[go: up one dir, main page]

CZ20013023A3 - Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS - Google Patents

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS Download PDF

Info

Publication number
CZ20013023A3
CZ20013023A3 CZ20013023A CZ20013023A CZ20013023A3 CZ 20013023 A3 CZ20013023 A3 CZ 20013023A3 CZ 20013023 A CZ20013023 A CZ 20013023A CZ 20013023 A CZ20013023 A CZ 20013023A CZ 20013023 A3 CZ20013023 A3 CZ 20013023A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
depression
disease
formula
dichlorophenoxy
compound
Prior art date
Application number
CZ20013023A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Leonard Elliott
Harry Ralph Howard Jr.
Christopher Joseph Schmidt
Thomas Francis Seeger
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20013023A3 publication Critical patent/CZ20013023A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin aktivních jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, norepinefrinu a dopaminu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a jejich použití při léčbě onemocnění centrálního nervového systému a jiných onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou v současnosti účinnou léčbou deprese (MDD( a psychiatry a lékaři primární péče jsou považovány za účinnou, dobře tolerovanou a snadno aplikovatelnou léčbu. Nicméně, tyto léky mají některé nežádoucí vlastnosti, jako je vysoká incidence sexuálních dysfunkcí, oddálený nástup účinku a procento nereagujících pacientů přibližně 30% (viz M.J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55: 406-413; a R.T. Segraves/ Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2): 4-10). Preklinické a klinické důkazy naznačují, že sexuální dysfunkce spojená s terapií SSRI může být redukována podáváním inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu (DRI), jako je bupropion (viz A.K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59(3): 112-115). Dále, kombinace SRI a DRI může zrychlit nástup účinku, stejně jako může být účinná u refraktorních pacientů, pravděpodobně v důsledku synergního mechanismu (viz R.D. Marshall et al., Journal of Clinical Psychopharmacology, 1995, 9 (3), 284-286) .
Předkládaný vynález se týká nových biaryletherových • · · · · · · ···· ··· ··· ··♦ ·· ··· derivátů, které jsou aktivní jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu (například serotoninu, dopaminu), farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučenin a použití takových sloučenin při léčbě onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a jiných onemocnění.
US patent 4018830, publikovaný 19.4.1997, popisuje fenylthioaralkylaminy a 2-fenylthiobenzylaminy, které jsou aktivní jako antiarytmická činidla.
PCT přihláška 97/17325, publikovaná 15.5.1997, popisuje deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, které selektivně ovlivňují transport serotoninu v centrálním nervovém systému a jsou použitelné jako antidepresíva.
US patent 5190695, publikovaný 2.3.1993, a US patent 5430063, udělený 4.7.1995, popisují fenoxyfenylové deriváty, které jsou použitelné v léčbě deprese.
US patent 4161529, publikovaný 17.7.1979, popisuje pyrrolidonový derivát, který má anticholesterolemickou a hypolipidemickóu aktivitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde fenylový kruh A a fenylový kruh B mohou být každý, nezávisle, nahrazeny naftylovou skupinou, a kde když fenylový kruh A je nahrazen naftylovou skupinou, tak je etherální kyslík vzorce I a uhlík, na který jsou navázány R3, R4 a NR1R2, navázán na atomy uhlíku naftylové skupiny sousedního kruhu a žádný z atomů uhlíku sousedního kruhu nesousedí s atomem uhlíku sousedního kruhu uvedené naftylové skupiny;
n a m jsou , nezávisle, 1, 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkinyl, nebo tvoří R1 a R2, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, 4-8členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s podmínkou, že uvedený kruh nemůže obsahovat dva sousedící atomy kyslíku nebo dva sousedící atomy síry, a uvedený kruh může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (C1-C6) alkyl;
R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, nebo tvoří R3 a R4, společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, 4-8-členný nasycený karbocyklický kruh, který může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (Ci-Cě)alkyl;
nebo tvoří R2 a R3, společně s atomem dusíku, na který je o o navázán R , a atomem uhlíku, na který je navázán R , 4-8-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který je navázán R2, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a • * · · · · · ···· ··· ··· «·· ·· ··· síru, s podmínkou, že uvedený kruh nemůže obsahovat dva sousedící atomy kyslíku nebo dva sousedící atomy síry, a uvedený kruh může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (CiC6) alkyl;
každý X je vybrán, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, halogen (tj. chlor, fluor, brom nebo jod), (C1-C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (CiC4)alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, kyan, nitro, amino, (C1-C4) alkylamino, di- [ (C1-C4) alkyl] amino, NR5(C=O) (C1-C4) alkyl, SO2NR5R6 a SOP (Ci-CJ alkyl, kde R5 a Re jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-Cě) alkyl, a p je 0;
každý Y je vybrán, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C6) alkyl a halogen;
s podmínkou, že: (a) ne více než jeden z NRXR2, CR3R4 a R2NCR3 může tvořit kruh; a (b) alespoň jeden X musí být jiný než vodík, když (i) R3 a R4 jsou oba vodík; (ii) R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4)alkyl; a (iii) kruh B je mono- nebo disubstituovaný, v příslušném pořadí, jedním nebo dvěma halogeny;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní
depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), serotoninovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a sníženi kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady takových • · · · · · · • < «< «· · · · « • · · · · · • · · · · · · ···· ♦·· ··· ··· ·* ··· onemocnění jsou uvedeny v předešlém odstavci.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotilomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmálni hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, • 4
• · 4 44 • 4 4 4 4 44
4 4 ·4
444 444 44444 savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny • ·· ·· <4 · 444 • 4 · · · ·· • · 4 4 4 4 44 • 4 4 4 44 • ··· 444 444 44444 motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmálni hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální sypmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách • · · A AA · * • A AA AA AA A AA# • · A A A AA • · A A · A A AA • A A A A AA
AAAA ··· AAA AAA A· AAA (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u ♦ · « 9 4 9»9 • · ·· ·· «9 · 9·· • · 9 ♦ · ·· • 9 9 9 9 9 9 99 • · · 9 9 99 ···· ··· ··· ··» ··«4· savce, výhodně člověka, který obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič;
(b) sloučeninu vzorce I nebo jeji farmaceuticky přijatelnou sůl; a (c) antagonistu NK-1 receptoru nebo antagonistu 5HTid receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a antagonisty NK-1 receptoru nebo antagonisty 5HTid receptoru) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, při kterém je savci, který potřebuje takovou léčbu, podána:
(a) sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; a (b) antagonista NK-1 receptoru nebo antagonista 5HTid receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde dávky aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a antagonisty NK-^1 receptoru nebo antagonisty 5HTid receptoru) jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocněni nebo poruchy.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny salicylové, kyseliny šťavelové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny φ 4 « 4 • 44*
4 f 4 4« β
• 4 4 4 14 9 • 4 *
4 4 4 • <·
• 4 4 a Φ 4 •
• 4 4 4 4
4 4 4 • 44 Φ4» «4 4 4
di-p-toluoylvinné, kyseliny octové, kyseliny sírové, kyseliny jodovodíkové a kyseliny mandlové.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín halogen, jak je zde použit, fluor, chlor, brom a jod.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín alkyl, jak je zde použit, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, a může obsahovat přímé a cyklické, stejně jako rozvětvené a cyklické skupiny.
Termín léčba, jak je zde použit, označuje zmírnění, inhibici progrese, zvrácení průběhu nebo prevenci onemocnění nebo stavu, v souvislosti s kterým je použit, nebo jednoho nebo více příznaků takového stavu. Termín léčení, jak je zde použit, označuje akt léčby, jak je definována výše.
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoizomery sloučenin vzorce I, stejně jako racemické a jiné směsi.
Předkládaný vynález se také týká všech radioaktivně značených forem sloučenin vzorce I. Výhodné radioaktivně značené sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých jsou radioaktivní značkovací činidla vybraná ze skupiny zahrnující 3H, uC, 14C, 18F, 123I a 125I. Takové radioaktivně značené sloučeniny jsou použitelné jako výzkumný a diagnostický prostředek ve studiích metabolismu a farmakokinetiky a ve vazebných testech u člověka i u zvířat.
Závislost na chemických návykových látkách označuje ·♦ * · ··· • · · · ·· · · ·· · • · · · ·· • φ · · · · ·· • φ · · ·· φφφφ ··· ··· ··· ··· abnormální užívání nebo závislost na léku. Takové léky jsou obvykle aplikovány postiženému jedinci různými způsoby podání, včetně orálního, parenterálního, nasálního nebo inhalačního způsobu podání. Příklady závislostí léčitelných způsoby podle předkládaného vynálezu jsou závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu a benzodiazepinech (například na Valium(tm)). Termín léčba závislosti na chemických návykových látkách, jak je zde použit, označuje snížení nebo zmírnění takové závislosti.
Výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-trifluormethylbenzyl]-dimethylamin;
N-[4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-dimethylaminomethylfenyl]-acetamid;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl]-ethyl}-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4 -trifluormethylbenzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4 trifluormethylbenzyl]-methylamin; [4-chlor-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin;
{1-(2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin; {1-(2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl}-ethyl]-methylamin;
{1-[2-(4-chlorfenoxy)fenyl]ethyl}-methylamin;
[2-(3,4 dichlorfenoxy)-5-methoxybenzyl]-methylamin;
[2-(4-chlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin; a {1-(2^- (4-chlorfenoxy) -5-fluorfenyl] -ethyl}-methylaminut [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methylbenzyl]-dimethylamin;
[4-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin; [5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4,5-dimethoxybenzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methoxybenzyl]-dimethylamin;
4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethyl-benzonitril;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]-methylamin;
3-(3, 4-dichlorfenoxy)-4-methylaminomethyl-benzonitril;
( + )-{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin;
(—}-{l—[2-(3,4-dichlorfenoxy]-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin;
[2-(3,4 dichlorfenoxy}-5-trifluormethyl-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methoxybenzyl]-methylamin:
[2-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
[2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
(+/-)-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrrolidin;
(-)-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy}-5-fluorfenyl]-pyrrolidin;
( + )-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrrolidin; a
2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-N-methylpyrrolidin.
Jiným provedením předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
[1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-1-methylethyl}-methylamin;
[1-[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-1-methylethyl}-dimethy lamin.;
[4-chlor-2-(4-chlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-fluor-4-methoxybenzyl]-methylamin;
[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(dimethylaminomethyl)-fenyl]-dimethylamin;
[5-fluor-2-(4-fluor-3-methoxyfenoxy)-benzyl]-dimethylamin;
[2-(4-chlorfenoxy)-5-isopropylbenzyl]-methylamin;
{1-[2-(4-chlorfenoxy)-5-trifluormethylfenyl]-ethyl·}-methylamin;
[2-(4-chlorfenoxy)-4,5-dimethylbenzyl]-methylamin;
{1-[5-chlor-2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl]-propyl}-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfanyl-benzyl]-methylamin;
·· (3,4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfanyl-fenyl]-ethyl}-methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlor-fenoxy)-5-methylsulfanyl-fenyl]-1-methylethyl}-methylamin;
[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-methylsulfanyl-benzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methansulfinyl-benzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methansulfinyl-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methansulfonyl-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methansulfonyl-benzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(propan-2-sulfonyl)-benzyl]-methylamin;
2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-piperidin;
2- [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-1-methyl-piperidin;
3- [2-(3,4-dichlor-fenoxy)-5-fluorfenyl]-4-methyl-morfolin;
2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-1,2-dimethyl-piperidin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-cyklopropyl}-dimethylamin;
2- [2-{3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-1,5-dimethyl-pyrrolidin;
3- [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-4-methyl-thiomorfolin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-cyklopentyl}-methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-ethyl}-methylamin; a [4-chlor-2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-methansulfonylbenzyl]-methylamin.
Jiné provedení předkládaného vynálezu se týká sloučenin vzorce I, kde m znamená 0, n znamená 1, R3 a R4 jsou vodík, X je chlor, brom, jod nebo methyl, R1 je vodík a R2 je methyl.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce
XVIII kde Q znamená -C(=O)H, kyan, -C(=O)OH nebo -C(=O)NR1R2, kde R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4) alkyl, nebo tvoří R1 a R2, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, 4-8-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s podmínkou, že uvedený kruh nemůže obsahovat dva sousedící atomy kyslíku nebo dva sousedící atomy síry, a uvedený kruh může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (Ci-Ce) alkyl.
Tyto sloučeniny jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze některých sloučenin vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce
nebo
OCH(OH)
a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také aktivní jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu a jsou použitelné pro léčbu onemocnění a stavů uvedených výše.
Sloučeniny vzorce XVIII mohou obsahovat optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoizomery takových sloučenin vzorce XVIII, stejně jako jejich racemické a jiné směsi.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podle následujících reakčních schémat a popisu. Pokud není uvedeno jinak, máji A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m a n a strukturální vzorce I a XVIII, v následujících reakčních schématech a popisu, významy definované výše.
·· · • · 44
4444 444
Schéma 2
I (R3,R4 = H) Vlil
A
X • *
Schéma 3
Vlil Z = C0NR1R2
• 4 4 4 4 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4
Schéma 4
IV XI
I (R3, R4 není H)
Schéma 5
XII
Schéma 6
xiii xiv iv
• A • • • ··
• • • • · · · • • · • • •A • ♦ • • A · • • • AAA • A A A · • A AA • ·
Schéma 7
IV, R3 = o-alkyl
Schéma 1 popisuje přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorců II a III. Sloučeniny vzorce II a III jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými v oboru. Například, sloučeniny obecných vzorců Ha a lib, kde R3 je H, mohou být připraveny vložením aldehydové funkční skupiny (CHO) do sloučeniny vzorce XV nebo XVI, v příslušném pořadí, za použití způsobů dobře známých v oboru.
Ha nebo lib
Když L = F, tak je postup podle A.J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502, zejména výhodný pro syntézu substituovaných orto-fluorbenzaldehydů. Jiné takové transformace byly popsány v C.F.H. Allen et al., Organic Synthesis, 1951, 31, 92; T. DePaulis et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 61; I.M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K.M. Tramposil et al., J. med. Chem. 1983, 26(2), 121; a M.E. Cracknell et al., Chem. Ind., (London), 1985, (9) 309.
Ve schématu 1 reaguje sloučeniny (tj. aldehyd nebo keton) vzorce Ha, kde L je vhodná odštěpitelná skupina, jako je fluor, chlor, nitro nebo triflát, se sloučeninou (tj. fenolem) vzorce lila, za přítomnosti baze, za vzniku příslušné sloučeniny vzorce IV. Tato reakce je obvykle provedena při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 150 °C, s reakční dobou přibližně 1 hodina až přibližně 3 dny, výhodně při teplotě 9095 °C a s reakční dobou přibližně 18 hodin, v polárním
·· • • 0 • 0
0 4 0 0 0 4
0 4 · • • 0 0 0
4 • • 4 0 >
4 4 4 4 4 4 4 *0 0 b 04 44 t
rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid (DMSO), N,Ndimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA) nebo Nmethyl-2-pyrrolidinon (NMP, výhodně v DMF. Mezi vhodné baze patří bezvodý uhličitan sodný (NažCCb) , uhličitan draselný (K2CO3) , hydroxid sodný (NaOH), hydroxid draselný (KOH) a aminy jako je pyrrolidin, triethylamin a pyridin, kde výhodnou baží je bezvodý K2CO3. Podrobnosti pro tuto reakci jsou uvedeny v G.W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28-30; J.R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997. Alternativně mohou být fenoly vzorce lib a sloučeniny vzorce Illb přeměněny na aldehydy nebo ketony obecného vzorce IV způsobem podle K. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074.
Sloučeniny vzorce IV mohou být přeměněny na sloučeniny vzorce I zpracováním za podmínek redukční aminace. Například, sloučenina vzorce IV může reagovat se sloučeninou vzorce ΗΝΡ^Ή2 za vzniku meziproduktu vzorce XVII:
XVII který může být izolován nebo může být přeměněn přímo ve stejném reakčním stupni na sloučeninu vzorce I. Tato konverze, buď in šitu nebo z izolované sloučeniny vzorce XVII, může být provedena jedním ze způsobů známých v oboru.
• * ···»
• * ♦ »♦9 ·· ·♦ ·· · «·· • · · ♦ ♦· ·· ··»··· • · · · ·· ··· »·» ··a·»
Například, sloučenina vzorce IV a vhodná sloučenina vzorce HNR1R2 mohou být míšeny za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, jako je chlorid titaničitý nebo isopropoxid titaničitý, v inertním rozpouštědle jako je benzen, toluen, ethanol a podobně, do potvrzení toho, že reakce je dokončena, způsobem podle S. Bhattarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929). Alternativně mohou být sloučenina vzorce IV a sloučenina vzorce HNR R smíseny inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, za přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla vychytávajícího vodu, jako jsou molekulová síta, a směs se může zahřívat pro eliminaci vody generované během tvorby meziproduktu vzorce XVII. Stupeň dokončení konverze sloučeniny vzorce IV na meziprodukt vzorce XVII může být hodnocen jednou nebo více analytickými technikami, včetně 1H-NMR spektroskopie.
V některých případech může být možné nebo žádoucí izolovat meziprodukt vzorce XVII, nebo může tento meziprodukt dále reagovat s redukčním činidlem selektivním pro redukci meziproduktu na požadovanou sloučeninu vzorce I. Taková redukční činidla jsou známá odborníkům v oboru a patří mezi ně například borohydrid sodný (NaBHU , kyanborohydrid sodný (NaBH3CN) a triacetoxyborohydrid sodný (NaBH (OAc) 3), jak je popsáno v A.F. Abdel-Magid et al., v Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595). Tato redukce se obvykle provede v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol a podobně, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. V postupu podle Bhattarcharyyi se meziprodukt vzorce XVII vytvoří v ethanolu jako rozpouštědle a- bez izolace - se redukuje na sloučeninu vzorce I pomocí NaBH4. Alternativně k aldehydovým nebo ketonovým meziproduktům vzorce IV může odborník v oboru také připravit sloučeniny • ·· · ·
vzorce VI (tj. nitrily), jak je ilustrováno ve schématu 2, pro použití jako meziprodukty v syntéze požadovaných sloučenin vzorce I, za použití postupu pro přípravu difenyletheru, který je analogický s postupem popsaným ve schématu 1. Postupy pro přípravu sloučeniny vzorce VI mohou být převzaty z literatury (viz například D.C. Remy et al., J. Med. Chem. 1975, 18(2), 142-148; E.A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12): 3229-3230).
Konverze takto připravených nitrilů vzorce VI na požadované sloučeniny může být provedena několika způsoby, jak je popsáno ve schématu 2. Například, nitrilová skupina VI může být hydrolyzována za acidických podmínek za použití metod dobře známých v oboru, za zisku derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII (viz například A.I. Meyers et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941; a R.W. Higgins et al., J. Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Tento derivát karboxylové kyseliny může být potom přeměněn na karboxamidový derivát vzorce VII za použití jedné nebo více standardních metod popsaných v literatuře, například za použití reakce halogenidu kyseliny připraveného ze sloučeniny vzorce VII s aminem obecného vzorce HNR1R2 (viz R.E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll., svazek III, 1955, 490; a R.M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll, svazek II, 1943, 11, kde je uveden popis Schotten-Baumanovi reakce). Výsledné karboxamidy vzorce VIII, kde R1 a R2 jsou vodíky, mohou být také připraveny přímo z příslušných nitrilů vzorce VI specifickou hydrolýzou využívající, například, peroxid vodíku nebo silné vodné roztoky solí alkalických kovů (viz Chemistry and Industry, 1961, 1987; C.R. Noller, Organic Synthesis, Coll. svazek II, 1943, 586; aj.H. Halí a M. Gisler, J. Organic Chemistry, 19769, 41, 3769). Potom mohou být karboxamidové deriváty vzorce VIII redukovány za použití jednoho z redukčních činidel vhodných pro takové konverze, za · · · · ' ···· ··· ··· ··· zisku požadovaných sloučenin vzorce I (pro použiti hydridu lithno-hlinitého v diethyletheru nebo THF viz A.C. Cope et al., Organic Synthesis, Coll. svazek IV, 1963, 339). Aletrnativně mohou být nitrily vzorce VI redukovány na požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou vodík, za použití jednoho z redukčních činidel popsaných v chemické literatuře, která jsou selektivní pro tuto transformaci (včetně katalytické hydrogenace za použití plynného vodíku a oxidu platičitého, jak je popsáno v J.A. Secrist, III a M.W.Logue, v J. Organic Chemistry, 1972, 37, 335; hydrazinhydrátu a Raneyho niklu v ethanolu, jak je popsáno v W.W. Zajac, Jr. et al, v J, Organic Chemistry, 1971, 36, 3539; a trifluoracetoxyborohydridu sodného v THF, jak je popsáno v N. Umino et al., v Tetrahédron Letters, 1976, 2875). Mezi taková redukční činidla patří také hydrid lithno-hlinitý v nereaktivním rozpouštědlu, jako je diethylether nebo tetrahýrofuran.
Nakonec mohou být nitrily vzorce VI přeměněny na příslušné aldehydy obecného vzorce VI, kde R3 znamená vodík, za použití reakčních podmínek specifických pro tuto transformaci, jak je hydrid lithno-triethoxyhlinitý v rozpouštědle jako je THF nebo diethylether, jak je popsáno v H.C. Brown and C.P. Garg, v J. Američan Chemical Society, 1964, 86: 1085, a v J. Málek a M. Cerny, v Synthesis, 1972, 217.
Za použití alternativní dráhy syntézy mohou být karboxylové kyseliny vzorce VII )nebo jejich methyl nebo ethylesterové deriváty) redukovány na příslušné benzylalkoholy vzorce IX. Tento proces je dobře známý z literatury a může být proveden za použití selektivně redukčních činidel, jako je borohydrid sodný (viz například J.V.B. Kanth et al., J. Organic Chemistry, 1991, 56, 5964), diboritan v THF (viz například • ·
M.N.Moon et al., J. Organic Chemistry, 1973, 38, 2786), a podobná redukční činidla.
Takto získané alkoholy vzorce IX mohou být selektivně reoxidovány za zisku příslušných aldehydů vzorce IV (R3 = H) , například za použití pyridiniumchlorchromátu v methylenchloridu, za použití postupu podle E.J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 1975, 31, 2647-2650, nebo C.G. Huang, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4846-4853. Hydroxylová skupina sloučeniny vzorce IX může být také přeměněna na reaktivnější odštěpitelnou skupinu L2 (například mesylat, triflat), jak je popsáno v odborné literatuře (viz například M.S. Newman et al., J. Organic Chemistry, 1974, 39, 1036; a E.K. Anderson et al., Synthesis, 1974, 665), za vzniku meziproduktů vzorce X, které mohou potom reagovat s vhodnými aminy vzorce HNR1R2 za zisku příslušných požadovaných sloučenin vzorce' I.
Schémata 3 a 4 ilustrují procesy, které mohou být použity pro vložení substituentů (R3, R4) do alfa pozice benzylaminového vedlejšího řetězce. Ve schématu 3, podle postupu popsaného v D.J.Calderwood et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38(7), 1241-1244, může být nitril vzorce VI nebo amid vzorce VIII zpracován činidlem vzorce R3MJ2 (kde M znamená kov, například cerium, a J znamená halogen, například Cl nebo Br) , za zisku sloučeniny vzorce I, kde R1 = R2= vodík. Takové sloučeniny mohou být potom přeměněny na sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 jsou jiné než vodík, například redukční aminací, jak je zde popsána.
Alternativně mohou podle schématu 4 reagovat meziprodukty vzorce IV s - například - Grignardovým činidlem (tj. R4MgJ), za dobře známých podmínek, za zisku alkoholového meziproduktu
vzorce XI. Takové alkoholy vzorce XI mohou být přeměněny jedním z mnoha způsobů. Například může alkohol reagovat s NaN3 ve vodném DMF, za nahrazení OH ve vzorci XI N3, způsobem podle Sharpless et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37(19): 32193222. Takto vytvořený azidový derivát může být potom redukován na primární amin vzorce I (R1==R2=H) za různých podmínek, například za použití vodíku a síranu barnatého v ethanolu (A. Guy et al., Synthesis, 1988, 11, 900-904), hydridu lithnohlinitého v etheru (M. Saito et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23(12): 1364) nebo tributylcín-hydridu v benzenu (J. Wasserman et al., Journal of Američan Chemical Society, 1985, 107(2), 519). Takto získaný primární amin (-NH2) sloučeniny vzorce I může být přeměněn na sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 jsou jiné než vodík, způsoby popsanými výše.
Kromě způsobů popsaných výše ve schématech 1 a 2 pro přípravu aldehydových a ketonových meziproduktů vzorce IV existují jiné metody, které mohou vést k zisku sloučenin vzorce IV. Například, sloučenina vzorce XII, kde skupina Z je vodík, může reagovat, za podmínek Friedel-Craftovi acylace (například A1C13/CH2C12/R3COC1) , za zisku ketonů vzorce IV, kde R není vodík. Tento postup je zobrazen ve schématu 5 a je dobře známý odborníkům v oboru. Lokalizace acylové skupiny (COR3) může být určena charakterem a lokalizací přítomných X a/nebo Y substituentů, stejně jako podmínkami použitými při reakci. V případech, že je žádoucí připravit sloučeniny vzorce IV (R3=H) ze sloučenin XII (Z=H) , tak může být vložení aldehydové funkční skupiny provedeno za použití podmínek popsaných pro přípravu meziproduktů Ila a lib ve schématu 1.
Příprava sloučenin vzorce IV, kde R3 = H (tj . aldehydů) může být provedena za použití jednoho nebo více známých postupů pro tvorbu aromatických kruhů, včetně reakce
dichlormethylmethyletheru a chloridu titaničitého v methylenchloridu postupem podle M.L. Mancini et al., Synthetic Communications, 1989, 2001-2007, nebo H. Chikashita et al., J. Organic Chemistry, 1991, 56, 1692.
Alternativně, reakce sloučenin vzorce XII, kde Z znamená halogen (například Br, I) se silnou baží (například n-sec. nebo terč.butyllithiem, lithiumdiisopropylamidem) v inertním rozpouštědle, jako je hexan nebo THF, po které následuje reakce s činidlem jako je N,N-dimethylformamid (DMF), vede ke vzniku aldehydů, jako jsou aldehydy vzorce IV (viz G. Voss et al., Chemishe Berichte, 1989, 122, 1199; T.T. Hoyer et al., J. Organic Chemistry, 1986, 51(26), 5106; a N. Eisen et al., Angew. Chem. International Edition, 1986, 25(11), 1026).
Jiný způsob pro přípravu sloučenin vzorce IV spočívá v oxidaci alkylové skupiny (například CH3, C2H5) v Z pozici Sloučeniny vzorce XII. Oxidace může pokračovat k tvorbě aldehydu vzorce IV, kde R3=H (například F.M. Hauser et al., Synthesis, 1987, 723; S.D. Carter et al., Synthesis, 1983, (12), 1000; Evropský patent 451650, 1991, Bayer AG), nebo - za přísnějších podmínek - může pokračovat tvorbou karboxylové kyseliny vzorce VII, která může být potom přeměněna na sloučeninu vzorce I, jak je uvedeno ve schématu 2. Úspěšnost této oxidace samozřejmě závisí na charakteru a lokalizaci jakýchkoliv dalších substituentů X a Y na sloučeninách vzorce XII.
Ještě jiná alternativa pro přípravu meziproduktů vzorce IV je ilustrována ve schématu 6. Sloučeniny vzorce XIII, obsahující nitro skupinu a připravené způsobem podle R. Beugelmans et al. (Tetrahedron Letters, 1994, 35(31), 56495652), J.H. Clark et al. (Tetrahedron Letters, 1987, 28(31): 2627), a E. Roberts et al. (Journal of the Chemical Society,
1925, 127, 2004), mohou být redukovány za podmínek popsaných v literatuře na příslušné aminové sloučeniny vzorce XIV. Tyto redukce mohou být provedeny za použití plynného vodíku (H2) a katalyzátoru (například Pd/C, Raneyho niklu) v alkoholovém rozpouštědle jako je ethanol, při tlaku přibližně 1 až přibližně 5 atmosfér H2, nebo za použití redukce in šitu, se systémem železo/kyselina octová, nebo cín/kyselina chlorovodíková, za zisku příslušných sloučenin vzorce XIV. tyto meziprodukty vzorce XIV mohou být přeměněny, přes diazoniové soli (připravené například za použití NaNO2 a vodné HC1) na nitrily vzorce VI (tj. viz H.T. Clarke and R.R. Read, Organic Synthesis, 1941, 514), které mohou být přeměněny přes příslušné karboxylové kyseliny vzorce VII, jak je uvedeno ve schématu 2, na aldehydy obecného vzorce IV, kde R3=H.
Meziprodukty vzorce XIV mohou být také přeměněny přímo na příslušné aldehydy vzorce IV reakcí s formaldoximem, po které následuje kyselá hydrolýza, jak je popsána v R.B- Woodward et al., Tetrahedron, 1958, 2, 1; a v W.F. Beech v J. Chemical Society, 1954, 1297.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 společně s atomem dusíku, na který je navázán R2, a atomem uhlíku, na který je navázán R3, tvoří kruh obsahující dusík, může být použit upravený způsob podle L.S. Bleicher et al. (J. Organic Chemistry, 1998, 63: 1109), který je uveden ve schématu 7. V něm reaguje ester obecného vzorce IV (R3= Oalkyl) s cyklickým laktamem obecného vzorce XXX
XXX kde L4 je labilní skupina, jako je -CH=CH2, za přítomnosti silné baze, jako je methoxid sodný, za zisku meziproduktu obecného vzorce XXI. Tento meziprodukt může být potom přeměněn na příslušný cyklický imin vzorce XXIX za přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, obvykle za refluxních podmínek. Potom mohou být sloučeniny vzorce XXII redukovány za vzniku cyklických aminů vzorce XXIII (kde R1==H) za použití, například, borohydridu sodného v methanolu, jak bylo popsáno výše. Takové sloučeniny vzorce XXIII mohou být potom přeměněny na sloučeniny vzorce XXIII (kde R1 je stejný, jak byl definován pro sloučeniny vzorce I) způsobem popsaným dříve.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vitro na jednotlivých místech zpětného vychytávání monoaminu může být určena za použití krysích synaptosomů nebo HEK-293 buněk transfektovaných lidským serotoninovým, dopaminovým nebo norepinefrinovým transportérem, za použití následujícího způsobu upraveného ze způsobu popsaného v S. Snyder et al. (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D.T. Wong et al. (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322), H.F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) a D.J.K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23. 19-26).
Synaptosomy: Samci Sprague Dawley krys se dekapitují a jejich mozky se rychle odeberou. Kar mozková, hipocampus a corpus striatum se vyříznou a umístí se do ledově chladného sacharosového pufru, 1 g ve 20 ml pufru (pufr se připraví za použití 320 mM sacharosy obsahující 1 mg/ml glukosy, 0,1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), s pH upraveným na 7,4 pomocí tris(hydroxymethyl)aminomethanové (TRIS) baze). Tkáně se homogenizují ve skleněné homozenizační zkumavce s Teflon<tHl> tyčkou při 350 rpm za použití Potters • · · φ φ · · • ΦΦΦ Φ·· φφφ φφφ φφ φφφ homegenizačního přístroje. Homogenát se odstředí při 1000 x g během 10 minut při teplotě 4 °C. Získaný supernatant se odstředí při 17000 x g během 20 minut při 4 °C. Konečná peleta se resuspenduje ve vhodném objemu sacharosového pufru, který vede k méně než 10% vychytávání.
Buněčný přípravek: HEK-293 buňky transfektované lidským serotoninovým (5HT), norepinefrinovým (NE) nebo dopaminovým transportérem se kultivují v DMEM (Dulbeccově modifikovaném Eaglově mediu, Life Technologies lne., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, katal. č, 11995-065) doplněném 10% dialyzovaným FBS (fetálním hovězím sérem, Life Technologies lne., katal. č. 26300-053), 2 mM L-glutaminem a 250 gg/ml G418 pro 5-HT a NE transportér, nebo 2 gg/ml puromycinu pro DA transportér, za účelem selekčního tlaku. Buňky se kultivují v Gibco trojitých zykmavkách, sklízí se fosfátem pufrovaným salinickým roztokem (Life Technologies lne., katal. č. 14190136) a naředí se na vhodné množství vedoucí k méně než 10% vychytávání.
Test zpětného vychytávání neuropřenašeče: Testy zpětného vychytávání se provedou ve skleněných zkumavkách obsahujících 50 μΐ rozpouštědla, inhibitor nebo 10 μΜ sertralinu, desipraminu nebo nomifensinu pro 5 HT, NE nebo DA test nespecifického vychytáváni, v příslušném pořadí. Každá zkumavka obsahuje 400 μΐ [3H]-5-HT (konečná koncentrace 5 nM) , [3H]NE (konečná koncentrace 10 nM) nebo [3H] DA (konečná koncentrace 5 nM), v modifikovaném Krebsově roztoku obsahujícím 100 μΜ pargylinu a glukosu (1 mg/ml). Zkumavky se umístí na led a do každé zkumavky se přidá 50 μΐ synaptosomů nebo buněk. Zkumavky se potom inkubují při 37 °C po dobu 7 minut (5-HT, DA) nebo 10 minut (NE). Inkubace se ukončí filtrací (GF/B filtry) za použití 96~jamkového Brandel Cell
Harvester, filtry se promyjí modifikovaným Krebsovým pufrem a odečítají se za použití buď Wallac model 1214 nebo Wallac Beta Plate model 1205 scintilačního počítače.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1: 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-trifluormethylbenzaldehyd
Pod atmosférou N2 se do 50 ml zkumavky s oblým dnem opatřené refluxním chladičem a magnetickým mísícím zařízením vloží 0,829 g (6,0 mmol) K2CO3 a 0,342 g (2,1 mmol) 3,4-dichlorfenolu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) v 10 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu )DMF). Po míšení směsi po dobu 5 minut se přidá 0,384 g (2,0 mmol) 2-fluor-5- trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) a směs se zahřívá při teplotě 90-95 °C přes noc. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs naředí vodou a EtOAc, vodná vrstva se extrahuje dalším EtOAc a organické vrstvy se kombinují, promyjí se H2O a nasyceným roztokem NaCl a suší se přes MgSOí. Po odstraní rozpouštědla ve vakuu se získá světle hnědý olej, 0,680 g.
NMR (CDCI3, 400 Mhz): d 10,46 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m,1H), 6,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (GCMS, m/z): 334 (m+) .
♦ · » · ♦ ·· · » · ·· ♦ · ·· ♦··,♦ A A A A AAA • A · A A A A A ·
A A A A A > A
AAAA AAA A·· AAA AA AAA
Stejným způsobem se připraví následující aldehydové a ketonové meziprodukty vzorce IV:
Příp. č. K I X<n) . Y(m) R3 V ýtěžek (%) t.t. . (°C) m/z (nrf) 1H-NMR (CDCl3) δ)
2 H 3.4-CI2 H 35 57-58 269, 267 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H),6,90 (m, 2H).
3 5-F 4-CI H 57 olej 252, 250 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H).
4 H 4-CI H 71 olej 234, 232 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H).
φ φ ♦ ·· φ·· φ φ φ ♦· • φ♦ •· φ · φ ··.
• · φ ♦··
Příp. č. Χ(η) Y<m) R3 v ýtěžek i t.t. m/z (m+) 1H-NMR (CDCI3, δ)
(%) (°C)
5 5-F 3,4-ΟΙ2 H 67 olej 286, 284 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H).
6 5-F 3,4- (OCH2O) H 38 olej 270 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
7 5-CF 3 3.4-CI2 H 98 olej 336, 334 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (m, 2H).
8 5-ΝΟ2 3,4-CI2 H 20 olej 313, 311 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H).
9 3-CF3 3,4-CI2 H 98 olej 336, 334 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,99 (dd,· 1H), 7Z54 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,6 (dd, 1H).
10 Η 3,4-CI2 ch3 17 olej 284, 282 (dd, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 2,57 (s, 3H).
· « 9 • 9 · • ·
999
Příp. ¢. X(n) Y(m) R3 v ýtěžek (%) t.t. (°C) m/z (m+) 1H-NMR (CDCI3, δ)
11 . H 4-CH3 H 69 olej 212 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), ^34 (s, 3H).
12 4-CF3 3,4-CIj H 44 olej 338, 336 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (s, 3H), 6,94 (dd,1H).
13 H 3,4-F2 H 68 olej 234 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,53 (dt, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (t,1H), 6,89 (m, 2H), 6,78 (m, 1H).
14 H 4-CH3 CH3 19 olej 227 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
15 6-CF3 3,4-CI2 H 79 olej 336, 334 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,87 (m,1H).
16 5-F 3,4-(CH3)2 H 53 olej 244 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 2,24 (s,6H).
17 H 3,4-(CH3)2 H 60 | °lej 226 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H),
· •Φ ··
ΦΦ •· ♦ ♦· • Φ · ΦΦ · · • · ·· · ΦΦ ΦΦ Φ · φ· • Φ Φ ·Φ • Φ Φ φ φ φ
Φ Φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ Φ φ · I ♦»
,W.< $Λη> Y(m) R3 v ýtěžek (%) t.t.· (°C) m/z (m+) 1H-NMR (CDCI3, δ)
7,89 (d, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 2,24 (s, 6H).
18 4-CF3 3,4-Clj H 37 olej 336, 334 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H).
19 4-CI 3,4-Clz H 55 olej 302, 300 (s. 1H), 7,86 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H).
20 5-F 3,4- (OCH2O) H 19 olej 260 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,86 (dd, 1h), 6,77 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,99 (s, 2H).
21 3-F 3,4-CIj H 63 pěna 286, 284 (s 1H), 7,76 (d. 1H), 7,41 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
22 5-F 3,4-CI2 ch3 15 pěna 300, 298 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H>, 7,20 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 2,55 (s,3H).
23 5-F 4-CI ch3 27 fpěna 266, 264 (dd, 1H), 7,30 (d. 2H), 7,15 (dt, 1H), 6,89 (d, 2H), 2,57 (s, 3H).
φφ • φ φ φ • φφφφ φ φ φφ· φφ φφφφφφ φ φ φ φφ φ φφφφ φ φ · φ φφ φφφ φφφ φφ φφφ
Příp. Č. Χ<η) Y<m) r3 a ýtěžek t.t. m/z (m+) 1H-NMR (CDCI3, δ)
(%) (°C)
24 4-F 3,4-CI2 H 41 olej 286, 284 10,2 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,68 (m, 1H).
25 5-OCH3 3,4-CI2 H 9 olej 298, 296 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,15 (M, 1h), 7,05 (S, 1h), 6,94 (D, 1h), 6,83 (DD, 1h), 3,84 (S, 3h).
26 Η 4-CI CH3 29 olej 248, 246 (d, 1H), 7,43 (dt, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,60 (s,3H). ...........
27 5-F 4-CI H 60 olej 252, 250 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 3H).
28 4,5-(OCH3)2 3,4-CI2 H 40 olej 328, 326 (S, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6 95 (dd,1 H), 6,85 (dd, 1H), 6,83 (dd, ΊΗ), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
29 4,5-(CH3)2 3,4-CI2 H 29 olej 296, 294 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,71 s, 1H), 2,26 (d, 6H).
30 5-Br 3,4-CI2 H 90 129- 132 346, 344 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H),
6,91 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H)
• · · · · · · ···· ··· ··· ··♦ ·· ···
Příp. č. No. X(n) Y(m) R3 v; ftěžek (%) (°C) m/z (m+) Ή-NMR (CDCIj, δ)
31 4-Br 3,4-CI2 H 47 : pevná látka 346, 344 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H).
Příprava 32: 5~kyan-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzaldehyd
Pod atmosférou N2 se v 3-hrdlé baňce s okrouhlým dnem opatřené refluxním chladičem a magnetickým mísícím zařízením směs 5-brom-2-(3,4-dichlorofenoxy)-benzaldehyd (3,0 g, 8,7 mmol), kyanid zinečnatý (1,5 g, 13 mmol) a tetrakis(trifenylfosphin)palladium (0) (1,5 g, 1,3 mmol) v bezvodém
DMF (145 ml) mísí přii teplotě místnosti za oplynování N2 po dobu 5 minut. Po zahřívá při teplotě přibližně 80 °C po dobu 90 minut se dokončení reakce potvrdí chromatografií na tenké vrstvě (50% CH2CI2:hexany) a reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se potom naředí vodou a ethylacetátem (EA) a mísí se 10 minut. Vodná vrstva se separuje, extrahuje se dvakrát EA a smísí se s původní EA vrstvou a promyje se vodným roztokem Rochelleovi soli (tetrahydrát vinanu sodno-draselného) a potom vodným roztokem NaCl. Organická vrstva se suší Na2SO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku oleje. Olej se zpracuje rychlou chromatografií na koloně 15 X 5 cm naplněné silikagelem, za eluce CH2CI2:hexany (1:1), za zisku titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu, 1,5 g (60%), t.t. 122-126 °C. Hmotnostní spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+) , 262.
1H-NMR (CDCI3, d) : 10,47 (5, 1H) , 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
Stejným způsobem se 4-kyano-2-(3,4-dichlorofenoxy)-benzaldehyd připraví z příslušného 4-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzaldehydu, za zisku čirého oleje, 16%.
« · • · · • · « · · • · « ·· ·
Hmotnostní spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+) .
XH-NMR (CDCI3, d) : 10,45 (5, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55(m, 2H), 7,23 (m,lH), 7,14 (m,lH), 6,96 (dd, 1H).
Příprava 33
Do plamenem sušené baňky s oblým dnem opatřené magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se vloží 4-fluorveratrol (0,78 g, 5,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) ve 20 ml bezvodého CH2CI2. Po ochlazení na 0° C se přidá chlorid titaničitý (0,91 ml, 1,57 g, 8,3 mmol) a po 10 minutách a,a-dichlormethylmethylether (0,45 ml, 0,575 g, 5,0 mmol). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se utlumí nadbytkem nasyceného vodného roztoku NaHCCh. Suspenze se přefiltruje přes vrstvu infuziorové zeminy, vodná fáze se extrahuje dalším CH2CI2 a organické fáze se kombinují a promyjí se vodou a potom nasyceným vodným roztokem NaCl. Po sušení MgSÚ4 se organické rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bílého pevného materiálu, 910 mg. 1H-NMR (CDCI3, d) : 10,2 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,93 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) .
Příprava 34: 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-benzonitril
Pod atmosférou N2 se v 1-hrdlé baňce s okrouhlým dnem opatřené refluxním chladičem a magnetickým mísícím zařízením směs 3,4-dichlorfenolu (1,96 g, 12 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (DMF, 50 ml) zpracuje 2,5 -difluorbenzonitrilem (1,39 g, 10 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a zahřívá se při 95-100 °C po dobu 18 hodin.
Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a naředí se vodou a ethylacetatem (EA), vodná vrstva se extrahuje dalším EA a EA vrstvy se kombinují, promyjí se vodou, 2N NaOH, vodou a nakonec a nakonec nasyceným vodným roztokem NaCl. Po sušení přes MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku světle hnědého pevného materiálu.
Hmotnostní spektrum (GC/MS): m/z 281 (m+) .
1H-NMR (CDC13, 300 MHz, d) ; 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,26 (rn, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H).
Podobným způsobem se připraví následující benzonitrily vzorce VI, které se izolují po rychlé chromatografii (silikagel, eluce 20% CH2CI2 v hexanech):
Příp. č. No. X Y výtěžek % m/z, m+ 1H-NMR (CDCI3, δ)
35 5-CH3 3,4-CI2 24 279,277 (bs, 1H), 7,40 (d,1H), 7,30 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
36 4-OCH3 3,4-CI2 46 295, 293 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 3,78 (s,3H).
37 H 3,4-CI2 98 265, 263 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,44 (d, 1H),
7,20 (m, 2H), 6,92 (m, 2H).
Příprava 38: 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluor-N-methyl-benzamid
Směs 0,602 g (2,0 mmol) kyseliny 2-(3,4-dichlorfenoxy)-543 • ·
-fluor-benzoové ve 20 ml bezvodého benzenu se zpracuje 2 kapkami N,N-dimethylformamidu (DMF), potom se pomalu přidá 0,785 g (481 μΐ, 6,6 mmol) thionylchloridu. Po zahříváni při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin se roztok mísí při teplotě místnosti přes noc a zahustí se ve vakuu na světle hnědý olej, který se potom dvakrát azeotropicky destiluje s čerstvým benzenem. Zbytek se rozpustí ve 4 ml benzenu a přidá se k 15 ml 1,0 M CH3NH2 v CH3OH (Aldrich Chem. Co.) při teplotě 25 °C. Po 12 hodinách se směs zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se potom extrahuje dalším EtOAc a kombinované organické extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se MgSO4, přefiltrují se a zahustí se na hnědý olej, který pomalu tuhne při stání, 0,654 g.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,89 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H, NH), 7,09 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 2,95 (d, 3H) .
Příprava 39: 2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-fluor-benzonitril
Plamenem sušená baňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 2,9 g (18 mmol) 3,4-dichlorfenolu, 6,2 g (45 mmol) uhličitanu draselného a 50 ml bezvodého DMF. Za míšení se přidá 2,08 g (15 mmol) 2,5-difluorbenzonitrilu (Aldrich Chem. Co.) a směs se zahřívá přes noc při teplotě 105 °C, ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se reextrahuje EtOAc a kombinované organické vrstvy se postupně promyjí 2N NaOH, vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Po sušení přes MgSO4 se rozpouštědlo odstraní za zisku titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje, který pomalu tuhne, 3,5 g. Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 281 (m+).
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,43 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H).
·· ·· · ♦· • * ®· • · · · · • · ♦· ·♦»«·£ 999
Příprava 40: 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluor-benzaldehyd
Plamenem sušená baňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 1,24 g (9,0 mmol) uhličitanu draselného a 20 ml bezvodého DMF, a potom se přidá 0,513 g (3,15 mmol) 3,4-dichlorfenolu, za míšení při teplotě místnosti. Po 5 min se přidá 0,426 g (3,0 mmol) 2,5-difluorbenzaldehydu (Aldrich Chem. Co.) a směs se zahřívá při teplotě 95 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou, dvakrát se extrahuje EtOAc a organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se přes MgSCU. Po odstranění rozpouštědla se získá hnědý olej, 963 mg, který se přečistí chromatografií na 230-400 mesh oxidu křemičitém eluovaném 5% EtOAc:95% hexany. Titulní sloučeniny se izoluje z vhodných frakcí jako pevný materiál s nízkou teplotou tání, 0,572 g. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,60 (dd, 1H), 7,42 (d,lH), 7,28 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H).
Příklad 1: 2-fluor-6-(p-tolyloxy)benzylamin
Plamenem sušená baňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 6,0 ml 1,0 M hydridu lithno-hlinitého v THF (6,0 mmol, Aldrich Chem. Co.) a potom se při teplotě místnosti přidá dalších 10 ml bezvodého THF. Za míšení se pomalu injekční stříkačkou přidá 0,341 g (1,5 mmol) 2-fluor-6-(p-tolyloxy)benzonitrilu (Maybridge Chem. Co. Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall, UK), což způsobí mírné pěnění. Po 4 hodinách tle (CHC13:CH3OH, 95:5) ukáže nepřítomnost výchozího materiálu a dvě nové velmi polární skvrny. Za chlazení v ledové lázni se reakce utlumí 230 ml Η2Ο, 230 ml 15% NaOH a potom 690 ml H2O. Po 15 minutách míšení při teplotě místnosti se směs přefiltruje přes vrstvu infuziorové zeminy, vrstva se potom promyje malým množstvím CH2CI2 a kombinovaný organický filtrát se zahustí ve vakuu za zisku žlutého oleje, 0,287 g. olej se zpracuje chromatografií na 10 g silikagelu (230-400 mesh) za eluce nejprve CH2CI2 a potom se stoupajícím procentem CH3OH. Méně polární ze dvou skvrn, 2-fluor-6-(p-tolyloxy)benzylamin, eluuje jako žlutý olej, 0,120 g·
Hmotnostní spektrum {APCI, m/z) : 232 (m+) , 215 (m+-NH3) 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7,12 (m, 3H) , 6,86 (m, 2H) , 6,78 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,32 (5, 3H), 1,72 (bs, 2H, NH2) .
Další eluce při chromatografii vede k zisku polárnější složky, 2-(p-tolyloxy)benzylaminu, ve formě žlutého oleje, 0,082 g.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7,34 (d, 1H) , 7,12 (m, 4H) , 6,86 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,31 (5, 3H), 1,80 (bs, 2H, NH2) ·
Stejným způsobem se připraví z příslušných benzonitrilů VI následující benzylaminové sloučeniny vzorce I (kde R1“4 = H):
Př.č. X Y v ýtěžek (%) t.t >·. °c (HCI SŮ1) m/z, rrf 1H-NMR (DMSO-d6, δ)
2 H 3,4-CI2 87 198-201 270, 268 (bs, 1H.HCI), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (t. 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,00 (s, 2H).
3 5-F 3,4-CI2 67 190-194 288, 286 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (dl, 1H), 7,03 (m, 2H), 3,99 (bs, 2H).
4 5-CH3 3,4-CI2 54 217-219 284, 282 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,94 (bs, 2H), 2,28 (s, 3H).
··
4-OCH3
3,4-CI2
167-168 V 300,298 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35
1H), 7,06 (dd, 1H), 6,82 (dd,
1H), 6,45 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (s, 3H).
Příklad 6: [2-(3,4-dichlorfenoxy)5-trifluormethylbenzyl]-dimethylamin, maleát
Baňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 0,331 g (4,06 mmol) dimethylaminu, hydrochloridu (Aldrich} a 0,410 g (4,06 mmol} triethylaminu v 25 ml ethanolu a směs se mísí do té doby, než je roztok čirý. Při teplotě místnosti se stříkačkou přidá 1,15 g isopropoxidu titaničitého (1,2 ml, 4,06 mmol) a potom 0,680 g (2,03 mmol) 2-(3,4-dichlorfenoxy}-5-trifluormethyl-benzaldehydu, za zisku žluto-hnědého roztoku, který se mísí přes noc. Do získaného kalného roztoku se přidá 0,115 g (3,05 mmol) borohydridu sodného a míšení pokračuje po dobu 24 hodin. Reakce se potom utlumí 6N HC1 (pH = 10), reakční směs se mísí další 2 hodiny a naředí se EtOAc. Vodná vrstva se alkalizuje nasyceným vodným roztokem Na2CO3, převrství se dalším EtOAc a dvouvrstvá směs se přefiltruje přes vrstvu infuziorové zeminy a zemina se promyje důkladně EtOAc a H2O. EtOAc vrstva se kombinuje s dalšími extrakty vodné vrstvy a kombinované organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se MgSO^ a zahustí se ve vakuu za zisku žlutého oleje, 0,626 g.
Hmotnostní spektrum: (APCI, m/z) 366, 364 (m+) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz}: d 7,78 (5, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,39 (5, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,48 (5,
2H), 2,26 (5, 6H) .
·· · · ··· ···· ·· ·· · · · • · · · ·· • ·· · · ·· · • · ♦ · ·· ···· ··· ·«· ··· ·· ·
Získaný olej rozpuštěný v bezvodém diethyletheru se zpracuje 0,199 g kyseliny maleinové ve 2 ml acetonu. Směs se přefiltruje přes tenkou vrstvu infuziorové zeminy pro projasnění roztoku a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Získaný pevný materiál se přefiltruje a promyje se Et2O a suší se ve vakuu, t.t 127-128 °C.
Elementární analýza pro Ci6Hi4C12F3NO*C4H4O4 - vypočteno: C, 50,01, H, 3,77, N, 2,92. Zjištěno: C, 49,93, H, 3,85, N, 3,04.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny vzorce I, kde R4 znamená vodík:
Př. č. X Y R3 NR1R2 j t.t. ,°C m/z, m+ Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
7 H 3,4-CI2 H N(CH3)2 173- 174 298, 296 C15H15CI2NO*HCI«H 2O C 54^16, H 4,85, N 4,21: C 54,02, H
··
Př. č. .....ivv; ......... X ¥ R3 NR’R2 tt, °c m/z, m* · ..... 1 l Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno HJUriU
4.77. N 4.23
8 H 3.4-CI2 H NHCH3 126 284. 282 CmHí3CI2N0*% C4H4O4 C 54,42, H 4,48, N 3,73: C 54,46. H 4,48, N 3,52
9 H 3,4-CI2 H NHC2H5 133- 135 298. 296 c15h15ci2no. c4h4o4 C 55,35. H 4,65, N 3,40: C 55,16, H 4,68, N 3,40
10 5-F 4-CI H NHCHj 208- 209 268. 266 ČmHt3CIFNO*HCI C 55,64. H 4,66. N 4,63: C 55,64, H 4,52, N 4,55
11 H 4-Cí H N(CH3)2 122 264, 262 C15H16GINO· C4H4O4 C 60,40, H 5,33, N 3,70: C 60,46, H 5,29, N 3,71
12 H 4-CI H nhch3 128- 129 250. 248 CwH14CtNO*C4H4O4 •1/3H2O C 58,46, H 5,09, N 3,79: C 58,26, H 4,87, N ^3,89
13 5-F 3,4-Cl2 H N(CH3)2 174- 175 316. 314 c15h14ci2fno.hci C 51,38, H 3,89, N 4,16: C 51,35, H 4,22, N 3,91
14 5-F SACÍ-, H nhch3 202- 203 302, 300 C14Ht2CI2FNO»HCl C 49,95, H 3,89. N
·· • ·· ·
Př. č. X Y R3 NR’R2 ttvc m/z. iť Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
4,16: C 50,05, H 4,04, N 4^21
15 5-F 3,4-CI2 H NHCHj 129- 130 302, 300 C,4H12CI2FNO· 'Λ C4H4O4 C 50,48, H 4,37, N 3,68: C 50,24, H 4,37, N 3,68
16 5-NOa 3,4-CI2 H NfCH^ 343. 341 ; neurčeno
17 3-CF3 3,4-CIj H N(GH3)2 229- 230 366, 364 C16HMCI2F3NO«HCi· H2O C 45,90, H 4,09, N 3,35: C 45,70, H 3,82, N 3,30
18 H 3,4-CI2 ch3 M(CH3)2 130- 133 312. 310 CteHna2NO.HCI neurčeno
19 H 4-CH3 H N(CH3)2 111- 113 242 c16hwnó. c4h4o4· % H2O C 66,38, H 6,55, N 3,87: C 66,47, H 6,40, N 3,95
20 4-CF3 3,4-Cl2 H N{CH3)2 131- 133 366. 364 ; CtsHMCl2F3NO.C4H4 O4- 2/3 H2O C 48,80, H 3,96, N 2,85: C 48,85, H 3,77, N 2,97
21 H 3.4-F2 H N(CH3)2 145- 147 264 c15h15f2no. c4h4o4 C 60,15. H 5,05, N 3,69: C 60,09, H
·· • ···
Př.č. X Y R3 NR’R2 t.t.. °c m/z, m* Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
—
4.91, N 3.74
22 Η 3,4-Fz H NHCHj 101- 102 250 c14h13f2no. c4h4o4 C 59,17, H 4,69, N 3,83: C 59,04, H 4,82, N 3,93
23 Η 4-CH3 ch3 nhch3 114- 116 242 C16H13NO*C4H4O4*1 /8H2O C 66ř79, H 6,52, N 3,89: C 66,82, H 6,58. N 3,95
24 6-CF3 3,4-CI2 H N(CH^ 166- 168 366, 364 c16h„ci2f3no.hci C 47,96, H 3,77, N 3,49: C 47,95, H 3,81, N 3,48
25 6-CF3 3.4-Ců H nhch3 123- 125 352, 350 c„h12cI2f3no. C4H4O4 C 48,94, H 3,45, N 3,00: C 48,90, H 3,58, N 3,23
26 5-F 3,4- (CH3)2 H NHCHa 123- 124 260 LtgH^gFNO· C4H404 C 63,99, H 5,91, N 3,73: C 63,89. H 5,91, N 3,760
27 H 3,4(CH3)2 H NHCH3 118- 119 242 c15h19no· c4h4o4 C 67,20, H 6,48, N 3,91: C 66,91, H 6/18, N 3,96
• · •I • Β · · · ··· ·· · ·· ·
Př.č. X Ý R3 NR’R2 tv°c m/z, m4 Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
—.—·
28 4-CF3 3,4-CI2 H nhch3 164- 166 352, 350 Č1SH12CI2F3NO. C4H4O4 C 48,94, H 3,46, N 3,00: C 49,02, H 3,22, N 3,06
29 4-α 3,4-CI2 H ŇHCHj 132- 133 318, 316 C14H,2CI3NO· C4H4O4 C 49,96. H 3,72. N 3,24: C 49,89, H 3,49, N 3,25
30 5-F 3.4- (OCH2O) H NHCHj 96-97 276 CisHhNO3· C4H4O4 C 58,31, H 4,63, N 3,57: C 58,34, H 4,38, N 3,62
31 3-F 3.4-02 H NHCH3 138- 140 302, 300 ckh12ci2fno. C4H4O4 0 51,94, H 3,87, N 3,36: C 51,96. H 3,87, N 3,44
32 5-F 3»4-CI2 ch3 nhch3 127 316, 314 C1SH14CI2FNO· C4H4O4 C 53/)4, H 4,22, N 3,25: C i 53,23, H 4,21, N 3,23
33 5-F 4-CI ch3 nhch3 173- 175 282, 280 C1SH1SCIFNO*HC1 C 56,98, H 5,10, N 4,43: C 56,90, H 5/34, N 4,42
34 4-F 3,4-CÍ2 H NHCHa 151- 152 C14H,2CI2FNO· C4H4O4 C 50,31, H 4,10, N 3,26: C
·· · · · ·· • · · · · · · φ · « · ··.·«· • · · · · · · «··· ··· ··· ♦·· ·· ···
Př.č. X Y R3 ŇR1R2 tt. °C m/z, m* Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
50,28, H 3,93, N 3,24
35 5-OCH3 3,4-CI2 H NHCHj 140- 141 314, 312 C15K,5CI2NO2.HCI«1 /4 H20 C 51λ01, H 4,71, N 3,97: C 51,08, H 4,54, N 3,91
36 Η 4-CI CH3 nhch3 147- 149 264, 262 č15h16cino»hci C 60,41, H 5,74, N 4,69: C 60,02, H 5,74. N 4,65
37 5-F 4-CI H N(CH3)2 103 282, 280 C„H1SCIFNO· C4H4O4 C 57,65, H 4,83, N 3,53: C 57,74, H 4,82, N 3/17
38 4,5(OCH3)2 3,4-CI2 H nhch3 143- 145 344, 342 c16h,7ci2no3.hci C 47,37, H 5,20, N 3,45: C 47,36, H 4,93, N 3,49
39 4.5(CH3)2 3,4-Ci2 H nhch3 312, 310 c16h,7ci2no.hci C 55,43, H 5,23, N 4,04: C 55,84, H 4,80, N 3,80
40 5-Br 3,4-CI2 H NHCH3 206- 210 364, 362 C,4H12BrCI2NO*HCl C 42,30, H 3,30, N 3,52: C 42,13, H 3,13, N 3,36
41 4-Br 3,4-Clj H nhch3 185- 189 364, 362 C„Ht2BrCI2NO»HCI C 42,30, H 3,30, N 3,52: C 42,03, H
·· · · · ·· · ···· · · ·· · · · · -Λ ····>·· □J ········· • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ···
Př. č. INU. X Y R3 NR’R2 t.t.' 0(3 m/z, m+ Elementární analýza vzorce CHN vypočteno: CHN zjištěno
3.07, N 3.33
42 H 4-SCH3 H N(CH3)2 171- 173 274 C16H19NOS»HCI Not neurčeno 1
43 H 3,4-CI2 H nhch3 162- 164 298, 296 c15h15ci2no.hci C 54,32, H 4,55, N 4,22: C 54,05, H 4,76, N 4,17
44 4-CN 3,4-CI2 H NHCH3 200- 205 309, 307 c15h12ci2n2o.hci. -½ H2O C 51,75, H 3,91, N 8,05: C 51χ82, H 3,80, N 7,83
45 5-SO2- NHCH3 3,4-CI2 H nhch3 202- 204 376,' 374 c15h16ci2n2o3s.hči C 43,75, H 4,16, N 6.80: C 43,66, H 3,88, Ν 6,37
46 4-OCH3 3,4-CI2 H N(CH3)2 113- 115 328, 326 C16H17CI2NO2· C4H4O4 C 54,31, H 4,78, N 3,17: C 54,34, H 4,59, N 2,97
47 5-CH3 3,4-CI2 H N(CH3)2 196- 198 312, 310 c16h17ci2n.hci C 55,43, H 5,23, N 4,04: C 55,28, H 5,12, N 4j00
Příklad 52: [2-fluor-6-(p-tolyloxy)benzyl]-dimethylamin, maleát (I, R1,2=CH3)
Pod atmosférou N2 se roztok 0,120 g (0,52 mmol) 2-fluor-6- (p-tolyloxy)benzylaminu (z příkladu 3) ve 2 ml CH3OH zpracuje
215 ml (2,86 mmol) 37% vodného formaldehydu (Aldrich), za vzniku pevné sraženiny. Potom se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,43 mmol), což způsobí určité pěnění a potom se roztok projasní. Po míšení při teplotě místnosti přes noc se přidá H2O a EtOAc, vodná vrstva se dále extrahuje EtOAc, a organické vrstvy se kombinují a promyj! se H2O a nasyceným roztokem NaCl. Po sušení přes MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku světle žlutého filmu, 0,110 g.
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z) : 260 (m+1) .
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7,28 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,91 (m, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,56 (d, 1 H), 4,38 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
Surový amin (84 mg) se rozpustí v Et2O a zpracuje se 38 mg (1 ekv.) kyseliny maleinové ve 2 ml acetonu. Po míšení při teplotě místnosti po dobu 18 hodin se bílá pevná sůl přefiltruje a promyje se malým množstvím Et2Ú a suší se ve vysokém vakuu za zisku 0,048 g titulní sloučeniny, t.t, 147148 °C.
Elementární analýza pro C16H18FNOC4H4O4: C, 63, 99, H, 5,90, N, 3,73. Zjištěno: C, 63,97, H, 5,91r N, 3,67.
Příklad 53: 4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(dimethylaminomethyl)-fenylamin, hydrochlorid
Po atmosférou N2, v 250 ml nádobě Parrova přístroje, se 0,265 g 10% Pd na uhlíku zpracuje 30 ml EtOAc a 0,53 g (1,55 mmol) [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-nitrobenzyl]-dimethylaminu (připraveného způsobem podle přípravy 1) a potom 2 kapkami kyseliny octové. Směs se hydrogenuje při 40-45 psi H2 po dobu 90 minut a po této době není podle tle (90:10 CHC13:CH3OH) pozorovatelný žádný výchozí materiál. Nasycený roztok NaHCCh se přidá pro úpravu pH na pH > 7 a roztok se přefiltruje přes vrstvu infuziorové zeminy a vrstva se promyje H2O a EtOAc.
• · · · · · · • · · *··· · • · · · · · · ··*· ··♦ ««· «·· ·· ···
Organická vrstvy se kombinují, promyjí se H2O a nasyceným roztokem NaCl, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku světle hnědého oleje, 0,325 g.
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 313, 311.
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): d 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,70 (dd, 1H), 4,52 (5, 2H), 2,89 (s, 6H).
Olej se rozpustí v Et2O a zpracuje se 2,1 ml 1,0 M HC1 v Et2O (Aldrich), mísí se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a přefiltruje se. Po sušení ve vakuu se získá titulní sloučenina, 0,286 g, t.t. 228 °C.
Příklad 54: N-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-dimethylaminomethylfenyl]-acetamid, hydrochlorid
Do suspenze 0,130 g (0,375 mmol) 4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(dimethylaminomethyl)-fenylaminu, hydrochloridu (z příkladu 53) ve 3 ml toluenu při teplotě místnosti, pod atmosférou N2, se přidá 110 ml triethylaminu. Po 2 hodinách se přidá 28 ml (0,394 mmol) acetylchloridu a směs se mísí další 1 hodinu před naředěnim EtOAc a nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Vodná vrstva se dále extrahuje EtOAc a organické vrstvy se kombinují, promyjí se H2O a nasyceným roztokem NaCl, suší se přes MgSO4 a zahusti se světle hnědý olej, 0,116 g. Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 355, 353.
Surový materiál se rozpustí v Et2O a zpracuje se 330 ml 1,0 M HC1 v Et2O. Po míšení při teplotě místnosti se pevný materiál přefiltruje a promyje se malým množstvím Et2O a potom se suší ve vakuu za zisku titulní sloučeniny, 88 mg, t.t. 199-202 °C. Elementární analýza vypočtená pro C17H18CI2N2O2.ΗΟ1·3/4 H2O: C, 50,64, H, 5,12, N, 6,95. Zjištěno: C, 50,51, H, 5,19, N, 6,66.
Příklad 55: 2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrolidin, hydrochlorid
A. Kyselina 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluor-benzoová
Pod atmosférou N2 se aňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 6,37 g (19,55 mmol) uhličitanu česného a 3,2 g (19,55 mmol) 3,4-dichlorfenolu (oba od Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) v 60 ml bezvodého toluenu. Po míšení směsi po dobu 5 minut se přidá 89 mg (0,24 mmol) trifluormethansulfonátu měďnatého (triflátu měďnatého) a 0,26 g (9,78 mmol) kyseliny 5-fluor-2jodobenzoové (připravené způsobem pospaným v Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 1975, svazek 40, str. 728) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Postup reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (tle), za eluce CHC13:CH3OH:AcOH (9:1:0,5). Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs naředí vodou a EtOAc; vodná vrstva se okyselí 6 N HC1 a re-extrahuje se dalším EtOAc. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se H2O a nasyceným roztokem NaCl a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá tmavě hnědý olej, 2,6 g, jako směs titulní sloučeniny a nezreagované kyseliny 5-fluor-2-jodbenzoové.
Alternativně se roztok 4,28 g (15 mmol) 2-(3,4-dichlor-fenoxy)-5-fluorbenzaldehydu (příprava č. 5) ve 25 ml acetonu ochladí na 5-10 °C a stříkačkou se přidá 5,8 ml (15,6 mmol) 2,67 M Jonesova činidla*. Po 1 hodině při této teplotě se reakce utlumí 8 ml isopropanolu, reakční směs se nechá zahřát na 25 °C a přefiltruje se přes vrstvu infuziorové zeminy. Filtrát se zahustí ve vakuu na přibližně 1/4 objemu, naředí se vodou a extrahuje se několikrát CHCI3. Organické vrstvy se
• « a
• • • • • ·
• ···· • • 9 9 ♦ • • t ♦ O *
promyjí vodou, potom nasyceným roztokem NaCl a nakonec se suší přes MgSOí a zahustí se za zisku kyseliny 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluor-benzoové ve formě hnědé pevné látky, 4,19 g. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,78 (dd, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,27 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,81 (dd, 1 H) .
* Jonesovo činidlo se připraví z 13,4 g oxidu chrómového a 11,5 ml koncentrované H2SO4 a naředí se na konečný objem 50 ml H2O.
B. Ethylester kyseliny 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluor-benzoové
Směs z předešlého stupně v 75 ml ethanolu se zpracuje 1 ml H2SO4 a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin a potom se mísí přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem Na2CO3 a znovu vodou. Po sušení MgSO4 se rozpouštědlo odpaří za zisku hnědého oleje, 2,1 g· XH-NMR (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,64 (dd, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,22 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H),.6,92 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,24 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).
C. 3-(2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzoyl]-1-vinyl-pyrrolidin-2-on
Pod atmosférou N2 se roztok 12,2 ml (12,2 mmol) 1,0 M lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu v THF (Aldrich Chem. Co.) mísí a ochladí se na teplotu -30 °C a stříkačkou se přidá 781 μΐ (0,812 g, 7,31 mmol) l-vinyl-2-pyrrolidinonu (Aldrich Chem. Co.). Po míšení při této teplotě po dobu 1 hodiny se přidá ethylester z předešlého stupně ve 20 ml THF za zisku téměř černého roztoku. Tato směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 72 hodin a potom se naředi vodou a EtOAc. Vodná vrstva se dále extrahuje EtOAc a organické vrstvy se kombinuji, promyji se vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku hnědé pěny, 2,18 g. Tento materiál se použije bez přečištění v následujícím stupni.
D. 5-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrol
Materiál s předešlého stupně se smísí s 40 ml 6N HC1 a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, za zisku gumové sraženiny. Přidá se 1,4-dioxan (30 ml) a vzniklý roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu dalších 30 hodin za zisku černého roztoku. Reakční směs se alkalizuje nasyceným vodným roztokem K2CO3 a extrahuje se třikrát EtOAc. Kombinované organické extrakty se promyji vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se MgSO4 a zpracují se aktivním uhlím (Darco G60). Po filtraci pře infuziorovou zeminu a důkladném promytí vrstvy EtOAc a zahuštění filtrátu se získá světle hnědý olej, 0,803 g, který se použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
Hmotnostní spektrum (m/e) : 325, 323 (m+) .
E. 2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrolidin, hydrochlorid
Do 0,300 g (0,93 mmol) materiálu z předešlého stupně v 15 ml absolutního ethanolu se přidá 70 mg (1,86 mmol) borohydridu sodného při teplotě místnosti pod atmosférou N2 (Pozor - pěnění). Po 24 hodinách tle (CHC13:CH3OH, 95:5) ukazuje, že se vytvořil nový polární produkt. Přidá se voda pro utlumení zbytkového borohydridu sodného a směs se odpaří na čirý olej, který se rozpustí v EtOAc a promyje se vodou. Organická vrstva se dále promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl a potom se suší přes MgSO$. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá čirý film, 0,202g. Hmotnostní spektrum (m/e) : 328, 326 (m+1) .
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ): 7,35 (dd, 1H}, 7,32 (d, 1H}, 6,96 (d, 1H), 6,87 (m, 2H}, 6,73 (dd, 1H) , 4,26 (t, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 1 H).
Volná baze se rozpustí v 5 ml Et2O a zpracuje se 622 ml 1,0 M HC1 v Et2O a směs se potom mísí po dobu 1,5 hodiny za zisku titulní sloučeniny ve formě hydrochloridové soli jako světle žluté pevné látky, 165 mg, t.t. 171-173 °C. Hmotnostní spektrum (m/e): 328, 326 (m+1).
Elementární analýza vypočtená pro C16H14CI2FNOHCI: C, 52,99; H, 4,17; N, 3,86. Zjištěno: C, 53,23; H, 4,25; N, 3,89.
Příklad 56: [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin
Pod atmosférou N2 se do směsi 0,313 g (1,0 mmol) 2-(3,4-dichlorofenoxy)-5-fluor-N-methylbenzamidu v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) přidá stříkačkou 4,0 ml (4,0 mmol) 1,0 M BH3 v THF (Aldrich Chem. Co.) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Reakce se utlumí přidáním 25 ml 6N HC1 a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku do té doby, než může být volný amin detekován tle (CHC13:CH3OH: TEA, (95:5:1)). Chladná směs se potom naředí vodou, alkalizuje se K2CO3 a extrahuje se EtOAc. Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, potom se suší přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu za zisku volné baze ve formě světle hnědého oleje, 0,164 g, 54%. Tato sloučenina se přemění na hydrochloridovou sůl dříve popsaným způsobem, t.t. 200-202 °C.
Příklad 57: 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzylamin
Plamenem sušená baňka s oblým dnem opatřená magnetickým mísícím zařízením a vstupem pro N2 se naplní 3,0 ml 2,0 M komplexu boritanmethylsulfidu v THF (6,0 mmol, Aldrich Chem. Co.) a potom se při teplotě místnosti přidá dalších 10 ml bezvodého THF. Za míšení se pomalu stříkačkou přidá 0,562 g (2,0 mmol) 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5~fluor-benzonitrilu (titulní sloučeniny přípravy 37), což způsobí mírné pěnění. Po přidání se reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a tle (CHCI3:CH3OH: konc. NH4OH, 95:5:1) ukáže, že nezbývá žádný výchozí materiál. Za chlazení v ledové lázni se reakce utlumí 10 ml 6N HC1, reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu další 1 hodiny pro rozštěpení boritanového komplexu a pomalu se alkalizuje nasyceným vodným roztokem Na2CO3. Směs se naředí vodou a EtOAc, organická vrstva se smísí s dalším EtOAc extraktem vodné vrstvy a promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Po sušení přes MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku žluto-hnědého oleje, 0, 676 g. Olej se rozdělí mezi Et2O a 6N HC1, EtzO vrstva se reextrahuje 6N HC1 a vodné vrstvy se kombinují, alkalizují se vodným roztokem Na2CO3 a reextrahují se Et2O. Tyto organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se ve vakuu za zisku světle hnědého oleje, 0,538 g.
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 286 (m+), 288.
Olej se rozpustí v Et2O a zpracuje se 2,0 ml 1,0 M Hel v Et2O. Získaný pevný materiál se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, přefiltruje se, promyje se Et2O a suší se ve vakuu za zisku hydrochloridové soli titulní sloučeniny, 0,434 g, t.t. 190-194 °C.
Elementární analýza vypočtená pro Ci3HioC12FNO*HCl: C, 4 8, 40, H, 3,43, N, 4,34. Zjištěno: C, 48,22, H, 3,80, N, 4,28.

Claims (16)

1. Sloučenina vzorce kde fenylový kruh A a fenylový kruh B mohou být každý, nezávisle, nahrazeny naftylovou skupinou, a kde když fenylový kruh A je nahrazen naftylovou skupinou, tak je etherální kyslík vzorce I a uhlík, na který jsou navázány R3, R4 a NRXR2, navázán na atomy uhlíku naftylové skupiny sousedního kruhu a žádný z atomů uhlíku sousedního kruhu nesousedí s atomem uhlíku sousedního kruhu uvedené naftylové skupiny;
n a m jsou , nezávisle, 1, 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkinyl, nebo tvoří R1 a R2, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, 4-8členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s podmínkou, že uvedený kruh nemůže obsahovat dva sousedící atomy kyslíku nebo dva sousedící atomy síry, a uvedený kruh může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (Ci-Ců) alkyl;
R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a ·· * · ··· • · · · ·· · · ·· » • · · · ·· • · « · · ·· ·
9 · 9 · ·9
9999 999 999 999 99· (C1-C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, nebo tvoří R3 a R4, společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, 4-8-členný nasycený karbocyklický kruh, který může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (C1-C6)alkyl;
nebo tvoří R2 a R3, společně s atomem dusíku, na který je navázán R , a atomem uhlíku, na který je navázán R , 4-8-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který je navázán R2, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s podmínkou, že uvedený kruh nemůže obsahovat dva sousedící atomy kyslíku nebo dva sousedící atomy síry, a uvedený kruh může být volitelně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty vybranými, nezávisle, ze skupiny zahrnující hydroxy skupinu a (CiCě) alkyl;
každý X je vybrán, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, halogen (tj. chlor, fluor, brom nebo jod), (C1-C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (CiC4)alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, kyan, nitro, amino, (C1-C4) alkylamino, di- [ (C1-C4) alkyl] amino, NR5(C=O) (C1-C4) alkyl, SO2NR5R6 a S0P (Ci-CJ alkyl, kde R5 a R6 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-Cé) alkyl, a p je 0, 1 nebo 2; a každý Y je vybrán, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C6) alkyl a halogen;
s podmínkou, že: (a) ne více než jeden z NR1R2, CR3R4 a R2NCR3 může tvořit kruh; a (b) alespoň jeden X musí být jiný než vodík, když (i) R3 a R4 jsou oba vodík; (li) R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4)alkyl; a (iii) kruh B je mono- nebo disubstituovaný, v příslušném pořadí, jedním nebo dvěma halogeny;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde n je 1, X znamená fluor, R3 a R4 znamenají vodík, R1 znamená vodík, R2 znamená methyl, m je 2 a Y znamená Ym znamenající 3,4-dichlor.
3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde mjeO, n je 1, R3a R4 znamenají vodík, X znamená chlor, brom, jod nebo methyl, R1 znamená vodík a R2 znamená methyl.
4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde uvedená sloučenina nebo sůl je vybrána ze skupiny zahrnující následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-trifluormethylbenzyl]-dimethylamin;
N- [4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-dimethylaminomethylfenyl]-acetamid;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl]-ethyl}-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4 -trifluormethylbenzyl]-dimethylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4 trifluormethylbenzyl]-methylamin;
[4-chlor-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl}-ethyl}-methylamin;
{1-[2-(4-chlorfenoxy)fenyl]ethyl}-methylamin;
[2-(3,4 dichlorfenoxy)-5-methoxybenzyl]-methylamin;
[2-(4-chlorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin;
{1—[2—(4-chlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin;
[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-methylbenzyl]-dimethylamin;
[4-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin;
[5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4t5-dimethoxybenzyl]-methylamin; [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methoxybenzyl]-dimethylamin; 4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethyl-benzonitril; [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4, 5-dimethylbenzyl]-methylamin; 3-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methylaminomethyl-benzonitril;
(+)—{1—[2—(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-ethyl}~ -methylamin;
(-}-{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy}-5-fluorfenyl]-ethyl}-methylamin;
[2-(3,4 dichlorfenoxy)-5-trifluormethyl-benzyl]-methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methoxybenzyl]-methylamin:
[2-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin; [2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-5-fluorbenzyl]-methylamin; (+/-)-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrrolidin; (-)-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy}-5-fluorfenyl]-pyrrolidin; (+)-2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-pyrrolidin; a 2-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fluorfenyl]-N-methylpyrrolidin.
5. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocněni nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), serotoninovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní • · ·· • * · · 9 9 9
9 · · · « · · · · · • · 9 9 • ·99 9 9 9 99 9 nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy vybraného ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující *· ♦ · · ·· ♦ · · · ·· · · · ··
-- · · ♦ · ♦i
00 β·*····· ♦ · · 4 ·4 ···· ··· ··· ··· ·· · depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotilomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, savci, který potřebuje takovou léčbu.
8. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, u savce, výhodně člověka, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmageuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, savci, který potřebuje
• · • « • ·· • • ♦ o 9 9 • • · • * • 9 9 • • • • 9 9 • · · · • · · • · · ♦ · · 9 9 9 9
takovou léčbu.
9. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
44 4 *4 444 • 4 44 44 44 « 444
4 4 4 4 4 44
4 4 4 4*«444
4 4 4 4 4 44
4444 444 444 444 44444 účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy vybraného ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy • 9 gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
12. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, u savce, výhodně člověka, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, savci, který potřebuje takovou léčbu.
13. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič;
(b) sloučeninu podle nároku 1; a (c) antagonistu NK-1 receptoru nebo antagonistu 5HTw receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a antagonisty NK-1 receptoru nebo antagonisty 5HTid receptoru) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
• · • · • · • · «·
14. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibicí zpětného vychytáváni serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačuj ící se t i m, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podána:
(a) sloučenina vzorce I, jak byla definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; a (b) antagonista NK-1 receptoru nebo antagonista 5HTid receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde dávky aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a antagonisty NK-1 receptoru nebo antagonisty 5HTid receptoru) jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
15. Sloučenina vzorce
XVIII
Cl kde Q znamená -C(=O)H, kyan, -C(=O)OH nebo -C(=0)NR1R2, kde R1 a R2 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C4) alkyl, nebo tvoří R1 a R2, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, 4-8-členný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru.
16. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20013023A 1999-02-23 2000-02-02 Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS CZ20013023A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12131399P 1999-02-23 1999-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013023A3 true CZ20013023A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22395869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013023A CZ20013023A3 (cs) 1999-02-23 2000-02-02 Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6677378B2 (cs)
EP (1) EP1154984A1 (cs)
JP (1) JP3916871B2 (cs)
KR (1) KR100446893B1 (cs)
CN (1) CN1157365C (cs)
AP (1) AP2001002252A0 (cs)
AR (1) AR035479A1 (cs)
AU (1) AU763884B2 (cs)
BG (1) BG105858A (cs)
BR (1) BR0008958A (cs)
CA (1) CA2364718C (cs)
CO (3) CO5690131A1 (cs)
CR (1) CR6436A (cs)
CU (1) CU23167A3 (cs)
CZ (1) CZ20013023A3 (cs)
DZ (1) DZ3016A1 (cs)
EA (1) EA004860B1 (cs)
EE (1) EE200100441A (cs)
GE (1) GEP20043296B (cs)
GT (1) GT200000019A (cs)
HK (1) HK1044528B (cs)
HN (1) HN2000000020A (cs)
HR (1) HRP20010585A2 (cs)
HU (1) HUP0105488A3 (cs)
IL (1) IL144309A0 (cs)
IS (1) IS6003A (cs)
MA (1) MA26720A1 (cs)
MY (1) MY133238A (cs)
NO (1) NO20014047L (cs)
NZ (1) NZ512910A (cs)
OA (1) OA11918A (cs)
PA (1) PA8491001A1 (cs)
PE (1) PE20001551A1 (cs)
PL (1) PL350285A1 (cs)
SK (1) SK11892001A3 (cs)
SV (1) SV2002000022A (cs)
TN (1) TNSN00033A1 (cs)
TR (1) TR200102478T2 (cs)
TW (1) TWI228116B (cs)
UY (1) UY26020A1 (cs)
WO (1) WO2000050380A1 (cs)
YU (1) YU56301A (cs)
ZA (1) ZA200106890B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
AU5150600A (en) 1999-05-18 2000-12-05 Vascular Innovations, Inc. Tissue punch
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
AU2001278650A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-13 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US20020147206A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-10 Pfizer Inc. Combination treatment of multiple sclerosis (MS), other demyelinating conditions and peripheral neuropathy, especially painful neuropathies and diabetic neuropathy
US7250521B2 (en) 2001-04-09 2007-07-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Method for production of Δ1-pyrrolines
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
US20030078347A1 (en) * 2001-08-28 2003-04-24 General Electric Company Triazine compounds, polymers comprising triazine structural units, and method
EP1534291B1 (en) 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
EP1635828B1 (en) * 2003-04-04 2008-04-23 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
EP1675582A1 (en) * 2003-09-12 2006-07-05 Warner-Lambert Company LLC Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
WO2005025675A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
KR20060070566A (ko) * 2003-09-22 2006-06-23 화이자 인코포레이티드 디페닐 에테르 화합물의 신규 제조방법
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
JP2008512438A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク 療法用ジフェニルエーテル系リガンド
US20090137653A1 (en) * 2005-04-06 2009-05-28 Inflayzme Pharmaceuticals Ltd. Substituted benzylamines as cyp2a inhibitors and uses thereof to treat nicotine dependence
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
WO2007036781A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Pfizer Products Inc. Diphenyl ether monoamine reuptake inhibitor
US20080007622A1 (en) * 2006-06-08 2008-01-10 Eastman Kodak Company Method of improving solid-state image sensor sensitivity
EP2049473A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
CN101511790A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物
AU2007265239A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1161529A (en) 1914-05-08 1915-11-23 Roy R Ringer Key-holder.
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB1561411A (en) * 1977-02-25 1980-02-20 Science Union & Cie 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them
SU1208765A1 (ru) 1984-06-26 1996-01-27 Т.М. Шамсутдинов Способ получения производных феноксифенилмочевины
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
EP0790235A1 (en) 1996-02-15 1997-08-20 Sankyo Company Limited Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their therapeutic and prophylactic uses
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1154984A1 (en) 2001-11-21
HK1044528B (zh) 2004-12-31
PL350285A1 (en) 2002-12-02
PE20001551A1 (es) 2001-01-06
NZ512910A (en) 2003-11-28
JP2002537370A (ja) 2002-11-05
HUP0105488A3 (en) 2005-07-28
SV2002000022A (es) 2002-10-24
KR20010094764A (ko) 2001-11-01
EA004860B1 (ru) 2004-08-26
KR100446893B1 (ko) 2004-09-04
BG105858A (en) 2002-04-30
AR035479A1 (es) 2004-06-02
UY26020A1 (es) 2000-09-29
NO20014047D0 (no) 2001-08-20
CA2364718C (en) 2006-07-11
US20040048856A1 (en) 2004-03-11
SK11892001A3 (sk) 2002-04-04
CO5690130A1 (es) 2006-10-31
OA11918A (en) 2006-04-12
US6677378B2 (en) 2004-01-13
IS6003A (is) 2001-07-13
TWI228116B (en) 2005-02-21
JP3916871B2 (ja) 2007-05-23
US20020143003A1 (en) 2002-10-03
CN1157365C (zh) 2004-07-14
BR0008958A (pt) 2001-11-27
AU763884B2 (en) 2003-07-31
PA8491001A1 (es) 2001-04-30
WO2000050380A1 (en) 2000-08-31
AU3070900A (en) 2000-09-14
ZA200106890B (en) 2002-09-23
CA2364718A1 (en) 2000-08-31
EE200100441A (et) 2002-12-16
HUP0105488A2 (en) 2002-08-28
TR200102478T2 (tr) 2002-03-21
HK1044528A1 (en) 2002-10-25
TNSN00033A1 (fr) 2005-11-10
AP2001002252A0 (en) 2001-09-30
GT200000019A (es) 2001-08-16
DZ3016A1 (fr) 2004-03-20
CU23167A3 (es) 2006-08-24
CN1341094A (zh) 2002-03-20
YU56301A (sh) 2004-05-12
GEP20043296B (en) 2004-01-12
HN2000000020A (es) 2001-07-30
MY133238A (en) 2007-10-31
CO5690131A1 (es) 2006-10-31
HRP20010585A2 (en) 2002-12-31
NO20014047L (no) 2001-10-22
CO5261632A1 (es) 2003-03-31
CR6436A (es) 2004-03-24
IL144309A0 (en) 2002-05-23
EA200100748A1 (ru) 2002-02-28
US7084165B2 (en) 2006-08-01
MA26720A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013023A3 (cs) Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS
RS56301B1 (sr) Nanočestične kompozicije za generisanje regulatornih t ćelija i lečenje autoimunih bolesti i drugih hroničnih inflamatornih stanja
DE60020726T2 (de) Biaryletherderivate, die als inhibitoren der monoamin-wiederaufnahme nützlich sind
US6596741B2 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
JP2008512402A (ja) 置換されたアニリン誘導体
TW200936124A (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives
JP2005505585A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
OA12372A (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective seotonin re-uptake inhibitors.
FR2744448A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees d&#39;aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
WO2008081477A1 (en) 3-aryloxy 3-substituted propanamines
AU2014358965A1 (en) Novel method for the synthesis of agomelatine
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
JP2003522814A (ja) アミノアルコール誘導体
CS196406B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane
MXPA01008524A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
Srivastava et al. Experimental and Spectral Analysis Of Fluoxetine Analogues
TWI310765B (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
JP2005538063A (ja) セロトニン作動性機能不全に起因するｃｎｓ障害の処置に有用なｎ，ｎ−二置換ジアゾシクロアルカン
Kiran Kumar et al. Synthesis of the rigid analogues of an SSRI benzenepropanamine
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders