0 0 0 > · 9 '0291 t» 0 · ·' 0 0 0 > · 9 '0
0 ·0 0 0 0 00 ·0 0 0 0 0
9 <0.0 ·0 0 ·' 09 <0.0 ·0 0 ·' 0
Aniž by bylo nutné poskytovat další detailní popis, předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Je třeba mít na zřeteli, že předcházející diskuse a příklady představují pouze detailní popis některých výhodných provedení předmětného vynálezu a v žádném ohledu neomezuji jeho rozsah. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že je možné ve výše uvedeném popisu provést celou řadu modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu. Obsah všech citovaných patentů, patentových přihlášek,' článků .v odborných časopisech a dalších dokumentů citovaných v předcházejícím textu je zde zahrnut jako odkazový materiál.Without further detailed description, it is believed that, based on the foregoing description and the illustrative examples provided, one of ordinary skill in the art will be able to prepare and use the compounds of the present invention and to utilize the methods within the scope of the present invention. It should be understood that the foregoing discussion and examples are merely a detailed description of some preferred embodiments of the present invention and are not intended to limit its scope in any way. It will be apparent to one skilled in the art that many modifications may be made to the foregoing description without departing from the scope of the present invention. The contents of all cited patents, patent applications, journal articles, and other documents cited in the foregoing are hereby incorporated by reference.
292292
·'· ’· ··'· ’· ·
aavs? ίaavs? ί
1SSB SR v1SSB SR in
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15433299P | 1999-09-17 | 1999-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002959A3 true CZ2002959A3 (en) | 2002-07-17 |
Family
ID=22550934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002959A CZ2002959A3 (en) | 1999-09-17 | 2000-09-15 | Inhibitors of Xa factor |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1216231A2 (en) |
| JP (1) | JP2003509412A (en) |
| CN (1) | CN1390206A (en) |
| AU (1) | AU781880B2 (en) |
| BR (1) | BR0014078A (en) |
| CA (1) | CA2385589A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2002959A3 (en) |
| HU (1) | HUP0203954A2 (en) |
| IL (1) | IL148698A0 (en) |
| MX (1) | MX228790B (en) |
| NO (1) | NO20021230L (en) |
| NZ (1) | NZ517828A (en) |
| RU (1) | RU2002110295A (en) |
| TR (1) | TR200201413T2 (en) |
| WO (1) | WO2001019798A2 (en) |
| ZA (4) | ZA200202116B (en) |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000039131A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors |
| AU776053B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
| TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| DE60130771T2 (en) | 2000-07-27 | 2008-07-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | SUBSTITUTED HETEROCYCLIC AMIDS |
| MXPA03003572A (en) | 2000-11-22 | 2003-07-14 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Substituted benzene derivatives or salts thereof. |
| US7163938B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-01-16 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides |
| US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
| CA2444571A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-¬3, 4-c|-pyridin-7-ones as factor xa inhi bitors |
| EP1379244A4 (en) * | 2001-04-18 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo- 3,4-c]-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors |
| WO2002094197A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic inhibitors of factor xa |
| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| SI1427415T1 (en) | 2001-09-21 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | INGREDIENTS CONTAINING LACTAMES AND THEIR DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS |
| TWI331526B (en) | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
| WO2003048081A2 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
| TW200302225A (en) | 2001-12-04 | 2003-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted amino methyl factor Xa inhibitors |
| EP1456175A1 (en) | 2001-12-07 | 2004-09-15 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| US7312214B2 (en) | 2002-05-10 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors |
| NZ566263A (en) | 2002-05-24 | 2009-09-25 | Millennium Pharm Inc | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
| EP1517898A1 (en) * | 2002-06-29 | 2005-03-30 | Zentaris GmbH | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases |
| ATE323702T1 (en) | 2002-08-06 | 2006-05-15 | Astrazeneca Ab | CONDENSED PYRIDINES AND PYRIMIDINES WITH TIE2 (TEK) ACTIVITY |
| US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
| US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
| ATE363470T1 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-15 | Chemocentryx Inc | ARYLSULFONAMIDE |
| US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
| US7429581B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-09-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| EP1479678A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors |
| EP1433788A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-06-30 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| JP4585448B2 (en) * | 2002-12-23 | 2010-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Pyrazole derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7696225B2 (en) | 2003-01-06 | 2010-04-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds |
| TWI299664B (en) | 2003-01-06 | 2008-08-11 | Osi Pharm Inc | (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds |
| CA2515119A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative |
| US7122557B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
| CA2525325A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-18 | Abbott Laboratories | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
| US20040220170A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
| TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
| CA2532965C (en) | 2003-07-22 | 2013-05-14 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
| SE0302573D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-09-26 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| JP4667384B2 (en) | 2003-10-07 | 2011-04-13 | レノビス， インコーポレイテッド | Amide derivatives and pharmaceutical compositions as ion channel ligands and methods of using them |
| HRP20100675T1 (en) | 2003-12-23 | 2011-01-31 | Astex Therapeutics Limited | DERIVATI PIRAZOLA KAO MODULATORI PROTEIN KINAZE |
| WO2005090313A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Pfizer Limited | N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| EA200700243A1 (en) | 2004-07-14 | 2007-08-31 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS C |
| CA2578636A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Thienopyridines for treating hepatitis c |
| PE20060417A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-06-13 | Wyeth Corp | INDAZOLES AS LXRS MODULATORS |
| JP5149009B2 (en) | 2004-09-20 | 2013-02-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA desaturase |
| AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| EP1830837B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-09-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| AR051090A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | HETEROCICLIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF ESTEAROIL-COA DESATURASA |
| AR051093A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | HETEROCICLIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF ESTEAROIL-COA DESATURASA |
| MX2007003325A (en) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors. |
| MX2007003332A (en) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors. |
| BRPI0515897A (en) | 2004-09-24 | 2008-08-12 | Astrazeneca Ab | compound, use thereof, pharmaceutical composition, and method for pain therapy in a warm-blooded animal, and for the preparation of a compound |
| US7381732B2 (en) | 2004-10-26 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors |
| US8110573B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-02-07 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases |
| KR20070107022A (en) | 2005-01-07 | 2007-11-06 | 신타 파마슈티칼스 코프. | Compounds for Inflammation and Immune Related Applications |
| KR101346886B1 (en) | 2005-01-21 | 2014-01-02 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Pharmaceutical compounds |
| KR101345002B1 (en) | 2005-01-21 | 2013-12-31 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Pharmaceutical compounds |
| US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
| AR054425A1 (en) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | PIPERIDIN ADDITION SALTS 4-IL-ACID AMID 4- (2,6-DICLORO-BENZOILAMINO) 1H-PIRAZOL-3-CARBOXILICO. |
| US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| WO2006095263A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Pfizer Japan Inc. | Substituted n-sulfonylaminophenylethyl-2-phenoxy acetamide compounds |
| EP2029138A1 (en) | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| EP1902032A1 (en) | 2005-06-22 | 2008-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US8541461B2 (en) | 2005-06-23 | 2013-09-24 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
| US7781460B2 (en) | 2005-09-05 | 2010-08-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
| EP1934219A1 (en) | 2005-09-16 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| GB0521244D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Benzamide compounds |
| EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| TW200745049A (en) | 2006-03-23 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| TW200808769A (en) | 2006-04-18 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| EP2502628B1 (en) | 2006-06-23 | 2016-12-14 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
| JP5523829B2 (en) | 2006-06-29 | 2014-06-18 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Compound drug |
| EP2084127A1 (en) | 2006-11-13 | 2009-08-05 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
| US20080207659A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| GB0704932D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2008127682A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| WO2010060186A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen |
| EP2406389B1 (en) | 2009-03-13 | 2019-05-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
| EP2417123A2 (en) | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
| WO2010141932A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Link Medicine Corporation | Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof |
| CA2944788C (en) | 2009-06-29 | 2023-08-22 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, and compositions thereof, which modulate pyruvate kinase m2, and methods of making same |
| CA2793835C (en) | 2009-10-21 | 2021-07-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
| EP2496578A4 (en) | 2009-11-05 | 2013-08-21 | Univ Notre Dame Du Lac | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND METHODS OF USE THEREOF |
| SG10201502484SA (en) | 2010-03-30 | 2015-05-28 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
| CN101870636B (en) * | 2010-04-01 | 2013-01-23 | 大唐(杭州)医药化工有限公司 | Preparation method of 2-bromo-6-fluoronaphthalene |
| JP5837091B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-24 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Novel N- (4- (azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as modulators of pyruvate kinase M2 (PKM2) |
| JP6092118B2 (en) | 2010-12-21 | 2017-03-08 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Bicyclic PKM2 activator |
| TWI549947B (en) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | Therapeutic compounds and compositions |
| DK3173427T3 (en) | 2011-03-31 | 2019-08-05 | Adc Therapeutics Sa | ANTIBODIES AGAINST NON-ASSOCIATED ANTIGEN 1 AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS THEREOF |
| KR101873543B1 (en) | 2011-05-03 | 2018-07-02 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
| CA2834692A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
| CN102827073A (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | Therapeutically active compositions and application methods thereof |
| CN102827170A (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | Active treatment compositions and use method thereof |
| HRP20190946T1 (en) | 2012-01-09 | 2019-07-26 | Adc Therapeutics Sa | MEDICINES FOR TREATMENT OF THREE-NEGATIVE BREAST CANCER |
| US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
| CN103483242A (en) * | 2012-06-15 | 2014-01-01 | 上海朴颐化学科技有限公司 | Preparation methods of 4-(2'-pyridyl)benzyl hydrazine and its intermediate |
| EP2912036A1 (en) | 2012-10-04 | 2015-09-02 | Pfizer Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors |
| HK1214252A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-22 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| ES2702182T3 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-27 | Verseon Corp | Aromatic compounds multisubstituted as serine protease inhibitors |
| CA2917671A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| ES2968371T3 (en) | 2013-10-10 | 2024-05-09 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino)benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors |
| CA2942072C (en) | 2014-03-14 | 2022-07-26 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and use of (s)-1-(2-chlorophenyl)-2-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)-2-oxoethyl)-1-( 4-cyanopyridin-2-yl)-n-( 5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide |
| BR112016028700B1 (en) * | 2014-06-11 | 2021-03-23 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,5-BIS (HALOALKYL) PIRAZÓIS VIA ACETION OF CETIMINES |
| CN104016944B (en) * | 2014-06-16 | 2016-05-18 | 山东大学 | N-(2-(amine methyl) phenyl) thiazole-4-carboxamide derivative and preparation method thereof and application |
| BR112017004704A2 (en) | 2014-09-17 | 2018-01-23 | Verseon Corp | compound, pharmaceutical composition, and method for treating a disease or disorder in an individual |
| SG11201706411YA (en) | 2015-02-27 | 2017-09-28 | Verseon Corp | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
| DK3307271T3 (en) | 2015-06-11 | 2023-10-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | METHODS OF USING PYRUVATE KINASE ACTIVATORS |
| WO2016202756A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds |
| AU2016324598A1 (en) | 2015-09-17 | 2018-03-15 | Marvin J. Miller | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
| MA71411A (en) | 2015-10-15 | 2025-04-30 | Les Laboratoires Servier | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS |
| DK3362066T3 (en) | 2015-10-15 | 2021-11-22 | Les Laboratoires Servier Sas | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF MALIGNITIES |
| ES2950757T3 (en) | 2017-10-06 | 2023-10-13 | Forma Therapeutics Inc | Inhibition of ubiquitin 30-specific peptidase |
| JP7062792B2 (en) | 2018-02-13 | 2022-05-06 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | PD-1 / PD-L1 inhibitor |
| EP3781556B1 (en) | 2018-04-19 | 2025-06-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| GEP20227433B (en) | 2018-04-26 | 2022-10-25 | Pfizer | 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors |
| BR112020021921A2 (en) | 2018-05-17 | 2021-01-26 | Forma Therapeutics, Inc. | fused bicyclic compounds useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors |
| US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
| GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| CN118221646A (en) | 2018-07-13 | 2024-06-21 | 吉利德科学公司 | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| LT3860989T (en) | 2018-10-05 | 2023-06-12 | Forma Therapeutics, Inc. | FUSION PYROLINES THAT ACT AS INHIBITORS OF UBIQUITIN-SPECIFIC PROTEASE 30 (UPS30) |
| KR102635333B1 (en) | 2018-10-24 | 2024-02-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| LT3773558T (en) | 2019-05-10 | 2022-09-12 | Synact Pharma Aps | Combination treatment of arthritic disease |
| FI3986890T3 (en) | 2019-06-18 | 2024-01-15 | Pfizer | Benzisoxazole sulfonamide derivatives |
| PH12022551379A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-05-03 | Vertex Pharma | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| DK4347031T3 (en) | 2021-06-04 | 2025-12-01 | Vertex Pharma | N-(HYDROXYALKYL-(HETERO)ARYL)-TETRAHYDROFURAN-CARBOXAMIDES AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS |
| WO2022268825A1 (en) | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Synact Pharma Aps | Phenyl pyrrole aminoguanidine salts and formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0946508B1 (en) * | 1996-12-23 | 2009-09-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
| DE69720773T2 (en) * | 1996-12-23 | 2004-01-29 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-PIECE HETEROAROMATIS DERIVATIVE AS FACTOR Xa HEMMER |
| AU7976998A (en) * | 1997-06-19 | 1999-01-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors |
-
2000
- 2000-09-15 NZ NZ517828A patent/NZ517828A/en unknown
- 2000-09-15 IL IL14869800A patent/IL148698A0/en unknown
- 2000-09-15 CA CA002385589A patent/CA2385589A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-15 TR TR2002/01413T patent/TR200201413T2/en unknown
- 2000-09-15 CN CN00815757A patent/CN1390206A/en active Pending
- 2000-09-15 HU HU0203954A patent/HUP0203954A2/en unknown
- 2000-09-15 BR BR0014078-3A patent/BR0014078A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-15 CZ CZ2002959A patent/CZ2002959A3/en unknown
- 2000-09-15 RU RU2002110295/04A patent/RU2002110295A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-15 JP JP2001523378A patent/JP2003509412A/en active Pending
- 2000-09-15 AU AU74866/00A patent/AU781880B2/en not_active Ceased
- 2000-09-15 WO PCT/US2000/025195 patent/WO2001019798A2/en not_active Ceased
- 2000-09-15 MX MXPA02002762 patent/MX228790B/en active IP Right Grant
- 2000-09-15 EP EP00963451A patent/EP1216231A2/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-12 NO NO20021230A patent/NO20021230L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-14 ZA ZA200202116A patent/ZA200202116B/en unknown
- 2002-03-14 ZA ZA200202117A patent/ZA200202117B/en unknown
-
2003
- 2003-08-20 ZA ZA200306490A patent/ZA200306490B/en unknown
- 2003-08-20 ZA ZA200306488A patent/ZA200306488B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1216231A2 (en) | 2002-06-26 |
| AU781880B2 (en) | 2005-06-16 |
| HUP0203954A2 (en) | 2003-03-28 |
| IL148698A0 (en) | 2002-09-12 |
| ZA200306490B (en) | 2004-05-26 |
| WO2001019798A3 (en) | 2001-10-25 |
| CN1390206A (en) | 2003-01-08 |
| AU7486600A (en) | 2001-04-17 |
| MX228790B (en) | 2005-06-30 |
| JP2003509412A (en) | 2003-03-11 |
| CA2385589A1 (en) | 2001-03-22 |
| WO2001019798A2 (en) | 2001-03-22 |
| TR200201413T2 (en) | 2003-02-21 |
| RU2002110295A (en) | 2003-12-10 |
| NO20021230L (en) | 2002-05-21 |
| MXPA02002762A (en) | 2003-10-14 |
| NZ517828A (en) | 2003-10-31 |
| NO20021230D0 (en) | 2002-03-12 |
| ZA200202116B (en) | 2004-02-10 |
| BR0014078A (en) | 2002-12-31 |
| ZA200202117B (en) | 2004-02-25 |
| ZA200306488B (en) | 2004-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002959A3 (en) | Inhibitors of Xa factor | |
| US6632815B2 (en) | Inhibitors of factor Xa | |
| US10653674B2 (en) | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin | |
| KR100760434B1 (en) | Inhibitors of benzamide and related GAA factors | |
| JP2003500383A (en) | Factor Xa inhibitor | |
| US20030114448A1 (en) | Inhibitors of factor Xa | |
| US6720317B1 (en) | Inhibitors of factor Xa | |
| US7312235B2 (en) | Benzamide inhibitors of factor Xa | |
| US7482472B2 (en) | Substituted isoindoles and their use | |
| JP2003500390A (en) | Factor Xa inhibitor | |
| US20040082786A1 (en) | Piperazine based inhibitors of factor xa | |
| AU2004279412B2 (en) | Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa | |
| US20170326125A1 (en) | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin | |
| WO2002026718A2 (en) | Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa | |
| US20040077690A1 (en) | Quaternary amidino based inhibitors of factor xa | |
| CA2422873A1 (en) | Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa |