CZ2001339A3

CZ2001339A3 - Orální kapalné mukoadhezívní prostředky

Info

Publication number: CZ2001339A3
Application number: CZ2001339A
Authority: CZ
Inventors: Douglas Joseph Dobrozsi
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Předmětem tohoto řešení je perorální nebo orální mukoretentivní kapalný vodný farmaceutický přípravek obsahující 2 až 50 hmotn.% koloidního oxidu křemičitého, oxidu titaničitého, jílu a směsí těchto látek, a z farmaceuticky aktivní látky, zvolené ze skupiny tvořené analgetiky, látkami snižujícími překrvení, látkami usnadňujícími odkašlávání, antitusiky, antihistaminiky, senzibilizátory, léčivy pro léčbu chorob zažívacího ústrojí a směsmi těchto látek, přičemž tento přípravek má relativní sedimentační objem vyšší než 0,90 a spouštěcí viskozitní poměr alespoň 1,2. Předmětem tohoto řešení je dále způsob vytváření povlaku tohoto přípravku na stěnách zažívacího traktu nebo na nosní sliznici a způsob léčby symptomů infekčních onemocnění horních cest dýchacích nebo podráždění či poškození tkání horních cest dýchacích aplikací bezpečného a účinného množství tohoto přípravku.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká perorálních nebo orálních mukoretentivních kapalných farmaceutických přípravků s léčivými účinky.

Dosavadní stav techniky ' Postupy založené na mukoadhezi se již řadu let těší velkému zájmu farmaceutů a výzkumných pracovníků, zabývajících se kontrolovaným uvolňováním léčiv. Adheze je vztah mezi dvěma předměty, adhezivem a substrátem (v obou případech ve formě kondenzovaných fází), které jsou k sobě dlouhodobě vázány silami působícími mezi jejich povrchy. Viz Patrick R.L.: kapitola Introduction v publikaci Treatise on Adhesion a Adhezíves, díl 1 Theory, str. 1 až 7, R.L. Patrick, editor, Marcel Dekker lne. New York, 1966. Adhezivum je látka schopná poutat materiály, které se dotýkají svými povrchy. Vytvoření adhezivní vazby mezi dvěma materiály vede ke snížení povrchové energie v systému, protože dva volné povrchy jsou nahrazeny jedním novým povrchem. Bioadheze znamená, že alespoň jeden z těchto povrchů je povrch biologického systému. Je-li tímto povrchem adherující slizniční vrstva, pokrývající některý ze slizničních epitelů, jako je epitel uvnitř gastrointestinálního traktu, v nosní dutině, nebo ve vaginální dutině, je používán termín mukoadheze.

» · · ·· ····

Mukoadhezivní materiály jsou vhodné pro různá použití, zvláště pro použití ve farmaceutických přípravcích. Použitím mukoadhezivních farmaceutických přípravků může být dosaženo dlouhodobé tvorby povlaku na ústní sliznici a ochrany ústní dutiny, esofagu, orofarynxu, a/nebo žaludku, působících proti podráždění a/nebo urychlujících léčbu tkání postižených zánětem nebo jinak poškozených tkání. Tvorba dlouhodobě stálých povlaků umožňuje uvolňování větších množství látek s léčivými účinky do slizničních tkání a tím dosažení vyšší účinnosti, nižších vedlejších účinků a/nebo kontrolovaného uvolňování aktivní látky.

Přípravky podle tohoto vynálezu jsou buď přímo použity na sliznici, nebo jsou podávány perorálně ve formě kapalné suspenze. V důsledku toho vzniká potřeba vývoje léčebných prostředků, které úspěšně a dostatečně pevně adherují na sliznice gastrointestinálního traktu.

Aby bylo dosaženo mukoadhezivního účinku, musí v postatě všechny mukoadhezivní systémy, známé z dosavadního stavu techniky, obsahovat polymery. Tak například v patentu USA č. 5 458 879, Singh a kol., vydaném 17.října 1995, je popsán pevný rozpustný perorální farmaceutický mukoadhezivní přípravek obsahující 0,05 až 20 % vodorozpustného mukoadhezivního polymeru, zvoleného ze skupiny složené z polyethylenoxidu, polyethylenglykolu, polyvinylalkoholu, polyvinylpyrrolidinu, kyseliny polyakrylové, póly(hydroxyethylmethakrylátu), hydroxyethylethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, chitosanu a ze směsí těchto látek, a který dále s výhodou obsahuje jednu nebo více farmaceuticky aktivních látek, s výhodou aktivních látek působících proti kašli a nachlazení v koncentracích v rozmezí 0,01 až 50 %.

Dalšími dokumenty, zabývajícími se mukoadhezivními polymerními systémy, jsou mimo jiné EP 526 862 firmy Vectofarma, autoři Esposito a kol, zveřejněný 14 února 1996; WO 91/06289 firmy Watson Labs., autoři Sanvordeker, a kol., zveřejněný ···· ·· ·· ···· ·· ··«

16. května 1991,; patent USA č. 3 352 752 firmy Fouche, autoři Puetzer a kol., vydaný 14. listopadu 1967; patentová přihláška WO 92/21325 firmy Union Metropollitane, zveřejněná

10. února 1992; patent USA č. 5 225 196, firmy Columbia Laboratories, autor Robinson, zveřejněný 6. července 1993; patentová přihláška WO 92/09286, firmy Beecham Skupina PLC, autoři Davis a kol., zveřejněná 11. června 1992; patent USA č. 4 427 681 firmy RVI, autoři Munshi a kol., vydaný 24. ledna 1984; patentová přihláška WO 96/20696, firmy Eastman Kodak, autoři Ruddy a kol., zveřejněný 7. listopadu 1996,; patent USA č. 5 8S8 108 firmy Nanosystems, autoři Ruddy a kol., vydaný

17. prosince 1996; evropský patent 062 578 firmy Laboratories Human-Farm, autoři Bodin a kol., zveřejněný 20. června 1984; patentová přihláška WO 92/12600, autor Meignant, zveřejněná 10. dubna 1997.

Autoři tohoto vynálezu překvapivě zjistili, že určité látky používané pro farmaceutické účely (oxid titaničitý, oxid křemičitý, a/nebo jíly) mají mukoadhezivní vlastnosti. Jsou-li tyto látky použity pro přípravu vodných snadno tekutých koloidních disperzí ve vhodném poměru k aktivním látkám léčiv, jsou schopny interagovat s glykoproteinem, zvláště s mucinem, přeměňovat se na viskózní gel a stávat se účinnými mukoadhezivními systémy. Tyto systémy mají adhezivní vlastnosti, přestože neobsahují žádné materiály, které byly dříve považovány za výhradní nositele mukoadhezivních vlastností, t.j. polymery. Přípravky podle tohoto.vynálezu poskytují stálejší a kvalitnější povlaky sliznic dutiny ústní, jícnu, orofarynxu, a/nebo žaludku, které zmírňují podráždění, bolest a obtíže spojené s chorobami gastrointestinálního traktu jako je laryngofaryngitida (škrábání v krku) s a jinými onemocněními, infekcemi a podrážděním horních cest dýchacích. Tyto přípravky mohou dále sloužit jako matrice, ze kterých se mohou uvolňovat aktivní látky v čistější a koncentrované formě a přicházet do dlouhodobého styku s podrážděnou oblastí.

Podstata vynálezu

Stručný popis vynálezu

Tento vynález se týká mukoretentivního farmaceutického vodného kapalného přípravku sestávajícího z:

a) 2 až 50 hmotn.% koloidních částic zvolených ze skupiny složené z oxidu křemičitého, oxidu titaničitého, jílu a směsí těchto látek; a (b) bezpečného a účinného množství farmaceuticky aktivní látky zvolené ze skupiny složené z analgetik, látek snižujících překrvení, látek usnadňujících odkašlávání , antitusik, antihistaminik, bronchodilatantů, lokálních anestetik, senzibilizátorů, přípravků pro péči o ústní dutinu, různých léčiv pro léčbu dýchacího ústrojí, léčiv pro léčbu zažívacího ústrojí a směsí těchto látek;

přičemž tento přípravek má relativní sedimentační objem vyšší než 0,90 a spouštěcí viskozitní poměr tohoto přípravku je alespoň 1,2. Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob tvorby povlaku na stěnách zažívacího traktu (nosní dutiny, ústní dutiny, jícnu, žaludku, a tenkého střeva), a zvláště způsob prevence nebo léčení symptomů dráždění nebo infekce horních cest dýchacích, podáváním bezpečných a účinných množství tohoto přípravku.

Všechny koncentrace a poměry použité v tomto dokumentu jsou hmotnostní koncentrace a poměry a pokud není uvedeno jinak, byla všechna měření prováděna při teplotě místnosti.

Stručný popis obrázku

Obrázek je znázorněním idealizovaného rheogramu, který je vhodný jako grafická ilustrace řady termínů a pojmů použitých φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφ v tomto vynálezu. Na obrázku je znázorněna závislost logaritmu viskozity na logaritmu smykového napětí. A je viskozita při nulovém smykovém napětí. B je mezní smykové napětí a C je viskozita při vysokém smykovém napětí.

Podrobný popis vynálezu

Na obrázku je znázorněna závislost logaritmu viskozity na logaritmu smykového napětí. Obrázek je typickým rheogramem, získaným při zkoušení viskózních thixotropních kapalných látek v rheometru s řízeným smykovým napětím. Při měření prováděném za postupně se měnícího smykového napětí, které se v závislosti na měřeném vzorku provádí při teplotě místnosti nebo při tělesné teplotě, se z počátku aplikuje velmi nízké smykové napětí a postupně se smykové napětí nepřetržitě zvyšuje. Přitom se měří rychlost smyku ve vzorku. Obrázek je vhodný jako ilustrace definic termínů, vztahujících se k viskozitě a k tokovým vlastnostem kapalných materiálů, zvláště thixotropních kapalin podle tohoto vynálezu. Termín thixotropní, jak je užíván v tomto dokumentu, se týká kapalných látek, jejichž viskozita je při velmi nízkých smykových napětích nízká. Při vyšších smykových napětích je viskozita thixotropní kapalné látky nižší.

Tato charakteristická nízká viskozita thixotropních látek při vysokých smykových napětích je nazývána viskozita při vysokém smykovém napětí C. Protože vnitřní uspořádání kapalného systému je počátečním nízkým smykovým napětím použitým při zkoušce do značné míry nenarušeno, viskozita přípravku se příliš nemění. Jakmile však při zvyšování smykového napětí dojde k narušení tohoto vnitřního uspořádání tekutiny, začne docházet k neúměrnému zvyšování rychlosti smyku (tečení), a v důsledku toho viskozita klesá. Napětí v okamžiku, kdy k tomuto rychlému tečení právě počíná docházet, je nazýváno mezní napětí (nebo mezní hodnota) B.

Viskozita při nulovém napětí je mírou vnitřního uspořádání kapalného přípravku a je jí viskozita kterou má přípravek, jeli smykové napětí, které na přípravek působí nižší, než mezní napětí. Viskozita při nulovém napětí může být přesně stanovena zkouškou náchylnosti k tečení za použití citlivého rheometru s řízeným smykovým napětím . Tato zkouška je popsána na str. 107 knihy Gebhard Schramm: A Practical Approach to Rheology and Rheometry, vydané v r. 1994, která je zde jako celek uvedena jako odkaz. Vzorek kapalné látky o objemu 0,9 ml se umístí na desce rheometeru (Haake RS150) a 35 mm měřicí kužel se sklonem stěn 4 stupně se posune směrem dolů do měřicí polohy. Po dobu 10 až 20 sekund se na vzorek působí vyrovnávacím napětím asi 20 s'¹, potom se na vzorek po dobu 2 minut nepůsobí žádným napětím. Po uplynutí této doby 2 minut se na vzorek aplikuje okamžité konstantní napětí, které se udržuje po dobu 5 minut. Toto napětí musí být nižší než mezní napětí. Pořídí se grafický záznam rychlosti smyku generované ve vzorku na ose y proti době, po kterou působí okamžité napětí na ose x. Na tomto grafu je zřejmé okamžité zvýšení vnitřního napětí vzorku na počátku zkoušky, a po určité době se průběh získané křivky ustálí tím způsobem, že vnitřní napětí vzorku stoupá úměrně okamžitému napětí. Podíl takto získaného sklonu závislosti vnitřního napětí na čase a okamžitého napětí je viskozita. Je-li okamžité napětí nižší než mezní napětí kapalné látky, je takto stanovená hodnota viskozity viskozita při nulovém napětí A. Koloidní suspenze podle tohoto vynálezu mají vysokou viskozita při nulovém napětí. Viskozita při nulovém napětí je u přípravků podle tohoto vynálezu vyšší než 2 000 Pa.s, s výhodou vyšší než 7 500 Pa.s, výhodněji vyšší než 25 000 Pa.s. Jiné termíny, používané v tomto dokumentu, jsou uvedeny dále. Navíc jsou termíny používané v této oblasti techniky, jakož i obecnější poznatky z této oblasti techniky popsány v publikaci The Language of Colloid a Interface Science, uvedené zde jako celek «·· ♦·♦· · · ·· • · · · · · · 0 0 0 — 7 — ·····» · · · ···· ·· ·· ···· ·· «·· jako odkaz, jejímž autorem je Laurier L. Schramm a která byla vydána American Chemical Society v r. 1993.

Termín smyk, 'jak je užíván v tomto dokumentu, je rychlost deformace tekutiny vystavené mechanickému smykovému napětí.

Při běžném smyku v tekutinách se sousední vrstvy tekutiny pohybují jedna vůči druhé tak, že jejich vzájemný posun je úměrný jejich vzdálenosti. Relativní posun dvou vrstev, dělený jejich vzdáleností, je nazýván smyk. Rychlost změny smyku s časem je rychlost smyku.

Tiby došlo k toku tekutiny, je nutno aplikovat určitou sílu. Pro určitou plochu na určitém místě v tekutině je smykové napětí limitou podílu těchto sil způsobujících deformaci a působících rovnoběžně s touto plochou k velikosti této plochy při velikosti této plochy blížící se nule.

Viskozita viskózní látky, nazývaná rovněž viskozitní index, je definována jako poměr smykového napětí, působícího na tuto látku, a výsledné rychlosti smyku. Látky s vyšší viskozitou kladou vyšší odpor při jejich toku, respektive kladou vyšší odpor silám, které způsobují jejich tok, než látky s nižší viskozitou. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny viskozity, uvedené v tomto dokumentu, měřeny při rychlosti smyku 50 s¹. Všechny rheologické údaje, uvedené v tomto dokumentu, mohou být měřeny rotačním viskozimetrem, na kterém je možno alespoň některé operace provádět s proměnlivou rychlostí smyku, například rotačním viskozimetrem Haake RS 150, který je výrobkem firmy Haake GmbH, Karlsruhe, Německo; viskozimetrem Carrimed CSL 500 Rheometr Controlled Stress Rheometer, který je výrobkem firmy TA Instruments, New Castle, Delaware a viskozimetrem Rheometric SR5, který je výrobkem firmy Rheometric Scientific, Piscataway, NJ.

Tento vynález se týká přípravků s mukoadhezivními vlastnostmi, sestávajících z koloidní suspenze, která vytváří krycí matrici na epitelu zažívacího traktu a/nebo gastrointestinálního traktu. Termín koloidní, jak je užíván v tomto dokumentu, se

9 · · · · 9 9 9 9« týká pevného materiálu je formě jemných částic, tvořeného částicemi TiO₂, SiO₂, a/nebo jílu (dispergované v jiné, kapalné fázi), o velikosti částic obecně nižší než 10 pm, nebo částicemi, jejichž alespoň jeden rozměr je mezi 1 a 1000 nm. Pevné částice podle tohoto vynálezu jsou koloidních rozměrů (mezi 1 nm a 10 pm), s výhodou o rozměrech 1 000 nm nebo nižších. Malá velikost částic zvyšuje povrch, což má za následek zlepšenou adsorpci nebo přemostění spojení částice s mucinem.

Termín koloidní suspenze, jak je užíván v tomto dokumentu, se týká systému, ve kterém v podstatě pevné koloidní částice jsou dispergovány v kontinuální fázi různého složení nebo stavu, například ve vodě. Koloidní suspenze podle tohoto vynálezu vytvářejí krycí matrici na slizničním epitelu zažívacího a/nebo gastrointestinálního traktu.

Termíny mukoadhezivum nebo bioadhezivum, jak jsou užívány v tomto dokumentu, se týkají přirozených nebo syntetických látek schopných adherovat na slizniční epitel, obvykle za tvorby nové mezivrstvy. (článek The Drug Carrier v CRC Critical Reviews,l. vydání svazek 5, str.21 (1988)) Obecně může být mukoadheze dosaženo fyzikálními nebo chemickými procesy nebo oběma těmito způsoby. Tyto mechanismy jsou popsány v publikacích J. Controlled Release. svazek 2 , str. 257 (1982) a J. Controlled Release, svazek 18, str. 249 (1992).

Tyto dokumenty jsou zde uvedeny jako odkaz.

Termín mukoretentivum (nebo retentivum) jak jsou užívány v tomto dokumentu, se týká stupně resistence k běžným fyziologickým pohybovým pohybům včetně stahů podélných a kruhových svalových vláken, způsobujících transport látek uvnitř gastrointestinálního traktu, tj. resistence k peristaltickým pohybům. Termín mukoretentivum se rovněž týká stupně resistence příslušného přípravku proti vymývání a rozpouštění tekutinami, nacházejícími se v gastrointestinálním traktu. Vynálezce navrhl a použil zkoušky, kterými se hodnotí tendence kapalných přípravků vytvářet povlaky na tkáních zažívacího traktu a

ΦΦΦΦ φφ φφ φφφφ φ φ φφφ odolnosti těchto povlaků proti napětí a proti vymývání tekutinami obsaženými v gastrointestinálním traktu. Tato zkoušky jsou založeny na metodě použité k vyhodnocení schopnosti gastrointestinálních léčebných přípravků vázat se a být dlouhodobě přítomny na sliznici jícnu, popsané v publikaci L.R. Fitzpatrick a kol., A comparison of sucralfate a bismuth subsalicylate compositions in rabbit esofageal models, Gastroenetrology, svazek 108, str. A94. Tato publikace je zde jako celek uvedena jako odkaz . Při této zkoušce je čerstvě vyjmutý jícen králíka nebo krysy rozřeže na díly o délce 2 cm a tyto díly se navléknou na skleněné tyčinky tak, že slizniční povrch je obrácen směrem ven. Tento slizniční povrch může potom být namočen do zkoušených přípravků. Přípravky se vhodnými Theologickými vlastnostmi mají tendenci se rozprostřít na sliznici a následně na sliznici vytvořit souvislou vrstvu. Resistence k působení mechanických sil a k vymývání mohou být stanoveny opakovaným svislým ponořením pokryté tkáně do gastrointestinální tekutiny. Množství přípravku, který zůstává na tkáni po 30 promytích v gastrointestinální tekutině, je veličina, která je vhodná pro určení, zda příslušný přípravek má mukoretentivní vlastnosti. (Gastrointestinální tekutina obsahuje sliny, žaludeční šťávy, střevní tekutinu, a směsi těchto látek, simulované žaludeční Šťávy viz Simulated Gastric Fluid TS USP v US Pharmacopeia 23, 1995, US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD str. 2053.) Kvantitativní stanovení může být provedeno pomocí speciální chemické analytické techniky pro určitou složku přípravku, nebo přidáním snadno měřitelného nedifundujícího koloidního markéru do tohoto přípravku před zahájením jeho zkoušení. Alespoň 80% počátečního množství mukoretentivních přípravků podle tohoto vynálezu po 30 promytích v simulovaných slinách stále adheruje ke tkáni, s výhodou je toto množství alespoň 85% a výhodněji alespoň 90%. Simulované sliny, použité při těchto zkouškách, byly simulované sliny přejaté z publikace T. Fusayama/ S. Katayori, S. Nomoto, Corrosion of gold and ·· • · ·

I amalgam placed in contact with each other. J. Dent. Res. 42, 1183-1197 (1963), které mají toto složení v mg/ml: KC1 0,4; NaCl 0,4; Na₂S0₄ 0, 013; MgCl₂ 0,018; K₂HPO₄ 4,2; KH₂PO₄ 3,2, KOH 0,19 a bovinní submaxilární mucin 4,0.

U mukoretentivních přípravků podle tohoto vynálezu, používaných v léčbě gastrointestinálních onemocnění po 30 promytích v simulovaných žaludečních šťávách alespoň 80% s výhodou alespoň 85%, výhodněji alespoň 90% počátečního množství přípravku stále adherovalo na tkáň.

Termín zažívací trakt, jak je užíván v tomto dokumentu, se týká té části gastrointestinální traktu, která je tvořena nosní dutinou, ústní dutinou, jícnem, žaludkem a tenkým střevem.

Termín glykoprotein, jak je užíván v tomto dokumentu, se týká typu konjugovaných proteinů, sestávajících z proteinu s karboxylovými skupinami. Rozkladem glykoproteinů vznikají látky, které jsou často schopny redukovat alkalické roztoky oxidu měďnatého. Glykoproteiny jsou mimo jiné muciny, mukoidy, a chondroproteiny. Termín mucin, jak je užíván v tomto dokumentu, je tato látka obsažená ve slinách, gastrointestinálních tekutinách a/nebo na povrchu tkání zažívacího traktu a gastrointestinálního traktu. Mucin je produkován v těle a způsobuje lubrikaci povrchů sliznic a jejich ochranu. Sestává z proteinového hlavního řetězce, na který je připojen větší počet polysacharidových řetězců. V suchém stavu je mucin ze 70 až 80 hmotn.% cukr. Mucin vytváří v důsledku své vysoké molekulové hmotnosti vláknité řetězce dlouhé 4 až 6 pm, a může způsobovat přemostění částeček koloidní suspenze, která jej adsorbuje. (M. R. Neutra, F.J.Forstner, Gastointestinal mucus: Synthesis, secretion, and function. Physiology of the Gastrointestinal Tract, 1987, str. 975-1009.)

Aby byly získány suspenze s vhodnými užitnými vlastnostmi, je nutné, aby docházelo ke snížení jejich viskozity při jejich protřepávání a/nebo a nebo při jejich přelévání na lžičku, do • 9 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 999 pohárku, nebo do jiného prostředku používaného pro dávkování. Při tomto protřepávání a přelévání jsou tyto suspenze vystavovány silám, které vyvolávají rychlost smyku v rozmezí 10 až 1000 s^-1. Po požití je kapalina vystavena působení sil vyvolávajících rychlost smyku v rozmezí 10 až 100 s“¹. Rovněž po požití je důležité, aby byla viskozita suspenze podstatně snížena, a aby se tak dosáhlo jejího odpovídajícího rozprostření a pokrytí zažívacího traktu.

Jsou-li přípravky podle tohoto vynálezu vystaveny konstantní rychlosti smyku přibližně 100 s^-1, mají viskozitu nižší než 1,5 Pa.s, s výhodou nižší než 0,75 Pa.s, výhodněji nižší než 0,5 Pa.s.

Pevné částice podle tohoto vynálezu musí být vybrány tak, aby jejich smísením v přípravku podle tohoto vynálezu (dále jen přípravek) a stykem se sliznicí zažívacího traktu docházelo k přeměně přípravku na viskóznější gelovitou směs. Vyjádřeno jinými slovy, po smísení přípravku s gastrointestinální tekutinou je viskozita přípravku vyšší než viskozita přípravku před smísením, a je rovněž vyšší než viskozita směsi samotných gastrointestinálních tekutin.

Hodnota spouštěcího viskozitního poměru (T) je veličina vhodná pro charakterizaci stupně, do kterého přípravek má shora popsanou schopnost gelování. Vzorec pro výpočet a způsob stanovení spouštěcího viskozitního poměru jsou uvedeny dále.

Je žádoucí, aby přípravky podle tohoto vynálezu měly spouštěcí viskozitní poměr alespoň 1,2, výhodněji alespoň 1,4, a nejvýhodněji alespoň 1,5, přičemž tento spouštěcí viskozitní poměr je definován vzorcem:

T= rjg/ r)f kde g_g - viskozita gelu a kde Pf = viskozita přípravku podle tohoto vynálezu »4 44 44 44 • · · 4444 444

4444 44 4 44

444 444 444

4444 44 44 4444 44 444

Termín gel, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená látku získanou z smísením přípravku podle tohoto vynálezu a směsi mucinu se slinami. Pro stanovení spouštěcího viskozitního poměru obsahuje směs slin a mucinu dále uvedené látky v koncentracích v mg/ml: KC1 3,32; NaCl 3,32; Na₂S0₄ 0,108; MgCl₂ 0, 150; K₂HPO₄ 34,86; KH₂PO₄ 26, 56, KOH 1,57 a bovinní submaxilární mucin 83. Průmyslově vyráběný mucin lze získat od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, jako bovinní submaxilární mucin typ I, katalogové číslo M4503.

Spouštěcí viskozitní poměr přípravku může být stanoven dále popsaným způsobem: Nejdříve se stanoví viskozita přípravku (g_f) pomocí rheometru při rychlosti smyku 50 s¹. Stanovení se provede tak, že se 0,9 ml přípravku umístí na desku rheometru Haake RS150. Teplota je udržována na teplotě místnosti, tj. na 23°C. Měřicí systém je zakryt, aby se předešlo odpařování vody ze vzorku během měření. Měřicí systém s kuželem o průměru 35 mm a sklonu stěn 4 ⁰ se přiloží na vzorek a po dobu 20 sekund se aplikuje rychlost smyku 20 s^-1. Po uplynutí dvouminutové přestávky se po dobu 65 sekund na vzorek působí konstantní rychlostí smyku 50 s'¹. V čase 60 sekund se odečte viskozita 0f.

Pro stanovení g_g, se 0,5 ml shora popsané směsi mucinu se slinami smísí s 4,5 ml přípravku a tato směs se šetrným způsobem míchá po dobu 5 minut. Takto získaná směs se potom umístí na desku téhož rheometeru použitého pro měření q_f, s tím rozdílem, že teplota je udržována na teplotě lidského těla, tj. na 37°C. Použije se‘tentýž způsob měření jako při stanovení 0f. Z 0f a 0g se vypočte spouštěcí viskozitní poměr pomocí shora uvedeného vzorce.

Mukoadhezivní disperze podle tohoto vynálezu se vyznačují řadou výhodných vlastností, jako jsou ochrana sliznic před působením kyseliny, pepsinu, žluči, potravy nebo nápojů způsobujících podráždění, například pálení žáhy nebo dyspepsii, endogenních nebo exogenních dráždivých látek vyvolávajících kašel, • 9 99 99 99 99 9

999 9999 99 99

9999 99 9 99 9

999 9 9 99 9 9

9 9 999 999

9999 99 99 9999 ·9 999 škrábání v krku nebo krvácení z nosu. Tyto disperze dále usnadňují léčbu poškozených sliznic při poškozeních způsobených vředovou chorobou, refluxem obsahu žaludku a podobně, je možno jimi dosáhnout prodloužené setrvání aktivních látek léčiv na sliznici nebo kontrolované uvolňování těchto aktivních látek do sliznic nebo do zažívacího traktu a podobně. Přípravky podle tohoto vynálezu mají schopnost vytvářet povlaky jak na sliznicích postižených zánětem a/nebo jinak poškozených, tak na zdravé slizniční tkáni.

S výhodou obsahují přípravky podle tohoto vynálezu pouze nízké koncentrace bioadhezivních polymerů, zvláště těchto polymerů s vysokou molekulovou hmotností. Tyto koncentrace bioadhezivních polymerů jsou s výhodou nižší než 1%, výhodněji nižší než 0,5%, ještě výhodněji přípravky podle tohoto vynálezu bioadhezivní polymery, zvláště bioadhezivní polymery s vysokou molekulovou hmotností vůbec neobsahují. Takovými bioadhezivními polymery s vysokou molekulovou hmotností jsou například tyto polymery s molekulovou hmotností vyšší než 2000, jakými jsou například tyto polymery popsané v patentu USA

č. 5 458 879, autoři Singh a kol., vydaném 17. října 1995, který je zde jako celek uveden jako odkaz. Obsahují-li přípravky podle tohoto vynálezu polymer, je poměr koloidních částic (jílu, oxidu křemičitého, a/nebo oxidu titaničitého) k tomuto polymeru alespoň 10:1, s výhodou alespoň 20:1; výhodněji alespoň 35:1 až 45:1.

Relativní sedimentační objem

Jinou významnou vlastností přípravků podle tohoto vynálezu je to, že mají relativní sedimentační objem vyšší než 0,90, s výhodou vyšší než 0,95, výhodněji vyšší než 0,98, a ještě výhodněji 1 (po 48 hodinách). Relativní sedimentační objem se stanoví pečlivým naplněním vzorku přípravku do skleněného odměrného válce, přikrytím tohoto válce, aby se předešlo odpařování

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·1 ·· φφφ φφφφ φφφ •·»· φφ φ φφ • ΦΦ φφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ a ponecháním přípravku v nepřítomnosti jakýchkoliv znatelnějších otřesů po dobu alespoň 48 hodin. Po 48 hodinách se stáno ví poměr celkového objemu válce (V_o) a objemu sedimentu (V_u) , který se vytvořil sedimentací složek z celkového objemu suspenze. Tento postup je popsán na straně 480 oddílu Coarse Disperze, kapitoly 18 v knize Physical Pharmacy, (1993) a ta to citace je zde uvedena jako odkaz. Relativní sedimentační objem je poměr objemu sedimentu k celkovému objemu (V_u,/V_o).

Výhodněji je koncentrace koloidních částic přípravku podle tohoto vynálezu vyšší než koncentrace, která je nutná, aby re lativní sedimentační objem byl 1,0.

Práškovitá složka

Přípravky podle tohoto vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství práškovité složky, která poskytuje mukoadhezivní vlastnosti. Práškovitá složka obsahuje koloidní částice, zvolené ze skupiny složené z oxidu křemičitého, oxidu titaničité ho, jílu a směsí těchto látek.

Oxid křemičitý

Oxid křemičitý je přítomen v koncentracích 2% až 50 hmotn.% vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, s výhodou 3 až 20 hmotn.%, výhodněji 4% až 9 hmotn.%. Při postupech podle to hoto vynálezu mohou být použity jakékoliv dosažitelné formy, jako je pyrogenní oxid křemičitý, srážený oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý a tyto látky ve formě koloidů nebo gely Pyrogenní oxid křemičitý je zvláště účinný v koncentracích 5 až 20 hmotn.%. Povrch částic oxidu křemičitého může být chemicky modifikován, například methylsiloxanem, aby se zlepšily bariérové vlastnosti povlaků vzhledem k hydrofilním látkám.

Je preferován oxid křemičitý s malou velikostí částic, tj. oxid křemičitý s průměrnou velikostí částic nižší než 1 pm.

··			·*	• *	··
« ·	»	•	•	• ·	•	•	··
•		•	•	*	•	•
•	• ·	•	>	•	• ·
	·«			····	»·	• ·

Oxid titaničitý

Oxid titaničitý je přítomen v koncentracích 2 až 50 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, s výhodou v koncentracích 3 až 20%, výhodněji v koncentracích 4 až 9 hmotn.%. Při postupech podle tohoto vynálezu je možno použít jakékoliv formy této látky, které jsou farmaceuticky akceptovatelné, pokud příslušná forma interaguje s mucinem (dosahuje T hodnot) způsobem popsaným dříve a pokud se při jeho použití dosahuje rovněž shora uvedených přijatelných relativních sedimentačních objemů. Takovými formami jsou krystalické formy rutíl a anatas, amorfní forma, a jakékoliv další formy, která jsou použitelné při postupech podle tohoto vynálezu. Povrch částic oxidu titaničitého může být chemicky modifikován, například oxidem hlinitým, oxidem křemičitým nebo jiným stabilizačním činidlem, aby se zlepšily bariérové vlastnosti povlaků vzhledem k hydrofilním látkám.

Dvěma hlavními technologickými postupy, používanými při výrobě oxidu titaničitého, jsou síranový a chloridový postup. Povrch částic vyrobeného oxidu titaničitého je potom obvykle modifikován chemicky nebo tvorbou povlaků. Pro modifikaci povrchu oxidu titaničitého je možno použít určitá aditiva, která ovlivňují jeho povrchové vlastnosti, například soli zinku, soli vytvářející na povrchu krystalů titaničitan zinečnatý, oxid hlinitý, oxid křemičitý, a povlaky vytvářené z vodných disperzí. Oxid titaničitý může být dále modifikován povrchovými úpravami za použití organických látek. Tyto úpravy za použití organických látek zahrnují použití povrchově aktivních látek, nasycených a nenasycených mastných kyselin, kyseliny olejové, kyselin dehydrogenovaného ricinového oleje, derivátů těchto látek a směsí těchto látek. Další podrobnosti týkající se povrchových vlastností oxidu titaničitého se nacházejí v publikaci H.S. Rittera, Surface Properties of Titanium Oxi16 de Pigments, Pigment Handbook, Chem. Div. PPG Ind., (1973), svazek 3, str. 169 až 184.

Preferována je malá velikost částic oxidu titaničitého, tj. oxid titaničitý s průměrnou velikostí částic nižší než 1 pm. Výhodněji obsahují přípravky podle tohoto vynálezu nemodifikovaný oxid titaničitý s průměrnou velikostí částic 20 až 400 nm, ještě výhodněji s průměrnou velikostí částic blízkou 50 nm. Oxid titaničitý, oxid křemičitý a výrobky na jejich bázi jsou mimo jiné vyráběny firmou Warner Jenkinson, S. Plainfield, NJ; firmou Degussa, Ridgefield Park, NJ a firmou Cabot Corp., Tuscola, IL.

Jíly

Jíl je přítomen v koncentracích 2 až 50 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, s výhodou v koncentraci 3,5 až 20%, výhodněji v koncentraci 4,0 až 10 hmotn.%. Jíly jsou tvořeny jemnými částicemi jílových minerálů, kterými jsou vrstevnaté zásadité (obsahující strukturní hydroxylové skupiny) křemičitany hlinité, horečnaté, draselné, železnaté, a jiné méně běžně se vyskytující křemičitany tohoto typu, zvláště křemičitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Preferovány jsou křemičitany hliníku, hořčíku a železa. Více preferovány jsou křemičitany hliníku. Preferován je křemičitan hořečnatohlinitý (nebo křemičitan hlinito-hořečnatý), vyskytující se v přírodě ve smektitových minerálech jako je kolerainit, saponit, a safírit. Přečištěné křemičitany hořečnato-hlinité, vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou vyráběny firmou R.T. Vanderbilt Company, lne. pod obchodní značkou Veegum.

Jíl může rovněž obsahovat různá množství nejílových minerálů jako je křemen, kalcit, živec a pyrit. Jíly, které jsou preferovány pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou vodou botnavé jíly.

··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ···

Termín jíl, jak je užíván v tomto dokumentu, zahrnuje mimo jiné kaolinové minerály jako kaolinit, kaolín, dickit, nakrit, halloysit; hadcovité minerály jako lizardit, halloysit, chrysotil, antigorit, karlosturanit, amestit, kronstedit, chamosit, berthierinit, garierit; mastek; pyrofylit; ferripyrofilit; smektity jako montmorillonity, beidellit, nontronit, hektorit, saponit, saukonit, medmontit, pimelit, bentonit; illitové minerály jako lediket, bravaisit, degradovanou slídu, hydratovanou slídu, hydratovaný muskovit, vodnatý illit, vodnatou slídu, K-slídu, smíšené jíly a sericit; slídy jako pegmatit, muskovit, a falogopit; křehkou slídu jako margarit a clintonit; glaukonit; celadonit; chlority a vermikulity jako pennin, klinochlor, chamosit, nimit, baileychlor, donbassit, kookit, sudoit, franklinfurnaceit; palygorskitové a sepiolitové minerály jako attapulgit, allofan a imogolit; směsné vrstevnaté jílové minerály jako mastek-chlorit; a směsi těchto látek.

Preferovanými jíly jsou jíly zvolené ze skupiny tvořené kaolinovými minerály, smektity, slídou a směsmi těchto minerálů. Více preferovány jsou jíly zvolené ze skupiny tvořené z laponitu, bentonitu, hektoritu, saponitu, montmorillonitů a směsi těchto látek.

Pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou vhodné jakékoliv dostupné typy jílovitých látek, jako jsou koloidní jíly, například křemičitany hořečnato-hlinité, hořečnaté bentonity, attapulgit, sodné bentonitové magma a podobně.

Jíly, které jsou vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou jak v přírodě se vyskytující jíly získávané těžbou, tak syntetické jíly. Tyto jíly musí být vhodné k farmaceutickým účelům. Podrobnější popis jílů a jílových minerálů, které jsou vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, je možno nalézt v následujících třech publikacích, které jsou zde jako celky uvedeny jako odkazy: KirkOthmer, Encyclopedia of Chemical Technology, čtvrté vydání, svazek 6, str. 381 až 423; D.J.Dell, Smectite Clays in Personál Care Products, Cosmetics & Toletries, svazek 108, květen 1993, str. 79 až 85; a B.K.G.Theng Formation and Properties of Clay Polymer Complexes, Developments in Clay Science, svazek 9. Jíly jsou mimo jiné dostupné jako výrobky těchto firem: Southern Clay Produkty, Gonzalez, TX; Generichem, Totowa, NJ; R.T.Vanderbilt, Norwalk, CT; Smeotite, lne., Casper, NY.

Aktivní látka

Přípravky podle tohoto vynálezu dále obsahují bezpečné a účinné množství alespoň jedné farmakologicky aktivní látky, zvolené ze skupiny složené z a) analgetik, b) látek snižujících překrvení, c) látek usnadňujících odkašlávání, d) antitusik, e) antihistaminik, f) bronchodilatantů, g) lokálních anestetik, h) senzibilizátorů, i) přípravků pro péči o ústní dutinu, j) různých léčiv pro léčbu dýchacího ústrojí, k) léčiv pro léčbu zažívacího ústrojí a směsí těchto látek. Pokud není uvedeno jinak, pohybuje se koncentrace farmakologicky aktivních látek v rozmezí 0,01% 50 hmotn.%, s výhodou 0,1% až 35 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Aktivní látka může být vodorozpustná, mírně vodorozpustná nebo nerozpustná ve vodě a velikost jejích částic je alespoň 1 pm.

Analgetika

Analgetika, která jsou vhodná pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou jakákoliv narkotická a nenarkotická analgetika jako menthol, acetaminofen, látky skupiny NSAID, salicyláty včetně aspirinu (acetylsalicylové kyseliny), salsalát, salicylát sodný, diflunisal a podobně, a směsi těchto látek; indomethacin a opticky aktivní isomery nebo racemáty nebo aktivní metabolity látek skupiny NSAID (látky skupiny NSAID •♦·· · · · · · ·

9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 999 jsou deriváty propionové kyseliny deriváty kyseliny octové, deriváty kyseliny fenamové, deriváty kyseliny bifenylkarboxylové a oxikamy), včetně fenoprofenu, flurbiprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, naproxenu, oxaprozinu, etodolaku, indomethacinu, ketorolaku, nabumetonu, sulindaku, tolmetinu, meklofenamátu, mefenamové kyseliny, piroxikamu, bromfenaku, karprofenu, tiaprofenové kyseliny, cycloprofenu, diklofenaku, benzydominu a farmaceuticky přijatelných solí těchto látek a směsí těchto látek. Toto vše, jakož i přijatelná rozmezí dávkování, jsou popsána v dále uvedených dokumentech: patent USA č. 4 749 720, autoři Sunshine a kol., vydaný 7. června 1988; patent USA č. 4 749 721, autoři Sunshine a kol., vydaný 7. června 1988; patent USA č. 4 749 722, autoři Sunshine a kol., vydaný

7. června 1988; patent USA č. 4 749 723, autoři Sunshine a kol., vydaný 7. června 1988; patent USA č. 4 749 711, autoři Sunshine a kol., vydaný 7. června 1988, patent USA

č. 4 749 697, autoři Sunshine a kol., vydaný 7. června 1988, patent USA č. 4 783 465, autoři Sunshine a kol., vydaný

8. listopadu 1988, patent USA č. 4 619 934, autoři Sunshine a kol., vydaný 28. října 1986, patent USA č. 4 840 962, autoři Sunshine a kol., vydaný 20. června 1989; patent USA

č. 4 906 625, autoři Sunshine a kol., vydaný 6. března 1990; patent USA č. 5 025 019, autoři Sunshine a kol., vydaný 18 června 1991; Patent USA č. 4 552 899, autoři Sunshine a kol., vydaný 12. listopadu 1985; Facts a Comparisons, 1998, str. 242 až 260, přičemž všechny tyto dokumenty jsou zde jako celek uvedeny jako odkazy.

Látky snižující překrvení, látky usnadňující odkašlávání, antitusika

Látkami snižujícími překrvení, vhodnými pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu jsou pseudoefedrin, fenylpropa• · · · · · · · · « ···· · · · · · ···· ·· ·* · · · · ·· ··· nolamin, fenylefrin, epinefrin, efedrin, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a směsi těchto látek.

Látkami usnadňujícími odkašlávání (známými rovněž pod označením mukolytické látky), které jsou preferovány pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou mimo jiné guaifenesin, jodovaný glycerol, glycerylguajakolát, hydrát terpinu, chlorid amonný, N-cetylcystein a bromhexin, ambroxol, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a směsi těchto látek.

Antitusiky, která jsou preferována pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou mimo jiné menthol (který může být rovněž použit jako analgetikum), dextrometorfan, chlofedianol, karbetapentan, karamifen, noskapin, difenhydramin, kodein, hydrokodon, hydromorfon, fominoben, benzonatát, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a směsi těchto látek.

Všechny tyto látky, jakož i přijatelná rozmezí jejich dávkování, jsou popsány v těchto dokumentech, které jsou zde jako celky uvedeny jako odkazy: patenty USA, jejichž autory jsou Sunshine a spoluautoři a které byly uvedeny v předchozím textu v části týkající se analgetik; patent USA č. 4 619 934, autoři Sunshine a kol., vydaný 28. října 1986, Facts and Comparisons, 1998, str. 173 až 228.

Antihistaminika

Příklady antihistaminik preferovaných pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou antihistaminika se sedativními účinky i antihistaminika bez sedativních účinků jako difenhydramin, klemastin, chlorfeniramin, dexchlorfeniramin, bromfeniramin, dexchlorfeniramin, dexbromfeniramin, triprolidin, doxylamin, tripelenamin, cyproheptadin, karbinoaxim, doxylamin, bromdifenhydramin, hydroxyzin, pyrilamin, prometazin, akrivastin, AHR-11325, fenindamin, astemizol, azatadin, azelastin, cetirizin, ebastin, fexofenadin, ketotifen, lodoxin, loratidin, deskarboethoxyloratadin, levokabastin, mekvitazin, oxato• 00 · « ♦ 0 0*0

0000 0» 0 00

000 000 000 000 0 00 00 00 0 0 00 00 0 mid, setastin, tazifylin, temelastin, terfenadin, tripelenamin, terfenadinkarboxylát, fenyltoloxamin, feniramin, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, jejich farmaceuticky aktivní metabolity, jejich opticky aktivní izomery nebo racemáty a směsi těchto látek. Všechna tato antihistaminika, jakož přijatelná rozmezí jejich dávkování, jsou popsána v dále uvedených dokumentech, které jsou zde jako celky uvedeny jako odkazy: patenty USA, jejichž autory jsou Sunshine se spoluautory a které byly uvedeny v předchozím textu v části týkající se analgetik, Facts and Comparisons, 1998, str. 188 až 195.

Bronchodilatanty

Vhodné jsou rovněž bronchodilatanty jako síran terbutalinu, isoetarin, aminofylin, oxtrifylin, dyfylin, etylnorepinefrine, izoproterenol, epinefrin, izoprenalin, metaproterenol, bitoterol, teofylin, albuterol, izoproterenol, bitartrátfenylefrin, bitoherol, síran efedrinu, acetát pirbuterolu, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a směsi těchto látek. Všechny tyto bronchodilatanty, jakož i přijatelná rozmezí jejich dávkování jsou uvedeny v publikaci Facts and Comparisons, 1998, str. 173b až 179e, která je zde jako celek uvedena jako odkaz.

Lokální anestetika

Lokálními anestetiky jsou mimo jiné lídokain, dibukain, dyklonin, benzokain, butamben, tetrakain, pramoxin, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a směsi těchto látek. Všechny tyto aktivní látky, jakož i přijatelná rozmezí jejich dávkování, jsou uvedeny v publikaci Facts and Comparisons, 1998, str. 601 až 607, která je zde jako celek uvedena jako odkaz.

• 99 9 9 ♦ 9 · · · · · · 99 · · · • 99 9·· 999

999« ·9 99 9999 *9 999

Senzibilizátory

Pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou rovněž vhodné senzibilizátory, kterými jsou látky vyvolávající pocit chladu, látky podporující slinění a látky vyvolávající pocit tepla. Koncentrace těchto látek v přípravcích podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozmezí 0,001 až 10 hmotn.%, s výhodou v rozmezí 0,1% až 1 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

Vhodnými látkami vyvolávajícími pocit chladu jsou mimo jiné karboxamidy, menthol, thymol, kafr, kapsikum, fenol, eukalyptový olej, benzylalkohol, salicylalkohol, ethanol, hřebíčková silice, hexylresorcinol, ketaly, dioly a směsi těchto látek. Preferovanými látkami, vyvolávajícími pocit chladu, jsou látky ze skupiny paramenthankarboxamidů jako N-ethyl-p-menthan-3karboxamid (WS-3, vyráběný firmou Sterling Organics), popsaný v patentu USA č. 4 136 163, autoři Watson a kol., vydaném 23. ledna 1979, který je zde jako celek uveden jako odkaz. Jinou preferovanou paramenthankarboxamidovou aktivní látkou je N-2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamid, známý jako WS-23, a směsi WS-3 a WS-23.

Další preferované látky, vyvolávající pocit chladu, jsou zvoleny ze skupiny složené z mentholu, 3-1-methoxypropan-l,2diolu, známého jako TK-10 a vyráběného firmou Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko, glycerolacetalmenthonu, známého jako MGA a vyráběného firmou Haarmann a Reimer, menthyllaktátu, známého pod názvem Frescolat® a vyráběného rovněž firmou Haarmann a Reimer, a směsí těchto látek.

Látkami vyvolávajícími pocit chladu jsou dále mimo jiné cyklické sulfony a sulfoxidy a jiné látky, popsané v patentu USA č. 4 032 661, autoři Rowsell a kol., vydaném 28. června 1977, který je zde uveden jako odkaz.

Termíny menthol a menthyl, jak jsou užívány v tomto dokumentu zahrnují právo- i levotočivé stereoisomery těchto sloučenin a jejich racemické směsi.

TK-10 je podrobně popsán v patentu USA č. 4 459 425, autoři Amano a kol., vydaném 10. července 1984 a zde uvedeném jako odkaz.

Látkou podporující slinění, vhodnou pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, je mimo jiné aktivní látka Jambu® , vyráběná Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko.

Látkami vyvolávajícími pocit tepla jsou mimo jiné kapsikum a estery kyseliny nikotinové, jako benzylnikotinát.

Různé aktivní látky používané pro léčbu dýchacího ústrojí

Pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou vhodné rovněž různá léčiva používaná pro léčbu dýchacího ústrojí, zvolená ze skupiny složené z antagonistů leukotrienových receptorů jako jsou zafirlukast a zileuton z látek používaných jako součásti léčiv aplikovaných nasální inhalací, jako jsou kortikosteroidy, jiné steroidy, beklomethason, flunisolid, triamcinolon; mukolytika jako acetylcystein; anticholinergika jako ipratropiumbromid; sodné soli kromolynu a nedokromilu; plicní surfaktanty a směsi těchto látek.

Tyto látky jsou v přípravcích podle tohoto vynálezu přítomny v koncentracích 0,001% až 10 hmotn.%, s výhodou v koncentracích 0,1 až 5 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

Přípravky pro péči o ústní dutinu

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat aktivní látky, vhodné pro léčbu onemocnění sliznic ústní dutiny jako je plak, zánět dásní, zánět ozubnice, ústní zápach a zubní kámen. Těmito aktivními látkami jsou mimo jiné antibiotika, fluoridy, protizánětlivé látky, bisfosfonáty, látky zabraňují24

999· ·· 99 ···» 99 999 cí vytváření zubního kamene jako difosforečnany, antagonisty

H-2 receptoru a směsi těchto látek.

Látky s antimikrobiálními účinky

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat antibiotika. Těmito látkami jsou mimo jiné triklosan, 5-chloro-2(2,4-dichlorofenoxyfenol uvedený v příručce Merck Index, 11. vydání (1989) na str. 1529 (látka č. 9573), v patentu USA č. 3 506 720, a v evropské patentové přihlášce č. 0 251 591, přihlašovatel Beecham Group, PLC, zveřejněné 7. ledna 1988; chlorhexidin (Merck Index č. 2090), alexidin (Merck Index č. 222) ; hexetidin (Merck Index č. 4624); sanguinarin (Merck Index č. 8320); benzalkoniumchlorid (Merck Index, č. 1066); salicylanilid (Merck Index č. 8299); domifenbromid (Merck Index č. 3411); cetylpyridiniumchlorid (CPC) (Merck Index č. 2024); tetradecylpyridiniumchlorid (TPC); N-tetradecyl-4ethylpyridiniumchlorid (TDEPC); oktenidin; delmopinol, oktapinol, a jiné piperidinové deriváty; nicinové preparáty; aktivní látky obsahující zinečnaté a cíničité ionty; antibiotika jako augmentin, amoxicilin, tetracyklin, doxycyklin, minocyklin a metronidazol; nystatin, tannin (vytváří ochranné povlaky na zanícených sliznicích při zánětech horních cest dýchacích, při horečnatých onemocněních a při akutních herpetických zánětech) , klotrimazol, karbamidperoxid, amlexanox (vhodný pro léčbu aftózních vředů); a analogy a soli těchto látek s antimikrobiálními účinky a látek působících proti vzniku plaku. Tyto látky s antimikrobiálními účinky jsou obecně používány v koncentračním rozmezí 0,1 až 5 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku podle tohoto vynálezu.

• · • ·

494 444 44

4444 44 44 4444 44

Látky s protizánětlivými účinky

V přípravcích podle tohoto vynálezu mohou být jako aktivní látky rovněž přítomny látky s protizánětlivými účinky. Tyto látky již byly uvedeny dříve v kapitole zabývající se analgetiky. Protizánětlivé látky jsou v přípravcích podle tohoto vynálezu obecně přítomny v koncentračním rozmezí 0,001 až hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.;

Fluoridové ionty

V přípravcích podle tohoto vynálezu mohou být rovněž přítomny volné fluoridové ionty. Volné fluoridové ionty mohou být s výhodou poskytovány ve formě fluoridu sodného,fluoridu zinečnatého, fluoridu inditého a fluorofosforečnanu sodného. Jako zdroj volných fluoridových iontů je nejvíce preferován fluorid sodný. Shora popsané látky jsou popsány mimo jiné v těchto dokumentech, které jsou zde jako celky uvedeny jako odkazy: patent USA č. 2 946 725, autoři Norris a kol, vydaný 26. července 1960 a patent USA č. 3 678 154, Widder a kol., vydaný 18. července 1972.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat 50 až 3500 ppm, s výhodou 500 až 3000 ppm volných fluoridových iontů.

Látky zabraňující tvorbě zubního kamene

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat látky zabraňující tvorbě zubního kamene, kterými jsou s výhodou zdroje difosforečnanových iontů, to jest soli difosforečné kyseliny. Solemi difosforečné kyseliny, vhodné pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu, jsou alkalické soli kyseliny dihydrogendifosforečné, alkalické soli kyseliny hydrogendifosforečné, alkalické soli kyseliny difosforečné a směsi těchto látek. V přípravcích podle tohoto vynálezu jsou preferovány

ΦΦ ·· φφ

ΦΦΦ· φφφ • · · φ · φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ disodná sůl kyseliny dihydrogendifosforečné (Na₂H₂P₂0₇) , difosforečnan sodný (Na₄P₂0₇ ) a difosforečnan draselný (K₄P₂0₇) v jejich nehydratovaných i hydratovaných formách. Sůl kyseliny difosforečné může být v přípravcích podle tohoto vynálezu přítomna v jedné z těchto forem: převážně rozpuštěna, převážně nerozpuštěna, nebo se může jednat o směs nerozpuštěné a rozpuštěné soli.

Přípravky sestávající převážně z rozpuštěné soli kyseliny difosforečné jsou přípravky, ve kterých alespoň jeden ion vznikající z této soli kyseliny difosforečné je přítomen ve množství dostačujícím k tomu, aby poskytlo alespoň 1,0% volných iontů. Množství volných iontů, vznikajících ze soli kyseliny difosforečné, může být 1 až 15%, s výhodou 1,5 až 10%, a nejvýhodněji 2 až 6%. Volné ionty vznikající ze soli kyseliny difosforečné mohou být různou měrou protonizovány v závislosti na pH přípravku.

Přípravky sestávající převážně z nerozpuštěné soli kyseliny difosforečné jsou přípravky, které neobsahují více než 20% celkového množství soli kyseliny difosforečné v rozpuštěném stavu, s výhodou je toto rozpuštěné množství nižší než 10% celkového množství soli. Pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je preferována sodná sůl kyseliny difosforečné. Tato sodná sůl kyseliny difosforečné může být buď bezvodá nebo se může jednat o dekahydrát, nebo o jakoukoliv jinou formu, která je v přípravcích podle tohoto vynálezu stálá v pevném stavu. Sůl je přítomna ve formě pevných částic, které mohou být krystalické a/nebo amorfní a které mají s výhodou dostatečně malé rozměry, aby přípravek byl vzhledný a snadno rozpustný při použití. Množství soli kyseliny difosforečné, které je použitelné v těchto přípravcích, je jakékoliv množství účinné při snižování obsahu šťavelanů, a jedná se obecně o 1,5 až 15 hmotn.%, s výhodou 2 až 10 hmotn.%, a nejvýhodněji 3 až 8 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

♦ · • · •	9 9 9 9 99	99	9 9 9 · 9	99	• • · •
9 9	9 9	9 9	• •
9	9 ·	9	9	9	•	•	•
999 9	99		99	99 9 9		9 ·	9 · 9

Přípravky mohou rovněž obsahovat směs rozpuštěné a nerozpuštěné soli kyseliny difosforečné. Mohou být použity kterékoliv shora uvedené soli kyseliny difosforečné.

Soli kyseliny difosforečné jsou podrobněji popsány příručce Kirk, Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, třetí vydání, svazek 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), která je zde jako celek a včetně všech v ní se nacházejících odkazů uvedena jako odkaz.

Namísto soli kyseliny difosforečné nebo zároveň s ní mohou být použity různé jiné látky, kterými jsou mimo jiné kyselina polyaminopropansulfonová (AMPS), trihydrát citronanu zinečnatého, polyfosfáty, difosfonáty (například EHDP a ΑΗΡ), polypeptidy (jako kyselina polyaspartová a kyselina polyglutamová), a směsi těchto látek.

Antagonisty H-2 receptoru

Aktivním,! látkami v přípravcích podle tohoto vynálezu mohou také být selektivní H-2 antagonisty, včetně sloučeniny popsané v patentu USA č. 5 294 433, autoři Singer a kol., vydaném 23. března 1994, který je zde jako celek uveden jako odkaz.

Léčiva pro léčbu zažívacího ústrojí

Příklady léčiv pro léčbu zažívacího ústrojí, která jsou vhodná pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu, jsou anticholinergika včetně atropinu, klidinia a dicyklominu; antacida, včetně hydroxidu hlinitého, zásaditých vizmutitých solí jako je zásaditý salicylát vizmutitý, zásaditý citrát vizmutitý, zásaditý dusičnan vizmutitý, hlinité nebo vizmutité soli polysíranů sacharózy jako je hlinitá sůl oktasíranu sacharózy nebo vizmutitá sůl oktasíranu sacharózy, simethikon, uhličitan vápenatý a magaldrát vápenatý (jiné příklady antiacidů jsou uvedeny v 21CFR 333.11, který je zde uveden jako odkaz); anta94 44

4 9 9

4 44 9

9 4

9

4 9 4

4994 94 ·· ·· · ·

9

4 gonisty H2-receptorů, včetně cimetidinu, famotidinu, nizatidinu a ranitidinu; laxativa, včetně bisacodylu, pikosulfátu a kasantrolu (jiné příklady laxativ jsou uvedeny v periodiku Federal Registry svazek 50, č. 10, 15. ledna 1985, str. 2152 až 2158, který je zde uveden jako odkaz); gastroprotektiva, včetně sukralfátu a sukralfátových gelů; gastrokinetické a prokinetické prostředky včetně cisapridu, metoklopramidu a eisaprodu; inhibitory transportu vodíkových iontů včetně omeprazolu, lanzoprazolu; antidiaroika včetně difenoxylátu a loperamidu; látky s bakteriostatickými nebo baktericidními účinky na mikroorganismy podporujícími tvorbu žaludečních vředů Heliobacter pylori, jako je amoxicilin, metronidazol, erytromycin, nebo nitrofurantoin a jiné látky působící proti H. pylori popsané v patentu USA č. 5 256 684 Procter & Gamble Company, autor Marshall, vydaném 26. října 1993, který je zde jako celek uveden jako odkaz; polyaniontové materiály vhodné pro léčbu žaludečních vředů a jiných gastrointestinálních onemocnění včetně amylopektinu, karagénu, síranů dextrinů, inositolhexafosfátu nebo jiných podobných látek.

Termín farmaceuticky přijatelné soli znamená soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických zásaditých látek, včetně anorganických zásaditých látek a organických zásaditých látek. Anorganickými zásaditými látkami jsou sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, hořečnaté, železité, zinečnaté, manganaté, hlinité, železité, manganité a jiné soli. Soli na bázi farmaceuticky přijatelných organický netoxických bází jsou soli primárních, sekundárních, terciárních a kvartérních aminů, substituované aminy včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů a zásaditých iontoměničových pryskyřic, jako je triethylamin, tripropylamin, 2dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, N-ethylpiperidin, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglykamin, theob·· ·· ·· ·· 94

4 9 9 4 4 9 9 4 4

4944 44 · 44

4 4 4 4 4 4 4

4494 44 44 4999 44 4 romin, puriny, piperaziny, piperidin, polyaminové pryskyřice a podobně.

Z mukoadhezivního přípravku podle tohoto vynálezu mohou být rovněž uvolňovány extrakty z rostlin nebo jiné přirozené látky, které jsou účinné při léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu.

Farmaceuticky přijatelná vehikula

Kapalnou fází koloidních suspenzí podle tohoto vynálezu je obecně voda. Tyto přípravky obsahují 5 až 98%, s výhodou 70 až 95 hmotn.% vody.

Tyto vodné přípravky mohou rovněž obsahovat vhodná množství konzervačních činidel, pufrů, emulsifikátorů, suspendačních činidel, zřeďovadel, přirozených nebo umělých sladidel, látek zlepšujících chuť, barviv a vonných látek, které umožňují získat chuťově přijatelný a/nebo příjemně vyhlížející konečný produkt. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat antioxidanty, například butylderivát hydroxyanisolu nebo butylderivát hydroxytoluenu, a konzervační činidla, například methylparabén nebo propylparabén nebo benzoát sodný, jejichž přítomnost prodlužuje životnost při skladování.

Aby bylo možno získat konsistentní disperze pevných částic a tak zlepšit stabilitu, je vhodné aby přípravky podle tohoto vynálezu, zvláště přípravky obsahující oxid křemičitý obsahovaly 0,005% až 3%, s výhodou 0,01 až 1,5% substituovaných nebo nesubstituovaných nižších karboxylových kyselin, například karboxylových kyselin Ci až C6, včetně kyseliny citrónové, kyseliny šťavelové, kyseliny máselné, kyseliny octové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové, směsí těchto látek a jejich solí. Zvláště preferován je citrát sodný.

Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a vehikul, které mohou být použity pro přípravu orálních lékových forem, jsou popsány v patentech USA, jejichž autorem je Sunshine a spolu30

99 «9 99 99 9

999 9999 9999

999 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9 9

999 999 999

9999 99 99 9999 99 999 pracovníci a které jsou uvedeny v oddíle zabývajícím se analgetiky.

Farmaceuticky přijatelná vodná nasální vehikula

Přípravky podle tohoto vynálezu, které jsou určeny pro nasální aplikaci, obsahují farmaceuticky přijatelná nasální vehikula. Pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou pro tento účel vhodné jako vehikula vodné roztoky solí. Tyto roztoky, ve kterých je obecně jako sůl obsažen chlorid sodný, jsou podrobně popsány na str. 1502 publikace Remington: Pharmaceutical Sciences, 19. vydání, (1995), která je zde uvedena jako odkaz. Sůl je přítomna v roztoku v koncentraci 0,01 až 2 hmotn.%, s výhodou 0,5 až 1,0 hmotn. Odborníkům v dané oblasti jsou netoxická farmaceuticky přijatelná nosní vehikula dobře známa. Volba vhodného vehikula samozřejmě záleží na povaze příslušné nasální lékové formy, to jest na tom, zda je třeba, aby aktivní látka byla obsažena v roztoku (pro použití jako nosní kapky nebo jako sprej), v suspenzi, masti, gelu nebo ve jiné nasální lékové formě. Preferovanými nosními lékovými formami jsou roztoky, suspenze a gely, které obvykle obsahují chlorid sodný ve větším množství vody (s výhodou přečištěné vody). Mohou být rovněž přítomna menší množství jiných složek, jako jsou látky upravující pH (například kyseliny jako HCI), emulsifikátory nebo dispergační činidla, pufry, konzervační činidla, zvlhčovadla a gelační činidla. Nejvýhodněji je nosní přípravek isotonický, to jest přípravek, který má tentýž osmotický tlak jako krev a slzná tekutina.

Látky upravující konsistenci

V koncentracích 0,1 až 50 hmotn.%, s výhodou 1 až 30% a nejvýhodněji 5 až 20 hmotn.% mohou být v přípravcích podle tohoto vynálezu obsaženy látky upravující konsistenci. Těmito látkami • · • ··· • · 9 9 9 9 9

9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 upravujícími konsistenci jsou nízkomolekulární mono- a polyoly, zvolené ze skupiny tvořené monosacharidy jako glukózou (dextrózou), fruktózou (levulózou); disacharidy jako sacharózou, laktózou, maltózou, cellobiózou a jinými cukry, ribosou, glycerolem, sorbitolem, xylitolem, inositolem, propylenglykolem, galaktózou, manózou, xylózou, rhamnózou, glutaraldehydem, invertními cukry, ethanolem, medem, manitolem, polyethylenglykolem, glycerolem, a směsmi těchto látek. Polyoly jsou s výhodou zvoleny ze skupiny tvořené medem, sorbitolem, glycerolem, glycerol a směsmi těchto látek.

Přítomnost těchto látek způsobuje zlepšení fyzikálních vlastností přípravků podle tohoto vynálezu. Přítomnost těchto látek zlepšujících konsistenci umožňuje získání správné konsistence přípravku před jeho aplikací, v důsledku které se dosahuje optimálního stupně rozprostření přípravku na sliznicí. Tyto látky upravující konsistenci zvláště snižují rychlost, kterou se práškovité substance v disperzi vážou na mucin ve sliznicí, nebo jsou mucinem ve sliznicí adsorbovány. To umožňuje lepší rozprostření přípravku na tkáni a pokrytí tkáně před tím, než dojde ke zvýšení viskozity přípravku.

Způsobu přípravy a použití přípravků

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být v bezpečném a účinném množství podávány orálně (předepsaná dávka přípravku je polknuta), mohou být aplikovány topicky uvnitř ústní dutiny (sprejovány nebo pomocí jiného způsobu topické aplikace), a/nebo mohou být aplikován nasálně.

Termín farmaceuticky přijatelný, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená, že složky přítomné v přípravku podle tohoto vynálezu jsou kompatibilní, bezpečné a vhodné pro perorální, orální, a/nebo intranasální aplikaci člověku nebo zvířatům. Termín kompatibilní, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená, že složky těchto farmaceutických přípravků je možno navzá- 32

4 4 4 4 4 4 9

9444 94 44 4944 44 9 jem mísit, aniž by došlo k jejich interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost a/nebo bezpečnost těchto farmaceutických přípravků při zachování předepsaného způsobu jejich použití.

Slovní spojení bezpečné a účinné množství, jak je užíváno v tomto dokumentu, znamená takové množství oxidu křemičitého, oxidu titaničitého, jílu, aktivní látky a podobně, které je dostačující k dosažení výrazné (pozitivní) změny zdravotního stavu léčené osoby nebo k dosažení požadovaného výsledku, které je však zároveň dostatečně nízké, aby podle kvalifikovaného lékařského posouzení nedošlo k vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru mezi dosaženým kladným vlivem a rizikem). Bezpečné a účinné množství závisí na příslušeném zdravotním problému nebo na onemocnění, které má být léčeno, na věku a celkovém zdravotním stavu léčené osoby, na stupni příslušných zdravotních potíží, na době trvání léčby, na povaze jiných současně probíhajících léčebných procesů, na tvaru částic použité aktivní látky, a na použitém vehikulu, pomocí kterého je aktivní látka aplikována.

Množství farmaceutického mukoadheživního přípravku, které je léčené osobě podáváno, závisí na obsazích aktivních složek a/nebo práškovité složky v přípravku, například analgetika, látky snižující překrvení,látky usnadňující odkašlávání, antihistaminika, léčiva pro léčbu dýchacího ústrojí, léčiva pro léčbu zažívacího ústrojí a podobně, které jsou nutné z důvodu správného dávkování, stability, rychlosti uvolňování a jiných farmaceutických parametrů.

Obvykle se podává 0,2 až 500 mg/kg/den, s výhodou 1 až 300 mg/kg/den a nejvýhodněji 5 až 200 mg/kg/den farmaceutického přípravku, který je předmětem tohoto vynálezu. Toto množství se může podávat jako jednotlivá dávka, nebo s výhodou v několika (ve dvou až šesti) dávkách za den, nebo v lékových formách umožňujících kontrolované uvolňování. Obecně jsou farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu dávkovány ve množφφφ φφφφ φφφ φ · φ · « φ · φ · φφφ · · φ · · φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφ stvích 1 až 25 mg/kg, s výhodou 2 až 15 mg/kg a nejvýhodněji 3 až 10 mg/kg. Mohou být použity i vyšší než shora uvedené dávky, jako u kteréhokoliv jiného léčiva však je třeba předejít vzniku nežádoucích vedlejších účinků u osob, které jsou ke vzniku těchto vedlejších účinků náchylné.

Kapalné přípravky podle tohoto vynálezu mohou být podávány formou výplachů ústní dutiny přípravkem, po kterém následuje buď spolknutí nebo vyplivnutí přípravku. Přípravky mohou být rovněž podávány intranasálně nebo perorálně jako kapalina, nebo nastřikovány do ústní dutiny nebo do horní části hrdla. Kapalnými přípravky podle tohoto vynálezu mohou být dále plněny měkké želatinové kapsle (nebo jiné měkké kapsle). Rozkousnutím těchto kapalných kapslí může být potom kapalina v nich obsažená uvolněna do ústní dutiny, hrdla, a/nebo zažívacího traktu.

S výhodou jsou bezpečná a účinná množství přípravků aplikovaných intranasálně topicky nanášena na nosní sliznicí (ve formě sprejů a/nebo kapek) za účelem léčby onemocnění horních cest dýchacích. Frekvence topických aplikací na nosní sliznicí může být různá v závislosti na osobních potřebách pacienta nebo na stupni onemocnění, obecně však se pohybuje od jedné do čtyř aplikací během jednoho dne, výhodné jsou dvě aplikace denně. Běžně se při jedné aplikaci provádějí jedno až čtyři vstřiky do každé nosní dírky.

Požadovaná isotonicita intranasálně aplikovaných přípravků podle tohoto vynálezu může být dosažena použitím například chloridu sodného nebo jiné farmaceuticky přijatelné látky jako je dextróza, kyselina boritá, kyselina citrónová, šťavelan sodný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, propylenglykol nebo dalších anorganických nebo organických vodorozpustných látek nebo jejich směsí. Preferován je chlorid sodný, zvláště v přítomnosti pufrů obsahujících sodné ionty. Příklady látek, které mohou být použity místo chloridu sodného, jsou popsány v příručce Remington: Pharmaceutical Sciences, str. 1491 až 1497 (Alfonso Gennaro, 18. vydání 1990).

φφ φφ »τ ·Φ ·· φ » φ φ φ φ φ » φ φ »*· · · φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φ φφ φφ φ φ · φ * * ·

Při aplikaci přípravku podle tohoto vynálezu je důležité, aby se tento přípravek již dále nezřeďoval vodou nebo jinou kapalinou. Dalším zředěním by docházelo ke zhoršování nebo vymizení mukoadhezivních vlastností tohoto přípravku.

Kapalné přípravky podle tohoto vynálezu jsou připravovány běžnými farmaceutickými postupy. Při přípravě kapalných orálních lékových forem se aktivní látka a práškovitá složka smísí běžným způsobem s vodným farmaceutickým nosičem, vhodným pro orální použití. Jak již bylo uvedeno, může být získaný kapalný přípravek podáván jako takový, nebo může být vpraven do želatinových kapslí (nebo do jiných měkkých kapslí), ze kterých se dále rozkousnutím nebo jiným způsobem perforace uvolní podávaný přípravek. Způsoby přípravy koloidních disperzí, suspenzí, a/nebo jejich enkapsulace do těchto želatinových kapslí a podobné postupy jsou popsány v příručce Remington: Pharmaceutical Sciences 19. vydání, 1995, svazek. II, str. 1509 až 1518 a 1615 až 1649 (editor Alfonso R. Gennaro), která je zde uvedena jako odkaz.

Následující příklady jsou ilustracemi provedení tohoto vynálezu, při kterých jsou kombinovány základní složky se složkami, které mohou, avšak nemusí být v přípravcích obsaženy. Předmět tohoto vynálezu není těmito příklady omezen.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Disperze obsahující salicylát vizmutitý pro léčbu onemocnění žaludku a zažívacího traktu ·· ·· ·· ·· *· • 0 · ««·« » · • ·»· · · · · · — 3 5 — ······ · ·

ť)tt φ· ·· **** 99 složka obsah (hmotn. %)

TÍO2¹ 15 práškovitý salicylát vizmutitý 1,75 přečištěná voda zbytek do 100 ¹ Kulové částice bez povlaku na povrchu s průměrem asi 50 nm, které je možno připravit způsobem popsaným v publikaci N.Kallay a E.Matijevic. Langmuir 1, str. 195, 1985.

Příprava:

Ti0₂ se přidává do vody a míchá se tak dlouho, až se vytvoří jednotná disperze. Přidá se práškovitý salicylát vizmutitý a míchá se po dobu 5 minut. V dispergaci směsi se pokračuje působením ultrazvuku až se získá zcela homogenní disperze. Může se přidat vonná přísada, například silice máty peprné a sladí dlo jako sodná sůl sacharinu.

Použití:

Přípravek se podává po polévkových lžících osobám trpícím gastritidou. Požitím dvou lžic přípravku každé 2 hodiny dochá zí k uvolnění aktivní látky na žaludeční sliznici a ke zmírně ní obtíží.

Příklad 2

Antacidum na bázi hydroxidu hlinitého určené k aplikaci do hlubších částí jícnu a do oblasti svěrače jícnu.

složka	obsah (hmotn. %)
práškovité antacidum na bázi sušeného hydroxidu hlinitého	7
amorfní oxid křemičitý¹ (Cab-O-Sil M5)	8,3
přečištěná voda c-T 1 1. rz_____ „ v. π .....	zbytek do 100

¹ (Cab-O-Sil M5), výrobek firmy Cabot Corporation • ·

0 • 0 ·

•

Příprava:

Připraví se 6% disperze oxidu křemičitého ve vodě smíšením oxidu křemičitého s přečištěnou vodou. Jakmile se vytvoří jednotná disperze, přidá se za současného míchání práškovitý hydroxid hlinitý. Na tuto směs se působí ultrazvukem (tím dojde k rozpadu malých agregátů částic oxidu křemičitého a uvolněné částice vytvoří povlak na částečkách gelu hydroxidu hlinitého) . Poté co se působením ultrazvuku získá jednotná disperze, přidá se za mírného míchání konečná dávka 2,3 % oxidu křemičitého. Podle potřeby se dále přidají vonná přísada a sladidlo. Relativní sedimentační objem je 1.

Použití

Osoba trpící pálením žáhy užívá jednu polévkovou lžíci přípravku každé 2 hodiny. Obtíže ustoupí téměř okamžitě po tom, jakmile antacidum přijde do styku se sliznicí jícnu. Určité množství antacida na bázi hydroxidu hlinitého, které je zachyceno v hlubších částech jícnu, může v případě refluxu žaludeční kyseliny tuto kyselinu neutralizovat.

Příklad 3

Disperze sukralfátu se zlepšenou účinností pokrytí sliznice a se zlepšenou retencí

složka	obsah (hmotn. %)
amorfní oxid křemičitý¹	6
práškovitý sukralfát²	20
70% roztok sorbitolu	20
dihydrát sodné soli kyseliny citrónové	1,25
přečištěná voda	zbytek do 100

^I(Cab-0-Sil M 5), výrobce Cabot Corporation ² výrobce Katsura, Japonsko • · 4 φ··· 4 4 4

4444 44 4 44

4444 44 44 4444 44 444

Příprava:

Cab-O-Sil se smíchá s vodou a ručním protřepáváním této směsi se připraví jednotná disperze. Přidá se sorbitol a směs se promíchá. Přidá se sukralfát a směs se ručně promíchá špachtlí. Vzniklá směs je hustá pasta. Přidá se dihydrát sodné solí kyseliny citrónové a znovu se promíchá. Po přidání sodné soli kyseliny citrónové se směs stane kapalnou. Působí se ultrazvukem tak dlouho, až vznikne homogenní mikroskopická disperze, podle potřeby je možno přidat vonnou přísadu a sladidlo.

Použití:

Osoba trpící ezofagitidou užívá jednu čajovou lžičku dvakrát denně, dokud příznaky ezofagitidy nevymizí. Relativní sedimentační objem tohoto přípravku je 1.

Příklad 4

Antacidum obsahující uhličitan vápenatý se zlepšenou ezofageální retencí

složka	obsah (hmotn. %)
křemičitan hořečnato-hlinitý¹	7,5
hydrogenuhličitan draselný	0, 08
uhličitan vápenatý	7,72
glycerol	5, 0
70% roztok sorbitolu	11
sacharóza	15
látka vyvolávající pocit chladu TK-10®²	0, 002
dihydrogenfosforečnan draselný	0,25
vonná látka s vůní vanilky	0, 06
zelené barvivo	0,001
benzylalkohol	0,20
silice máty peprné	0,005
WS-3³	0,008

methylparaben propylparaben peroxid vodíku přečištěná voda

0, 05 0,01 0, 6 zbytek do 100 ¹ typ IIA ²'menthol, 3-1-methoxypropan-l,2-diol, výrobce Takasago ³ N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid

Příprava:

98% celkového množství vody se smísí s křemičitanem hořečnato-hlinitým a vzniklá směs se velmi intenzivně míchá po dobu alespoň 1 hodiny. Přidá se glycerol a sorbitol a důkladně se promíchá. Za intenzivního míchání se přidá hydrogenuhličitan draselný a uhličitan vápenatý a míchá se tak dlouho, až se dosáhne jednotné konsistence. Přidá se sacharóza a míchá se dále opět do dosažení jednotné konsistence. Ve zbývajících 2% vody se rozpustí TK-10, dihydrogenfosforečnan draselný, vonná látka s vůní vanilky a zelené barvivo. Přidá se k ostatním složkám a míchá se do dosažení jednotné konsistence. Smísí se 0,16% benzylalkoholu s parabeny a kombinace těchto dvou látek se přidá do připravené směsi a míchá se tak dlouho, až se dosáhne jednotná konsistence. Smísí se silice máty peprné, 0,04% benzylalkoholu a WS-3 a tato směs se přidá do ostatních složek a míchá se tak dlouho, že se dosáhne jednotné konsistence. Dále se přidá peroxid vodíku a míchá se přibližně po dobu 10 minut. Relativní sedimentační objem tohoto přípravku je 1. Viskozita při nulovém namáhání ve smyku je 256 800 Pa.s. Spouštěcí viskozitní poměr je 2,37 a viskozita za namáhání střihem 100 s^-1, je 0,848 Pa.s. Zbytek po 30-ti násobném promytí slinami shora uvedeným způsobem je 90,3%.

Použití:

Dávka pro osobu trpící pálením žáhy je jedna až 2 polévkové lžíce. Obecně postačuje pouze jedna dávka, aby potíže zcela ustaly a doba potřebná k utišení bolesti je velmi krátká.

*· ···· ·· ··

Příklad 5

Kapalný přípravek proti pálení žáhy se zlepšenou retencí na bázi salicylátu vizmutitého

složka	obsah (hmotn. %)
křemičitan hořečnato-hlinitý¹	6,04
salicylát vizmutitý	1,75
salicylát methylnatý	0,0089
sodná sůl sacharinu	0,061
sodná sůl kyseliny salicylové	0, 060
benzoát sodný	0, 025
kyselina sorbová	0,13
přečištěná voda	zbytek do 100%
barvivo	dle potřeby

Příprava:

98% celkového množství vody se smísí s křemičitanem hořečnato-hlinitým a intenzivně se míchá po dobu alespoň jedné hodiny, aby se dosáhlo plné hydratace. Přidá se salicylát vizmutitý a míchá se po dobu 10 minut. Disperguje se ultrazvukem po dobu 20 minut. Ve zvláštní nádobě se rozpustí ostatní složky ve zbývajících 2% vody. Získaný roztok se přidá k disperzi křemičitanu hořečnato-hlinitého s vizmutitou solí a míchá se po dobu 15 minut. pH se upraví na hodnotu přibližně 4,2. Relativní sedimentační objem je 1. Viskozita při nulovém napětí je 1 090 000 Pa.s. Spouštěcí viskozitní poměr je 1,26 a viskozita při vysokém namáhání střihem, při 100 s^_1, je 0, 705 Pa.s. Zbytek po 30-ti násobném promytí slinami shora uvedeným způsobem je 94,8%.

Použití:

Dávka pro osobu trpící pálením žáhy je jedna polévková lžíce.

Přípravek má být aplikován pokud možno co nejdříve po počátku obtíží. Zmírnění pálení žáhy je skoro okamžité, a povlak pří• 9

9 99 · · · · 9 9 · 9 9 9 9 9 · 9 9 9 * 9 9 9 9 999

9999 99 99 9999 99 999 pravku, který se vytvoří na sliznici jícnu zabraňuje opakování potíží během několika následujících hodin.

Příklad 6

Uklidňující vehikulum pro léčbu škrábání v krku a kašle.

složka složení přípravku (hmotn. %)

A B

ethanol	4,31	5
hydrobromid dextromethopranu	0,15	0,10
glycerylguajakolát	-	1, 33
propylenglykol	8,62	10
polyoxystearát 40	0,26	0,13
dihydrát citrátu sodného	0,225	0,112
kyselina citrónová	0,146	0,073
benzoan sodný	0,086	0, 086
přírodní menthol	0, 030	0, 045
eukalyptový olej	0,018	0,025
sacharóza	-	0,10
TK-10¹	0, 017	-
sodná sůl sacharinu	0,10	0,10
přírodní med	13	3,5
jíl na bázi křemičitanu hořečnatohlinitého	3,75	4,15
vonná látka nebo barvivo	dle potřeby	dle potřeby
přečištěná voda	zbytek do 100%	zbytek do 100%
^menthol, 3-1-methoxypropan-l,2-diol,	výrobce Takasago

Příprava:

Všechna voda se smísí s křemičitanem hořečnato-hlinitým a intenzivně se míchá po dobu alespoň 1 hodiny, aby se dosáhlo plné hydratace. Do disperze křemičitanu hořečnato-hlinitého se φφφ φ · · φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφ přidá polyoxystearát 40, kyselina citrónová, citrát sodný, benzoát sodný, a sodná sůl sacharinu. V oddělené nádobě smísí ethanol s propylenglykolem a tato směs se promíchá. K této směsi ethanolu s propylenglykolem se přidá menthol, eukalyptový olej, TK 10, a dextromethorfan. Takto vzniklý roztok se přidá do nádoby obsahující s křemičitan hořečnato-hlinitý a vzniklá směs se promíchá. Přidá se med, vonná přísada a barvivo a míchá se po dobu 10 minut. Příprava se dokončí přidáním glycerylguajakolátu ve formě jemně mletého prášku a míchá se po dobu alespoň 10 minut. Relativní sedimentační objem je vyšší než 0,98. Viskozita při nulovém napětí je 55 400 Pa.s. Spouštěcí viskozitní poměr je 1,33, a napětí viskozita při vysokém namáhání střihem při 100 s^_1 je 0,282 Pa.s.

Použití:

Osoba trpící kašlem nebo škrábáním v krku požije 15 ml shora uvedeného přípravku ve formě jednotlivých dávek, kterými je obsah jedné polévkové lžíce. Kapalný přípravek se rozprostírá na sliznici jícnu a vytváří povlak způsobující zmírnění škrábání v krku a kašle. Tento povlak zmírňující bolesti setrvává v jícnu po dobu alespoň jedné hodiny, po kterou odolává smývání při pití nápojů. Součástí přípravku je účinné množství antitusika dextrometorfanu ve formě hydrobromidu. Osoba trpící silným kašlem použije 15 ml přípravku B. Kombinací utišujících vlastností vehikula s účinkem glycerylguajakolátu, který je látkou usnadňující odkašlávání, je dosaženo zlepšeného odstraňování hlenu. Zároveň nastává utišení bolesti v krku a dochází k uvolňování účinného množství antitusika do krevního oběhu. Jako antitusikum mohou být místo dextrometorfanu použity difenhydramin, kodein, hydrokodon a hydromorfon.

• φ • φ

Příklad 7

ΦΦΦ φφ ·Φ φφφφ φφ φφφ

Vehikulum zmírňující bolesti v krku vyvolané podrážděním kašlem a umožňující prodloužené uvolňování mentholu při léčbě kašle inhalací

složka	složení přípravku (hmotn. %)
A	B
ethanol	4,31	4,3
propylenglykol	8,62	8, 6
polyoxystearát 40	0, 012	-
dihydrát citrátu sodného	0,112	0, 066
kyselina citrónová	0,073	0,037
benzoan sodný	0,086	0,086
přírodní menthol	1,00	0, 8
benzokain	2,0	1,0
eukalyptový olej	0, 005	0,004
šalvějová silice	-	0,14
sodná sůl sacharinu	0,10	0,10
sacharóza	-	0,10
acetylsulfamát draselný	0,075	-
pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil M5)	5, 0	6, 75
přečištěná voda	zbytek do 100% zbytek do 100%

Příprava:

Smísí se ethanol s propylenglykolem, přidá se menthol a eukalyptový olej a míchá se tak dlouho, až vznikne čirý roztok (kosolvení roztok). Do zvláštní nádoby se nadávkuje voda, přidají se všechny ostatní složky s výjimkou kosolventního roztoku a oxid křemičitý a míchá se tak dlouho až vznikne roztok. Kosolventní roztok se přidá do tohoto vodného roztoku a míchá se. Za mírného míchání vrtulovým míchadlem se přidá oxid křemičitý. Po přidání celého množství oxidu křemičitého se míchá ještě dalších 5 až 10 minut. Příliš intenzivní míchání nebo ·· · · · · · « · ···· · · ft · * použití míchačky vyvolávající příliš vysokého namáhání střihem vede ke vzniku příliš řídkého produktu s nízkou stálostí viskozity. Za míchání se provede odplyněni, kterým se odstraní vzduchové bubliny.

Použití:

Protože se tento přípravek vyznačuje pozoruhodnou kombinací vysoké viskozity v klidovém stavu a výrazně nižší viskozitou při působení vysokého namáhání střihem, je možno jej aplikovat ve formě jemné mlhy do spodní části jícnu. Přípravek se naplní do ručně poháněného atomizéru připevněného na láhvi, který je opatřen nástavcem, stlačujícím jazyk. Jemný aerosol přípravku se přes jazyk vstřikuje do spodní části jícnu (zařízení Mistette Mark II opatřené dlouhým adaptérem, vyráběné firmou CalMar-Albert GmbH). Pěti stlačeními se do zadní části jícnu osoby trpící kašlem, který je sekundárním důsledkem nachlazení nebo chřipky a/nebo bolestí v krku, se do postižené oblasti aplikuje 1 ml disperze. Většina přípravku se zachytí v jícnu a hltanu, aniž by došlo k jeho spolknutí. Při každém vdechnutí se do vzduchu, přecházejícího přes vytvořený povlak s léčivými účinky, uvolní 5 mg mentholu obsaženého v přípravku, který je tímto způsobem strháván do plic a tak způsobuje zmírnění dráždění ke kašli. Benzokain může být přitom nahrazen lokálními anestetiky jako lidokainem a dibukainem. Tyto přípravky mohou být případně použity i jako ústní vody, přičemž osoba, která je používá, jimi vyplachuje ústní dutinu nebo kloktá pomocí 15 ml přípravku po dobu 30 sekund.

Příklad 8 « · ···· «· · · ·

Přípravek pro výplachy ústní dutiny osvěžující dech s prodlouženým účinkem

složka	složení přípravku (hmotn. %)
A	B
ethanol	10,0	12
glycerol	10,0	7,5
propylenglykol	5, 00	4
salicylát methylnatý	0,035	0,5
menthol	0, 026	0,15
eukalyptol	0, 054	0,12
thymol	0,039	0,95
laurylsíran sodný	0, 005	0,006
benzoan sodný	0,086	-
sodná sůl sacharinu	-	0,08
pyrogenní oxid křemičitý (Cabosil M5)	3,50	-
křemičitan hořečnato hlinitý	-	4,65
přečištěná voda	zbytek do 100% zbytek	do 100%

Příprava:

Přípravek A:

1) Smísí se ethanol, propylenglykol a glycerol. V této směsi rozpouštědel se rozpustí salicylát methylnatý, thymol, eukalyptol a menthol.

2) Ve zvláštní nádobě se připraví disperze pyrogenního oxidu křemičitého Cabosil ve vodě za mírného míchání vrtulovým míchadlem. Po přidání všeho oxidu křemičitého se pokračuje v míchání po dalších 5 až 10 minut. Příliš intenzivní míchání nebo použití míchačky vyvolávající příliš vysokého namáhání střihem vede ke vzniku příliš řídkého produktu s nízkou stálostí vis• · · ♦ · · · · · · • · · · · · * · · kozity. Do disperze oxidu křemičitého se přidá se benzoát sodný a rozpustí se za mírného míchání.

3) Roztok připravený v kroku 1 se nalije do disperze do oxidu křemičitého. Krátkým odplyněním za současného míchání se odstraní vzduchové bubliny.

Přípravek B:

1) Voda s jílem se intenzivně míchá po dobu alespoň jedné hodiny až se jíl zcela zhydratuje.

2) Ve zvláštní nádobě se smísí ethanol, propylenglykol, a glycerole a tato směs se promíchá. Do této směsi rozpouštědel se přidá menthol, eukalyptol a thymol a míchá se po dobu dalších alespoň 15 minut v uzavřené nádobě.

3) K hydratovanému jílu se přidá kosolventní směs s aromatickými složkami a mírně se míchá alespoň 5 minut. Přidá se salicylát methylnatý, sacharin a laurylsíran sodný a mírně se míchá dalších 15 minut.

Použití:

Ústní dutina se důkladně proplachuje deseti až dvaceti mililitry této ústní vody po dobu 30 sekund. Z ústní dutiny se tím účinně odstraňují látky způsobující zápach a na jazyku se vytvoří tenký povlak látek osvěžujících dech, způsobující příjemný pocit.

«·· φ · · · ·

Příklad 9

Sirup s analgetickými účinky v oblasti jícnu

složka	obsah (hmotn. %)
ethanol	10, 0
propylenglykol	5, 00
přírodní med	11, 5
oxid titaničitý¹	12,5
menthol	0,15
citrónová vůně	0,10
dihydrát citrátu sodného	0,225
kyselina citrónová	0,146
benzoát sodný	0,085
přečištěná voda	zbytek do 100

¹ nemodifikované kulové částečky o velikosti asi 50 nm, které mohou být připravovány způsobem popsaným v práci Kallay N., Matijevic E: Langmuir 1, str. 195, 1985

Příprava:

Menthol a přísada s vůní citronu se rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu. Ve zvláštní nádobě se rozdisperguje oxid titaničitý v přečištěné vodě za mírného míchání vrtulovým míchadlem. Do této disperze oxidu titaničitého ve vodě se přidají zbývající složky a do jejich rozpuštění se pokračuje se v mírném míchání. Nakonec se k vodné frakci přidá roztok mentholu v ethanolu a propylenglykolu a pokračuje se v míchání dalších přibližně 10 minut.

Použití:

Pro léčení zánětu užívá osoba trpící bolestmi v krku a zánětem horních cest dýchacích každou hodinu jednu čajovou lžičku tohoto přípravku. Menthol může být nahrazen látkami typu NSAID shora uvedenými jako analgetika.

• Φ φφ »· Φ· *· φφφ φφφφ · · · φφφφ φφ * φ ·

Příklad 10

Mukoretentivní intranasální sprej obsahující látku snižující překrvení

složka	složení přípravku (hmotn. %)
A	B	C
křemičitan hořečnato-hlinitý, typ IIA	3,1	-	-
koloidní pyrogenní oxid křemičitý (Cabosil M5)	-	7,6	-
hydrochlorid oxymetazolinu	0, 05	0,05	0,05
oxid titaničitý¹	-	-	6, 8
tyloxapol	0,15	0, 035	0,05
hydrogenfosforečnan sodný	0, 04	0, 02	0, 02
dihydrogenfosforečnan sodný	0,13	0,065	0,065
xanthanová pryskyřice	-	-	0,025
benzalkoniumchlorid	0, 04	0,04	0,04
chlorhexidinglukonát	0, 026	0,026	0, 026
disodná sůl EDTA	0,01	0,01	0,01
přečištěná voda i-UT7T~ .. -—γζ.τ - σ—	zbytek do 100	zbytek do zbytek do 100 100

Příprava:

Přípravek A:

Jíl se intenzivním mícháním po dobu alespoň jedné hodiny dis perguje v polovině celkového množství vody. Zbývající složky se za míchání dispergují v chladné vodě. Vzniklý roztok se přefiltruje přes membránový filtr s membránou z acetátu celulózy.

• φ φ φ • · • ΦΦΦ

Zfiltrovaný roztok se smísí s disperzí jílu a míchá se po dobu alespoň 10 minut. Přidá se přísada pro úpravu chuti ve množství poskytujícím příjemnou chuť. Dále se přidají kafr a eukalyptol ve množstvích poskytujících příjemnou vůni Takto získaná konečná směs se plní do ručně poháněných rozprašovacích zařízení pro aplikaci sprejů do nosní dutiny.

Přípravek B:

Oxid křemičitý se disperguje za mírného míchání po dobu alespoň 10 minut ve vodě. Přidají se všechny ostatní složky s výjimkou tyloxapolu a mírně se míchá po dobu 10 minut. Dále se přidá tyloxapol a míchá se mírně po dobu alespoň 20 minut.

Přípravek C:

Xanthanová pryskyřice se disperguje ve vodě za mírného míchání po dobu alespoň 30 minut. Přidá se oxid titaničitý a intenzivně se míchá po dobu 1 minuty, potom se míchá mírně po dobu 10 minut. Přidají se ostatní složky s výjimkou tyloxapolu a mírně se míchá po dobu dalších 10 minut. Přidá se tyloxapol a mírně se míchá po dobu alespoň 20 minut způsobem, který zabraňuje vnikání vzduchu do přípravku.

Použití:

Osoba trpící překrvením aplikuje třikrát denně 5 až 500 mikrolitrů některého ze shora uvedených roztoků do každé nosní dírky. Tokové vlastnosti přípravku a jeho interakce se sliznicí v nosních dutinách způsobuje, že přípravek a aktivní látka v něm obsažená, kterou je oxymetazolin, se zachycují v oblasti zanícených dutin a dlouhodobým působením na cévy nosní sliznice snižují překrvení.

Claims

NÁROKY

PATENTOVÉ

1. Perorální nebo orální mukoretentivní vodný farmaceutický přípravek sestávající z:

a) 2 až 50 hmotn.% koloidního oxidu titaničitého a z

b) bezpečného a účinného množství farmaceuticky aktivní látky, zvolené ze skupiny tvořené léčivy pro léčbu chorob zažívacího ústrojí, analgetiky, látkami snižujícími překrvení, látkami usnadňujícími odkašlávání, antitusiky, antihistaminiky, bronchodilatanty, lokálními anestetiky, senzibilizátory, přípravky pro péči o ústní dutinu, léčivy pro léčbu dýchacího ústrojí a směsmi těchto látek, přičemž tento přípravek má relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci vyšší než 0,90 a spouštěcí viskozitní poměr alespoň 1,2, a přičemž zmíněné léčivo pro léčbu zažívacího ústrojí je zvoleno ze skupiny složené z anticholinergik, antagonistů H2-receptoru, laxativ, gastroprotektiv, gastrokinetických a prokinetických činidel, inhibitorů transportu protonů, antidiaroik, prostředků účinných proti mikroorganismům H. pylori, polyaniontových činidel, rostlinných extraktů vhodných pro léčbu gastrointestinálních onemocnění, a ze směsí těchto látek.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci je vyšší než 0,95.
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jeho relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci je vyšší než 0,98.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že jeho spouštěcí viskozitní poměr je alespoň 1,4.

···· ·· ·· ···* *· ···
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jeho spouštěcí viskozitní poměr je alespoň 1,5.
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace oxidu titaničitého v tomto přípravku je 3 až 15 hmotn.%.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že střední velikost částic oxidu titaničitého je nižší než 1 pm.
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho viskozita při nulovém namáhání střihem je vyšší než 2000 Pa.s.
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jeho viskozita při nulovém namáhání střihem je vyšší než 7500 Pa.s.
10. Intranasální mukoretentivní vodný farmaceutický přípravek sestávající z:

a) 2% až 50 hmotn.% koloidního oxidu titaničitého a z

b) bezpečného a účinného množství farmaceuticky aktivní látky, zvolené ze skupiny tvořené léčivy pro léčbu zažívacího ústrojí, analgetiky, látkami snižujícími překrvení, látkami usnadňujícími odkašlávání, antitusiky, antihistaminiky, bronchodilatanty, lokálními anestetiky, senzibilizátory, přípravky pro péči o ústní dutinu, různými léčivy pro léčbu dýchacího ústrojí a směsmi těchto látek, přičemž tento přípravek má relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci vyšší než 0,90 a spouštěcí viskozitní poměr alespoň 1,2.
11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jeho relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci je vyšší než 0,95.

• · ·· • » ·♦· · « · · * · ···· ·« ·· ···* *· ···
12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jeho relativní sedimentační objem měřený po 48 hodinové sedimentaci je vyšší než 0,98.
13. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jeho spouštěcí viskozitní poměr je alespoň 1,4.
14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že jeho spouštěcí viskozitní poměr je alespoň 1,5.
15. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že koncentrace oxidu křemičitého v tomto přípravku je 3 až 15 hmotn.%.
16. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že střední velikost částic oxidu titaničitého je nižší než 1 pm.
17. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jeho viskozita při nulovém namáhání střihem je vyšší než 2000 Pa.s.
18. Přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že jeho viskozita při nulovém namáhání střihem je vyšší než 7500 Pa.s.
19. Způsob vytváření povlaku na stěnách zažívacího traktu, spočívající v aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 1.
20. Způsob vytváření povlaku na nosní sliznici, spočívající λ aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 10.
21. Způsob prevence nebo léčení symptomů infekčních onemocnění horních cest dýchacích nebo podráždění či poškození tkání horních cest dýchacích, spočívající v aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 1.
22. Způsob prevence nebo léčení symptomů infekčních onemocnění horních cest dýchacích nebo podráždění či poškození tkání

4 4

4 4 4 4 · 4 · · · ·

4 444 · · 4* · • 4 4 · ♦ · ♦ • 4 44 ·· 4444 ·* horních cest dýchacích, spočívající v aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 10.
23. Způsob aplikace aktivní látky do zažívacího traktu, spo čívající v aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 1.
24. Způsob aplikace aktivní látky do zažívacího traktu, spo čívající v aplikaci bezpečného a účinného množství přípravku podle nároku 10.