CZ20023565A3

CZ20023565A3 - Deiváty 13-substituovaného milbemycinu, jejich příprava a jejich použití proti hmyzu a ostatním škůdcům

Info

Publication number: CZ20023565A3
Application number: CZ20023565A
Authority: CZ
Inventors: Akio Saito; Yoko Sugiyama; Toshimitsu Toyama; Toshihiko Nanba
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2003-04-16
Also published as: HUP0301040A2; PL357598A1; HUP0301040A3; US6653342B2; CN1439016A; KR100711931B1; NO20025141D0; ZA200208630B; AR029250A1; RU2002131794A; DE60116615T2; NO323751B1; DK1276748T3; NZ522247A; US20030139601A1; RU2226531C1; AU5261301A; ES2254400T3; BR0110385A; DE60116615D1

Description

Deriváty 13-substituovaného milbemycinu, jejich příprava a jejich použití proti hmyzu a ostatním škůdcům

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká řady nových 13-substituovaných milbemycino» vých derivátů, které mají cenné akaricidní, insekticidní a protihlístové účinky, což je činí vysoce účinnými při ochraně rostlin a živočichů, kterými může být člověk nebo ostatní živočich, před poškozením parazity. Vynález dále poskytuje metody a prostředky pro použití těchto sloučenin a rovněž postupy pro jejich přípravu.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik tříd sloučenin, jejichž struktura vychází z 16-ti členného makrolidového kruhu a které lze získat fermentačně s využitím různých mikroorganismů nebo semi-synteticky, chemickou derivatizaci přírodních produktů fermentace. tyto látky mají akaricidní, insekticidní, protihlístové a antiparazitické účinky. Milbemyciny a avermectiny jsou příkladem dvou tříd takových sloučenin, ale existují i další sloučeniny, označované v dosavadním stavu techniky různými názvy nebo kódovými čísly. Názvy makrolidových sloučenin obvykle pocházejí od názvů nebo kódových čísel mikroorganismů, které produkují přirozeně se vyskytující ¹ sloučeniny daných tříd. Používané názvy byly rozšířeny i na chemické deriváty sloučenin a pro tyto látky nebyla vypracována obecná systematická nomenklatura.

Ve snaze vyhnout se zmatku, je v předkládané práci použit standardizovaný systém nomenklatury, který vychází z pravidel pro tvoření názvů derivátů organických sloučenin, jak je doporučuje IUPAC, Organic Chemistry Division on r

Nomenclature of Organic Chemistry, a který vychází z hypotetické základní sloučeniny definované jako „milbemycin“, což je sloučenina obecného vzorce A:

• ·

kde obě R^a a R^b jsou atomy vodíku.

Aby nedošlo k pochybnostem, shora uvedený obecný vzorec A rovněž uvádí číslování poloh makrolidového kruhového systému, které jsou nejrelevantnější ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu.

Přírodně produkované milbemyciny tvoří řadu makrolidových sloučenin, o kterých je známo, že mají protihlístové, akaricidní a insekticidní účinky. Milbemycin D byl popsán v US patentu č. 4 346 171 pod označením „Sloučenina B-41D“ a milbemyciny A3 a A4 byly popsány v US patentu č. 3 950 360. Tyto sloučeniny mohou být představovány shora uvedeným obecným vzorcem A, kde R^a v poloze 13 je atom vodíku a R^b v poloze 25 je methylová skupina, ethylová skupina nebo izopropylová skupina a tyto sloučeniny byly nazvány milbemycin A3, milbemycin A4 a milbemycin D. Analog milbemycinu, mající atom vodíku v poloze 13 a substituovaný v poloze 25 sek-butylovou skupinu byl popsán v US patentu č. 4 173 571 pod názvem „13-deoxy22,23-dihydroavermectin Bi_aaglykon“.

Dále byly připraveny různé deriváty milbemycinu a avermectinů a byly zkoumány jejich účinky. Například milbemyciny esterifikované v poloze 5 byly popsány v US patentech č. 4 201 861,4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, ·

• · • · • · · · • ·

289 760, 4 457 920, 4 579 864, 4 547 491, v evropských patentových publikacích

č. 0 008 184, 0 102 721, 0 115 930 a 0 184 929 a v japonských patentových přihláškách Kokai (jak byla zpřístupněna veřejnosti) č. 57-120 589 a 59-16 894.

Deriváty 13-hydroxy-5-ketomilbemycinu byly popsány v US patentu č. 4 423 209. Deriváty milbemycin 5-oximu byly popsány v US patentu č. 4 547 520 a v evropské patentové publikaci č. 0 203 832.

Milbemyciny s esterovou vazbou v poloze 13 jsou pro předkládaný vynález zvlášť významné. Řada sloučenin, v nichž je hydroxylová skupina v poloze 13 esterifikována je popsána v evropské patentové publikaci č. 0 186 043, která popisuje estery různých karboxylových kyselin, jako jsou alkanové kyseliny. Jiné deriváty milbemycinu mající esterovou vazbu v poloze 13, které jsou pravděpodobně nejbližším stavem techniky jsou popsány v evropských patentových publikacích č. 0 246 739 č. 0 63*5*133 a č. 0 765 879. Tyto sloučeniny se však liší od předkládaného vynálezu v povaze skupiny v poloze 13 a v případě evropské patentové publikace č. 0 765 879, v povaze skupiny v poloze 5.

Různé sloučeniny z výše uvedených tříd makrolidových sloučenin, příbuzných milbemycinu jsou popsány jako sloučeniny, mající jeden nebo více typů účinků, jako antibiotická, protihlístová, ektoparazitní, akaricidní nebo ostatní pesticidní činidla. Stále jsou však potřebná činidla s lepší účinností proti jedné nebo několika třídám zemědělských a zahradních plevelů.

Nyní bylo objeveno, že účinnost derivátů příbuzných milbemycinu lze zvýšit vhodným výběrem kombinací substituentů na makrolidovém kruhu, zejména v poloze

13. Konkrétně bylo zjištěno, že účinnost sloučenin podle vynálezu lze zvýšit zavedením některých zvláštních esterových skupin do polohy 13, jak je upřesněno dále. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají lepší pesticidní účinky než sloučeniny dosavadního stavu techniky a mnoho sloučenin podle vynálezu podstatně lepší účinnost.

Podstata vynálezu • · • · · ·

Předmětem předkládaného vynálezu jsou milbemycinové deriváty se zlepšenou účinností.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy těchto sloučenin.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí akaricidních, insekticidních a protihlístových prostředků a způsob přípravy uvedených sloučenin

Další předměty a výhody budou zřejmé z popisu.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I a jejich zemědělsky, zahradnicky a farmaceuticky přijatelné soli:

kde:

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo sek-butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

• ·

R³ znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkynoylovou skupinu, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkylsulfonylovou skupinu kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří nasycenou 4- až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden atom dusíku v kruhu a případně obsahující další heteroatom v kruhu, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedená heterocyklická skupina případně obsahuje 1 nebo 2 substituenty, nezávisle vybrané ze substituentů B uvedených dále;

část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána 3- až 6-člennou cykloalkylovou skupinu;

substituenty A jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny, které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, ve které alkoxylové část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku v kruhu a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů B definovaných dále; substituenty B jsou vybrány ze skupiny,kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny, které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty • · vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, ve které alkoxylové část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a oxoskupiny.

Vynález dále poskytuje protihlístový, akaricidní a insekticidní prostředek, obsahující protihlístovou, akaricidní a insekticidní sloučeninu ve směsi se zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde uvedená sloučenina je vybrána ze sloučenin obecného vzorce I a zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelných solí.

Vynález dále poskytuje způsob ochrany rostlin a živočichů, kterými může být člověk nebo jiný živočich, od poškození parazity, vybranými ze skupiny, kterou tvoří roztoči, hlísty a hmyz, který zahrnuje aplikaci aktivní sloučeniny na uvedené rostliny nebo živočichy nebo na jejich části nebo reprodukční materiály (například semena) uvedených rostlin nebo na místa, kde se uvedené rostliny, uvedení živočichové nebo části uvedených rostlin nebo reprodukční materiály vyskytují, kde aktivní sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo její zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli.

Vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli v přípravě léčiva pro chránění živočichů, kterým může být člověk nebo jiný živočich, od poškození parazity, vybranými ze skupiny, kterou tvoří roztoči, hlísty a hmyz.

Shora uvedené protihlístové, akaricidní a insekticidní použití zahrnuje:

(i) veterinární aplikace, zejména proti hlístům, roztočům nebo hmyzu, což jsou parazity na savcích, zejména proti blechám a obzvláště proti kočičím blechám (Ctenocephalides felis) a psím blechám (Ctenocephalides canis)', (ii) zemědělské aplikace, proti hmyzu, který poškozuje sklizeň;

(iii) aplikace proti dřevokaznému hmyzu, jako jsou termiti;

(iv) profylaktické a terapeutické aplikace vůči škodlivému hmyzu u lidí.

Podrobný popis vynálezu

Alkylové skupiny v definici R² a alkylové skupiny, které jsou případně subsituenty na aminoskupině v definici substituentů A a B jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako napři• · • · · · • ·

klad methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, izohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,

1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a2-ethylbutylové skupiny. Alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku jsou výhodné, přičemž methylové skupiny jsou nejvýhodnější.

Alkanoylové skupiny, které mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty A v definici R³ a alkanoylové skupiny, které jsou případně substituenty na aminoskupině v definici substituentů A a B jsou alkanoylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jako příklady se uvádějí formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl a hexanoylové skupiny. Alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné, přičemž zvlášť výhodné jsou acetylové skupiny.

Alkenoylové skupiny, které mohou být případně substituované 1 nebo 2 substituenty A v definici R³ jsou alkenoylové skupiny obsahující 3 až 5 atomů uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují propenoyl, butenoyl a pentenoylové skupiny, z nichž výhodné jsou zejména 4-pentenoylové skupiny.

Alkynoylové skupiny, které mohou být případně substituované 1 nebo 2 substituenty A v definici R³ jsou alkynoylové skupiny obsahující 3 až 5 atomy uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují propynoyl, butynoyl a pentynoylové skupiny, z nichž jsou zvlášť výhodné 4-pentynoylové skupiny.

Alkylsulfonylové skupiny v definici R³ a alkylsulfonylové skupiny, které jsou případně substituenty na aminoskupině v definici substituentů A a B jsou alkylsulfonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, izopropansulfonyl, butansulfonyl, pentansúlfonyl a hexansulfonylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a obzvlášť výhodné jsou methansulfonylové skupiny.

Alkoxyskupiny v definici substituentů A a B jsou alkoxyskupiny s přímým nebo rzvětveným řetězem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, pentyloxy a hexyloxylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zejména výhodné jsou methoxyskupiny.

• · • · • β

Alkoxykarbonylové skupiny v definici R³ a alkoxykarbonylové skupiny, které jsou případně substituenty na aminoskupině v definici substituentů A a B jsou karbonylové skupiny, které jsou substituovány alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxy karbonyl, sek-butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a obzvlášť výhodné jsou methoxykarbonylové skupiny.

Jestliže R² a R³ představuje společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu nebo kde substituent A znamená nasycenou heterocyklickou skupinu, tato skupina je 4- až 6-členná heterocyklická skupina obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom v kruhu, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde je uvedený nasycený heterocyklická skpina případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů B. Příklady takových skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinylové skupiny. Z nich jsou výhodné azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl a piperidinylové skupiny. Jestliže R² a R představují společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu, zejména výhodné jsou pyrrolidin-1-ylové a oxazolidin-1-ylové skupiny. Jestliže substituent A znamená nasycenou heterocyklickou skupinu, zvlášť výhodné jsou pyrrolidinylové skupiny.

Jestliže R² a R³ představují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu nebo kde substituent A představuje nasycenou heterocyklickou skupinu jakje definována shora, tyto skupiny mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů B Z těchto substituentů B jsou zejména výhodně oxoskupiny. Příklady takových substituovaných nasycených heterocyklických skupin zahrnují azetidinonyl, 2-pyrrolidinonyl, 2-oxazolidinonyl a 2-piperidinonylové skupiny. Jestliže R² a R³ představují společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu substituovanou oxoskupinou, zvlášť výhodné jsou 2-pyrrolidinon-1-yl a 2-oxazolidinon-3-ylové skupiny. Jestliže substituent A znamená nasycenou heterocyklickou skupinu substituovanou s oxoskupinou, zvlášť výhodné jsou 2-oxopyrrolidinylové skupiny.

• · • · · ·

.........

Jestliže část -a- představuje společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána cykloalkylovou skupinu, tato cykloalkylové skupina je 3- až 6-členná cykloalyklová skupina, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexylové skupiny.

Z nich jsou výhodné 4- nebo 5-členné cykloalkylové skupiny a z nich jsou zvlášť výhodné cyklopentylové skupiny.

Jestliže substituent A nebo substituent B představuje atom halogenu, příklady zahrnují atomy fluoru, chloru, bromu a jodu a z nich jsou zvlášť výhodné atomy fluoru.

Jestliže substituent A nebo substituent B představuje alkylthioskupinu, tato skupina je alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, butylthio, pentylthio a hexylthioskupiny. Z nich jsou výhodné alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a zejména jsou výhodné methylthioskupiny.

Jestliže substituent A nebo substituent B znamená alkanoyloxskupinu, je atom kyslíku, který je substituován alkanoylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak je definováno shora. Příklady takových skupin zahrnují formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy a izobutyryloxyskupiny a z nich je výhodná acetyloxyskupina.

Jestliže substituent A nebo substituent B představuje aminoskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty, výhodné příklady zahrnují aminoskupiny substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku. Z těchto substituovaných aminoskupin jsou zvlášť výhodné acetylaminová skupina, N-methansulfonylamino, N-methoxykarbonylamino a N-acetyl-N-methylaminové skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být konvertovány na zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli konvenčním zpracováním s odpovídající kyselinou a tyto soli tvoří také část předkládaného vynálezu. Například sloučenina obecného vzorce I se může zpracovat s kyselinou v rozpouštědle (například etheru, esteru nebo alkoholu, výhodně etheru nebo alkoholu, jako je diethylether nebo methanol) po dobu 1 až 30 minut při teplotě místnosti a poté následuje filtrace nebo zahuštění reakční směsi za vzniku odpovídající soli. Příklady takových solí zahrnují soli s anorganickou • · • · · e • · kyselinou, jako jsou soli s halogenovodíkovými kyselinami (například chloridy, bromidy a jodidy), dusičnany, chloristany, sírany a fosforečnany; soli s organickými kyselinami, jako jsou nižší alkansulfonáty (například methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty), arylsulfonáty (například benzensulfonáty a p-toluensulfonáty), acetáty, propionáty, butyráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, citráty, askorbáty, vinany, oxaláty a maleáty; a soli s aminokyselinami, jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argininové soli, ornitinové soli, glutamáty a aspartáty.

Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu je zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl, pokud není nepřijatelně méně aktivní než volná sloučenina obecného vzorce I a není nepřijatelně více toxická než volná sloučenina obecného vzorce I. Toto může být snadno stanoveno porovnáním testů aktivity a toxicity s volnou sloučeninou obecného vzorce

I.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a jejich soli mají asymetrické atomy uhlíku a proto mohou existovat jako optické izomery. Každý z uvedených izomerů a směsí uvedených izomerů jsou pro sloučeniny podle vynálezu jsou znázorněny jedním vzorcem, tj. obecným vzorcem I. Proto předkládaný vynález zahrnuje jak jednotlivé izomery a jejich směsi v jakémkoli poměru, včetně racemických směsí. Specifické stereoizomery sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit obvyklými technikami, za použití opticky aktivních výchozích materiálů nebo mohou být obvyklými metodami optického štěpení ze směsi stereoizomerů získanými nesterospecifickou syntetickou cestou.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a jejich soli mohou někdy přijímat vodu po vystavení atmosférickým podmínkám nebo absorbují vodu při rekrystalizaci nebo tvoří hydráty a takové hydráty jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, některá rozpouštědla mohou být sloučeninami podle vynálezu přijímána, za vniku solvátů, které rovněž tvoří část předkládaného vynálezu.

Výhodné třídy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli, kde:

(A) R¹ je methylová skupina nebo ethylová skupina;

(B) R² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

• · • · · ·

...... ··· (C) R² atom vodíku nebo methylová skupina;

(D) R² je atom vodíku;

(E) R³ je atom vodíku, alkanoylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou, alkynoylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupina, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylová skupina, kde alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku;

(F) R³ je atom vodíku nebo acetylová skupina, která je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy,uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou;

• · (G) R³ je atom vodíku, acetylová skupina, hydroxyacetylová skupina, methoxyacetylová skupina, ethoxyacetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina;

(H) R³ je methoxyacetylová skupina;

(I) R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycený 4až 6-členný heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou;

(J) R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinon(K) -1-ylovou skupinu nebo 2-oxazolidinon-3-ylovou skupinu;

(L) R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 2-oxazolidinon-3-ylovou skupinu;

(L) část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána cyklobutylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu;

(M) část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu;

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² se vybere z B shora jsou výhodné, z C jsou výhodnější a nejvýhodnější jsou když se vybere z D.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ se vybere z E shora jsou výhodné, z F jsou výhodnější a nejvýhodnější jsou když se vyber z G.

Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří nasycenou heterocyklickou skupinu, jsou výhodné sloučeniny, kde R² a R³ které jsou společně s atomem vázány, jsou popsány v I, výhodnější jsou ty, kde jsou R¹ a R² popsány v J a nejvýhodnější jsou ty, kde jsou popsány v K.

Výhodné sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány jspu definovány v I shora a část -aspolečně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v L shora.

Výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² a R³společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány jsou definovány v J shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v M shora.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² a R³společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány jsou definovány v K shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v M shora.

• · « · · · *· ·· .....

Výhodné sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² je definováno v B shora, R³ má význam definovaný v E shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v L shora.

Výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² je definováno v C shora, R³ má význam definovaný v F shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v M shora.

Ještě výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² je definováno v D shora, R³ má význam definovaný v G shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v M shora.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty, kde R¹ je definováno v A shora, R² je definováno v D shora, R³ má význam definovaný v H shora a část -a- společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána je definována v M shora.

Následující tabulky jsou uvedeny pouze pro ilustraci reprezentativních sloučenin a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

V následující tabulce I se používají následující zkratky:

Bu: butylová skupina iBu: izobutylová skupina sBu: sek-butylová skupina tBu: terc-butylová skupina

Et: ethylová skupina

Me: methylová skupina

Pr: propylová skupina iPr: izopropylová skupina

OPA: 2-oxopyrrolidin-1-ylacetylová skupina

Pyl: 4-pentynoylová skupina

Tabulka 1

Číslo sloučeniny	R¹	R²	R³	-a-
1	Et	H	H	-(CH₂)4-
2	Et	H	MeCO	-(CH₂)₄-
3	Et	H	CF₃CO	-(CH₂)₄-
4	Et	H	CICH2CO	-(CH₂)4-
5	Et	H	BrCH₂CO	-(CH₂)₄-
6	Et	H	NCCH2CO	-(CH₂)4-
7	Et	H	HOCH2CO	-(CH₂)₄-
8	Et	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₄-
9	Et	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₄-
10	Et	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₄-
11	Et	H	iPiOCH₂CO	-(CH₂)4-
12	Et	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
13	Et	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)4-
14	Et	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
15	Et	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
16	Et	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)4-
17	Et	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
18	Et	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)4-
19	Et	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
20	Et	H	MeSO₂	-(CH₂)₄-
21	Et	H	EtSO₂	-(CH₂)₄-
22	Et	H	PrSO₂	-(CH₂)₄-
23	Et	H	iPrSO₂	-(CH₂)₄-
24	Et	—	MeOCO	-(CH₂)₄-
25	Et	H	EtOCO	-(ch₂)₄-
26	Et	H	PrOCO	-(CH₂)₄-
27	Et	H	iPrOCO	-(CH₂)4-
28	Et	H	BuOCO	-(CH₂)₄-
29	Et	H	iBuOCO	-(CH₂)4-
30	Et	H	sBuOCO	-(CH₂)₄-

• ·

• · · ·

31	Et	H	tBuOCO	-(CH₂)₄-
32	Et	Me	MeCO	-(CH₂)4-
33	Et	Me	CF3CO	-(CH₂)4-
34	Et	Me	HOCH2CO	-(CH₂)4-
35	Et	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)4-
36	Et	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
37	Et	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
38	Et	Me	MeSO₂	-(CH₂)₄-
39	Et	Me	MeOCO	-(CH₂)4-
40	Et	(R^R³N): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)4-
41	Et	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
42	Et	(R^ZR³N): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)4-
43	Et	(R²R³N): 2-piperidinon-1 -yl	-(CH₂)₄-
44	Me	H	H	-(CH₂)₄-
45	Me	H	MeCO	-(CH₂)4-
46	Me	H	CF₃CO	-(CH₂)₄-
47	Me	H	CICH2CO	-(CH₂)4-
48	Me	H	BrCH₂CO	-(CH₂)4-
49	Me	H	NCCH2CO	-(CH₂)₄-
50	Me	H	HOCH2CO	-(CH₂)₄-
51	Me	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)4-
52	Me	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₄-
53	Me	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₄-
54	Me	H	iPrOCH₂CO	-(CH₂)4-
55	Me	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
56	Me	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₄-
57	Me	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
58	Me	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
59	Me	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
60	Me	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
61	Me	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
62	Me	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
63	Me	H	MeSO₂	-(CH₂)4-

64	Me	H	EtSO₂	-(CH₂)₄-
65	Me	H	PrSO₂	-(CH₂)4-
66	Me	H	iPrSO₂	-(CH₂)₄-
67	Me	H	MeOCO	-(ch₂)₄-
68	Me	H	EtOCO	-(CH₂)4-
69	Me	H	PrOCO	-(CH₂)₄-
70	Me	H	iPrOCO	-(CH₂)4-
71	Me	H	BuOCO	-(CH₂)4-
72	Me	H	iBuOCO	-(CH₂)₄-
73	Me	H	sBuOCO	-(CH₂)₄-
74	Me	H	tBuOCO	-(CH₂)₄-
75	Me	Me	MeCO	-(CH₂)₄-
76	Me	Me	CF₃CO	-(ch₂)₄-
77	Me	Me	HOCH₂CO	-(CH₂)₄-
78	Me	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)₄-
79	Me	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
80	Me	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
81	Me	Me	MeSO₂	-(CH₂)₄-
82	Me	Me	MeOCO	-(CH₂)₄-
83	Me	(R²R³N): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
84	Me	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-y!	-(CH₂)₄-
85	Me	(R²R³N): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)₄-
86	Me	(R²R³N): 2-piperidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
87	iPr	H	H	-(CH₂)4-
88	iPr	H	MeCO	-(CH₂)₄-
89	iPr	H	CF3CO	-(CH₂)₄-
90	iPr	H	CICH₂CO	-(CH₂)₄-
91	iPr	H	BrCH₂CO	-(CH₂)₄-
92	iPr	H	NCCH₂CO	-(CH₂)₄-
93	iPr	H	hoch₂co	-(CH₂)₄-
94	iPr	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₄-
95	iPr	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₄-
96	iPr	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₄-

« · • ·

97	iPr	H	iPrOCH₂CO	-(CH₂)₄-
98	iPr	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)4-
99	iPr	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)4-
100	iPr	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
101	iPr	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)4-
102	iPr	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
103	iPr	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
104	iPr	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
105	iPr	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
106	iPr	H	MeSO₂	-(CH₂)₄-
107	iPr	H	EtSO₂	-(CH₂)₄-
108	iPr	H	PrSO₂	-(CH₂)4-
109	iPr	H	iPrSO₂	-(CH₂)₄-
110	iPr	H	MeOCO	-(CH₂)₄-
111	iPr	H	EtOCO	-(CH₂)₄-
112	iPr	H	PrOCO	-(CH₂)₄-
113	iPr	H	iPrOCO	-(CH₂)₄-
114	iPr	H	BuOCO	-(CH₂)4-
115	iPr	H	iBuOCO	-(CH₂)₄-
116	iPr	H	sBuOCO	-(CH₂)₄-
117	iPr	H	tBuOCO	-(CH₂)₄-
118	iPr	Me	MeCO	-(CH₂)₄-
119	iPr	Me	CF₃CO	-(CH₂)₄-
120	iPr	Me	HOCH₂CO	-(CH₂)₄-
121	iPr	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)4-
122	iPr	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
123	iPr	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)4-
124	iPr	Me	MeSO₂	-(CH₂)₄-
125	iPr	Me	MeOCO	-(CH₂)₄-
126	iPr	(R²R^dN): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
127	iPr	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
128	iPr	(R^R^N): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)₄-
129	iPr	(R²R^jN): 2-piperidinon-1 -yl	-(CH₂)4-

130	sBu	H	H	-(CH₂)4-
131	sBu	H	MeCO	-(CH₂)4-
132	sBu	H	CF₃CO	-(CH₂)₄-
133	sBu	H	CICH₂CO	-(CH₂)₄-
134	sBu	H	BrCH₂CO	-(CH₂)4-
135	sBu	H	NCCH2CO	-(CH₂)₄-
136	sBu	H	HOCH2CO	-(CH₂)₄-
137	sBu	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₄-
138	sBu	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₄-
139	sBu	H	PiOCH₂CO	-(CH₂)₄-
140	sBu	H	iPrOCHzCO	-(ch₂)₄-
141	sBu	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
142	sBu	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₄-
143	sBu	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
144	sBu	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₄-
145	sBu	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
146	sBu	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)4-
147	sBu	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
148	sBu	H	iPrCOOCH₂CO	-(ch₂)₄-
149	sBu	H	MeSO₂	-(ch₂)₄-
150	sBu	H	EtSO₂	-(CH₂)4-
151	sBu	H	PrSO₂	-(CH₂)₄-
152	sBu	H	iPrSO₂	-(CH₂)₄-
153	sBu	H	MeOCO	-(CH₂)₄-
154	sBu	H	EtOCO	-(ch₂)₄-
155	sBu	H	PrOCO	-(CH₂)₄-
156	sBu	H	ÍPrOCO	-(CH₂)₄-
157	sBu	H	BuOCO	-(CH₂)₄-
158	sBu	H	iBuOCO	-(CH₂)4-
159	sBu	H	sBuOCO	-(CH₂)₄-
160	sBu	H	tBuOCO	-(CH₂)₄-
161	sBu	Me	MeCO	-(ch₂)₄-
162	sBu	Me	CF3CO	-(CH₂)₄-

• · • «

163	sBu	Me	HOCH₂CO	-(CH₂)₄-
164	sBu	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)₄-
165	sBu	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₄-
166	sBu	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₄-
167	sBu	Me	MeSO₂	-(CH₂)₄-
168	sBu	Me	MeOCO	-(Ch₂)₄-
169	sBu	(R²R³N): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
170	sBu	(R²R^JN): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
171	sBu	(R²R³N): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)₄-
172	sBu	(R²R³N): 2-piperidinon-1-yl	-(CH₂)₄-
173	Et	H	H	-(CH₂)₃-
174	Et	H	MeCO	-(ch₂)₃-
175	Et	H	CF3CO	-(ch₂)₃-
176	Et	H	CICH₂CO	-(ch₂)₃-
177	Et	H	BrCH₂CO	-(CH₂)₃-
178	Et	H	NCCH₂CO	-(CH₂)₃-
179	Et	H	hoch₂co	-(CH₂)₃-
180	Et	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
181	Et	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₃-
182	Et	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₃-
183	Et	H	iPrOCH₂CO	-(ch₂)₃-
184	Et	H	MeSCH₂CO	-(Ch₂)₃-
185	Et	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₃-
186	Et	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
187	Et	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
188	Et	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
189	Et	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
190	Et	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
191	Et	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
192	Et	H	MeSO₂	-(CH₂)₃-
193	Et	H	EtSO₂	-(CH₂)₃-
194	Et	H	PrSO₂	-(CH₂)₃-
195	Et	H	iPrSO₂	-(CH₂)₃-

• · • · • · • ·

196	Et	H	MeOCO	-(CH₂)₃-
197	Et	H	EtOCO	-(CH₂)₃-
198	Et	H	PrOCO	-(CH₂)₃-
199	Et	H	iPrOCO	-(CH₂)₃-
200	Et	H	BuOCO	-(CH₂)₃-
201	Et	H	iBuOCO	-(CH₂)₃-
202	Et	H	sBuOCO	-(CH₂)₃-
203	Et	H	tBuOCO	-(CH₂)₃-
204	Et	Me	MeCO	-(ch₂)₃-
205	Et	Me	CF₃CO	-(CH₂)₃-
206	Et	Me	HOCH2CO	-(ch₂)₃-
207	Et	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
208	Et	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-
209	Et	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
210	Et	Me	MeSO₂	-(CH₂)₃-
211	Et	Me	MeOCO	-(ch₂)₃-
212	Et	(R²R^dN): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
213	Et	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
214	Et	(R²R^dN): 2-oxazolidon-3-yl	-(ch₂)₃-
215	Et	(R²R^dN): 2-piperidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
216	Me	H	H	-(CH₂)₃-
217	Me	H	MeCO	-(CH₂)₃-
218	Me	H	CF3CO	-(ch₂)₃-
219	Me	H	CICH₂CO	-(CH₂)₃-
220	Me	H	BfCH₂CO	-(CH₂)₃-
221	Me	H	ncch₂co	-(CH₂)₃-
222	Me	H	hoch₂co	-(ch₂)₃-
223	Me	H	MeOCH₂CO	-(ch₂)₃-
224	Me	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₃-
225	Me	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₃-
226	Me	H	iPrOCH₂CO	-(ch₂)₃-
227	Me	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-
228	Me	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₃-

229	Me	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
230	Me	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
231	Me	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
232	Me	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
233	Me	H	PrCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
234	Me	H	iPrCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
235	Me	H	MeSO₂	-(ch₂)₃-
236	Me	H	EtSO₂	-(CH₂)₃-
237	Me	H	PrSO₂	-(ch₂)₃-
238	Me	H	iPrSO₂	-(ch₂)₃-
239	Me	H	MeOCO	-(CH₂)₃-
240	Me	H	EtOCO	-(CH₂)₃-
241	Me	H	PrOCO	-(CH₂)₃-
242	Me	H	iPrOCO	-(ch₂)₃-
243	Me	H	BuOCO	-(CH₂)₃-
244	Me	H	iBuOCO	-(ch₂)₃-
245	Me	H	sBuOCO	-(ch₂)₃-
246	Me	H	tBuOCO	-(CH₂)₃-
247	Me	Me	MeCO	-(ch₂)₃-
248	Me	Me	CF₃CO	-(ch₂)₃-
249	Me	Me	hoch₂co	-(CH₂)₃-
250	Me	Me	MeOCH₂CO	-(ch₂)₃-
251	Me	Me	MeSCH₂CO	-(ch₂)₃-
252	Me	Me	MeCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
253	Me	Me	MpSO₂	-(ch₂)₃-
254	Me	Me	MeOCO	-(CH₂)₃-
255	Me	(R²R^dN): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
256	Me	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(ch₂)₃-
257	Me	(R²R³N): 2-oxazolidon-3-yl	-(ch₂)₃-
258	Me	(R²R³N): 2-piperidinon-1-yl	-(ch₂)₃-
259	iPr	H	H	-(CH₂)₃-
260	iPr	H	MeCO	-(ch₂)₃-
261	iPr	H	CF₃CO	-(CH₂)₃-

• · · ·

262	iPr	H	CICH₂CO	-(CH₂)₃-
263	iPr	H	BrCH₂CO	-(CH₂)₃-
264	iPr	H	NCCH2CO	-(CH₂)₃-
265	iPr	H	HOCH2CO	-(CH₂)₃-
266	iPr	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
267	iPr	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₃-
268	iPr	H	PrOCH₂CO	-(CH₂)₃-
269	iPr	H	iPrOCH₂CO	-(CH₂)₃-
270	iPr	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-
271	iPr	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₃-
272	iPr	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
273	iPr	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
274	iPr	H	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
275	iPr	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
276	iPr	H	PrCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
277	iPr	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
278	iPr	H	MeSO₂	-(CH₂)₃-
279	iPr	H	EtSO₂	-(CH₂)₃-
280	iPr	H	PrSO₂	-(CH₂)₃-
281	iPr	H	iPrSO₂	-(CH₂)₃-
282	iPr	H	MeOCO	-(CH₂)₃-
283	iPr	H	EtOCO	-(CH₂)₃-
284	iPr	H	PrOCO	-(CH₂)₃-
285	iPr	H	iPrOCO	-(CH₂)₃-
286	iPr	H	BůOCO	-(ch₂)₃-
287	iPr	H	iBuOCO *	-(ch₂)₃-
288	iPr	H	sBuOCO	-(CH₂)₃-
289	iPr	H	tBuOCO	-(CH₂)₃-
290	iPr	Me	MeCO	-(CH₂)₃-
291	iPr	Me	CF3CO	-(ch₂)₃-
292	iPr	Me	HOCH2CO	-(CH₂)₃-
293	iPr	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
294	iPr	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-

• · fc · fc · • ·

295	iPr	Me	MeCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
296	iPr	Me	MeSO₂	-(CH₂)₃-
297	iPr	Me	MeOCO	-(CH₂)₃-
298	iPr	(R²R³N): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
299	iPr	(R²R³N): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
300	iPr	(R²R³N): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)₃-
301	iPr	(R²R³N): 2-piperidinon-1-yl	-(ch₂)₃-
302	sBu	H	H	-(CH₂)₃-
303	sBu	H	MeCO	-(CH₂)₃-
304	sBu	H	CF₃CO	-(ch₂)₃-
305	sBu	H	cich₂co	-(CH₂)₃-
306	sBu	H	BrCH₂CO	-(CH₂)₃-
307	sBu	H	NCCH₂CO	-(CH₂)₃-
308	sBu	H	hoch₂co	-(CH₂)₃-
309	sBu	H	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
310	sBu	H	EtOCH₂CO	-(CH₂)₃-
311	sBu	H	PrOCH₂CO	-(ch₂)₃-
312	sBu	H	iPrOCH₂CO	-(CH₂)₃-
313	sBu	H	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-
314	sBu	H	EtSCH₂CO	-(CH₂)₃-
315	sBu	H	PrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
316	sBu	H	iPrSCH₂CO	-(CH₂)₃-
317	sBu	H	MeCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
318	sBu	H	EtCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
319	sBu	H	PfCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
320	sBu	H	iPrCOOCH₂CO	-(CH₂)₃-
321	sBu	H	MeSO₂	-(ch₂)₃-
322	sBu	H	EtSO₂	-(CH₂)₃-
323	sBu	H	PrSO₂	-(CH₂)₃-
324	sBu	H	iPrSO₂	-(CH₂)₃-
325	sBu	H	MeOCO	-(CH₂)₃-
326	sBu	H	EtOCO	-(ch₂)₃-
327	sBu	H	PrOCO	-(CH₂)₃-

• * • » · * · fl ·· » · * <

» ·· * · · · • · a ·· ··

328	sBu	H	iPrOCO	-(CH₂)₃-
329	sBu	H	BuOCO	-(CH₂)₃-
330	sBu	H	iBuOCO	-(CH₂)₃-
331	sBu	H	sBuOCO	-(CH₂)₃-
332	sBu	H	tBuOCO	-(CH₂)₃-
333	sBu	Me	MeCO	-(CH₂)₃-
334	sBu	Me	CF₃CO	-(CH₂)₃-
335	sBu	Me	HOCH2CO	-(CH₂)₃-
336	sBu	Me	MeOCH₂CO	-(CH₂)₃-
337	sBu	Me	MeSCH₂CO	-(CH₂)₃-
338	sBu	Me	MeCOOCH₂CO	-(ch₂)₃-
339	sBu	Me	MeSO₂	-(CH₂)₃-
340	sBu	Me	MeOCO	-(CH₂)₃-
341	sBu	(FÚFÚN): 2-azetidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
342	sBu	(FVFÚN): 2-pyrrolidinon-1-yl	-(CH₂)₃-
343	sBu	(R²R^jN): 2-oxazolidon-3-yl	-(CH₂)₃-
344	sBu	(R²R^JN): 2-piperidinon-1 -yl	-(CH₂)₃-
345	Me	H	MeCON(Me)CH₂CO	-(CH₂)₃-
346	Et	H	MeCON(Me)CH₂CO	-(CH₂)₃-
347	iPr	H	MeCON(Me)CH₂CO	-(CH₂)₃-
348	sBu	H	MeCON(Me)CH₂CO	-(CH₂)₃-
349	Me	H	OPA	-(CH₂)₃-
350	Et	H	OPA	-(CH₂)₃-
351	iPr	H	OPA	-(CH₂)₃-
352	sBu	H	OPA	-(ch₂)₃-
353	Me	H	Pyl	-(ch₂)₃-
354	Et	H	Pyl	-(CH₂)₃-
355	iPr	H	Pyl	-(CH₂)₃-
356	sBu	H	Pyl	-(CH₂)₃-
357	Et	H	HCO	-(CH₂)4-
358	Et	H	HCO	-(CH₂)₃-

• · · w

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené pod čísly 1, 2, 3, 6, 7, 8, 12, 16, 20, 24, 35, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 51, 55, 59, 63, 67, 78, 84, 85, 86, 87, 92, 93, 94, 98, 102, 106, 110, 130, 131, 132, 136, 137, 141, 145, 149, 153, 174, 175, 178, 179, 180, 184, 188, 192, 196, 207,

213, 214, 217, 218, 222, 223, 227, 231, 235, 239, 250, 256, 257, 258, 259, 264, 265,

266, 270, 274, 278, 282, 303, 304, 308, 309, 313, 317, 321, 325, 346, 349 a 353.

Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené pod čísly 1, 2, 6, 7, 8, 12, 16, 20, 24, 35, 42, 44, 45, 46, 50, 51, 55, 59, 63, 67, 174, 175, 179, 180, 184, 188, 192, 196, 217, 218, 222, 223, 227, 231, 235, 239, 346, 349 a 353.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené pod čísly 1, 2, 6, 7, 8, 20, 50, 51, 63, 179, 180, 192, 222, 223, 235 a 346.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit obvyklými technikami, například jak je uvedeno v syntetických postupech uvedených v následujícím reakčním schématu A:

e ·

Reakční schéma A

• ·

Ve shora uvedených vzorcích, R¹, R² a -a- mají význam uvedený shora, X je nitroskupina nebo skupina obecného vzorce -NR²R³ ve které R² a R³ mají význam uvedený shora a R^3a má stejný význam jako R³ ale s vyloučením atomů vodíku.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou 15-hydroxymilbemycinové deriváty, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Jejich výroba je popsána například v japonské patentové přihlášce č. Sho-60-158191 a EP-A-0147852,

Výchozí sloučeniny obecného vzorce VIb dále (kde R², R³ a -a- mají význam uvedený shora) se mohou připravit známými technikami, za použití známých sloučenin obecného vzorce Via dále.

(Via)

Například sloučenina obecného vzorce VIb, kde R² je alkylová skupina a R³ je skupina obecného vzorce R^3a jak je definováno shora se může připravit následovně:

Nejprve se sloučenina obecného vzorce Via esterifikuje, aby se chránila karboxylové skupina. Vzniklá esterifikovaná sloučenina se poté podrobí katalytické redukci, aby se konvertovala nitroskupina na aminoskupinu. Tato aminosloučenina se poté acyluje nebo sulfonyluje ke konverzi aminové skupiny na amidovou skupinu obecného vzorce -NHR^3a, kde R^3a má význam uvedený shora. Výsledná amidová sloučenina se poté zpracuje s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, v přítomnosti i

báze, jako je hydrid sodný ke konverzi skupiny obecného vzorce -NHR ^a na skupinu obecného vzorce -NR²R^3a ve kterém R² je alkylová skupina a R^3a má význam uvedený shora. Nakonec se esterová skupina této amidové skupiny hydrolyzuje a získá se žádaná sloučenina obecného vzorce VIb, kde R² je alkylová skupina a R³ je skupina obecného vzorce R^3a jak je definováno shora.

Shora uvedená syntetická metoda se může modifikovat, jestliže se požaduje příprava sloučenin obecného vzorce VIb, kde R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený 4- až 6-členný heterocyklický kruh. V tomto případě se první tři stupně provedou tak, aby se získal amidový derivát mající amidovou skupinu obecného vzorce -NHR^3a. Tento amidový derivát poté reaguje • · ·· · ······ ···· · · · β · · · • · · · ·· · ·· · • · · ··· · ··· * · no · · · · ·· · «···

Ζ»Ο · · · · ·· ··· ·· ·· s alkylačním činidlem, ve kterém je alkylová skupina substituována s nukleofilní odštěpující se skupinou, jako je atom halogenu a poté následuje přidání báze, jako je hydrid sodný a intramolekulární cyklizační reakcí se získá sloučenina obecného vzorce Vlb, mající žádaný nasycený heterocyklický kruh.

Stupně reakčního schématu A mohou být podrobněji popsány následovně. Srupeň A

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce IV získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce Via nebo Vlb v přítomnosti organické kyseliny, jako je kyselina trifluormethansulfonová nebo trimethyIsilyltrifluorsulfonát. Organická kyselina, jako je trifluormethansulfonová kyselina nebo trimethylsilyltrifluorsulfonát působí jako katalyzátor a tak množství použité kyseliny nemusí být větší než katalytické množství. Nicméně, potřebné množství se velmi liší, v závislosti na reaktivitě použité karboxylové kyseliny obecného vzorce Via nebo Vb. Obecně, množství organické kyseliny nemusí být větší než ekvimolární množství, s ohledem na výchozí materiál obecného vzorce Via nebo Vlb.

Přidání práškové anorganické sloučeniny k reakci může v některých případech urychlit reakci. Příklady vhodných anorganických sloučenin majících takové vlastnosti zahrnují: soli mědi, jako je trifluormethansulfonát měďnatý, jodid měďný, jodid ciničitý, jodid kobaltu, jodid nikelnatý; Celit™; silikagel nebo alumina. Z nich jsou výhodné soli mědi, jako je trifluormethansulfonát měďnatý nebo jodid měďný, nejvýhodnější je jodid měďný.

Jestliže je derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Via nebo Vlb pouze slabě rozpustný, může se použít silylester odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny. Například, výchozí sloučenina obecného vzorce III se může zpracovat roztokem trimethylsilylesteru odpovídající slqučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce Via nebo Vlb, který se připraví reakcí sloučeniny uvedené karboxylové kyseliny s ekvivalentním množství allyltrimethylsilanu v přítomnosti trifluormethansulfonové kyseliny nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonátu jako katalyzátoru.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných • · · · • · · · · · • · · · ···· ·· · • · · · « · · · · · ···· ·· · ··· • · · * ·· · · · ·« · c rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen; a halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí od -10 °C a 100 °C, výhodněji mezi 0 °C a 50°C.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 5 minut do 6 hodin, výhodněji od 10 minut do 2 hodin.

Stupně B1 a B2

Ve stupni B1 nebo B2 se karbonylová skupina v 5-poloze sloučeniny obecného vzorce IV, získané ve stupni A shora redukuje za použití redukčního činidla a získá se sloučenina obecného vzorce V (stupeň B1) nebo la (stupeň B2), mající hydroxylovou skupinu v 5-poloze.

Neplatí zde žádné zvláštní omezení na povahu redukčního činidla, za předpokladu, že redukční činidlo nepůsobí na ostatní části sloučeniny obecného vzorce IV. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují borohydrid sodný a borohydrid lithný, výhodně borohydrid sodný.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: nižší alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol; a etherové deriváty, jako tetrahydrofurap nebo dimethoxyethan.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látekriebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí od -50 °C do 50°C.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 1 hodiny do 10 hodin.

Stupeň C

Ve stupni C se sloučenina obecného vzorce lb, mající aminoskupinu ve 4 poloze fenylové skupiny připraví redukcí nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce V, připravené ve stupni B1 shora.

Redukce nitroskupiny se může provést obvyklým způsobem. Například se může provést katalytickou redukcí, za použití vzácného kovu jako katalyzátoru. Výhodné katalyzátory zahrnují palladium na uhlí, palladium na síranu barnatém a oxid platiny.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; etherové deriváty, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; a esterové deriváty, jako ethylacetát.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí od 10 °C do 80°C.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 30 minut do 5 hodin.

Alternativně se redukce nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce V může provést za použití zinkového prášku v kyselině octové. Reakce se může provést v širokém teplotním a časovém intervalu a přesná reakční teplota a reakční doba nejsou podstatné. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti po dobu 30 minut až 12 hodin.

Jako další alternativa, redukce nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce V se může provést za použití borohydridu sodného v přítomnosti niklového katalyzátoru. Niklový katalyzátor jsou soli niklu, jako chlorid nikelnatý nebo bromid nikelnatý, výhodně trifenylfosfinový komplex uvedených solí niklu.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných

rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; a etherové deriváty, jako tetrahydrofuran nebo dioxan.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 10 minut do 2 hodin.

Stupeň D

Ve stupni D se sloučenina obecného vzorce Ic připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce lb, připravené jak je popsáno ve stupni C shora, s kyselinou obecného vzorce R^3aOH, kde R^3a má význam uvedený shora nebo jejím reaktivním derivátem..

Reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce R^3aOH zahrnují například halogenidy kyselin (chloridy, bromidy nebo podobně), anhydridy kyselin, směsné anhydridy kyselin, aktivní estery a aktivní amidy, přičemž všechny se obvykle používají v kondenzačních reakcích.

Jestliže se použije kyselina obecného vzorce R^3aOH, může se použít při kondenzační reakci dehydratační činidlo. Může se použít jakékoli dehydratační činidlo, které se obvykle používá při kondenzačních reakcích, například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 2-chlor-1-methylpyridiniumjodid, kyselina ptoluensulfonová a kyselina sírová, výhodně 2-chlor-1-methylpyridiniumjodid. Množství dehydratačního činidla je obvykle 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke kyselině, výhodně 1 nebo 2 molární ekvivalenty.

Kondenzační reakce používající R^3aOH se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan, petrolether, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid,

1,2-dichlorethan nebo chloroform; etherové deriváty, jako diethylether nebo tetrahydrofuran; amidové deriváty, jako Ν,Ν-dimethylformamid; sulfoxidové deriváty, jako dimethylsulfoxid; nitrilové deriváty, jako acetonitril; nebo jejich směsi. Výhodná rozpouštědla jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí mezi -70 °C a 90 °C, výhodně mezi 0 °C a 60 °C.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 15 minut do 24 hodin, výhodně od 30 minut do 6 hodin.

Jestliže se použije reaktivní derivát (výhodně halogenid kyseliny) kyseliny mající obecný vzorec R^3aOH, reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze. Jako báze se může použít jakákoli báze obvykle používaná při takových kondenzačních reakcích, a příklady zahrnují organickou bázi, jako je triethylamin, N,N-dimethylanilin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).

Množství použitého derivátu halogenidu kyseliny obecného vzorce R^3aOH je obvykle 1 až 10 molárních ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce Ib a množství použité báze je obvykle 1 až 10 molárních ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce Ib.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Volba rozpouštědla není ničím omezena, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci a že rozpouští, alespoň částečně, reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan, petrolether, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; etherové deriváty, jako diethylether nebo tetrahydrofuran; amidové deriváty, jako Ν,Ν-dimethylformamid; sulfoxidové deriváty, jako dimethylsulfoxid; nitrilové deriváty, jako acetonitril; nebo jejich směsi. Výhodná rozpouštědla jsou dichlormethan nebo

1,2-dichlorethan.

Reakce probíhá ve velkém teplotním rozmezí, přesná reakční teplota není z hlediska vynálezu podstatná. Výhodná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla, výchozích látek nebo reakčních složek. Obecně je výhodné provádět reakci v rozmezí mezi -70 °C a 90 °C, výhodně mezi 0 °C a 50 °C.

Reakční doba se rovněž velmi různí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a vlastnostech reakčních složek a rozpouštědla. Reakční doba je obvykle od 5 minut do 24 hodin, výhodně od 5 minut do 6 hodin.

Po skončení každé z reakcí popsaných ve stupních A až D shora se žádaná sloučenina může izolovat z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se může získat neutralizací reakční směsi, odstraněním nerozpustných materiálů, pokud jsou přítomné, filtrací, přidáním organických rozpouštědel, které jsou navzájem nemísitelné, jako je voda a ethylacetát, promytím vodou, separací organické vrstvy, obsahující žádanou sloučeninu, sušením nad síranem hořečnatým nebo podobně a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je to nezbytné, takto získaná sloučenina se může izolovat a čistit za použití obvyklých metod, jako je rekrystalizace nebo přesrážení nebo chromatografickou metodou. Příklady chromatografie zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografii, za použití nosiče, jako je silikagel, alumina nebo soustava hořčík-silikagel typu Florisil, chromatografie za použití syntetického adsorbentu, například rozdělovači chromatografie za použití nosiče, jako je Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia), Amberlit XAD-11 (produkt firmy Rohm & Haas) nebo Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemical), iontoměniČové chromatografie a sloupcová chromatografie s reverzní fází (HPLC), za použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu. Pokud to je nezbytné, mohou být použity k izolaci a čištění žádané sloučeniny dvě nebo více z těchto technik .

Výchozí sloučenina obecného vzorce III je přirozený milbemycin nebo jeho derivát, což jsou produkty připravené fermentací. Sloučenina obecného vzorce III může existovat jako čistá jedna sloučenina nebo jako směs, mající různé substituenty R¹. Sloučenina obecného vzorce I se také může připravit jako čistá jedna sloučenina nebo jako směs mající různé substituenty R¹.'

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady, referenční příklady a testovací příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklad 1 • · • · « ·

13-[1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH3OCH2CO, a=cyklopentyl, (Sloučenina č. 8)] (a) 13-[1-(4-Nitrofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(V): R¹= Et, X= NO2, a=cyklopentyl]

0,18 ml trifluormethansulfonové kyseliny se přidá pod atmosférou dusíku k suspenzi 10,13 g (40,0 mmol) 1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny ve 150 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se míchá 20 minut při stejné teplotě. Ke konci této doby se přidá 5,57 g (10,0 mmol) 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4 a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs vlije do 4% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje s ethylacetátem. Organický extrakt se promyje postupně 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Ethylacetát se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se surový 13-[1 -(4-nitrofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-oxomilbemycin A4 [(IV): R¹= Et, X= NO2, a=cyklopentyl], který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

1,52 g (40 mmol) borohydridu sodného a dvě kapky diethyletherátu fluoridu boritého se přidají k míchanému roztoku 13-[1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-oxomilbemycinu A4, připraveném jakje popsáno shora, v 200 ml methanolu, přičemž se směs míchá při teplotě -40 °C a poté se směs míchá po dobu 10 minut. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 400 ml ethylacetátu. Ethylacetát se promyje třikrát s vodou,^suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a poté se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi 1:1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se 6,79 g (8,75 mmol, výtěžek 87,5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,16 (2H, dublet, J = 7,9 Hz);

7,53 (2H, dublet, J = 7,9 Hz);

5,70-5,90 (2H, multiplet);

5,37 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

• · · 9 • 9

4,84(1 H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,67 a 4,63 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4.28 (1H, multiplet);

4,07 (1H, singlet);

3,94 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,55 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

1,88 (3H, singlet);

1.29 (3H, singlet);

0,99 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,77 (3H, dublet, J = 6,4Hz).

(b) 13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(lb): R¹ = Et, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 1)]

100 ml methanolu a 1,12 g (1,7 mmol) trifenylfosfinového komplexu chloridu nikelnatého se přidá k roztoku 6,79 g (8,75 mmol) 13-[1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu Aj připraveném jako je popsáno v příkladu 1 (a) shora, ve 100 ml ethylacetátu. Poté se přidá ke vzniklé směsi v malých dávkách během 10 minut v ledové lázni 1000 mg (26,5 mmol) borohydridu soného a směs se míchá při téže teplotě 10 minut. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 70 ml ethylacetátu a směs se promyje třikrát s vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 5,87 g (7,87 mmol, 89,9 %) sloučeniny připravené v názvu jako bílá krystalická látka.

Teplota tání: 235 až 239 °C.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,16 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

6,65 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,77-5,84 (2H, multiplet);

5,44 (1H, singlet);

5,32-5,43 (3H, multiplet);

4,84(1 H, dublet, J = 10,5 Hz);

4,70 a 4,73 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,33 (1H, multiplet);

4,13 (1H, singlet);

4,00 (1H, dublet, J = 6,2 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,30 (1H, multiplet);

3,09 (1H, multiplet);

1,92 (3H, singlet);

1,36 (3H, singlet);

1,01 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,87 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

(c) 13-[1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹ = Et, R² = H, R³ = CH₃OCH₂CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 8)]

0,52 g (6,4 mmol) pyridinu a 0,58 ml (6,2 mmol) methoxyacetylchloridu se přidá k roztoku 4,48 g (6,0 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)-cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4, připraveném jak je popsáno v příkladu 1 (b) shora v 60 ml tetrahydrofuranu, přičemž se směs míchá při teplotě -30 °C a poté se směs míchá 10 minut při téže teplotě. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 250 ml ethylacetátu a reakční směs se poté promyje postupně 0,5M roztokem kyseliny citrónové, vodou, 4%vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátová vřstva se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití objemové směsi 2:1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se 4,38 g (5,35 mmol, výtěžek 89,2 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka. Teplota tání 176 až 178 °C.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8,20 (1H, singlet);

7,49 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,29 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,77(1 H, multiplet);

5,74 (1 Η, multiplet);

5,39 (1 Η, singlet);

5,27-5,37 (3Η, multiplet);

4,80(1 H, dublet, J = 10,5 Hz);

4,68 a 4,64 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,08 (1H, singlet);

4,01 (2H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,51 (3H, singlet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2,64 (2H, multiplet);

2,32 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 818 (M+H⁺, M^yHeaNOn).

Příklad 2

13-[1 -(4-Acetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH3CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 2)]

13-[ 1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4, připravený jak je popsáno v příkladech 1(a) a (b) shora se zpracuje s anhydridem kyseliny octové za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1(c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 89,8 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

7,41 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,27 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,2 Hz);

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,3 a 8,4 Hz); 4,07 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2,61 (2H, multiplet);

2,33 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);

1,87 (3H, singlet);

1,58 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 788 (M+H⁺, M=C46H₆₁NOw).

Příklad 3

13-[ 1 -(4-Kyanoacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= NCCH2CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 6)]

13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4, připravený jak je popsáno v příkladech 1 (a) a'1 (b) shora se zpracuje kyanoacetylchloridem za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 89,8 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

7,68 (1H, singlet);

7,42 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

7,33 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

5,72-5,77 (2H, multiplet);

5,39(1 H, singlet);

5,28-5,37 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,29 (1H, multiplet);

4,07 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,2 Hz);

3,55 (2H, singlet);

3,52 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2,62 (2H, multiplet);

2,32 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 813 (M+H⁺, M=C47H₆oN₂0₁₀).

Příklad 4

13-[1 -(4-Methansulfonylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH3SO2, a=cyl$lopentyl, (sloučenina č. 20)]

13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4, připravený jak je popsáno v příkladech 1 (a) a (b) shora se zpracuje s methansulfonylchloridem za použití podobného postupu jako v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 88,2 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,32 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

7,14 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

6,47 (1H, singlet);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,37 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,0 Hz);

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,4 Hz, J = 8,2 Hz);

4,07 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2,93 (3H, singlet);

2,62 (2H, multiplet);

2,33 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,74 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 824 (M+H⁺, MC^HeiNOnS).

Příklad 5

13-[ 1 -(4-Hydroxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹ = Et, R²= H, R³= HOCH2CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 7)]

388 mg (0,5 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4, připraveném jak je popsáno v příkladech 1 (a) a (b) shora se zpracuje 114 mg (0,6 mmol) terc-butyldimethylsilyloxyoctové kyseliny a 153 mg (0,6 mmol) 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu za pbužití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1(c) shora a získá se meziprodukt, 13-[1-[4-(terc-butyl-dimethylsilyloxy)acetylaminofenyl]cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Potom se přidá k roztoku meziproduktu v 5 ml methanolu 0,5 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 25 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně 4% vodným • · · • · · · · roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se poté odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití objemové směsi 3:2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek

78,7 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8,26 (1H, singlet);

7,49 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

7,30 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,4 Hz, J = 8,1 Hz);

4.25 (2H, dublet, J = 5,2 Hz);

4,08 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3.25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, dublet tripletů, J = 2,2 Hz, J = 9,2 Hz);

2,69 (1H, triplet, J = 5,2 Hz);

2,62 (2H, multiplet);

2,35 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);

1,86 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 842 (M+K, M=C46H₆iNOn, +KI).

Příklad 6

13-{1-[4-(N-Acetyl-N-methylglycylamino)fenyl]cyklopentankarbonyloxy}-5-hydroxymilbemycin A4KI): R¹ = Et, R²= H, R³= CH₃CON(CH₃)CH₂CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 346)]

388 mg (0,5 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4, připraveném jak je popsáno v příkladech 1(a) a (b) shora se zpracuje 79 mg (0,6 mmol) N-acetyl-N-methylglycinu a 85 mg (0,6 mmol) 1-methyl-3 (3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 5 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 87,0 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,51 (1H, singlet);

7,42 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

7,26 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,1 Hz, J = 8,2 Hz);

4,09 (2H, singlet);

4,08 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,1 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,19 (3H, singlet);

3,02 (1H, dublet tripletů, J = 2,3 Hz, J = 9,4 Hz);

2,62 (2H, multiplet);

2,33 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

2,18 (3H, singlet);

1,83 (3H, singlet);

0,93 (3H, triplet, J = 7,2 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

♦ 9 * 9 • * ♦ · * 99

9 4 9 4 ř ·»♦ « « * ···· » · · « * • ·« · ···« ·· · · ·· ··· »· · ·

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 859 (M+H⁺, M=C49H₆₆N₂0ii).

Příklad 7

13-{1-[4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetylaminofenyl]cyklopentankarbonyloxy}-5-hydroxymilbemycin A4KI): R¹ = Et, R²= H, R³= 2-oxopyrrolidin-1-yl-CH₂CO, a=cyklopentyl), (sloučenina č. 350)]

388 mg (0,5 mmol) 13-[1-(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4, připraveném jak je popsáno v příkladech 1 (a) a (b) shora se zpracuje 86 mg (0,6 mmol) (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)octové kyseliny a 85 mg (0,6 mmol) 1-methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 5 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut, za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 89,5 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8,33 (1H, singlet);

7,42 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7.27 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,72-5,79 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,28-5,37 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4.27 (1H, dublet dubletů, J = 6,3 Hz, J = 8,3 Hž);

4,08 (1H, singlet);

4,04 (2H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3.59 (2H, triplet, J = 7,2 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2.60 (2H, multiplet);

·· · ¥ » ·

** ·· ·♦ • 4 · · · · • · ·· · Ί • · » · · · » • · · · A »

2,33 (1H, dublet, J = 8,3 Hz);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5Hz).

MS (FAB): 871 (M+H⁺, M=C₅oH₆7N₂Oi₁).

Příklad 8

13-[1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3 [(I): R¹ = Me, R²= H, R³= CH3OCH2CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 51)]

8(a) 13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3 [(I): R¹ =Me, R²=H, R³=H, a = cyklopentyl, (sloučenina č. 44)]

Podobnými postupy, jak jsou popsány v příkladech 1 (a) a (b) shora, za použití 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A3 jako výchozího materiálu místo 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4, se získá sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 67,5%) jako amorfní pevná látka, která se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,11 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

6,60 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5,71-5,78 (2H, multiplet);

5,38 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 13,9 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,08 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,1 Hz);

3,59 (2H, široký singlet);

3,52 (1H, multiplet);

3,18-3,26 (2H, multiplet);

2,57 (2H, multiplet);

* ·

1,87 (3H, singlet);

1,31 (3H, singlet);

1,13 (3H, dublet, J = 6,4 Hz);

0,83 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,77 (3H, dublet, J = 6,6Hz).

(b) 13-[ 1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3 [(I): R¹ = Me, R²= H, R³= CH₃OCH₂CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 51)]

13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3, připravený jak je popsáno v příkladě 8(a) shora se zpracuje methoxyacetylchloridem za použití podobného postupu, jak je popsán v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje z methanolu a vody a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 92,3 %) jako bílá krystalická pevná látka. Teplota tání: 239 až 242 °C.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8,21 (1H, singlet);

7.49 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,29 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,71-5,78 (2H, multiplet);

5,38 (1H, singlet);

5,24-5,36 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 13,7 Hz);

4.28 (1H, multiplet);

4,07 (1H, singlet);

4,01 (2H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,51 (3H, singlet);

3.50 (1H, multiplet);

3,18-3,26 (2H, multiplet);

2,61 (2H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

1.28 (3H, singlet);

• · · · · ·

1,13 (3H, dublet, J = 6,3 Hz);

0,83 (3H, dublet, J = 6,6 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 804 (M+H⁺, M^H^NOn).

Příklad 9

13-[1 -(4-Methansulfonylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3 [(I): R¹ = Me, R²= H, R³= CH3SO2, a=cyklopentyl), (sloučenina č. 63)]

13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3, připravený jak je popsáno v příkladu 8(a) shora se zpracuje methansulfonylchloridem za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (88,9 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,33 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,14 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

6,40 (1H, singlet);

5,73-5,80 (2H, multiplet);

5,38 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,64 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4.28 (1H, dublet dubletů, J = 6,4 Hz, J = 8,4 Hz);

4,07 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,51 (1H, multiplet);

3,17-3,25 (2H, multiplet);

2,97 (3H, singlet);

2,63 (2H, multiplet);

2,32 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);

1,87 (3H, singlet);

1.29 (3H, singlet);

1,13 (3H, dublet, J = 6,1 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,74 (3H, dublet, J = 6,6 Hz).

MS (FAB): 810 (M+H⁺, M^^HsgNOuS).

Příklad 10

13-Deoxy-13β-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglykon [(I): R¹ = s-Bu, R²= H, R³= CH₃OCH₂CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 137)] (a) 13-Deoxy-13β-[ 1 -(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglykon [(I): R¹ = s-Bu, R²=H, R³=H, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 130)]

Za použití podobného postupu, jak je popsán v příkladech 1 (a) a 1 (b) shora, ale použitím 13-epi-5-oxo-22,23-dihydroavermektinu Bi_a místo 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4, se získá sloučenina uvedená v názvu, která se čistí chromatografii na silikagelu za použití 3:2 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 48,5 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,11 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

6,60 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,72-5,80 (2H, multiplet);

5,41 (1H, singlet); ·

5,23-5,36 (3H, multiplet);

4,80 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,4 Hz, J = 8,1 Hz);

4,01 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,59 (2H, široký singlet);

3,56 (1H, multiplet);

3,14(1 H, multiplet);

2,58 (2Η, multiplet);

2,33 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);

1,87 (3H, singlet);

1,31 (3H, singlet);

0,93 (3H, triplet, J = 7,4 Hz);

0,84 (3H, dublet, J = 6,7 Hz);

0,78 (3H, dublet, J = 5,4 Hz);

0,77 (3H, dublet, J = 6,6Hz).

(b) 13-Deoxy-13β-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglykon [(I): R¹ = s-Bu, R²= H, R³= CH₃OCH₂CO, a=cyklopentyl]

13-Deoxy-13β-[1 -(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglycon, připravený jak je popsáno v příkladu 10(a) shora se zpracuje s methoxyacetylchloridem, za použití podobného postupu, jak je popsán v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 86,0 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCh) δ ppm:

8,21 (1H, singlet);

7,49 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

7,30 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

5,72-5,80 (2H, multiplet);

5,41 (1H, singlet);

5,22-5,35 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,4 Hz);

4,29 (1H, dublet dubletů, J = 6,3 Hz, J = 8,3 Hz);

4,01 (2H, singlet);

4,00 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,56 (1H, multiplet);

···· · · · · · · · • · « · ·· ··· ·· ··

3,51 (3H, singlet);

3,25(1 H, multiplet);

3,13-3,24(1 H, multiplet);

2,62 (2H, multiplet);

2.32 (1H, dublet, J = 8,3 Hz);

1,87 (3H, singlet);

1,28 (3H, singlet);

0,94 (3H, triplet, J = 7,4 Hz);

0,84 (3H, dublet, J = 6,9 Hz);

0,78 (3H, dublet, J = 5,6 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,6 Hz).

MS (FAB): 846 (M+H⁺, Μ=0₄₉Η₆7ΝΟιι).

Příklad 11

13-Deoxy-13β-[ 1 -(4-methansulfonylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglykon [(I): R¹ = s-Bu, R²= H, R³= CH3SO2, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 149)]

13-Deoxy-13β-[ 1 -(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-22,23-dihydroavermektin Bi_a aglykon, připravený jak je popsáno v příkladu 10(a) shora se zpracuje methansulfonylchloridem za použití podobného postupu, jakje popsáno v příkladu 1 (c) shora a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 87,4 %) jako amorfní pevná látka. .

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance.(400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7.33 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

7,14 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

6,36 (1H, singlet);

5,73-5,80 (2H, multiplet);

5,40 (1H, singlet);

5,22-5,36 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,64 a 4,67 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4.29 (1H, dublet dubletů, J = 6,3 Hz, J = 8,1 Hz); 4,01 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,56 (1H, multiplet);

3,26 (1H, multiplet);

3,14 (1H, multiplet);

2,97 (3H, singlet);

2,63 (2H, multiplet);

2,32 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);

1,86 (3H, singlet);

1.29 (3H, singlet);

0,93 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,84 (3H, dublet, J = 7,0 Hz);

0,78 (3H, dublet, J = 5,6 Hz);

0,75 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 852 (M+H⁺, M=C₄₇H₆5NOi₁S).

Příklad 12

13-{1-[4-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)fenyl]cyklopentankarbonyloxy}-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹ = Et, R²= Me, R³= CH3OCH2CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 35)]

Podobným postupem, jak je popsáno v příkladu 1 (a) shora, ale za použití 1-[4(N-methoxyacetyl-N-methylamino)fenyl]cyklopetankarboxylové kyseliny místo 1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 48,0%) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,40 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,12 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,5 Hz);

• ·

4,68 a 4,64 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,08 (1H, singlet);

3,94 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,67 (2H, singlet);

3,54 (1H, multiplet);

3,33 (3H, singlet);

3,25 (1H, multiplet);

3,24 (3H, singlet);

3,01 (1H, multiplet);

2,64 (2H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 832 (M+H⁺, MC^HesNOn).

Příklad 13

13-{1 -[4-(2-Oxazolidon-3-yl)fenyl]cyklopentankarbonyloxy}-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹ = Et, R²,R³= 2-oxazolidon-3-yl, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 42)]

Použije se podobný postup jak je popsáno v příkladu 1(a), ale použije se 1-[4(2-oxazolidon-3-yl)fenyl]cyklopetankarboxylová kyselina místo 1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny a získá se,sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 34,2 %) jako amorfní pevná látka.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,46 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

7,34 (2H, dublet, J = 8,7 Hz);

5,70-5,80 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,25-5,40 (3H, multiplet);

4,81 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,68 a 4,64 (2H, AB-kvartet, J = 14,6 Hz);

4,49 (2H, multiplet);

• · · c · · ·

4,28 (1H, dublet dubletů, J = 6,1 Hz, J = 8,3 Hz);

4,08 (2H, multiplet);

4,07 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,1 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

2,61 (2H, multiplet);

2,33 (1H, dublet, J = 8,3 Hz);

1,87 (3H, singlet);

0,96 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,3 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 815 (M+H⁺, M=C₄₇H₆iNOii).

Příklad 14

13-[1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin Azt [(I): R¹ = Et, R²= H, R³= CH3OCH2CO, a=cyklopentyl, (sloučenina č. 8)]

14(a) 13-[ 1 -4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-oxomilbemycin Azt [(IV): R¹ = Et, X = CH3OCH2CONH, a = cyklopentyl]

3,16 ml (20,0 mmol) allyltrimethylsilanu a 0,6 ml trimethylsilyltrifluoromethansulfonátu se přidá při teplotě místnosti k suspenzi 8,28 g (30 mmol) 1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny (připravené jak je popsáno v referenčním příkladu 1 dále) v 120 ml dichlormethanu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 20 minut. Ke konci této doby se přidá k výsledné čiré směsi při teplotě místnosti 5,57 g (10,0 mmol) 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4 a směs se míchá 60 minut při téže teplotě. Ke konci této doby se reakční směs rozdělí mezi 4% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně s 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a

ethalycetátová vrstva se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se použije v dalším reakčním stupni bez čištění.

14(b) 13-[ 1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4

1,52 g (40 mmol) borohydridu sodného a 2 kapky diethyletherátu fluoridu boritého se přidá při teplotě -40 °C k roztoku 5-oxoderivátu, připraveném v příkladu 14(a) shora ve 200 ml methanolu a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 10 minut. Po skončení reakce se přidá k reakční směsi 400 ml ethylacetátu a ethylacetátová vrstva se promyje třikrát vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a poté se ethylacetát odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi 1:1 objemově ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se 5,32 g (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu. Tato sloučenina se rekrystalizuje ze směsi izopropanolu a vody a získají se krystaly, mající teplotu tání 176 až 178 °C. Fyzikálněchemické vlastnosti tohoto produktu, jako ¹H spektrum nukleární magnetické rezonance jsou shodné s vlastnostmi sloučeniny získané v příkladu 1 shora.

Anal. vypočteno pro C47H63NO11.H2O: C: 67,53%, H: 7,84%, N: 1,68%

Nalezeno: C: 67,80%, H: 7,49%, N: 1,75%

Příklady 15 až 19

Sloučenina připravená v příkladu 20 dále se zpracuje s reakčními činidly uvedenými v příkladu 15 až 19 dále za použití'podobného postupu, jako je ten, který je popsán v příkladu 1(c) shora a získají se sloučeniny příkladů 15 až 19 dále.

Příklad 15

13-[1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH₃OCH₂CO, a=cyklobutyl, (sloučenina č. 180)]

Reakční činidlo: methoxyacetylchlorid

Výtěžek: 74,3% « ·

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8.23 (1H, singlet);

7,52 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7.24 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

5,75 a 5,79 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,29-5,36 (3H, multiplet);

4,84 (1H, dublet, J = 10,5 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 13,7 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,06 (1H, singlet);

4,02 (2H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,1 Hz);

3,55 (1H, multiplet);

3,51 (3H, singlet);

3.25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

1,33 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 804 (M+H⁺, M^jeHeiNOn).

Příklad 16

13-[1 -(4-Acetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH3CO, a=cyklobutyl, (sloučenina č. 174)]

Reakční činidlo: anhydrid kyseliny octové

Výtěžek: 83,2% ¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

• * · · · · · ······ • « » · * « « · « · ·

7,44 (2H, dublet, J = 8,3 Hz);

7,22 (2H, dublet, J = 8,3 Hz);

7,14 (1H, singlet);

5,75-5,78 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,29-5,37 (3H, multiplet);

4,84 (1H, dublet, J = 10,5 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 14,0 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,06 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,3 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

2,18 (3H, singlet);

1,87 (3H, singlet);

1,33 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 774 (M+H⁺, M^HsgNOio).

Příklad 17

13-[ 1 -(4-Methansulfonylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CH3SO2, a=cyklobutyl, (sloučenina č. 192)] v

Reakční složka: methansulfonylchlorid

Vtěžek: 70,5% ¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,27 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

7,17 (2H, dublet, J = 8,6 Hz);

6,43 (1H, singlet);

5,76-5,78 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,28-5,37 (3H, multiplet);

4,84 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4,65 a 4,69 (2H, AB-kvartet, J = 13,4 Hz);

4,29 (1H, multiplet);

4,06 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,55 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

2,98 (3H, singlet);

1,87 (3H, singlet);

1,33 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,76 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 810 (M+H⁺, M^HsgNOnS).

Příklad 18

13-[1 -(4-Trifluoroacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= H, R³= CF3CO, a=cyklobutyl, (sloučenina č. 175)]

Reakční složka: anhydrid kyseliny trifluoroctové

Výtěžek: 70,7% %

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,85 (1H, singlet);

7,52 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

7,30 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5,76-5,79 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,27-5,37 (3H, multiplet);

4,85 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 13,7 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,06 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,2 Hz);

3,54 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,01 (1H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

1.33 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,77 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 828 (M+H⁺, M=C₄₅H56F₃NOio).

Příklad 19

13-[ 1 -(4-Pentynoylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹= Et, R²= Η, R³= CHhCCH₂CH₂CO, a=cyklobutyl (sloučenina č. 354)]

Reakční složka: 4-pentynová kyselina /2-chlor-1-methylpyridiniumjodid Výtěžek: 37,9% ¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,46 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

7.34 (1H, singlet);

7,23 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5,72-5,79 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,29-5,37(3H, multiplet);

4,84 (1H, dublet, J = 10,4 Hz);

4,65 a 4,68 (2H, AB-kvartet, J = 13,5 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,05 (1H, singlet);

3,95(1 H, dublet, J = 6,1 Hz);

3,55 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

2,56-2,66 (4H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

1,34 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,77 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 812 (M+H⁺, M^HeiNOio).

Příklad 20

13-[1 -(4-Aminofenyl)cyklobutankarbonyloxyj-5-hydroxymilbemycin A4 [(I): R¹ = Et, R² = H, R³ = H, a=cyklobutyl, (sloučenina č. 173)]

Za použití podobných postupů, jak jsou popsány v příkladech 1 (a), (b) a (c), ale použitím 1-(4-nitrofenyl)cyklobutankarboxylové kyseliny místo 1-(4-nitrofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, jako amorfní pevná látka ve výtěžku 59,8 %.

¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

7,10 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

6.74 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);

5.75 a 5,79 (2H, multiplet);

5,39 (1H, singlet);

5,29-5,38 (3H, multiplet);

4,84 (1H, dublet, J = 10,4Hz );

4,68 a 4,65 (2H, AB-kvartet, J = 14,5 Hz);

4,28 (1H, multiplet);

4,06 (1H, singlet);

3,95 (1H, dublet, J = 6,4 Hz);

3,55 (1H, multiplet);

3,25 (1H, multiplet);

3,02 (1H, multiplet);

1,87 (3H, singlet);

1,35 (3H, singlet);

0,97 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

0,82 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);

0,78 (3H, dublet, J = 6,5 Hz).

MS (FAB): 732 (M+H⁺, M^HgyNOg).

Příklad 21

Směs 8:2 13-[1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4 a 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentan-karbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A3 [(I): R¹ = Et: Me (8:2), R² = H, R³ = CH3OCH2CO a=cyklopentyl, (sloučeniny č. 8 a 51)]

Směs 8:2 (hmotnostně) 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyclpentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4 a 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A3 se získá za použití v podstatě stejného postupu jak je popsáno v příkladu 1 shora, ale použije se jako výchozí materiál směs 8:2 (hmotnostně) 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4 a 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A3 místo 15-hydroxy-5-oxomilbemycinu A4,

Referenční příklad 1

-(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentancarboxylová kyselina

13g (20 mmol) trifenylfosfinového komplexu chloridu nikelnatého se přidá k roztoku 25,3 g (100 mmol) 1-(4-nitrofenyl)cyklopentanové kyseliny ve 200 ml 1:1 objemové směsi methanolu a tetrahydrofuranu ochlazené v ledové lázni. Potom se přidá k ochlazené směsi po malých dávkách během 10 minut 10 g borohydridu sodného. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Ke konci této doby se reakční směs vlije do 500 ml vody a pH se upraví na 4 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tím dojde k vysrážení krystalů 1-(4-aminofenyl)cyklopentan• ·

karboxylové kyseliny, které se seberou filtrací. K suspenzi krystalického produktu ve 100 ml vody, která byla ochlazena v ledové lázni se přidá 22,2 g (150 mmol) uhličitanu draselného a 100 ml tetrahydrofuranu a poté se přidá 9,0 ml (100 mmol) methoxyacetylchloridu. Výsledná směs se míchá při stejné teplotě 30 minut, přidá se 200 ml vody, směs se promyje etherem a pH etherové vrstvy se upraví na 4 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se nechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny a vzniklé krystaly se seberou filtrací a získá se 25,4 g (výtěžek 91,6 %) žádané sloučeniny, jako bílé krystaly.

Teplota tání 162 až 163°C ¹H Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCb) δ ppm:

8,24(1 H, singlet);

7,50 (2H, dublet, J=8,7Hz);

7,35 (2H, dublet, J=8,7Hz);

4,00 (1H, singlet);

3,49 (3H, singlet);

2,63 (2H, multiplet);

1,90 (2H, multiplet);

1,73 (4H, multiplet).

Testovací příklad 1

Test insekticidního účinku proti kočičím blechám

Byla připravena nádobka, kde byl prostor pro živé blechy oddělen od prostoru pro hovězí sérum Parafilmem (získaný od Aldrich Chemical Co. Ltd), který se běžně používá jako umělá kůže. Testovaná sloučenina se přidala v dostatečném množství na výslednou koncentraci 1 ppm k hovězímu, séru a blechy byly ponechány nasávat vzorek přes Parafilm při 37 °C. Každá skupina obsahovala 20 blech. Po 48 hodinách byly uhynulé blechy spočítány, což stanovilo insekticidní účinek vzorku testované sloučeniny proti blechám. Úmrtnost blech byla korigována s počtem uhynulých blech v kontrolní skupině, v testu bez účinné sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce

2.

Tabulka 2

Sloučenina	Úmrtnost (%)
Příklad 1(b)	95,0
Příklad 1 (c)	90,2
Příklad 2	95,0
Příklad 3	81,4
Příklad 4	100,0
Příklad 5	74,4
Příklad 6	79,5
Příklad 8	87,6
Příklad 9	83,2
Milbemycin A4	20,9
Srovnávací sloučenina A	2,4

Je třeba uvést, že sloučenina A ve shora uvedené tabulce je sloučenina, která je popsána v EP-A-0246739 a je představována následujícím vzorcem:

Sloučenina A

Testovací příklad 2

Test na eliminaci blech u psů

Psi beagle pro tento test byli před začátkem testu infikováni kočičími blechami. Počet blech sebraných z povrchu těla psa tři dny po infekci se spočítá a pro každého • · psa se vypočte infekční poměr jako poměr blech spočítaných tři dny po infekci k počátečnímu číslu.

Testovaná sloučenina 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycin A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1(c) shora se rozpustí v poměru 9:1 (objemově) ve směsi benzylalkoholu a propylenkarbonátu a tak se získá roztok, ve kterém je testovaná sloučenina přítomná v 10% koncentraci (hmotnost/objem). Vzniklý testovaný roztok se podává po kapkách do interskapulární oblasti každého ze 4 testovaných psů beagle (stáří 4 až 6 měsíců) v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti. 7. den, 21. den a 28. den po podání testované sloučeniny byl každý pes infikován 100 kočičími blechami. Počet blech sebraných z povrchu těla psů tři dny po infekci se spočítal. Stanovil se počet blech před a po podání a získal se eliminační poměr.

Tři dny po infekci s blechami nebyly nalezeny žádné blechy na povrchu těla psů (kteří byly infikováni jak je uvedeno shora, tj. 7., 21. a 28 den po podání testované sloučeniny). Ještě 28 dnů po podání testovaných sloučenin byl eliminační poměr 100 %.

Kontrolní skupině, kde byly zařazeni 4 psi nebyla podána žádná testovaná sloučenina. Během periody provádění testů nebyly pozorovány žádné významné odchylky v infekčních poměrech, když byly infekční testy provedeny pro tuto kontrolní skupinu ve stejnou dobu jako pro testovanou skupinu.

Testovací příklad 3

Test na eliminaci blech u psů

Opakoval se postup příkladu 2 shora za použití testovacího 10% (hmotnost/objem) roztoku, obsahujícího v poměru 8:2 směs 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycinu A4a 13-[1 -(4methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A3, připraveném jak je popsáno v příkladu 21, ve směsi 9:1 (objemově) benzylalkoholu a propylenkarbonátu. Tři dny po infekci s blechami nebyly nalezeny žádné blechy na povrchu těla psů (kteří byly infikováni jak je uvedeno shora, tj. 7., 21. a 28 den po podání • · * · · ·«···» testované sloučeniny). Ještě 28 dnů po podání testovaných sloučenin byl eliminační poměr 100 %.

• »· · · · ··· • · ··· · · · · · · • · · ··« ·«·· • · ·· ··« ·· ··

Testovací příklady 4, 5 a 6

Testovací příklad 4: Test na účinek proti škrkavkám {Toxocara canis)

Testovací příklad 5: Test na účinek proti měchovcům {Ancylostoma caninum)

Testovací příklad 6: Test na účinek proti tenkohlavci bičíkovému {Trichuris vulpis)

13-[1-(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycin A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora se rozpustí v poměru 9:1 (objemově) ve směsi benzylalkoholu a propylenkarbonátu a tak se získá roztok, ve kterém je testovaná sloučenina přítomná v 10% koncentraci (hmotnost/objem). Vzniklý testovaný roztok se podává po kapkách v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti do vyholené oblasti každého testovaného psa přirozeně infikovaného škrkavkami, měchovci nebo tenkohlavci bičíkovými (tj. psi byli udržováni v okolí, kde se vyskytují paraziti a a pro testy byli vybráni psi, kteří byli infikováni). Pro každý z těchto parazitů se stanovil počet vajíček na gram (eggs per gram, EPG) a měřily se vylučované psí výkaly před, a 7 až 9 den po podání testované sloučeniny. Stanovil se počet červů vylučovaných ve výkalech psa (worms extrected in the faeces, WEF) mezi podáním testované sloučeniny a koncem testu. Po skončení testu byi každý testovaný pes usmrcen, aby se spočítal počet červů, kteří přežili v zažívacím traktu (surviving worms in the digestive tract, SWDT). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

• · * · « φ · ·

Tabulka 3

Číslo psa	EPG před podáním	EPG po 7-9 dnu	WEF	SWDT	Eliminační poměr (%)
Test 4 (eliminační test na škrkavky)
1	6800	0	3	0	100
2	2400	0	5	0	100
3	40 400	0	8	0	100

Test 5 (eliminační test na měchavce)

4	200	0	0	100
5	3000	0	0	100
6	200	0	0	100
Test 6 (eliminační test na tenkohlavce bičíkovité)
7	34	0	0	100
8	5	0	0	100

Jak vyplývá ze shora uvedeného, testované sloučeniny vykazují vynikající aktivitu při eliminaci škrkavek u testovaných psů. Před podáním testované sloučeniny po kapkách byla úroveň EPG velmi vysoká. Avšak úroveň EPG byla snížena na nulu 7 až 9 den po podání testované sloučeniny. Zkoumáním zažívacího traktu testovaných psů po usmrcení psů bylo zjištěno, že v něm nepřežili žádní červi.

Účinnost testované sloučeniny je také_fzřejmá v testech, které zkoumají eliminaci měchovců a tenkohlavce bičíkové. 7 až 9 den po podání se úroveň EPG snížila na 0 a žádné měchovce a tenkohlace bičíkové nebyli nalezeni v zažívacím traktu.

Jak vyplývá ze shora uvedených výsledků, testovaná sloučenina vykazuje vynikající protihlístovou aktivitu vůči parazitickým červům v zažívacím traktu.

Testovací příklad 7

Test na účinek proti svrabu (Sarcoptes scabiei)

Testu byli podrobeni psi a kočky přirozeně infikovaní svrabem. 10% (hmotnost/objem) 13-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycinu A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora se připraví v poměru 9:1 (objemově) ve směsi benzylalkoholu a propylenkarbonátu. Vzniklý testovaný roztok se podává v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti do oholené oblasti testovaného zvířete. Před podáním testované sloučeniny a 3 týdny po podání testované sloučeniny se seškrabe pokožka z uší a údů testovaného zvířete. Takto získaná pokožka se vloží do 10% roztoku hydroxidu draselného a počet červů a vajíček se zjistí mikroskopicky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Testovaná zvířata	Před podáním	Po podání (po 3 týdnech)
Červi	Vajíčka	Červi	Vajíčka
Pes	70	11	9	0
Kočka	35	86	0	0

Shora uvedené výsledky ukazují, že zřetelný účinek vůči svrabu byl potvrzen, když se testovaná sloučenina podala po kapkách do oholené oblasti každého psa a kočky, u kterých byla potvrzena infekce svrabu. Počet svrabů, kteří zůstali na testovaných psech po třech týdnech byl pouze 9 a jejich kladení vajíček bylo zabráněno zcela. Na druhé straně, u koček byl zjištěn 100% účinek a 100% zabránění kladení vajíček. Tak tyto výsledky zřetelně demonstrují, že testované sloučeniny mají vynikající účinky proti srabům.

Testovací příklad proti mikrofilarii • · • · · · • ·

Z psů, infikovaných s Dirofilaría immitis, se seberou microfilariae (mf). Inhibiční účinek 13-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycinu A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1(c) shora proti mf se sleduje kultivací mf, 13-[1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycinu A4(100 ng/ml) a neutrofilů. Mf se získají hemolýzou krve získané z infikovaného psa saponinem. Neutrofily se získají intraperitoneálně injektováním kaseinu do krys, čímž dojde k indukci jeho transmigrace a následnou centrifugaci hustotním gradientem. Připraví se bujóny, obsahující samotné mf, mf a neutrofily, mf a testovanou sloučeninu a mf a testovanou sloučeninu a neutrofily a tyto bujóny se kultivují při 37 °C v inkubátoru s 5% CO2. Procentuální snížení mf se zjistí porovnáním mf přítomných ke konci testu v bujónu, obsahujícím pouze mf, vůči bujónům obsahujícím neutrofily, testovanou sloučeninu a testovanou sloučeninu s neutrofily. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Podmínky	Procentové snížení mikrofilárií
mf + neutrofily	6,0
mf + testovaná sloučenina	0,02
mf + neutrofily + testovaná sloučenina	53,8

Aktivita proti mf (předlarvové stadium nematodú) působí jako model pro testování aktivity testované sloučeniny vůči infekci s Dirofilaría immitis. Výsledkem této studie na testovanou sloučeninu v předkládaném testovacím systému je zjištění, že testovaná sloučenina má dobrou aktivitu vůči mf v přítomnosti neutrofilů. Z těchto výsledků lze odvodit, že testovaná sloučenina bude mít preventivní účinek vůči infekci s Dirofilaría immitis.

Testovací příklad 9 • ·

Test na miticidní účinek proti svilušce snovací

List vigny mající na sobě roztočové parazity se ponoří na okolo 10 vteřin do roztoku obsahujícím 100 ppm 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyl]-5-hydroxymilbemycinu A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora, přičemž uvedený roztok se připraví přenesením roztoku obsahujícím 10 000 ppm uvedené sloučeniny v objemové směsi 95:5 acetonu a vody a poté se zředí vodou. Zbytek roztoku testované sloučeniny se odstraní a ošetřený list se nechá v Petriho misce obsahující tampón s filtračním papírem napuštěným vodou. Poté, co roztok testované sloučeniny na listu uschne se vajíčka roztočů označí. List se poté nechá v Petriho misce bez víka při 25 °C. Dva dny po ošetření s testovanou sloučeninou se stanoví poměr mrtvých roztočů (vyjádřený jako procento z celkového počtu). Sedmý až desátý den po ošetření se odhadne poměr mrtvých vajíček roztočů (vyjádřený jako procento celkového počtu vajíček roztočů, které se nevylíhly) a poměr úmrtnosti vylíhnutých roztočů (vyjádřený jako procento celkového počtu vylíhnutých roztočů, kteří byli usmrceni). Test se opakuje při různých koncentracích testované sloučeniny. „Neošetřené“ v tomto testu znamená kontrolní test, při kterém se použije místo roztoku testované sloučeniny voda. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.

• ·

Tabulka 6

Sloučenina	Koncentrace	Sviluška snovací (po 2 dnech) Poměr úmrtnosti roztočů
	(ppm)					(%)
		celkem úmrtnost	agónie únik
Test	100	48	48	-	-	100
Sloučenina	10	39	39	-	-	100
Roztok	1	55	55	-	-	100
	0,1	65	64	1		98,5
neošetřeno	-	37	0			0
Tabulka 7
Sloučenina	Koncentrace	Vajíčka svilušky		Poměr úmrtnosti	Poměr úmrtnosti
	(PPm)	snovací (po 7 dnech)	vajíček roztočů (%)	vylíhnutých (%)
		Celkem	mrtvých
Test	100	20	18		90	100
Sloučenina	10	20	5		25	100
Roztok	1	20	0		0	30
neošetřeno		20	0		0	0

Z těchto výsledků vyplývá, že testovaná sloučenina je účinná vůči roztočům, včetně dospělým roztočům, vajíčkům a vylíhnutým roztočům.

Testovací příklad 10

Test na insekticidní účinek proti háďátku kořenovému

Připraví se agarová plotna (80 ml: obsahující 1,25 ppm kanamycinu, 1,25 ppm streptomycinu a 0,8585 ppm penicilinu) v zásobníku (70 x 70 x 20 mm). Plotna se naočkuje okurkou v děložním stadiu vývoje. Poté se ponoří filtrační kotouče (tenké, o průměru 8 mm) do roztoku obsahujícím 1000 ppm 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4, připravený jak je popsáno v příkladu 1 (c) shora, v objemové směsi 95:5 acetonu a vody. Jeden z takto • » ošetřených papírových kotoučů se vloží do agarové plotny a dva další ošetřené papírové kotouče se položí přes dělohu.

Po ošetření se zásobník překryje akrylovou plotnou, aby se zabránilo odpařování vody. Po 4 dnech se přidá po kapkách k agarové plotně 2,5 ml suspenze obsahující 500 larev ve druhém stadiu vývoje hácfátek kořenových. Deset dnů po přidání larev se odhadne počet hálek u nematodú. Každý test se provede při teplotě 25 °C a vlhkosti 65 %. Výraz „neošetřený“ v tomto testu znamená kontrolu, ve které se použije k nasáknutí filtračního papíru voda, místo testovaného roztoku.

K posouzení získaných výsledků se použijí následující kritéria:

0: rovno neošetřené skupině (51 až 150 hálek)

1: nepatrně menší než u neošetřené skupiny (36 až 50 hálek)

2: menší než u neošetřené skupiny (21 až 35 hálek)

3: podstatně menší než u neošetřené skupiny (0 až 20 hálek)

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8

Sloučenina Koncentrace (ppm) Počet hálek Účinek

Testovaná sloučenina 1000 6 3

Neošetřeno - 115 0

Z těchto výsledků je zřejmé,že sloučenina je účinná při eliminaci háďátka kořenového.

Testovací příklad 11

Testovací filtrační papír se ošetří s 20 μΙ acetonového roztoku, obsahujícího v poměru 8:2 směs 13-[1-(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycinu A4 a 13-[1 -(4methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5hydroxymilbemycinu A3, připraveném jak je popsáno v příkladu 21, předem • · stanovené koncentrace a poté se suší na vzduchu. Zkušební zkumavka se naplní testovacím filtračním papírem a 10 dělnickými termity a uloží se na tmavé místo při teplotě 26 ± 1 °C. Čtyři dny po léčbě se stanoví poměr úmrtnosti. Výraz „kontrola“ se používá pro filtrační papír, který se ošetří acetonem v nepřítomnosti testované sloučeniny a poté se suší na vzduchu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9

Poměr úmrtnosti (%)

500 ppm 250 ppm 125 ppm 62,5 ppm

Testovaná sloučenina 100 100 100 100

Kontrola 0

Z těchto výsledků lze odvodit, že testovaná sloučenina je účinná při eliminaci termitů.

Testovací příklad 12

Test na insekticidní účinek proti kočičím blechám

Připraví se zkušební zásobník, jehož životní prostor blech byl izolován od hovězího séra za použití Parafilmu™ (dodává Aldrich Chemical Co, Ltd), který se obvykle používá jako umělá kůže. Sloučenina,, která se má testovat se přidá k hovězímu séru v množství, které je dostatečné aby koncentrace byla 1 ppm a blechy se nechají nasávat vzorek séra přes Parafilm™ při 37 °C. Každá skupina obsahuje 20 blech. Na základě počtu blech, které byly usmrceny po 48 hodinách se stanoví insekticidní účinek testované sloučeniny. Úmrtnost se koriguje s ohledem na počet mrtvých blech v kontrolní skupině. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

• · • «

Tabulka 10

Sloučenina Příklad 15 Příklad 16 Příklad 17 Příklad 18 Příklad 19

Úmrtnost (%) 100

92.9

94.9 91,5 90,7

Milbemycin A4 20,9

Sloučenina A 2,4

Sloučenina A je stejná sloučenina jako v testovacím příkladu 1.

Průmyslová využitelnost

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající insekticidní, protihlístový a akaricidní účinek a dále mají vynikající profylaktický účinek proti různým nemocem způsobený hmyzem a jinými parazity, které jsou parazitické vůči živočichům, včetně lidí. Jejich insekticidní účinky jsou zejména dobré vůči bleším parazitům na domácích zvířatech nebo lidech [například kočičí blechy (Ctenocephalides felis) a psí blechy (Ctenocephalides canis)]. Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich soli podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné jako agrochemikálie a insekticidy prapoužití vůči dřevokaznému hmyzu a jako sanitární insekticidy.

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají ve vetrinárním lékařství vynikající insekticidní účnky, například vůči hmyzu, který je škodlivý zvířatům [například Gasterophilidae, Hypodermatidae, Oestrídae, Muscidae, Cuterbridae, Haematopinidae,

Linognathidae, Pediculidae, Menoponidae, Philopteridae, Trichodectidae, Cimicidae nebo Reduviidae] a také vykazují dobrý účinek proti ostatním škodlivým parazitům u zvířat, jako jsou červy [například exo-parazity, jako Ixodidae, Halarachnidae, Dermanyssidae, Argasidae, Demodicidae, Psoroptidae, Sarcoptidae].

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich zemědělsky a zahradnicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu jsou vysoce účinné při regulaci různých nemocí způsobených zahradnickým hmyzem. Zejména, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vynikající akaricidní účinky nejen proti dospělým nebo vajíčkům sviluškám snovacím, jako Tetranychidae, Eriophyidae a podobně, ale také proti roztočům, kteří získali odolnost vůči existujícím akaricidům a kteří proto způsobili v minulých letech vážné problémy. Mají také vynikající účinek proti Meloidogyne, Bursapholenchus, Phizoglyphus a podobně a byli nalezeni v půdě a kmenech nebo kůře stromů.

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich zemědělsky a zahradnicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající insekticidní účinek a jsou proto užiteční jako insekticidy. Sloučeniny podle vynálezu vykazují silné preventivní účinky proti škodlivému hmyzu, ale nevykazují žádnou fytotoxicitu, takže zemědělské rostliny mohou být účinně ošetřeny, aniž by byly poškozeny. Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich zemědělsky a zahradnicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mohou být také použity k eliminaci různých škůdců, včetně škodlivého hmyzu, který poškozuje rostliny sátím nebo okusováním, ostatních rostlinných parazitů, škodlivému hmyzu, který poškozuje uskladněné produkty, škodlivému hmyzu dřeva a hmyzu pro sanitární účely. Příklady takového hmyzu zahrnují coleoptera, jako Callosobruchus chinensis, Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epilachna vigitioctomaculata, Agríores fuscicollis, Anomala rufocuprea, Leptinotarsa decemkineata, Diabrotica spp., Monochamus alternatus, Lissorhoptrus oryzophilus a Lyctusbruneus; lepidoptera jako Lymantria dispar, Malacosoma neustria, Pieris rapae, Spodptera litura, Mamestra brassicae, Chilosuppressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxopbyes orana, Carpocapsa pomonella, Agrotis fucosa, Galleria mellonella a Plutella mylostella; hemiptera jako Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococcus comstocki, Unaspis yanonensis,

Myzus persicae, Aphis pomi, Aphis gossypii, Phopalosiphum pseudobrassicas, Stephanitis nashi, Nazara spp., Cimex lectularius, Trialeurodes vaporariorum a Psylla spp.', orthoptera jako Blatella germanica, Periplaneta americana, Periplaneta fuliginosa, Gryllotalpa africana a Locusta migratoria migratoriodes; isoptera jako Deucotermes speratus a Coptotermes formosamus'. a diptera jako Musea domestica, Aedes aegypti, Hylemia platura, Culex pipiens, Anopheles sinensis, Fannia canicularis a Culex tritaeniorhynchus.

• · · · • · · · · · • · · · ·

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající parazitickou účinnost a jsou proto užitečnými protihlístovými činidly proti patazitům u zvířat a lidí. Zejména mají vynikající parazitickou účinnost proti hlístům [například proti hlístům patřícím k Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Metastrongylus, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Strongyliodes, Protostrongylus, Thelazia, Habronema, Spirocerca, Physocephalus, Gongylonema, Gnathostoma, Physaloptera, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parascaris], což jsou paraziti u domácích zvířat, drůbeže a zvířat, které jsou důležité v zemědělství, jako jsou prasata, ovce, kozy, hovězí dobytek, koně, psi, kočky nebo slepice.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinné proti určitým parazitům, patřícím k Nematodirus, Cooperia nebo Oesophagostomum, kteří napadají zažívací trakt, patřící k Haemonchus nebo Ostertagia nalezené v žaludku a těm parazitům, patřícím k Dictyocaulus nalezeném v plicích. Vykazují také vynikající parazitidní účinky proti parazitům patřícím k Filariidae a Setariidae které se nacházejí v jiných orgánech nebo tkáních, jako je srdce, krevní cévy a subkutánní nebo lymfatické žlázy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné proti parazitům nacházejících se u lidí a proto vykazují vynikající parazitní účinnost proti parazitům, které jsou obvykle zjištěny v zažívacím traktu lidí, jako jsou ty které paří k Ancylostoma, Necator, Asdaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris nebo Enterobius.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné proti parazitům, které mohou být zjištěny v krvi nebo v tkáních,a. orgánech mimo zažívací trakt a které mohou být lékařsky důležité, například proti parazitům patřícím Parafilaria, Wuchereria, Brugia, Litomosoides, Onchocerca, Elaeophara, Dirofílaria, nebo Loa spp. druhu Filariidae, Neurofilaria, Setaria, Dipetalonema, Stephanofilaria,

Neurofilaria druhu Setariidae a Aproctidae, těm, kteří patří Dracunculus spp. druhu Dracunculidae a těm, kteří patří to Strongyloides nebo Trichinella spp., což jsou intestinální paraziti, kteří mohou existovat výjimečně při parenterálních parazitických podmínkách.

Pokud se milbemycinové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu použijí jako antelmintická * ·· · · ··· ··* činidla u živočichů, ať lidí nebo zvířat, mohou se podávat orálně v jednotkové dávkové formě, například jako kapalný nápoj nebo jako suchá pevná látka nebo ve formě disperze v potravě; parenterálně ve formě injekce sloučeniny rozpuštěné nebo dispergované v kapalném nosiči; nebo místně, ve formě pro místní aplikaci sloučeniny rozpuštěné v rozpouštědle.

Kapalné nápoje mohou zahrnovat roztok, suspenzi nebo disperzi aktivní sloučeniny ve vhodném netoxickém rozpouštědle nebo ve vodě, výhodně ve směsi se suspenzačním činidlem, jako je bentonit, smáčedlem nebo jinými pomocnými látkami a dále případně ve směsi s protipěnivým činidlem. Kapalné nápoje typicky obsahují aktivní složku v množství od okolo 0,01 do 0,5 % hmotn., výhodně od 0,01 do 0,1 % hmotn.

Pro orální podání se obvykle použijí jako jednotkové dávkové formy suché pevné látky, kapsle, pilulky neb tablety, obsahující požadované množství aktivní složky. Tyto prostředky se mohou připravit stejnoměrným smísením aktivní složky s vhodnými práškovými ředidly, plnivy, dezintegračními činidly a/nebo pojivý (jako jsou škrob, laktóza, mastek, stearát hořečnatý, rostlinné kaučuky a podobně). Hmotnost a obsah preparátu se může měnit, jak je to nezbytné, v závislosti na povaze léčeného živočicha, vážnosti infekce, povaze parazita a tělesné hmotnosti léčeného živočicha.

Pokud se sloučenina podle vynálezu podává jako přídavek do potravy živočicha, může se použít ve formě jednotné disperze v potravě, jako přísada nebo ve formě pelet. Žádané antiparazitické účinky se mohou dosáhnout začleněním sloučeniny podle předkládaného vynálezu do potravy v množství od 0,001 do 0,02 % hmotnostních.

Deriváty milbemycinu obecného vzorce I a jejich veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu se mohou, po rozpuštění nebo dispergování v kapalném nosiči, podávat živočichům parenterálně proventrikulární, intramuskulární, intrabronchiální nebo subkutánní injekcí. Pro parenterální podání se sloučenina podle předkládaného vynálezu výhodně smísí s rostlinným olejem jako je podzemnicový olej nebo bavlníkový olej. Žádané anthelmintické účinky jsou obvykle získatelné začleněním sloučeniny podle vynálezu v množství od 0,05 do 50 % hmotn. injektovatelné formulace.

Pokud se aktivní složka podle předkládaného vynálezu rozpustí v rozpouštědle pro přímé podání na žádané místo, může se použít rozpouštědlo, o • · · · • ♦ kterém je známo, že zvýší absorptivitu. Příklady zahrnují deriváty alkoholů, jako jsou ethanol, izopropanol, oleylakohol a benzylakohol; deriváty karboxylových kyselin, jako jsou kyselina laurová a kyselina olejová; deriváty esterů, jako jsou izopropylmyristát a propylenkarbonát; deriváty sulfoxidů, jako je dimethylsulfoxid; nebo amidové deriváty, jako je N-methylpyrrolidinon; nebo směsi shora uvedených rozpouštědel.

Množství derivátu milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli podle předkládaného vynálezu, které se má použít k dosažení nejlepších výsledků pro ošetření parazitických infekcí u živočichů se bude lišit v závislosti na povaze a vážnosti uvedené infekce. Při orálním podání se uspokojivých výsledků dosáhne při dávce od okolo 0,01 do 100 mg, výhodně od 0,5 do 50mg na 1 kg tělesné hmotnosti živočicha. Sloučenina se může typicky podávat v jedné až šesti dávkách za den po dobu 1 až 5 dnů. Nicméně přesná povaha podání musí vzít v úvahu přesný stav léčeného živočicha.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl:

kde:

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo sek-butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R³ znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkynoylovou skupinu, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů A definovaných dále, alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů Uhlíku, nebo

R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří nasycenou 4- až 6člennou heterocyklickou kruhovou skupinu obsahující jeden atom dusíku v kruhu a případně obsahující další heteroatom v kruhu, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedená heterocyklická kruhová skupina je případně substituována 1 nebo 2 substituenty, nezávisle vybrané ze substituentů B uvedených dále;

• · část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána 3- až 6- člennou cykloalkylovou skupinu;

substituenty A jsou vybrány ze skupiny,kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny, které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, ve které alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku v kruhu a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze substituentů B definovaných dále; substituenty B jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny, které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, ve které alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a oxoskupiny.
2. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl, podle nároku 1, kde R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
3. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
4. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

• ·
5. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² znamená atom vodíku.
6. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R³ znamená:

atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocykl ické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou, alkynoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku.
7. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R³ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, která je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy

79 .... .......

uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou.
8. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R³ znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methoxyacetylovou skupinu, ethoxyacetylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu.
9. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R³ znamená methoxyacetylovou skupinu.
10. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo 2, kde R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycený 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou.
11. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo 2, kde R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 2-pyrrolidinon-1-ylovou skupinu nebo 2-oxazolidinon-3-ylovou skupinu.
12. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1 nebo 2, kde R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 2-oxazolidinon-3-ylovou skupinu.
13. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána cyklobutylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu.

• · • ·
14. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I a jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde část -a- tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
15. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky,farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo sek-butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R³ znamená:

atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou, alkynoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycený 4až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně • · substituovány oxoskupinou; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cykl obuty lovou nebo cyklopentylovou skupinu.
16. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku

1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo sek-butylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R³ znamená:

atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou, alkynoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycený 4až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou;

• · a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu;

s výjimkou, že R² a R³ nemohou být obě atom vodíku.
17. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycený 4- až 6členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu.
18. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 2-pyrrolidinon-1-ylovou skupinu nebo 2-oxazolidin-3-ylovou skupinu; a a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
19. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² a R³ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 2-oxazolidin-3-ylovou skupinu; a a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
20. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky,farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

• · • « · ·

83 ...........

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R³ znamená:

atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou, alkynoylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu.
21. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky,farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, která může být případně substituována substituentem nezávisle vybraným ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny které mohou být případně • * · · substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a nasycené 4- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomy síry, atomy kyslíku a atomy dusíku, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituovány oxoskupinou; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
22. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky,farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, methoxyacetylovou skupinu, ethoxyacetylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
23. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I nebo jeho zemědělsky, zahradnicky,farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl podle nároku 1, kde

R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená methoxyacetylovou skupinu; a část -a- tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému je vázána cyklopentylovou skupinu.
24. Derivát 13-substituovaného milbemycinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl, která je vybrána ze skupiny, která zahrnuje:

13-[1 -(4-aminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4;

13-[1 -(4-acetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4;

• » · ·

13-[1-(4-kyanacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4; 13-[1-(4-hydroxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4; 13-[1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4; 13-(1-(4-methansulfonylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4;

13-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4; 13-(1-(4-methansulfonylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin

A4;

13-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4;

13-[ 1 -(4-methansulfonylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4; 13-{ 1 -[4-(N-acetyl-N-methylglycylamino)fenyl]cyklopentankarbonyloxy}-5hydroxymilbemycin A4;

13-(1 -(4-hydroxyacetylaminofenyl)cyklopentarikarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3;

13-[ 1 -(4-hydroxyacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4;

13-[ 1 -(4-hydroxyacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3;

13-[ 1 -(4-methoxyacetylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5'hydroxynnilbemycin A3; a

13-[ 1 -(4-methansulfonylaminofenyl)cyklobutankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A3.
25. 13-( 1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A4 nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl.
26. 13-[ 1 -(4-Methoxyacetylaminofenyl)cyklopentankarbonyloxy]-5-hydroxymilbemycin A₃ nebo jeho zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl.
27. Protihlístový, akaricidní a insekticidní prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje protihlístovou, akaricidní a insekticidní sloučeninu ve směsi se zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde uvedená sloučenina je vybrána ze sloučenin obecného vzorce I a její zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 26.
28. Způsob ochrany rostlin a živočichů, kterými může být člověk nebo jiný živočich, od poškození parazity, vybranými ze skupiny, kterou tvoří roztoči, hlísty a ·· ·« ·· • · · · » · • · · * 4 9 hmyz, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci aktivní sloučeniny na uvedené rostliny nebo živočichy nebo na jejich části nebo reprodukční materiály (například semena) uvedených rostlin nebo na místa, kde se uvedené rostliny, uvedení živočichové nebo části uvedených rostlin nebo reprodukční materiály vyskytují, kde aktivní sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo její zemědělsky, zahradnicky, farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 26.
29. Způsob podle nároku 28 pro ochranu savců jiných než člověk od poškození roztoči, hlísty a hmyzem, což jsou paraziti na uvedených savcích.
30. Způsob podle nároku 28 pro ochranu savců jiných než člověk od poškození kočičími blechami (Ctenocephalides felis) a psími blechami (Ctenocephalides canis).
31. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 26 při přípravě léčiva pro ochranu živočichů, kterými mohou být lidé nebo jiní živočichové než lidé, před poškozením parazity vybranými ze skupiny, kterou tvoří roztoči, hlísti a hmyz.
32. Použití podle nároku 31, kde uvedení parazité jsou roztoči, hlísti nebo hmyz, přičemž tito parazité jsou na savcích.
33. Použití podle nároku 31, kde uvedení parazité jsou kočičí blechy (Ctenocephalides felis) a psí blechy (Ctenocephalides canis).