[go: up one dir, main page]

CZ20021062A3 - Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíľí obsahující deriváty L-karnitinu a výtaľky z Ginkgo biloba - Google Patents

Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíľí obsahující deriváty L-karnitinu a výtaľky z Ginkgo biloba Download PDF

Info

Publication number
CZ20021062A3
CZ20021062A3 CZ20021062A CZ20021062A CZ20021062A3 CZ 20021062 A3 CZ20021062 A3 CZ 20021062A3 CZ 20021062 A CZ20021062 A CZ 20021062A CZ 20021062 A CZ20021062 A CZ 20021062A CZ 20021062 A3 CZ20021062 A3 CZ 20021062A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carnitine
ginkgo biloba
toto toto
extract
propionyl
Prior art date
Application number
CZ20021062A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Healthscience S. P. A. filed Critical Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Publication of CZ20021062A3 publication Critical patent/CZ20021062A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíží obsahující deriváty L-karnitinu a extrakty Ginkgo biloba
Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku vhodného k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíží jak periferních, tak v cerebrálních oblastech.
Přípravek podle toho může mít formu a účinkovat jako doplňková výživa nebo jako skutečné léčivo podle toho, zda jde o podpůrné nebo preventivní působení nebo o přísně terapeutické působení, které má přípravek vyvolat u příslušného jedince, který ho má používat.
Přípravek podle předloženého vynálezu zvláště obsahuje jako charakteristické složky:
(a) karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůl nebo jejich směs, a (b) extrakt Ginkgo biloba nebo jeden nebo více ginkgolidů izolovaných z Ginkgo biloba nebo jejich směs.
Dosavadní stav techniky
Dobře známy jsou biologické i farmakologické vlastnosti karnitinů jak v kardiální oblasti, tak na úrovni vaskulární a cerebrální energie.
Jak L-karnitin, tak v určité míře jeho analogy jako je acetyl-L-karnitin a propionyl-Lkarnitin, jsou schopné vyvolávat prospěšné působení jak při myokardiální nedostatečnosti, tak při koronárních poruchách, rovněž tak jako u poruch u periferních cév.
Tyto prospěšné účinky karnitinů nastávají vlivem komplexního účinného působení těchto látek a týkají se zvláště možnosti dodávání energie různým metabolickým • · • · · · · · • · · · · • · · · ··· · · · ···
- 2 procesům v buňkách a tkáních pomocí aktivace metabolického systému β-oxidace mastných kyselin a zlepšeného využívání glukózy nebo inhibice procesů lipidové peroxidace a snižování množství volných radikálů.
Bez zajímavosti není ani interakce, kterou vyvolává L-karnitin a především acetyl-Lkarnitin v cerebrální oblasti.
Ve skutečnosti bylo zjištěno, že acetylrL-kamitin může po postischemické reperfuzi obnovit metabolismus derivátů přenášejících fosfor a glukózu a obecně cerebrální funkce, rovněž tak jako je schopen zabraňovat významnějším postischemickým neurologickým poškozením.
Stejné ochranné působení acetyl-L-karnitinu bylo též zjištěno po mrtvici, rovněž tak jako proti produktům peroxidace.
Tato pokusná zjištění jsou základem příznivých klinických účinků získaných s acetylL-kamitinem při různých problémech vztahujících se ke stárnutí mozku.
Extrakty Ginkgo biloba vykazují také farmakologické a klinické účinky charakterizované trvalým příznivým působením na oběh a zvláště oběh v oblasti mozku s tím závěrem, že se těchto výsledků dosahovalo při využívání těchto extraktů k léčbě a prevenci jak periferních, tak především cerebrálních vaskulárních nedostatečností.
Ginkgo biloba je rostlina z rodu Ginkgoaceae původně domovem v Číně a Japonsku, nyní však široce rozšířená v Evropě a v současnosti již po mnoho let využívaná v lidové medicíně jako látka proti zánětům, proti astmatu a proti kašli a v poslední době po izolaci jejích účinných složek i v řadě onemocnění charakterizovaných nedostatečným oběhem nebo zánětlivými či degenerativními abnormalitami vyvolanými peroxidačním fenoménem, jako je atheroskleroza, trombóza či dýchací potíže.
• · φφφφ φφ φφφ · ·> ·· φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφφφ
- 3 Analýzy provedené s účinnými složkami přítomnými v listech Ginkgo biloba, zvláště analýzy plynovou chromatografií (HPLC) [zde nesrovnalost - HPLC je vysokotlaká kapalinová chromatografie; pozn. překl.] odhalily mnoho chemicky a farmakologicky diferencovaných látek náležejících převážně do skupiny flavonoidů, benzoidů, diterpenů a seskviterpenů a organických kyselin.
Mezi izolovanými flavonoidy byl amentoflavon, bilobetin, isoginkgetin, sciadopitysin, ginkgetin, katechin a epikatechin, isokvercetin, isorhamnetol-3-O-rutinosid, kampferol-3-O-rutinosid, kampferol-7-O-glukosid, syringetín-3-O-rutinosid, kvercetin3-O-rutinosid, luteolin, kampferol, kvercetin a myricetin.
Mezi benzoidy byl gallokatechin a epigallokatechin. Mezi diterpeny byl ginkgolid A, ginkgolid B, ginkgolid C, ginkgolid J a ginkgolid M.
Mezi seskviterpeny byl bilobalid a mezi organickými kyselinami kyselina 6hydroxykinurenová, kyselina hydroxybenzoová, kyselina kinurenová, kyselina askorbová a kyselina 3-methoxy-4-hydroxybenzoová.
Rozsáhlá sdělení v literatuře ukazují, že všechny tyto sloučeniny, a to jak samotné, tak v kombinaci, jsou schopné vyvolat antioxidační účinky odsáváním volných radikálů, působit vaskulámí regulaci a působit antianoxicky, rovněž tak jako upravovat energetický cerebrální metabolismus.
Většina těchto studií, zvláště klinických zkoušek byla prováděna nejen se sloučeninami izolovanými z extraktů Ginkgo biloba, ale také se standardizovaným extraktem Ginkgo biloba obsahujícím 24 % glykosidových flavonoidů a 6 % terpenických laktonů.
Antioxidační účinky extraktů Ginkgo biloba byly potvrzeny pokusy prováděnými in vitro i in vivo. In vitro bylo pozorováno, že extrakty Ginkgo biloba jsou schopné inhibovat peroxidaci lipidů membrán erythrocytů vyvolanou peroxidem vodíku, rovněž tak jako peroxidaci nenasycených mastných polykyselin přítomných v membránách ·
• · « · · · · • · · · · · · « • β······· · ··· 44 · · · ·
9999 99 99 999 ·· ···»
- 4 hepatických mikrosomů vyvolanou železnatými (nemá být správně ferric - tedy železitými ? - pozn. překl.) ionty. In vivo bylo pozorováno, že extrakty Ginkgo biloba jsou schopné vyvolat ochranný účinek na spinální léze vyvolané ischemií a týkající se peroxidace lipidů. Velmi jasně byl prokázán inhibiční účinek extraktů Ginkgo biloba na faktor aktivující krevní destičky (PAF), což je faktor zjištěný nejen jako faktor způsobující agregaci destiček, aleje také odpovědný za poruchy ischemického oběhu jak v kardiální, tak cerebrální oblasti. Protiischemické působení extraktů Ginkgo biloba bylo také potvrzeno mnoha klinickými zkouškami, a dále se obecně tyto extrakty ukázaly také jako látky účinné při prevenci intermitentní klaudikace a periferní arteriopatie. Při užívání extraktů Ginkgo biloba vykázala zlepšení onemocnění spojená s erektilní vaskulární nedostatečností a tinnitusem.
Je to právě v případech cerebrální nedostatečnosti jak vaskulárního, tak degenerativního původu, kdy užívání extraktů Ginkgo biloba vyústilo do nejvýznamnějších výsledků. Klinické pokusy prokázaly, že podávání extraktů Ginkgo biloba může mít příznivý účinek na senilní demenci a Alzheimerovu chorobu, rovněž tak jako na depresi, a též se v těchto studiích poukazuje na jejich převahu nad takovým léčivem jako je tactrin, v těchto případech většinou používaný.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že přípravek obsahující jako charakteristické účinné složky:
(a) karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůl nebo jejich směs, a (b) extraktu Ginkgo biloba nebo jednoho nebo více ginkgolidů izolovaných z Ginkgo biloba nebo jejich směs je zvláště vhodný pro prevenci a/nebo léčbu periferní nebo centrální oběhové nedostatečnosti v myokardiální, cerebrální a periferní oblasti, rovněž tak jako pro koronární poruchy, nervové deprese, insomnii, vyčerpání, intermitentní klaudikaci, • « · · · · • ·· · • · · · · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···*
- 5 tinnitus, nebo poruchy penilní erekce, cerebrální funkční nedostatečnost jak vaskulární, tak metabolickou a artikulární nebo gastrické zánětlivé reakce.
Termín „ginkgolidy izolované z Ginkgo biloba“ zahrnuje výše zmiňovaný ginkgolid A, ginkgolid B, ginkgolid C, ginkgolid J a ginkgolid M.
Ukázalo se, že acetyl-L-karnitin nebo propionyl-L-karnitin nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl nebo jejich směs s extraktem Ginkgo biloba nejen že vyvolávají komplementární účinek dvou typů složek, ale mají též skutečný synergický účinek, prozrazující reciproční zlepšení jejich účinků, který může být extrémně vhodný k dosahování bezpečnějšího a extenzivnějšího praktického využívání jak při léčbě, tak při prevenci takových forem onemocnění, které se týkají cerebrálních funkcí, kde vykonávají svou vlastní funkci jak karnitiny, tak extrakt Ginkgo biloba.
Pokusy provedené s kombinací různých složek podle předloženého vynálezu ve skutečnosti objasňují neočekávaný a silný synergický účinek, který lze jasně prokázat především využitím těchto zkoušek s velkou předpovídací schopností co se týká praktického využití terapeutických či preventivních charakteristik představovaných přípravkem, který je předmětem předloženého vynálezu.
Jedna řada zkoušek provedená zkombinováním směsi karnitinů s extraktem Ginkgo biloba, tj. složení, které je předmětem předloženého vynálezu, prokázala dosažení silného neočekávaného synergického účinku jednotlivých složek vedoucího k recipročnímu zlepšení účinků tak, že je předpoklad jeho efektivnějšího využívání jako potravinového doplňku a doplňkové výživy, nebo jako léčiva k prevenci a/nebo léčbě mnoha poruch oběhu jak v periferní, tak cerebrální oblasti, z nichž naposledy jmenovaná porucha zahrnuje deprese, senilní demenci a Alzheimerovu chorobu či potíže spojené se stárnutím.
- 6 ·· « · · • · « ♦ • · ·· · ·
Také bylo zjištěno, že složka (a) může dále obsahovat případně „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu a bytyryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.
V přípravku podle předloženého vynálezu se může hmotnostní poměr (a) ku (b) pohybovat v mezích od 20 : 1 do 5 : 1 a přednostně od 15 : 1 do 7 : 1.
Extrakt Ginkgo biloba může být kapalný, alkoholický nebo vodně alkoholický extrakt, tinktura, vysušený extrakt nebo suchý prášek.
Je výhodné, aby extrakt Ginkgo biloba obsahoval alespoň 24 % glykosidových flavonoidů a alespoň 6 % terpenických laktonů.
Přípravek podle vynálezu může dále obsahovat vitaminy, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny a antioxidanty.
Provedené zkoušky
Zkoušky mortality vyvolané PAF
Faktorem aktivujícím krevní destičky (PAF) je acetylovaný alkylfosfoglycerid, jehož uvolňování v těle různými stimuly způsobuje reakce oběhového typu spojené hlavně se zvýšenou kapilární permeabilitou s následnou extravazací krve, zvýšenou agregací krevních destiček a trombózou, sníženým koronárním průtokem, uvolňováním zánětlivých faktorů, lysosomálních enzymů a superoxidů.
Při intravenozním podávání (20 pg.kg1) zvířatům způsobuje PAF v krátké době smrt těchto zvířat, tj. přibližně do jedné hodiny, a to hlavně jakožto výsledek kardiocirkulačního kolapsu.
- 7 • φ-9 φφφφ · 9 ·· • · * φ · · φ * • · · · Φ Φ · *
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ 9 9
ΦΦΦ φ φ · φ
ΦΦ Φ·Φ Φ* ΦΦΦΦ
S použitím metody podle Younga (Young, J. N., Prostaglandins, 30, 545, 1985) a Myerse (Myers, H., Br. J. Pharmacol., 79, 595, 1983) byla provedena řada zkoušek za účelem zjištění, zda extrakty Ginkgo biloba (jejichž anti-PAF účinnost je známa) chrání zvířata, kterým byl injikován PAF, proti uhynutí a zda karnitiny (zvláště propionyl-L-karnitin, jehož vaskulární regulační účinky jsou známé) je schopen zvýšit ochranný účinek proti PAF.
Zkoušky byly provedeny na bílých myších o střední hmotnosti 25 g, rozdělených do různých skupin, z nichž první skupina sloužila jako kontrolní a obdržela intravenózně injekce PAF v dávce 20 ng.kg'1, zatímco ostatním skupinám byly jednu hodinu před dávkou PAF dávány intraperitoneálně injekce jak extraktu Ginkgo biloba nebo různých karnitinů samotných či v kombinaci, nebo Ginkgo biloba s karnitiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Výsledky těchto zkoušek ukazují, že nejen extrakt Ginkgo biloba, ale také karnitiny jsou schopné vyvolávat alespoň částečnou ochranu proti úhynu vyvolanému intravenózním injikováním PAF, avšak také, že kombinace karnitinů s Ginkgo biloba vede k recipročnímu zlepšení ochranného účinku.
Tento synergický účinek je zřejmý u acetyl-L-karnitinu, ale především u propionyl-Lkarnitinu nebo různých karnitinů v kombinaci s extraktem Ginkgo biloba.
- 8 ··
Tabulka 1
Zkoušky mortality vyvolané PAF
Látka % mortality 1 hodinu po injikování PAF 100/100
L-karnitin 300 mg.kg'1 90/100
acetyl-L-karnitin 300 mg.kg'1 80/100
propionyl-L-karnitin 300 mg.kg'1 80/100
L-karnitin 100 mg.kg'1+
acetyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+ 70/100
propionyl-L-karnitin 100 mg.kg'1
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1 70/100
acetyl-L-karnitin 300 mg.kg1+ 40/100
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
propionyl-L-karnitin 300 mg.kg'1+ 30/100
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
acetyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+
propionyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+ 0/100
L-karnitin 100 mg.kg'1+
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
Zkouška na zánětlivou reakci vyvolanou PAF
V těchto zkouškách byl metodou popsanou Bursteinem (Burstein, S. H., J. Pharmacol., Exptl. Ther., 251, 531, 1989) do nožky krys injikován roztok obsahující PAF.
Jak je známo, PAF injikovaný do nožky krysy způsobí uvolnění mnoha flogogenních látek včetně prostaglandinů, které v krátké době vyvolají nástup znatelného edému (Bonnet, J., J. Agent Actions, 11,559, 1981).
Za použití metody popsané Goldenbergem (Goldenberg, Μ. M., Prostaglandins, 28, 271, 1984) a Silvou (Silva, P. M. R., Inflammation, 10, 393, 1986) byl do zadních nožek krys injikován roztok PAF v celkové dávce 2 pg a vyvolaná edemická reakce • · · • ·
- 9 tF.
byla hodnocena plethysmografickou metodou technikou popsanou Ferreirou (Fereira, S. H., J. Pharmacol., 127, 83, 1979).
Zkoušky byly provedeny na různých skupinách krys, z nichž jedna skupina byla kontrolní, zatímco ostatním skupinám byl intraperitoneálně podán jednu hodinu před injikováním PAF acetyl-L-karnitin (300 mg.kg’1) nebo propionyl-L-karnitin (300 mg.kg' 1) nebo kombinace L-karnitinu (75 mg.kg’1), acetyl-L-karnitinu (75 mg.kg'1) a propionyl-L-karnitinu (75 mg.kg'1), nebo extrakt Ginkgo biloba (100 mg.kg'1) nebo extrakt Ginkgo biloba s karnitiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky této zkoušky ukazují, že extrakt Ginkgo biloba a také propionyl-L-karnitin a acetyl-L-karnitin jsou schopné omezit intenzitu edému vyvolaného PAF, avšak nejvyššího účinku lze dosáhnout kombinací extraktu Ginkgo biloba s propionyl-Lkarnitinem nebo komplexem karnitinů.
V tomto případě se zjistil silný synergický účinek mezi inhbičním účinkem Ginkgo biloba a karnitiny.
Tabulka 2
Inhibice zánětlivé reakce vyvolané PAF
Látka % zmenšení edému
acetyl-L-karnitin 300 mg.kg'1 15
propionyl-L-karnitin 300 mg.kg'1 35
L-karnitin 300 mg.kg'1 10
acetyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+
propionyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+ 45
L-karnitin 100 mg.kg'1
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1 35
acetyl-L-karnitin 300 mg.kg'1 + 50
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
propionyl-L-karnitin 300 mg.kg'1+ 80
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
acetyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+
propionyl-L-karnitin 100 mg.kg'1+ 90
L-karnitin 100 mg.kg'1+
extrakt Ginkgo biloba 100 mg.kg'1
·* *
• ·
- 10 ♦ ··
Zkoušky koronárního spasmu
Zvýšené působení Ginkgo biloba při jeho kombinování s karnitiny bylo také zjištěno při hodnocení účinků při podávání těchto látek samotných a v kombinaci, při pitresinem pokusně vyvolaném koronárním spasmu.
Jak je známo, intravenózní injikování 1 v.kg'1 pitresinu krysám způsobuje charakteristické elektrokardiografické abnormality, které jsou nejzřejmější na vodiči II, protože ovlivňují T-vlnu (asfyxní T-vlna) pro snížené myokardiální okysličování způsobené omezeným koronárním průtokem způsobeným vaskulárním spasmem vyvolaným pitresinem.
V těchto zkouškách krysy dostávaly orálně před injikováním pitresinu po dobu tří po sobě jdoucích dnů 100 mg.kg'1 extraktů Ginkgo biloba nebo 300 mg.kg'1 samotných karnitinů nebo karnitinové směsi nebo karnitinu či karnitinové směsi v kombinaci s Ginkgo biloba.
Jak je uvedeno ve výsledcích v tabulce 3, jak extrakt Ginkgo biloba, tak karnitiny (zvláště propionyl-L-karnitin a směs L-karnitinu s propionyl-L-karnitinem a acetyl-Lkarnitinem) jsou schopné vyvolávat ochranný účinek na koronární spasmus, avšak největšího účinku se dosáhne kombinací extraktu Ginkgo biloba s karnitiny, která způsobí téměř úplnou ochranu zvířat takto zkoumaných proti známkám koronárního spasmu, takže i tyto zkoušky vykazují významný synergický účinek vyplývající z působení Ginkgo biloba a karnitinů.
to to ··♦ · · · » · · 9 · to 9 • · to · · 9 9 · to « • to · « to to ♦ · · · • toto» ·· 99 »«· ♦ · 9999
- 11 Tabulka 3
Inhibice koronárního spasmu vyvolaného pitresinem
Látka
L-karnitin propionyl-L-karnitin acetyl-L-karnitin L-karnitin + propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba propionyl-L-karnitin + extrakt Ginkgo biloba L-karnitin + extrakt Ginkgo biloba propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + L-karnitin + extrakt Ginkgo biloba chráněné krysy 0 2 1 slabě chráněné 1 3 3 nechráněné
3
Zkouška agregace krevních destiček
V těchto zkouškách byly odebírány vzorky krve zdravých dobrovolníků s počtem destiček alespoň 300000 destiček.mm'3. K agregaci destiček byla využita metoda popsaná Bornem (Born, J. V. R., J. Physiol., 26, 25, 1963).
Agregace destiček byla vyvolána kolagenem (2,5 pg.ml·1) a měřeno jak na začátku, tak po 10 minutové inkubaci s propionyl-L-karnitnem, acetyl-L-karnitinem, extraktem Ginkgo biloba nebo s těmito sloučeninami v různých kombinacích.
Agregace destiček byla snížena po inkubaci jak s propionyl-L-karnitinem, tak s acetyl-L-karnitinem, avšak pouze slabě, ale do značné míry po inkubaci s extraktem Ginkgo biloba.
Téměř zcela byla však agregace destiček inhibována při kombinaci extraktu Ginkgo biloba s propionyl-L-karnitinem a acetyl-L-karnitinem. ED50 zjištěná pro různé složky ♦ ♦ 999« ♦· ♦« * * 9 9 · · ♦ · * · • · 9 9 · ♦ · « · . 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9 9 ·*» ♦ · «··»
- 12 byla rovna 30,5±0,41 pg u propionyl-L-karnitinu, 26,4±0,34 pg u acetyl-L-karnitinu a 38,4 pg u extraktu Ginkgo biloba. Kombinace stejných dávek Ginkgo biloba a propionyl-L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu nebo obou karnitinů společně vedla ke 100 % inhibici kolagenem vyvolané agregace, čímž byl demonstrován významný synergický účinek mezi karnitiny a Ginkgo biloba.
Zkoušky toxicity H2C>2 pro feochromocytomatické buňky (PC-12)
Peroxidace lipidů vyvolaná H2O2 může znatelně omezit přežívání buněk PC-12. Antioxidační činidla přidaná ke kultuře jsou schopná omezit poškození peroxidací lipidů a prodloužit jejich přežití (Nordman, R., Free Rad. Biol. Med., 1227, 1996). V těchto zkouškách byly použity kultury feochromocytomatických buněk (PC-12) obsahující 3.105 M buněk.ml·1, které byly vystaveny 0,1 mM H2O2 na dobu 30 minut.
Po 24 hodinovém pozorování přežilo přibližně 38 % buněk vystavených samotnému H2O2, zatímco, pokud byly buňky inkubovány s propionyl-L-karnitinem či acetyl-Lkarnitinem (odpovídá 10'θ M) se zvýšilo přežití na 45 a 55 %, a na 60 %, pokud byly inkubovány s 10'4 M extraktem Ginkgo biloba.
Buňky přežily z 85 %, pokud byl k propionyl-L-karnitinu nebo acetyl-L-karnitinu přimíchán extrakt Ginkgo biloba v koncentraci prvního případu, avšak ve 100 %, pokud byl extrakt Ginkgo biloba smísen jak s propionyl-L-karnitinem, tak acetyl-Lkarnitinem, čímž byla potvrzena schopnost této kombinace vyvolat synergický ochranný účinek mezi acetyl-L-karnitinem, propionyl-L-karnitinem a Ginkgo biloba.
Zkouška ochrany proti pokusně vyvolané cerebrální ischemii
Protože je známo, že hlavní příčinou způsobující poškození, které následuje po cerebrální ischemii, je tvorba superoxidů a volných radikálů (Litton, S. A., Nátuře, 364, 625, 1993), byla v těchto zkouškách vyvolána cerebrální ischemie okluzí střední cerebrální arterie (MCA) krysy metodou popsanou Scharkeyem (Scharkey, ** 0·00 • 000« 0 0«« 0
000 0· · 00·
0000 00 0· »00 99 0000
- 13 Υ., Nátuře, 371, 336, 1994) injikováním endothelinu-1 (120 pl) zvířeti pod anestezí, během 3 minut mikrokanylou umístěnou stereotakticky do pyriform kortex v oblasti střední cerebrální arterie (MCA).
Takto vzniklá ischemická oblast byla po 3 dnech zkontrolována transkardiální perfuzí provedenou roztokem paraformaldehydu (4 % v PBS).
Po vyjmutí mozku a jeho uložení do fixační lázně obsahující 10 % sacharózu, byly kryořezy obarveny methylvioletí a prohlédnuty pod optickým mikroskopem.
Podání propionyl-L-karnitinu (50 mg.kg'1), acetyl-L-karnitinu (50 mg.kg'1) a roztoku Ginkgo biloba (10 mg.kg'1) nebo těchto látek v kombinaci bylo provedeno intravenozně 5 minut po injikování endothelinu-1.
Objem infarktozní oblasti byl vypočítán metodou popsanou Parkem (Park, C., Anns. Neurol., 20, 150, 1989). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Výsledky provedených zkoušek ukazují, že jednotlivé sloučeniny tohoto pokusu vyvolávají dobře měřitelnou ochranu proti vytváření ischemických lézí. Největšího účinku se však dosáhne podáním kombinace různých sloučenin.
Za těchto podmínek je skutečně dosažená ochrana téměř úplná, čímž je demonstrováno význačné a nepředvídatelné synergické působení, které vznikne pokud se jednotlivé sloučeniny smísí za vytvoření přípravku podle předloženého vynálezu.
000 0 00 ·«·· 00 <0 ♦ 0 « 000 0 ♦ · ♦ · 0000 0 ♦ » « ♦ · 0 0 · ♦ · 0 ·
000 00 0 000 0000 0· 00 0·· ·· 000 0
Tabulka 4
Zkoušky cerebrální ischemie vyvolané endothelinem-1 [rozsah ischemie (objem mm3) okluzí MCA (% zmenšení objemu v porovnání s kontrolním pokusem)]
propionyl-L-karnitin objem (mm3) 32,6±2,4
acetyl-L-karnitin 21,6±1,8
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin 39,2±3,4
Ginkgo biloba 28,7±2,9
propionyl-L-karnitin + Ginkgo biloba 78,8±6,5
acetyl-L-karnitin + Ginkgo biloba 66,5±7,4
propionyl-L-karnitin + acetyl-L-karnitin + 92,7±8,1
Ginkgo biloba
Příklady provedení
Ilustrativní, avšak nikterak neomezující příklady přípravků podle předloženého vynálezu jsou uvedeny níže.
1) propionyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba (24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů) 300 mg 40 mg
2) acetyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba (24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů) 300 mg 40 mg
3) propionyl-L-karnitin acetyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba (24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů) 200 mg 200 mg 40 mg
4) propionyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba (24 % glykosidické flavonoidy a 6 % terpenických laktonů) 500 mg 80 mg
5) acetyl-L-karnitin extrakt Ginkgo biloba (24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů) 500 mg 80 mg
·« ···· * · · « 9 ♦
·♦ 999 · • · · » 9 φ 9 9
9 9 9
99
9 9 9 • 9 9
9 9 9
9999 *♦
9999
propionyl-L-karnitin 100 mg
acetyl-L-karnitin 100 mg
L-karnitin 100 mg
valeryl-L-karnitin 100 mg
butyryl-L-karnitin 100 mg
extrakt Ginkgo biloba 40 mg
(24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů)
propionyl-L-karnitin 200 mg
acetyl-L-karnitin 200 mg
extrakt Ginkgo biloba 40 mg
(24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů)
resveratrol 1 mg
extrakt Panax ginseng 50 mg
(24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů)
DHA 50 mg
melatonin 1 mg
vitamin E 5 mg
vitamin C 20 mg
methionát selenu 50 μg
β-karoten 10 mg
propionyl-L-karnitin 100 mg
acetyl-L-karnitin 100 mg
L-karnitin 100 mg
extrakt Ginkgo biloba 40 mg
(24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů)
resveratrol 1 mg
extrakt Panax ginseng 50 mg
koenzym Qi0 10 mg
omega-3-nenasycené polykyseliny 100 mg
fosfatidylcholin 100 mg
propionyl-L-karnitin 250 mg
acetyl-L-karnitin 250 mg
extrakt Ginkgo biloba 40 mg
(24 % glykosidických flavonoidů a 6 % terpenických laktonů)
extrakt Hypericum 100 mg
(0,3 % hypericinu)
extrakt Panax ginseng 10 mg
»· »««· •A ·«·* • ·««· · · · • · · · · · A • · · · · · «· · ·« ··'····
- 16 Farmakologicky přijatelnou solí L-kamitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu je míněna jakákoliv sůl těchto účinných látek s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou velmi dobře známy odborníkům ve farmacii.
Příklady takových solí, avšak nejen výhradně těchto jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.
Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 - 217, 1986. Tato publikace je do této specifikace zahrnuta jako odkaz.

Claims (17)

  1. Patentové nároky - původní
    1. Kombinovaný přípravek obsahující jako charakteristické účinné složky:
    (a) karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu a propionyl-Lkarnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůle nebo jejich směs, a (b) extrakt Ginkgo biloba nebo jeden či více ginkgolidů izolovaných z Ginkgo biloba nebo jejich směs.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že složka (a) obsahuje dále alespoň další karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu a bytyryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b) se pohybuje od 20 : 1 do 5 : 1.
  4. 4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b) se pohybuje od 15 : 1 do 7 : 1.
  5. 5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že extraktem Ginkgo biloba je kapalný alkoholický nebo vodně-alkoholický extrakt, tinktura, vysušený extrakt nebo suchý prášek.
  6. 6. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že extrakt
    Ginkgo biloba obsahuje alespoň 24 % glykosidických flavonoidů a alespoň 6 % terpenických laktonů.
  7. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se farmakologicky přijatelná sůl L-karnitinu nebo jeho derivátů vybírá ze skupiny obsahující chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, ·· «··· ·» «toto· ·· *· «· * · * · ···· e · · · ··· · · * • ···· ···· · ··· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···· glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.
  8. 8. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, který dále obsahuje vitaminy, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny a antioxidanty.
  9. 9. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, který lze podávat orálně ve formě doplňkové výživy.
  10. 10. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, který lze podávat parenterálně, rektálně, sublinguálně nebo transdermálně ve formě léčiva.
  11. 11. Doplňková výživa podle nároku 9 k prevenci a/nebo léčbě nedostatečnosti periferního či centrálního oběhového systému v myokardiální, cerebrální, nebo periferní vaskulámí oblasti nebo koronárních poruch, nervových depresí, insomnie, vyčerpání, intermitentní klaudikace, tinnitu nebo poruch penilní erekce, a to jak pro nedostatečnou vaskulámí, tak metabolickou cerebrální funkci a gastrické zánětlivé reakce.
  12. 12. Léčivo podle nároku 10 k prevenci a/nebo léčbě nedostatečnosti periferního či centrálního oběhového systému v myokardiální, cerebrální, nebo periferní vaskulámí oblasti nebo koronárních poruch, nervových depresí, insomnie, vyčerpání, intermitentní klaudikace, tinnitu nebo poruch penilní erekce, a to jak pro nedostatečnou vaskulámí, tak metabolickou cerebrální funkci a gastrické zánětlivé reakce.
  13. 13. Doplňková výživa podle nároku 11 v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
    •t «··· ·· ··£· ·· ·· • · ···♦ · · · · • · · · ··· » · · « · · · · «··· · ····· · · · · +«·· ·· ·· ·»« ·β ····
    - ti
  14. 14. Léčivo podle nároku 12 v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
  15. 15. Doplňková výživa podle nároku 13 ve formě tablet, pastilek, pilulek, tobolek, granulí nebo sirupů.
  16. 16. Léčivo podle nároku 14 ve formě tablet, pastilek, pilulek, tobolek, granulí nebo sirupů, fiól nebo kapek.
  17. 17. Terapeutický způsob k prevenci a/nebo léčbě nedostatečnosti periferního či centrálního oběhového systému v myokardiální, cerebrální, nebo periferní vaskulární oblasti nebo koronárních poruch, nervových depresí, insomnie, vyčerpání, intermitentní klaudikace, tinnitu nebo poruch penilní erekce, a to jak pro nedostatečnou vaskulární, tak metabolickou cerebrální funkci a kloubní či gastrické zánětlivé reakce těch jedinců, kteří to potřebují, a sice spočívající v podávání kombinovaného přípravku obsahující následující složky:
    (a) karnitin vybíraný ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitinu a propionyl-Lkarnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůl nebo jejich směs, a (b) extrakt Ginkgo biloba nebo jeden nebo více ginkgolidů izolovaných z Ginkgo biloba nebo jejich směs.
CZ20021062A 1999-10-08 2000-10-02 Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíľí obsahující deriváty L-karnitinu a výtaľky z Ginkgo biloba CZ20021062A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999RM000618A IT1306722B1 (it) 1999-10-08 1999-10-08 Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021062A3 true CZ20021062A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=11406992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021062A CZ20021062A3 (cs) 1999-10-08 2000-10-02 Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíľí obsahující deriváty L-karnitinu a výtaľky z Ginkgo biloba

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6641849B1 (cs)
EP (1) EP1218022B1 (cs)
AR (1) AR025790A1 (cs)
AT (1) ATE237341T1 (cs)
AU (1) AU780643B2 (cs)
CA (1) CA2386770C (cs)
CZ (1) CZ20021062A3 (cs)
DE (1) DE60002226T2 (cs)
DK (1) DK1218022T3 (cs)
ES (1) ES2195939T3 (cs)
HU (1) HU227042B1 (cs)
IL (1) IL148963A0 (cs)
IT (1) IT1306722B1 (cs)
MX (1) MXPA02003501A (cs)
NO (1) NO20021640L (cs)
PL (1) PL199996B1 (cs)
PT (1) PT1218022E (cs)
SK (1) SK4052002A3 (cs)
TN (1) TNSN00186A1 (cs)
TR (1) TR200200948T2 (cs)
WO (1) WO2001026666A2 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1316998B1 (it) * 2000-03-02 2003-05-26 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori.
IT1317035B1 (it) * 2000-05-30 2003-05-26 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore ad attivita' antiossidante comprendente unaalcanoilcarnitina ed una associazione di polifenoli estratti dal
MXPA03007802A (es) * 2001-03-09 2003-12-08 Nestle Sa Composicion que mejora las deficiencias fisiologicas relacionadas con la edad y que incrementa la longevidad.
ITRM20010708A1 (it) * 2001-12-04 2003-06-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di una alcanoil l-carnitina per il trattamento della disfunzione erettile.
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
JP2007538078A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 ブライト フューチャー ファーマシューティカル ラボラトリーズ 睡眠障害のためのミリシトリン化合物
GB0411166D0 (en) * 2004-05-19 2004-06-23 Bionovate Ltd Treatment for asthma and arthritis
ITRM20040561A1 (it) * 2004-11-11 2005-02-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della acetil l-carnitina in combinazione con propionil l-carnitina e sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.
AR070816A1 (es) 2008-03-14 2010-05-05 Otsuka Pharma Co Ltd Farmaco de combinacion para tratar trastornos vasculares
MX2011004666A (es) * 2008-11-11 2011-05-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Compuesto util para tratar celulitis.
US20110015154A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Kellermann Gottfried H Supporting acetylcholine function
US20110098265A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Neuroscience, Inc. Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors
CZ308282B6 (cs) * 2010-08-05 2020-04-15 Výzkumný ústav živočišné výroby, v. v. i. Krmný doplněk pro zvýšení libida kanců
CN102783568B (zh) * 2012-08-29 2014-05-14 山东中医药大学 一种饲料添加剂
PT2952209T (pt) * 2014-06-04 2018-05-09 Alfasigma Spa Formulações homogéneas compreendendo ácidos gordos poliinsaturados ómega-3 (n-3 pufa) e resveratrol para administração oral

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1254314B (it) * 1992-03-27 1995-09-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche conyenenti l-carnitina e acil- carnitine inassociazione con ace-inibitori per il trattamento di patologie cardiovascolari.
DE9318632U1 (de) * 1993-12-06 1995-04-06 Emsa-Werke Wulf GmbH & Co, 48282 Emsdetten Vorrichtung zum Aufnehmen von Folienrollen
US6221356B1 (en) * 1996-12-13 2001-04-24 Viva America Marketing, Inc. Method of preparation of biologically active Ginkgo biloba product
CA2280093A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 John V. Kosbab Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
IT1294227B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione
IT1306130B1 (it) * 1999-04-16 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2386770A1 (en) 2001-04-19
ES2195939T3 (es) 2003-12-16
ITRM990618A1 (it) 2001-04-08
ATE237341T1 (de) 2003-05-15
PL354413A1 (en) 2004-01-12
SK4052002A3 (en) 2002-09-10
PL199996B1 (pl) 2008-11-28
AU7945600A (en) 2001-04-23
WO2001026666A3 (en) 2001-09-13
HUP0203449A2 (hu) 2003-02-28
NO20021640D0 (no) 2002-04-05
WO2001026666A2 (en) 2001-04-19
DE60002226T2 (de) 2004-03-04
EP1218022A2 (en) 2002-07-03
TR200200948T2 (tr) 2002-10-21
CA2386770C (en) 2009-09-08
IL148963A0 (en) 2002-11-10
NO20021640L (no) 2002-05-29
EP1218022B1 (en) 2003-04-16
HU227042B1 (en) 2010-05-28
DE60002226D1 (de) 2003-05-22
DK1218022T3 (da) 2003-08-11
US6641849B1 (en) 2003-11-04
HUP0203449A3 (en) 2005-04-28
ITRM990618A0 (it) 1999-10-08
IT1306722B1 (it) 2001-10-02
TNSN00186A1 (fr) 2005-11-10
PT1218022E (pt) 2003-09-30
MXPA02003501A (es) 2002-09-02
AR025790A1 (es) 2002-12-11
AU780643B2 (en) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2263695B1 (en) Preparation for use in the prevention and/or treatment of depression associated with a vascular disorder
CZ20021062A3 (cs) Přípravek k prevenci a/nebo léčbě oběhových potíľí obsahující deriváty L-karnitinu a výtaľky z Ginkgo biloba
KR20010079981A (ko) 대뇌 및 노화 질환의 예방 또는 치료를 위한 카르니틴과레스베라트롤의 복합물
JP2013526487A (ja) リンゴの皮由来のフェノール組成物およびその使用
PL194177B1 (pl) Kompozycja zawierająca acetylo-L-karnitynę i jej zastosowania
HU227357B1 (en) Carnitine and inositol phosphate-containing composition useful as dietary supplement or drug
ITRM980433A1 (it) Composizione ad attivita&#39; antiossidante antiproliferativa energetica e atta a migliorare l&#39;utilizzazione metabolica del glucosio
SK6162001A3 (en) Antioxidant composition comprising propionyl l-carnitine and a flavonoid against thrombosis and atherosclerosis
RU2485965C2 (ru) Компартаментспецифическая комбинация растительных экстрактов из гинкго билоба и женьшеня, обладающая двойным действием
CZ20024A3 (cs) Přípravek k prevenci a léčbě dysfunkcí onemocnění ledvin
Arredondo et al. Flavones and Flavonols in brain and disease: facts and pitfalls
EP1194186B1 (en) CARDIOACTIVE COMPOSITION COMPRISING L-CARNITINE AND ITS DERIVATIVES AND i CRATAEGUS /i EXTRACTS
CN100566734C (zh) 用于治疗蜂窝组织疾病的口服组合物
US20060177516A1 (en) Food-supplement composition suitable for promoting iron absorption
CZ20022758A3 (cs) Přípravek k prevenci a/nebo léčbě vaskulárních onemocnění obsahující propionyl-L-karnitin a koenzym Q10
Shao et al. Herbal antioxidants in ischaemic heart disease.
Seed et al. Biochemical and Molecular Actions of Nutrients
HK1093901B (en) Oral compositions for the treatment of cellulite
MXPA01003569A (es) Combinacion de carnitinas y resveratrol para prevenir o tratar enfermedades cerebrales y del envejecimiento