[go: up one dir, main page]

CZ20013852A3 - Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20013852A3
CZ20013852A3 CZ20013852A CZ20013852A CZ20013852A3 CZ 20013852 A3 CZ20013852 A3 CZ 20013852A3 CZ 20013852 A CZ20013852 A CZ 20013852A CZ 20013852 A CZ20013852 A CZ 20013852A CZ 20013852 A3 CZ20013852 A3 CZ 20013852A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
fluoro
sulfonyl
Prior art date
Application number
CZ20013852A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Bender
Buddy Eugene Cantrell
Andrew Hendley Fray
Winton Dennis Jones
William David Miller
David Mitchell
Richard Lee Simon
Hamideh Zarrinmayeh
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20013852A3 publication Critical patent/CZ20013852A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká zesílení funkce glutamátového receptoru s pomocí určitých monofluoralkylových derivátů. Také se týká nových monofluoralkylových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V centrální nervové soustavě savců (CNS) se přenos impulsu. v nervech. uskutečňuje interakcí mezi neurotransmitérem, který je uvolňován vysílacím neuronem, a povrchovým receptorem na přijímacím neuronu, vyvolávající excitaci přijímacího neuronu. . L-Glutamát, který je nejhojnějším neurotransmitérem v CNS, zprostředkuje u savců hlavní excitační cestu, a je nazýván excitační aminokyselinou (EAA). Receptory, které reagují na tento glutamát, se nazývají receptory excitační aminokyseliny (dále též EAA receptory od excitatory amino kyseliny receptors. Viz publikace Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxícol., 21, 165 (1981);
Monaghán, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxícol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitační aminokyseliny mají veliký hrají významnou roli v fyziologický význam, řadě fyziologických procesů jako je dlouhodobé zlepšení (učení a paměti), rozvoj synaptické plasticity, motorické kontroly, dýcháni, kardiovaskulární regulace a smyslového vnímání.
Receptory excitačních kyselin jsou klasifikovány do dvou obecných typů. Receptory, které jsou přímo napojeny na • · · · • · · · otevření kationtových kanálů v buněčné membráně neuronu se nazývají ionotropní. Tento typ receptoru se dále dělí do nejméně tří podtypů, které jsou definovány podle depolarizačních účinků selektivních agonistů N-metyl-D-aspartátu (NMDA), kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-metylisoxazol-4-propionové (AMPA), a kyseliny kainové (KA). Druhý obecný typ receptorů je na G-protein nebo na druhý messenger navázaný metabotropní receptor excitační aminokyseliny. Tento druhý typ je napojen na více systémů druhých messengerů, což vede ke zvýšení fosfoinositidové hydrolýzy, k aktivaci D-fosfolipázy, ke zvýšením a snížením tvorby c-AMP, a ke změnám ve funkci v iontovém kanálu. Viz: Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Oba typy receptorů se jeví nejen jako zprostředkovatelé·normálního synaptického přenosu v excitační linii, ale mají také podíl na modifikaci synaptických spojení během vývoje jedince a během života. Viz: Schoepp, Bockaert, a Sladeczek,. Trends. in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald, a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Receptory AMPA jsou sestaveny ze čtyř proteinových podjednotek, známých jako GluRl až GluR4, přičemž receptory kyseliny kainové jsou sestaveny z podjednotek GluR5 až GluR7, a KA-1 a KA-2. Viz: Wong a Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993. Dosud· není známo, jak jsou tyto podjednotky v nativním stavu sloučeny, nicméně byly objasněny struktury některých lidských variant každé z podjednotek a některé buněčné linie jednotlivých variant podjednotek byly klonovány a inkorporovány do testovacích systémů, navržených pro ο I o, 11 o n i n V i” ro o ± U u c ~ 11 r 11 Λ o. _i_ td c? r~\ b· η ΐ τη ttd v i O c K i i _l 11 i. v d ' ' identifikaci mteragují a proto mohou modulovat jejich nebo s funkci.
nimi
Tak například evropská patentová přihláška číslo EP-A2-0 574 257 popisuje varianty lidských podjednotek GluRlB, GluR2B, GluR3A • · · ··· ·« · · • · · ··· ···· • ··· · ··· · · « • · · · · ······· · * a GluR3B. Evropská patentová přihláška číslo EP-A1-0 583 917 popisuje variantu podjednotky GluR4B.
Jednou z rozlišujících vlastností receptorů AMPA a KA je jejich rychlá deaktivace a desenzibilace na glutamát. Viz Yamada a Tang, The Journal of Neuroscience, září 1993, 13(9): 3904-3915; a Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1 listopad, 1996, 16(21): 6634-6647. Fyziologické souvislosti a příčiny rychlé desenzibilace a deaktivace, pokud existují, nejsou dosud plně prozkoumány.
Je známo, že rychlou desenzibilaci a deaktivaci receptorů AMPA a/nebo KA na glutamát lze zpomalit pomocí některých sloučenin. Toto působení těchto sloučenin je často označováno jako alternativní potenciace, neboli zesílení receptorů. Jednou takovou sloučeninou, která selektivně potencuje funkci AMPA receptorů, .je cyklothiazid. Partin et al., Neuron·. Vol. 11, 1069-1082, 1993. Sloučeniny, které potencují AMPA receptory, jako je cyklothiazid, jsou často v publikacích uváděny jako ampakiny. Mezinárodni patentová přihláška, publikovaná pod číslem WO 96/25 926, uveřejňuje skupinu fenylthioalkylsulfonamidů, S-oxidů a homologů, o kterých uvádí, že potencují membránové proudy vyvolané kainovou kyselinou a AMPA.
Popis k patentu US 3 143 549 uvádí určité fenylalkylsulfamidy, včetně l-metyl-2-fenyletyl-dimetylsulfamidu, o kterých uvádí, že působí na centrální nervovou soustavu, a mají zejména účinky proti úzkosti a jako trankvilizéry.
Popis k dokumentu US 3 267 139 uvádí určité Ν'-trimetylacetyl-N-fenylalkylsulfamidy a -fenylcyklopropyl4 • · · · · · · · ·· • · · · · · ···* • · · · ···· ·· · • · ··· ······· · * sulfamidy, které působí na centrální nervovou soustavu a působí jako antikonvulsanty. Tyto sloučeniny také podle údajů patentu vyvolávají u pokusných zvířat příznaky podobné Parkinsonově nemoci.
Popis US patentu 3 860 723 uvádí způsob zvýšení přijímání potravy u zdravých zvířat pomocí určitých fenylalky1sulfamidů.
Foye et al., J. Pharm. Sci. (1971), 60(7), 1095-6 uvádí určité fenylalkylmetylsulfonamidy včetně N-l-metyl-2-fenyletyl metansulfonamidu, které snižují tlak.
Popis k britskému patentu č 1 059 360 uvádí .určité fenylalkylsulfamidy, které účinkují jako sedativa, narkotika a antikonvulsanty, a mezi které patří 1-(l-metyl-2-fenyletylaminosulfonyl)piperidin. . . . y
Popis k patentu US 4 210 749 uvádí N-l-metyl-2-fenyl-3-metoxyetylbutan-sulfonamid.
Guaitieri et at., J. Pharm. Sci., (1973), 62(5), 849-851 uvádějí N-l-metyl-2-fenyletyl butansulfonamid a jeho hodnocení jako repelentu proti moskytům.
Foye et al., J. Pharm. Sci. (1979), 68(5), 591-5 uvádí N-l-metyl-2-(4-chlorfenyl)etyl-metansulfonamid.
Foye a Saně, J. Pharm. Sci. (1977), 66(7), 923-6 uvádějí U-metansulfonyxové a N-trifluormetansulfonylové deriváty amfetaminů a některé jejích 4-substituované analogy, a zhodnocení jejich vlivu na centrální nervovou soustavu a na důsledky anorexie.
······ · ·
Publikovaná evropská patentová přihláška EP-A1-0 657 442 uvádí určité deriváty kyselin naftyloxyoctové jako PEG2 agonisty a antagonisty. N-(2,2-difenyletyl)metansulfonamid je na straně 53, řádek 38 popsán jako meziprodukt.
Popis k patentu US 3 629 332 uvádí určité N-aryl- a N-heteroarylalkyl- fluoralkansulfonamidy jako modifikátory růstu. Je mezi nimi uveden N-(α-metylfenyletyl)trifluormetansulfonamid, difluormetansulfonamid a fluormetansulfonamid. U některých těchto sloučenin se také uvádí, že mají další biologickou účinnost včetně insektícidní, akaricidní, nematocidní, analgetické a protizánětlivé.
Ampakiny, jak již bylo prokázáno, zlepšují u řady zvířat při testech paměť. Viz publikace: Staubli et al., Proč. Nati. Acad. Sci., Vol. 91, strany 777-781, 1994, Neurobiology, a
Arai et ,al., The Journal of Pharmacology and- Experímental Therapeutics, 278: 627-638, 1996.
Kromě toho určité sulfonamidové deriváty, které potencují funkci glutamátového receptoru u savců, byly zveřejněny v mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 98/33 496 ze 6. srpna 1998 a v mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 99/43 285 ze 2 září 1999.
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
F H 1 1 2
R —C-C-N-A-R
L· I k H vor, rd,- T • · · • · · · · · ·· ··
A představuje SOy, COy, nebo CONH;
Ra představuje (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu;
R° představuje H, (l-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu; nebo
Ra a R^ spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, a (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující a heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
r! představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu;
r2 představuje (1—6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (1-6C)fluoralkyl, (1-6C)chloralkyl, (2-6C)alkenyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, (1-4C)alkylem nebo (1-4C)alkoxylem, nebo když A představuje SO2, skupinu vzorce r3r4n ve kterém
R^ a r4 každý nezávisle, představuje (1-4C)alkyl nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinoskupinu, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazepinylovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z definovaných sloučenin.
kyna1ez oa 1e ρ o s κ y u u j e z pu s oo potenciace funkce glutamatového recepturu u pacienta, při kterém se podává sloučenina vzorce I pacientovi, který to potřebuje.
• ·· ··· ·· ·· • · · · · · · · * « • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · « · 6 • · · · · · · · · • · · · · ·· 4 · · ····
Vynález poskytuje způsob léčení kognitivních poruch pacienta, při kterém se uvedenému pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce I.
Dále vynález poskytuje způsob léčení kognitivních nedostatečností, spojených s psychózami u pacienta, při kterém se uvedenému pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce I.
Podle dalšího aspektu vynález řeší použití sloučeniny vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z definovaných sloučenin pro výrobu léčiva pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.
Dále vynález řeší použití sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.
Vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelných diluent nebo nosič.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce:
OHH
R1—C-C-NH? l, h 2 kde
Ra představuje (l-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu;
·· • ·* ϊΦ představuje H, (1-6C)alkyl, (2-6C}alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu; nebo Ra a R^ spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, a (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z definovaných sloučenin; s podmínkou, že když Ra je metyl, pak R^ je jiná skupina než 4-bromfenyl.
Vynález také zahrnuje nové meziprodukty a způsoby syntézy sloučenin vzorce I.
V tomto popisu, termín potenciace funkce glutamátového receptoru znamená jakékoliv zvýšení odezvy glutamátových receptorů, například AMPA receptory, na glutamát nebo agonistu a zahrnuje, mimo jiné, inhibici rychlé desenzibilace nebo deaktivace AMPA receptorů na .glutamát.
Pomocí přijatelných sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky solí se na základě jejich účinku jako potenciátorů funkce glutamátových receptorů dá léčit velké množství chorob a velkému množství chorob lze pomocí těchto sloučenin předejít. Mezi takové choroby a stavy patří ty, které jsou spojeny s glutamátovou hypofunkci jako jsou psychiatrické a neurologické poruchy, například kognitivní poruchy; neurodegenerativní poruchy jako je Alzheimerova • ·· ··· ·· «· • · ♦ · · · · * · * • · ·· · · · · · · · • · · · · ······· · 4» ··· ·· ·· · ·· ···· nemoc; demence související s věkem; zhoršení paměti vyvolané věkem; nemoci spojené s pohybem jako tardivní dyskinézie, Hungtingtonova chorea, myoklonus a Parkinsonova nemoc; abstinenční a drogami vyvolané stavy (jako jsou stavy, způsobené kokainem, amfetaminy a alkoholem); deprese; poruchy pozornosti; chorobná hyperaktivita; psychózy; kognitivní poruchy spojené s psychózami, psychózy vyvolané chemickými látkami, sexuální dysfunkce. Sloučeniny vzorce I může také být užitečná pro zlepšení pamětí (jak krátkodobé, tak dlouhodobé) a schopnosti učení. Vynález také řeší použití sloučenin vzorce I k léčení všech těchto nemocí.
Je třeba rozumět, že do rozsahu sloučeniny vzorce I patří například sloučeniny vzorců Ia', Ib', Ic' a In·';
vzorec Ia’ vzorec Ib’
vzorec In' « · ··· ·»· · * · » • · ·* · « · · · · ·· ·«· »··*··* · * • φ · « · · · · · ιθ ··♦ ·· ·· . .. ....
kde Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu; nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z definovaných sloučenin;.
Vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin, definovaných vzorcem I. Sloučenina podle vynálezu také nést dostatečně kyselou skupinu, dostatečně zásaditou skupinu, nebo obě tyto funkční skupiny a na základě toho reagovat s jakýmkoliv počtem organických a anorganických zásad a anorganických a organických kyselin, a tím tvořit farmaceuticky přijatelné soli.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl jak je užíván zde, znamená soli sloučeniny· .shora uvedeného vzorce> 'které jsou v podstatě netoxické vůči živým organizmům. Typickými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, přepravené reakcí sloučenin podle vynálezu, s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou nebo organickou nebo anorganickou zásadou. Takovéto soli jsou známé jako adiční soli s kyselinami či bázemi. Mezí tyto soli patří farmaceuticky přijatelné soli, vyjmenované v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), které jsou odborníkovi v oboru známé.
Kyseliny můžou obecně tvořit adiční soli s kyselinami jako jsou anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, a podobně, a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina metansulfonová, ·· ·♦ · < ► · ♦ · · > ·· · ♦ · ♦ · > · · ♦ ··«··«· > * t · · · ·» ·· · ·· ·»· · šťavelan, jablečnan, benzensulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová, a podobně. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprinát, kaprylát, akrylát, askorbát, mravenčan, hydrochlorid, dihydrochlorid, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maleát, hydroxymaleát, mandelát, nikotinát, isonikotinát, cinamát, hipurát, dusičnan, ftalát, tereftalát, butin-1,4-dioát, butin-1,.4-dikarboxylát, hexin-1,4-dikarboxylát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, dinitrobenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, · ftalát, p-toliiensulfonátu, p-brombenzensulfonát, p-chlorbenzensulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, trifluoracetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, α-hydroxybutyrát, glykolát, vinan, benzensulfonát, metansulfonát, sulfoetan, sulfopropan, hydroxyetansulfonát, 1-naftalensulfonát, 2-naftalensulfonát,
1,5-naftalendi-sulfonát, mandelát, vinan a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jsou ty, které jsou vytvořeny minerálními kyselinami jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a ty, které se tvoří s organickými kyselinami jako kyselina maleinová, kyselina šťavelová kyselina metansulfonová.
Adiční soli s bázemi zahrnují ty, které jsou odvozeny od anorganických bází, jako amoniové nebo soli s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, • · · · · · · · • ··· ··«·««« « · • · · · · · · · ·* ·· · ·· ··· · hydrogenuhličitany, a podobně. Podle vynálezu jsou užiteční zejména soli, které tvoří látky podle vynálezu s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem vápenatým, uhličitanem vápenatým a podobně. Zejména výhodné jsou soli s draslíkem a sodíkem.
Mělo by být zřejmé, že konkrétní vyrovnávací iont, který tvoří opačnou část jakékoliv soli podle vynálezu, není vesměs rozhodující, pokud je sůl jako celek farmakologicky přijatelná, neboť vyrovnávací iont nevnáší do sloučeniny jako celku požadované účinky. Dále je třeba porozumět, že soli mohou· tvořit hydráty nebo mohou existovat ve formě v podstatě bezvodé.
Jak je užíván . zde, termín, stereoisomer, znamená sloučeninu, kter.á má stejné vazby, ale jinou trojrozměrnou strukturu, přičemž tyto trojrozměrné struktury nejsou zaměnitelné. Trojrozměrné uspořádání se nazývá konfigurace. Termín „enantiomer, jak je používán zde v tomto dokumentu, znamená dva stereoizomery, které nejsou vzájemně jeden druhému podobné tak, jako obrazy v zrcadle. Termín „chirální centrum znamená uhlíkový atom, ke kterému jsou vázány čtyři různé skupiny. Termín „diastereomery, jak je zde používán v tomto dokumentu, znamená stereoizomery, které nejsou enantiomery. Kromě toho, dva diastereomery, které mají různou konfiguraci na pouze jednom chirálním centru, se zde nazývají „epimery. Termíny „racemát, „racemická směs nebo „racemická modifikace znamenají směs stejných dílů enantiomerů.
* 99 ·· ·
9 9 9
99999 9
9
Termín „enantiomerní obohacení, jak je používán zde v tomto dokumentu, znamená zvýšení množství jednoho enantiomeru oproti druhému. Obvyklým způsobem vyjadřování enantiomerního obohacení, kterého se dosáhlo při určité operaci, je založeno na definici „enantiomerního přebytku neboli „ee, který je definován následující rovnicí:
ee
E1 - E2 kde E2 je množství prvního enantiomeru a E2 je množství druhého enantiomeru. Z toho plyne, že původní poměr dvou enantiomeru je 50:50, takže je přítomen v racemické směsi, a enantiomerní obohacení, dostatečné k dosažení finálního poměru 50:30, je vyjádřeno pomocí ee prvního enantiomeru, které je 25%. Nicméně pokud finální poměr je 90:10, je pak ee prvního enantiome.ru 80%. Ee větší. než. 90% je výhodné, a ee větší než 95% je ne j výhodněj ší a ee větší než 99% je zejména nej výhodnější. Stupeň enantiomerního obohacení dokáže odborník v oboru snadno stanovit pomocí obvyklých metod a postupů, jako je plynová nebo vysokoúčinná kapalinová chromatografie s použitím chirální kolony. Volba vhodné chirální kolony, eluentu a podmínek, nutných k účinné separaci enantiomerních párů je v rámci znalostí o tomto oboru dostatečně známá odborníkům v oboru. Kromě toho enantiomery sloučenin vzorce I mohou být dále děleny odborníky v oboru s použitím obvyklých metod, které jsou dostatečně známé, jako jsou např. ty metody, které jsou popsané v publikaci J. Jacques, et al., „Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and
Sons, in c.
1981
• · ··· ·· »· »· • · · » • · · *
·♦«·
Některé sloučeniny podle vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a mohou existovat v řadě stereomerních konfigurací. Jako důsledek existence těchto chirálních center vykazují sloučeniny podle vynálezu chování jako racemáty, směsi enantiomerů, nebo jako jednotlivé enantiomery, stejně jako diastereomery a směsi diastereomerů. Veškeré takovéto racemáty, enantiomery a diastereomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Termíny „R a „S jsou zde používány ve stejném významu, jaký mají obecně v organické chemii, neboť představují specifické konfigurace na chirálních centrech. Termín „R (rectus) znamená takovou konfiguraci chirálního centra, kde ve směru hodinových ručiček jsou uspořádány skupiny od nejvyšší do nejnižší podle priorit, které jsou pro skupiny zavedeny. Termín „S (sinister) znamená konfiguraci chirálního centra proti . směru hodinových ručiček s:. analogickou definicí .pořadí skupin podle priorit. Priority skupin jsou založeny na jejich atomovém čísle (v pořadí klesajících atomových čísel). Konkrétní seznam priorit a diskuse zavedených stereochemických termínů je obsažena v publikaci „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H.Fletcher, et al., eds., 1974) na stranách 103 - 120.
Jak je užíván zde, termín aromatickou skupinu znamená totéž jako aryl, a zahrnuje fenyl a polycyklický aromatický karbocyklický kruh jako 1- nebo 2-naftyl, 1,2-dihydronaftyl, 1,2,3, 4-tetrahydronaftyl, a podobně.
Termín heteroaromatickou skupinu zahrnuje aromaticky 5-6 členný kruh, obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů, vybraných ze souboru, do kterého patří kyslík, síra a dusík, a bicyklickou skupinu, vybranou ze souboru, do kterého patří ·· ·♦
··
5-6ti členný kruh, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané ze souboru, do kterého patří kyslík, síra a dusík, a který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo jiným 5-6ti členným kruhem, obsahujícím jeden až čtyři atomy, vybrané ze souboru, do kterého patří kyslík, síra a dusík. Příklady heteroaromatických skupin jsou thienyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazoyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, a chinolyl.
Termín substituovaný jak je užíván ve výrazu substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zde, znamená že může být jeden nebo více (například jeden nebo dva) substituent, přičemž tyto substituenty jsou vybrány ze skupin atomů, která, pokud je .ve sloučenině vzorce I přítomna, nebrání sloučenině vzorce I v potencování funkce glutamátového receptoru.
Je třeba rozumět, že když r! představuje nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu, mohou se získat směsi cis a trans isomerů které může odborník v oboru rozdělit na jednotlivé cis a trans isomery s použitím standardních metod a postupů, jako vysokoúčiná chromatografie na reverzní nebo normální fázi, kapalná chromatografie nebo mžiková chromatografie, s vhodnou stacionární fází a vhodným eluentem. Příklady vhodných stacionárních fází jsou silikagel, alumina a podobně. Příklady vhodných eluentů jsou etylácetát/hexan, etyíacetát/toiuen, metanol/dichlormetan, a podobně. Takové jednotlivé cis nebo trans isomery jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Příklady substituentů, které • ·· *· · • · ·· • · • · * · · · « * · · ··«· · « mohou být přítomny v substituované aromatické, heteroaromatické skupině nebo (5-8C)cykloalkylové skupině jsou například halogen; nitroskupina; kyanoskupina; hydroxyiminoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; hydroxy(3-8C)cykloalkyl; oxo (3-8C) cykloalkyl; halogen (1-10C) alkyl; (CH2)yX2R9 ve kterém y je O nebo celé číslo od 1 do 4, X2 představuje O, S, NR2(2, CO, COO, OCO, CONR22, NR22CO, NR22COCOO, OCONR13, R9 představuje vodík, (1-10C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolino nebo (3-8C)cykloalkyl a R29, R22, R22 a R23 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo
R9 a R29, R22, R22 nebo R23 spolu s atomem. dusí ku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinoskupinu; N-(1-4C)alkylpiperazinyl; N-fenyl(1-4C)alkylpiperazinyl; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyl dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyl dimetyl-dihydrothiazolyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce' R24(La)n-X2-(Lb)m ve kterém X2 představuje vazbu, O, NH, S,
SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH,
OCHgCONH, nebo CH=CH, La a Lb každý představují (1-4C)alkylén, jeden z n a m je O nebo 1 a druhý je O, a R24 představuje a feny.L nebo heteroaroinat ickou skupinu, která je nesubstituovana nebo substituovaná jedmrn něco civema halogeny; nitro;
· 0-1 nn -u í/cpiri . / 9_1 \ ni pwi .
cu_K.y_L, Z íl/U/cUKcIiyt/ \ Z ιι/<//α±Κ±ΐιγ1^
A _ / 1 Ί _ci-iznvp.totrolovcixO,_ Ί O_
-i \ j_ f j. lc t cauy U-Lo j_ , Z L.ilj-Uzu_Liiy_L/, kyanoskupina; (1-10C) (3-8C)cykloalkyl;
• « · • · « · * · · · ··· • · <
·* »· • · · · • « « • · ♦ * ♦ · ·· ··»· halogen(1-10C)alkyl; kyanoskupina(2-10C)alkenyl; fenyl; a ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, χ3 představuje 0, S, NR16, CO, CH(OH), C00, 0C0, C0NRn, NR18C0, NHSOg, SOgNH, NHSO2Nr17, OCONR19 nebo NR19C00, R15 představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbony1(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(1 — 4 C)alkyl, N-(1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylsulfonylamíno(l-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl, nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino (1-4C)alkoxy,
Rl6, Rl7,
R19 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C) alkyl, nebo R1^ a R1^, r77, r!8 nebo R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino s.kupinu..
Termín (1-10C)alkyl zahrnuje (l-8C)alkyl, (l-6C)alkyl a (1-4C)alkyl. Zejména cenné jsou metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.
(3-10C)alkenyl, Zejména cenné
Termín (2-10C)alkenyl zahrnuje (2-8C)alkenyl, (2-6C)alkenyl a (2-4C)alkenyl. jsou vinyl a prop-2-enyl. Termín (2-10C)alkinyl zahrnuje (3-10C)alkinyl, (2-8C)alkinyl, (2- 6C)alkinyl a (3-4C)alkinyl. Zejména cenný je prop-2-inyl.
Termín Cg-Cg alkoxy znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku, a je připojený ke kyslíkovému atomu. Typickými Cg-Cg alkoxy18 • *· ·* · • · * • · · · • · · »·· « t 4» ·· e ·♦ ·· <· « • · • · »· ··*· skupinami jsou metoxy, etoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy a podobně. Termín C^-Cg alkoxy zahrnuje termín C1-C4 alkoxy.
Termín (3-8C)cykloalkyl, jako takový nebo v termínu (3-8C)cykloalkyloxy, zahrnuje monocyklické a polycyklické skupiny. Zejména cenné jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a bicyklo[2,2,2]oktan. Termín zahrnuje (3-6C)cykloalkyl, tedy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Jak jsou zde užívány, termíny celé číslo od 1 do 4 nebo celé číslo od 1 do 3 zahrnuje celá čísla 1, 2, 3 a 4, nebo, ve druhém případě, celá čísla 1, 2 a 3.
Termín (5-8C)cykloalkyl zahrnuje cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Termín hydroxy(3-8C)cykloalkyl zahrnuje hydroxycyklopentyl, jako 3-hydroxycyklopentyl.
Termín oxo(3-8C)cykloalkyl zahrnuje oxocyklopentyl, jako je 3-oxocyklopentyl.
halogenid zahrnují fluor, uvedeno jinak. Termín fluor(1-10C)alkyl, jako a chlor(1-10C)alkyl jako
Termíny halogen, Hal nebo chlor, brom a jod pokud není halogen(1-10C)alkyl zahrnuje trifluormetyl a 2,2,2-trifluoretyl,
Termín kyano(2-10C)alkenyl zahrnuje 2-kyanoetenylovou skupinu.
·· « • ·«· • · · · • · · ·4· ·· ·· «
·· «
• ···· • · ·· • · ··<«
Termín (2-4C)alkylén zahrnuje etylén, butylén. Výhodný je etylén.
propylén a
Termín thienyl zahrnuje thien-2-yl a thien-3-yl.
Termín furyl zahrnuje fur-2-yl a fur-3-yl.
Termín oxazolyl zahrnuje oxazol-2-yl, oxazol-4-yl a oxazol-5-yl.
Termín isoxazolyl zahrnuje isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl a isoxazol-5-yl.
Termín oxadiazolyl zahrnuje [1,2,4]oxa-diazol-3-yl a [1,2,4]oxadiazol-5-yl.
Termín .pyrazolyl zahrnuje pyrazql-3-yl, pyrazol-4-yl a pyrazol-5-yl. Termín thiazolyl zahrnuje thiazol-2-yl, thiazol-4-yl a thiazol-5-yl.
Termín thiadiazolyl zahrnuje [1,2,4]thiadiazol-3-yl, a [1.2.4] thiadiazol-5-yl.
Termín isothiazolyl zahrnuje isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl a isothiazol-5-yl.
Termín imidazolyl zahrnuje imidazol-2-yl, imidazolyl-4-yl a imidazolyl-5-yl.
Termin triazolyl zahrnuje i í,2,4 j triazo±-3—yi a [1.2.4] triazol-5-yl.
Termín tetrazolyl zahrnuje tetrazol-5-yl.
Termín pyridyl zahrnuje pyrid-2-yl, pyrid-3-yl a pyrid-4-yl.
Termín pyridazinyl zahrnuje pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyridazin-5-yl a pyridazin-6-yl.
Termín pyrimidyl zahrnuje pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl a pyrimidin-6-yl.
Termín benzofuryl zahrnuje benzofur-2-yl a benzofur-3-yl.
Termín benzothienyl zahrnuje benzothien-2-yl a benzothien-3-yl.
Termín benzimidazolyl zahrnuje benzimidazol-2-yl.
Termín benzoxazolyl zahrnuje benzoxazol-2-yl.
Termín benzothiazolyl zahrnuje benzothiazol-2-yl.
Termín indolyl zahrnuje indol-2-yl a indol-3-yl.
Termín chinolyl zahrnuje chinol-2-yl.
Termín dihydrothiazolyl zahrnuje 4,5-dihydrothiazol-2-yl a termín (1-4C)alkoxykarbonyldihydrothiazolyl zahrnuje 4-metoxykarbonyl-4,5-dihydrothiazol-2-yl.
Termín ( i-4C) alkyl ( 3-tíC) cykioalkyl zanrnuje následující substituenty:
Termín (1-4C)alkylaromatická skupina zahrnuje následující substituenty:
Ra je výhodně metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec-butyl, pentyl nebo hexyl přičemž metyl je nejvýhodnější.
Rb je výhodně vodík, metyl, etyl, propyl, n-butyl, sek.butyl, pentyl nebo hexyl, přičemž vodík je nejvýhodnější.
Každý z obecných substituentů a R?í výhodně představuje metyl.
Příklady významů R^ jsou metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-metylpropyl, cyklohexyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, chlormetyl, etenyl, prop-2-enyl, metoxyetyl, fenyl, 4-řluorfenyl, nebo dimetylamino. Výhodně r2 je etyl, 2-propyl nebo dimetylaminoskupina.
Příklady významů R^ jsou vodík, metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrrolidinyl, morfolino nebo 2-tetrahydrofuryl.
R^ je výhodně (l-4C)alkyl, (2—4C)alkenyl, (3-6C)cykloalkyl, pyrrolidinyl, morfolino nebo tetrahydrofuryl.
Příklady významů R^S jsou vodík, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, benzyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-metoxykarbonyletyl, cyklohexyl, 10-kafryl, fenyl,
2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 4trifluormetylfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 1(5-dimetylamino)naftyl, a 2-thienyl.
X1 výhodně představuje 0, CO,
CONH nebo NHCO.
z je výhodně 0.
Zejména cenné významy skupin (CHyjyX^-R^ a (CHyjzX^K^S jsou (1-1OC)alkoxy, včetně (l-GC)alkoxy a (1—4C)alkoxy, jako r,j prop-2-enyloxy; (3-1GC)alkinyloxy,
i. s o ρ i? o ρ o x y a a s o k) u t o x y / ( o ~ 6 C) a 1 k θ n y 1 o x y / jako včetně (3-6C)alkinyloxy, jako prop-2-inyloxy; a (1-6C)alkanoyl, jako formyl a ethanoyl ·· ·· • * · • · · • · · · · ···· · · · · • · ··· ·· · a » · · · ♦ · · · ·
Příklady zejména cenných významů y jsou 0 a 1. Příklady zejména cenných významů z jsou 0, 1, 2 a 3.
La a výhodně každý nezávisle představuje CH2χ2 výhodně představuje vazbu, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH nebo OCH2CONH, s vazbu, O, a CONH jsou zejména výhodné.
Skupina (CH2)yX^R^ výhodně představuje CHO; COCH3, OCH3;
OCH(CH3)2; NHCOR^ ve kterém představuje metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, etenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrrolidinyi nebo morfolino; CONHR^ ve kterém r9 představuje cyklopropyl nebo cyklopentyl; NHCOCOOCH3; nebo 2-tetrahydrofurylmetoxy.
Výhodně skupina (CH2)zx3r15 představuje- NH2; CH2NH2; (CH2)2NH2; (CH2)3NH2; CONH2; CONHCH3; CON(CH3)2; N(C2H5)2; CH20H; CH(OH)CH3; CH(OH)CH2CH2; CHO; COCH3; COOH; COOCH3; CH2NHCOOC(CH3)3; (CH2)2NHCOOC(CH3)3; SO2NH2; NHSO2CH3; NHSO2CH (CH3) 2; skupina vzorce (CH2) 2NHSO2R^^ ve kterém R^-5 představuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, . (CH2)2CH3, (CH3)3CH3, benzyl, CH2CF3, 2-metoxykarbonyletyl, cyklohexyl, 10-kafryl, fenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4metoxyfenyl, 1-(2-dimetylamino)naftyl (CH2)3NHSO2CH(CH3)2;
nebo 2-thienyl; CH(OH)CH2NHSO2CH3;
COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3; COCH2NHSO2CH3 kterém R^ představuje CH3, CH(CH3)2/ (C H 2 ) 2 N H C O K1 0 v e
CH2CH(CH3)2ř fenyl,
3-fluorfenyl,
4-fluorfenyl, benzyl,
2-metoxyfenyl,
4-metoxyfenyl, 2-thienyl, CH=CH, CH=CHCN, OCH3 nebo
O(CH2)3CH3.
Příklady konkrétních významů (La)n-X2-(L^)m jsou vazba, 0, NH, S, S0, S02, CO, CH2, COCH2, COCONH, CH(OH)CH2, conh, NHCO, NHCONH, CH2O, OCH2, OCH2CONH, CH2NH, NHCH2 a CH2CH2, přičemž vazba, CONH a CH2O jsou zejména výhodné.
r!4 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, naftyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl benzothienyl nebo benzothiazolylovou skupinu.
Příklady konkrétních významů R2-^ jsou fenyl,
2- fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlor-fenyl,
3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl,-2-bromfenyl, 3-bromfenyl,
4- bromfenyl, 4-jodfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 4-kyanofenyl, 3-nitrofenyl, 4-hydroxyiminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 3-propylfenyl, 4-t-butylfenyl,
2- prop-2-enylfenyl, 4-(4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2-thiazinyl)fenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl,
4-trifluormetylfenyl, 2-brommetylfenyl, 2-fluor-4-trifluormetylfenyl, 4-(2-kyanoetenyl)fenyl, 4-fenyl, 2-formylfenyl,
3- formylfenyl, 4-formylfenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl,
4- acetylfenyl, 2-propanoylfenyl, 2-(2-metyl-propanoyl)fenyl,
2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 2-hydroxymetylfenyl, 4-hydroxymetylfenyl, 2-(1-hydroxyetyl)fenyl, 3-{1-hydroxy-etyl)fenyl, 4-(1-hydroxyetyl)fenyl,
2-(1-hydroxypropyl)fenyl, 4-(1-hydroxypropyl)fenyl,
2-(l-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)fenyl, 4-trifluormetoxyfenyl, • · ··»♦ · • · * ·· ·
2-aminofenyl,4-aminofenyl, 4-N,N-dietylaminofenyl, 4-aminometylfenyl, 4-(2-aminoetyl)fenyl, 4-(3-aminopropyl)fenyl, 4-karboxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl,
4-N,N-dimetylkarbamoylfenyl, 2-isopropylaminometylfenyl, 4-t-butoxykarbonylaminometylfenyl, 4- (2-isopropoxyarboxamido) tylfenyl, 4-(2-t-butoxykarboxamido)etylfenyl, 4-isoropylsulfonylaminofenyl, 4-(2-metansulfonylmino)etylfenyl,
4-(2-etylsulfonylamino)etylfenyl, 4-(3-isopropylsulfonylamino)propylfenyl, 4-(1-(2-(2-propan)sulfonylamino)propyl)fenyl, 4-(2-propylsulfonylamino)etylfenyl, 4-(2-isopropylsulfonylamíno)etylfenyl, 4-(2-butylsulfonylamino)etylfenyl,
4-(1-isopropylsulfonylaminometyl)etylfenyl, 4-(l-hydroxy-2-metansulfonylamino)etylfenyl, 4-(2-(2,2,2-trifluoretyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-cyklohexylsulfonylamino)-etylfenyl, 4-(2(2,2,2-trifluoretyl)sulfonylamino)etylfenyl,
4-(2-N,N-dimetylaminosulfonylamino)-etylfenyl,
4-(2-fenylsulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(2-fluorfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(4-fluorfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4- (2- (2-trifluorxnetylfenyl) sulfonylaminoetyl) fenyl,
4-(2-(4-trifluormetylfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(4-metoxyfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(1-(5-dimetylamino)naftalensulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(2-(2-thienyl)sulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(2-benzamidoetyl)fenyl, 4-(2-(4-fluorbenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(3-metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(3-fluorbenzamido)-etyl)fenyl,
4-(2-(4-metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(2-metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(1-(2-(2-metoxykarbonyletansulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(1-(2-(10-kafrylsulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(1-(2-(benzylsulfonyl]amino}etyl)fenyl,
4-(2-fenylacetamido)etyl)fenyl,
......
4-metansulfonyiaminoetanoylfenyl,
4-(N-(t-butoxy-karbonyl)metansulfonyiaminoetanoyl)fenyl,
4- (2-(2-thienylkarboxamido)etyl)fenyl, thien-2-yl,
5- hydroxymetylthien-2-yl, 5-formylthien-2-yl, thíen-3-yl,
5-hydroxymetylthien-3-yl, 5-formylthien-3-yl, 2-bromthien-3-yl, fur-2-yl, 5-nitrofur-2-yl, fur-3-yl, isoxazol-5-yl, 3-bromisoxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, 5-trimetylsilylisoxazol-3-yl, 5-metylisoxazol-3-yl, 5-hydroxymetylisoxazol-3-yl, 5-metyl-3-fenylisoxazol-4-yl,
5-(2-hydroxyetyl)isoxazol-3-yl, 5-acetylisoxazol-3-yl, 5-karboxyisoxazol-3-yl, 5-N-metylkarbamoylisoxazol-3-ylr 5-metoxykarbonyfisoxazol-3-yl, 3-brom[l,2,4]oxadiazol-5-yl, pyrazol-l-yl, thiazol-2-yl, 4-hydroxymetylthiazol-2-yl,
4- metoxykarbonylthiazol-2-yl, 4-karboxythiazol-2-yl, imidazol-l-yl, 2-merkaptoimidazol-l-yl, [ 1,2,4]triazol-l-yl, tetrazol-5-yl, 2-metyltetrazol-5-yl, 2-etyltetrazol-5-yl,
2-isopropyl-tetrazol-5-yl, 2-(2-propenyl)tetrazol-5-yl,
2- benzyl-tetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, 5-etoxykarbonylpyrid-2-yl, pyrid-3-yl, 6-chlorpyrid-3-yl, pyrid-4-yl,
5- trifluor-metylpyrid-2-yl, 6-chlorpyridazin-3-yl, 6-metylpyridazin-3-yl, 6-metoxypyrazin-3-yl, pyrimidin-5-yl, benzothien-2-yl, benzothiazol-2-yl a chinol-2-yl.
Příklady nesubstituovaných nebo substituovaných aromatických nebo heteroaromatíckých skupin, představovaných obecným symbolem R^, jsou nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, furyl, thienyl (jako je 3-thienyl) a pyridyl (jako je
3- pyridyl).
Příklady nesubstituovaných nebo substituovaných (5-8C)cykloalkýlových skupin, představovaných obecným symbolem Rl jsou nesubstituovaný nebo substituovaný cyklopentyl, • · cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, přičemž s cyklohexylem jsou výhodné.
Výhodněji představuje R1 2-naftyl nebo skupinu vzorce • »· I « · • · · ·
or ve kterém kyanoskupina; (2-100alkinyl; oxo(3-8C)cyklor20 představuje halogen; nitro; hydroxyimino; (1-100 alkyl; (2-10C)alkenyl;
(3-8 C)cyklo-alkyl; hydroxy(3-8C)cykloalkyl;
alkyl; halogen (1-100 alkyl; (CH2)yX3R9 ve kterém ý je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, představuje O, S, NR^-3, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONRl3, R9 představuje vodík, (1-10C) alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolino nebo (3-8C)cykloalkyl a R^O, R33, r!2 a r!3 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R9, rIO, R^, R^2 nebo R^3 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu; N-(1-4C)alkylpiperazinyl; N-fenyl(1-4C)alkylpiperazinyl; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl;
dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl;
dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyldihydrothiazolyl;
(1-4C)alkoxykarbonyldimetyldihydrothiazolyl; tetrahydro• · ·
thienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; benzothiazolyl; a skupina vzorce r14_(pa)ηχ2-(Lb)m ve kterém X2 představuje vazbu, 0, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, NHCO, La a Lb každý představují (1-4C)alkylen, jeden z n a m je O nebo 1 a druhý je O, a R74 představuje a fenyl nebo hetero-aromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny; nitro; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyanoskupina(2-10C)alkenyl; fenyl; (CH2)ZX3R73 ve kterém z je O nebo celé číslo
NR79COO, R75 ' fenyl(1-4C)alkyl, karbony1(1-4C)alkyl, od 1 do 4, X3 představuje O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR77, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR77, NHCONH, OCONR79 nebo představuje vodík, (1-lOC)alkyl, halogen(1-lOC)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (N-(1-4C)alkoxykarbony1) (1—4 C}alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino a (1-4C) alkoxy, a R7^, R77, R73 a R79 každý nezávisle představuje vodík nebo (1—10C)alkyl, nebo R73 a R7^, R77, R73 nebo R79 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidínyl nebo morfolino skupinu; a • ♦ · · ··· · · · ♦ i ♦ · · · ···· ·
r21 představuje a vodík atom, a halogen atom, a (1-4C)alkylovou skupinu nebo (l-4C)alkoxy skupinu.
Příklady konkrétních významů r20 jsou fluor, chlor, brom, kyanoskupina, hydroxyimino, metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-metylpropyl, 1,fdimetyletyl, cyklopentyl, cyklohexyl,
3-hydroxycyklopentyl, 3-oxocyklopentyl, metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, acetyl, acetylaminoskupina, etylkarboxamidoskupina, propylkarboxamidoskupina, 1-butanoylamidoskupina, t-butylkarboxamidoskupina, akryloylamidoskupina,
2- pyrrolidinylkarboxamidoskupina, 2-tetrahydrofurylmetoxyskupina, morfolinokarboxamidoskupina, metyloxalylamidoskupina, cyklopropylkarboxamidoskupina, cyklobutylkarboxamidoskupina, cyklopentylkarboxamidoskupina, cyklohexylkarboxamidoskupina, cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, pyrrolidin-l-yl, morfolinoskupina, piperidin-l-yl, N-metylpiperazinyl,
N-benzylpiperazinyl,· 2-th.ienyl, 3-thienyl, · 2-furyl, 3-furyl, isoxazol-3-yl, thiazol-2-yl, tetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimidin-5-yl, 4,5-dihydrothiazol-2-yl, 4,5-dihydro-4-metoxykarbonylthiazol-2-yl,
4.5- dihydro-4-metoxy-karbonyl-5,5-dimetylthiazol-2-yl, benzothien-2-yl, benzothiazol-2-yl, fenyl, 2-fluorfenyl,
3- fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 4chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl,
3.5- dichlorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 2-metylfenyl,
4- metylfenyl, 4-(4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2-thiazinyl)fenyl,
3- trifluormetylfenyl, 4-trifluor-metylfenyl,
4- (2-kyanoetenyl)fenyl, 2-formylfenyl, 3-formylfenyl,
4~formylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 4-karboxyfenyl,
2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-hydroxymetylfenyl,
4-hydroxymetylfenyl, 3-(1-hydroxyetyl)fenyl,
4-(1-hydroxyetyl)fenyl, 4-(1-hydroxypropyl)fenyl,
2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 4-N,N-dietylaminofenyl, • ·· ··
4-aminometylfenyl, 4-(2-aminoetyl)-fenyl,
4-(3-aminopropyl)fenyl, 4-(2-acetylaminoetyl)-fenyl,
4-tbutoxykarboxylaminoetyl)fenyl,
4-(2-t-butoxykarboxylaminoetyl)fenyl, benzylsulfonylamino, 4-isopropylsulfonylaminofenyl, 4-(2-metansulfonyl aminoetyl)fenyl, 4-(2-etylsulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-propylsulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-butylsulfonyl]amino}thyl)fenyl,
4-(2-isopropylsulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(l-hydroxy-2-metansulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-dimetylaminosulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(1-(2-(2-propyl)sulfonylaminopropyl)fenyl,
4-(2-(2,2,2-trifluoretyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4- (2-cyklo.hexylsulfonyl) amino}thyl) fenyl,
4-(2-fenylsulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(2-fluorfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(4-fluorfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(2-trifluormetylfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(4-trifluormetylfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(4-metoxyfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl,
4-(2-(1-(5-dimetylamino)napthalensulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(2-(2-thienyl)sulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(2-benzamidoetyl)-fenyl, 4-(2-(4-fluorbenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(3-metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(3-fluorbenzamido)-etyl)fenyl,
4-(2-(4-metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(2.metoxybenzamido)etyl)fenyl,
4-(2-(2-thienyl-karboxamido)etyl)fenyl, 4-karbamoylfenyl,
4-metyl-karbamoylfenyl, 4-dimetylkarbamoylfenyl,
4-(2(2 - mety1propanamido)e cyi)fenyl,
4-(2-(3-metyl-butanamido)etyl)fenyl, benzoylmetyl, benzamido,
2-fluorbenzamido, 3-flurobenzamido, 4-fluorbenzamido,
2,4-difluorbenzamido, 3-chlorbenzamido, 4-chlorbenzamido,
• ··
4-brombenzamido, 4-jodbenzamido, 4-kyanobenzamidoskupina,
3- metylbenzamido, 4-metylbenzamido, 4-etylbenzamido,
4- propylbenzamido, 4-t-butylbenzamido, 4-vinylbenzamido,
2-trifluormetylbenzamido, 3-trifluormetylbenzamidoskupina, 4-trifluormetylbenzamido, 2-fluor-4-trifluormetylbenzamido, 2-metoxybenzamido, 3-metoxybenzamido, 4-metoxybenzamido, 4-butoxybenzamido, 4-fenylfenyl-karboxamidoskupina, 4-benzylkarboxamido, 4-fenoxymetyl-karboxamidoskupina,
2-fluorbenzylamino, benzyloxy, 2-fluorbenzyloxy,
2-hydroxy-2-fenyletyl, 2-fluorfenylkarbamoyl,
4-(1-(2-(2-metoxykarbonyletansulfonylamino)etyl)fenyl, 4-(1-(2-(10-kafrylsulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(1-(2-(benzylsulfonylamino)etyl)fenyl,
4-(2-fenylacetamido)-etyl)fenyl,
4-(metansulfonylaminoethanoyl)fenyl,
4(N-t-butoxykarbonyl)metansulfonylaminoethanoyl)fenyl,
2- thienylkarboxamido, 2-furylkarboxamidoskupina,
3- (5-metyl-isoxazolyl)karboxamido, 5-isoxazolylkarboxamido, 2-benzothienylkarboxamidoskupina,
4- (5-metyl-3-fenylisoxazolyl)-karboxamidoskupina,
4-pyridylkarboxamido, 2-(5-nitrofuryl)karboxamidoskupina,
2-pyridylkarboxamido, 6-chlor-2-pyridyl-karboxamidoskupina,
2- thienylsulfonamido, 2-thienylmetylaminoskupina,
3- thienylmetylamino, 2-furylmetylamino, 3-furylmetylamino,
3-acetylureido a 2-(2-thienyl)etylureidoskupina.
Příklady konkrétních významů r21 jsou vodík a chlor. r21 je vůči R^Ovýhodně v orto-poloze.
Příklady konkrétních významu R-1- jsou 2-nattyl,
4-bromfenyl, 4-kyanofenyl, 4-benzamidofenyl, 4-metylfenyl,
4-isopropyl-fenyl, 4-isobutylfenyl, 4-t-butylfenyl, «· « ·· • ·· ·· · • « * • ···· • · ·· ·· • » · · • * * ♦ · · · • · · ·· ·♦*»
4-metoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-cyklopentylfenyl,
4-cyklohexylfenyl, 4-(2-hydroxymetylfenyl)fenyl,
4-(4-hydroxymetylfenyl)-fenyl, 4-(2-furyl)fenyl,
4-(3-furyl)fenyl, 4-(2-thienyl)fenyl, 4-(3-thienyl)fenyl,
4-(pyrrolidin-l-yl)fenyl, 4-(piperidin-I-yl)fenyl,
3- chlor-4-piperidin-l-ylfenyl, 4-benzyloxyfenyl,
4- (2—fluorfenyl)fenyl, 4-(3-fluor-fenyl)fenyl,
4-(2-formylfenyl)fenyl, 4-(3-formylfenyl)-fenyl,
4-(4-formylfenyl)fenyl, 4-(4-metylfenyl)fenyl, a
4-(2-metoxyfenyl)fenyl.
Sloučeniny vzorce I se dají připravit následováním dále popsaných syntéz. Reakční činidla a výchozí látky jsou odborníkovi v oboru snadno dostupné. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, mají dříve definovaný význam.
Schéma 1
OHH
R—C-C-NH2 f^b (1)
Krok B'
Krok A
O
Lg-S-R a II
O (2)
OHH i i
R—C-C-N-S-R
Ra Rb (3)
Krok B , Ϊ I Krok AR1—C-C~NH2 -Ra Rb O (4) Lg-S-R2
O (2)
F H O 1 1 2
R—C-C-N-S-R ' a ' b H
Vzorec la
Ve schématu I se v kroku A působí na sloučeninu strukturního vzorce (1) sloučeninou strukturního vzorce (2) za podmínek, které jsou v oboru dobře známy, čímž se získává sloučenina strukturního vzorce (3) . V konkrétním případě např. se sloučenina obecného vzorce (1) používá rozpuštěná ve vhodném organickém rozpouštědle. Příklady vhodných organických rozpouštědel jsou metylenchlorid, tetrahydrofuran a pod. Na tento roztok se působí mírným přebytkem vhodné báze a pak se ochladí na asi -78°C až na asi 0°C. Příklady vhodných bází jsou trietylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a pod. K míchanému roztoku se přidává jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce (2). Výraz Lg jak je používán zde v tomto dokumentu, znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Příklady vhodných odštěpitelných skupin jsou Cl, Br, metansulfonyloxy skupina, trifluormetansulfonyloxy skupina, benzensulfonyloxy skupina, p-toluensulfonyloxy skupina a pod. Výhodnou odštěpitelnou skupinou je· chlor. Reakční směs se míchá při asi 0°C až asi 50°C po dobu asi 0,5 hodin až asi 16 hodin. Sloučenina obecného vzorce (3) se pak izoluje a čistí se metodami, které jsou v oboru dostatečně známé, jako je extrakce a chromatografie. Např. se směs promyje 10% hydrogensíranem sodným, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se několikrát extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je metylenchlorid. Organické extrakty se spojí, suší se síranem sodným, filtrují se a zahustí se pod vákuem. Zbytek se pak čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je směs etylacetát/hexan, čímž se získá sloučenina strukturního vzorce (3).
Ve schématu i, v Kroku B se sloučenina strukturního vzorce (3) fluoruje za podmínek, které jsou v oboru dostatečně známy, čímž se získává sloučenina vzorce la. Např. se ·
9 9 • ··»· ·· ··
9 4 • «
9999 v konkrétním případě sloučenina obecného vzorce (3) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid a tento roztok se ochladí na asi -78°C pod inertním plynem jako je dusík. K tomuto roztoku se pomalu přidá asi jeden ekvivalent dietylaminotrifluoridu siřičitého (dále zkratka DAST od anglického názvu dietylaminosulphur trifluoride), rozpuštěného ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid s použitím míchání. Reakční směs se pak ponechá ohřát na pokojovou teplotu (asi 22°C) a sloučenina vzorce Ia se pak izoluje a čistí s použitím metod a postupů, které jsou v oboru známé, jako jsou extrakční postupy a chromatografie. Reakční směs se např. zředí vodou a metylenchloridem. Vzniklé oddělené vrstvy a organická vrstva se promyjí vodou, suší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se pod vákuem, čímž se získá surová sloučenina vzorce Ia. Tento surový materiál se pak může čistit dál obvyklými technikami, jako je rekrystalizace chromatografie chromatografie z vhodného rozpouštědla nebo mžiková nebo radiální chromatografie (radiální se provádí s pomocí zařízení, zvaného
Chromatotron, Harrison Research lne., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) na silikagelu, přičemž se použije vhodný eluent jako je směs hexan/etylacetát, čímž se získá přečištěná sloučenina vzorce Ia.
Alternativně se ve schématu I, v kroku B' sloučenina (1) fluoruje způsobem, analogickým způsobu, který byl popsán v kroku B, uvedeném shora s použitím DAST, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (4). Ve schématu I, v kroku A' se sloučenina obecného vzorce (4) převádí na sloučeninu vzorce Ia způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v kroku A, uvedeném shora.
» · · · ,, « · · · ; « · · · ···· « · · * • 4 ·« * «· »* » ♦ · J ft · · • * · • 4 ··· ·
Schéma II
R —C-C-NH2 1 a Áb R R (1)
Krok A .
Lg- C-O~R‘ (5)
R — φ-C-N-C-O-R „a ' b H R R (6)
Krok B'
Krok B
R-φ-φ-ΝΗ;, Ra Rb (7)
Krok A'
->
ff 2
Lg-C-O-R (5)
R —C-p-N-C-O-R Ra RbH
Vzorec Ib
Ve schématu II, v kroku A se sloučenina obecného vzorce (1) převádí na karbamát obecného vzorce (6) za standardních podmínek tvorby karbamátu, které . jsou odborníkům v oboru dostatečně známy. Tak např. se zvolí podmínky, které jsou March, Advanced Organic Chemistry: and Structure, 2n<^ Edition, McGraw
Hill lne., (1977) strany 382-383, a v publikaci T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne.(1981) strany 223-248.
uvedeny v publikaci J. Reactions, Mechanisms,
Konkrétně se např. sloučenina obecného vzorce (1) rozpustí ve vhodné organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo metylenchlorid a působí se na ní ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce (5), kde Lg představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu. Příklady vhodných odštěpitelných skupin jsou Cl, Br, I a pod. Reakce se může provádět při teplotách od asi -10°C do asi 50°C, výhodně při teplotách od asi 0°C do asi 25°C. Po asi 2 hodinách až asi 12 ·· ··· ·· • · • » · • ···· • · »· ·· * · · « • · * • » ♦ • » · *· ··»· hodinách se karbamát obecného vzorce (6) izoluje a čistí se metodami, které jsou v oboru dostatečně známé, jako jsou extrakce a chromatografie. Např. se reakční směs zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je metylenchlorid, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahušťuje pod vákuem. Surový produkt se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu, jako je etylacetát/hexany, čímž se získá přečištěný karbamát obecného vzorce (6).
Ve schématu II, v kroku B se karbamát (6) převádí na sloučeninu vzorce Ib způsobem analogickým způsobu, který je uveden ve schématu I, v kroku B.
Alternativně se ve schématu II, v kroku B' sloučenina (1) fluoruje způsobem analogickým způsobu, který je popsán v kroku B, uvedeném shora, působením DAST, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (7). Ve schématu II v kroku A' se sloučenina (7) převádí na sloučeninu vzorce Ib způsobem analogickým způsobu popsanému v kroku A, který je uveden shora.
Schéma III
OHH
C-C-NI-L
Áa Řb (1)
Krok A
O=C=N-R2 (8)
OHH 1 1 9
R—C-C-N-C-N-R2 (9)
Krok B1
Krok B
R!
F H
-C-C-NH, 1 ·, 11,
R R
Krok A'
R;
O=C=N-R (8)
F H O II II ,
-C-C-N-C-N-R2
Vzorec Ic (10) • ·· ··· ·« ·» ··· ··· ···· ···· ···· · · · • · ··· ······· · · • ·· · · ·· · ······
Ve schématu III, v kroku A se připravuje močovina obecného vzorce (9) ze sloučeniny obecného vzorce (1) za standardních podmínek tvorby močoviny, které jsou odborníkovi v oboru dostatečně známy. Tak např. se standardní podmínky pro vznik močoviny dají nalézt v publikaci J.March, Advanced
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 2nci Edition, McGraw Hill lne., (1977) strana 823, a v publikaci T.W. Green, Protective Groups v Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne.(1981) strany 248-49.
Konkrétně se např. sloučenina obecného vzorce (1) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid a roztok se podrobí působení 1,1 ekvivalentu isokyanátu obecného vzorce (8). Reakce se pak provádí při teplotě asi -10°C až asi 50°C po dobu asi 2 hodin až asi 12 hodin, čímž se získá močovina obecného vzorce (9). Močovina obecného vzorce (9) se dá izolovat a čistit metodami dostatečně známými v oboru, jako je extrakce a chromatografie. Tak např. se reakční směs zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je metylenchlorid, propláchne se vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a zahustí se pod vákuem. Surový produkt se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je směs etylacetát/hexany, čímž se získá močovina obecného vzorce (9).
Ve schématu III kroku B se močovina obecného vzorce (9) převádí na sloučeninu vzorce Ic způsobem analogickým způsobu, který je uveden ve schématu I, krok B.
Alternativně se ve schématu III, v kroku B' sloučenina obecného vzorce (1) fluoruje způsobem, který je analogický • ·· · · · ·· ·· • · · ··· ···· • · · · ···· ·· · způsobu popsanému ve stupni B shora působením DAST, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (10). Ve schématu III, v kroku A' se sloučenina obecného vzorce (10) převádí na sloučeninu vzorce Ic způsobem, analogickým způsobu, který je popsán v kroku A shora.
Sloučeniny vzorce I, ve kterém rA představuje 4-bromfenylovou skupinu, 4-jodfenylovou skupinu nebo 4-(triflát)fenylovou skupinu se mohou snadno převést na jiné sloučeniny vzorce I, ve kterých R je jinak 4-substituovaná fenylová skupina, což se dá provést za podmínek dostatečně známých v oboru jako je reakce s vhodným derivátem kyseliny borité, např. s derivátem kyseliny benzenborinové. Viz např. mezinárodní publikovaná patentová přihláška č. WO 98/33496, publikovaná 6. srpna 1998, jejíž obsah se zde tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Konkrétně se např. tato reakce snadno provádí za přítomnosti tetrakis (triarylfos.fin) palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium a báze jako je uhličitan draselný. Obvyklými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aromatické uhlovodíky jako je toluen. Teplota, při které se reakce provádí, je obvykle v rozmezí od 0 do 150°C, výhodně 75 - 120°C. Reakcí bromaromatických nebo bromheteroaromatických sloučenin s aromatickou nebo heteroaromatickou kyselinou boritou analogickým způsobem se dají připravit bis-aromatické meziprodukty, které jsou použitelné dále pro přípravu sloučenin vzorce I.
Alternativně se dá kopulační reakce provádět s použitím octanu palladnatého a vhodného organického rozpouštědla jako je n-propanol nebo aceton. Viz např. Organic Synthesis 1998, 75, 61; Goodson, F.E.; Wallow, T.I.; Novák, B.M. and Organic Synthesis 1998, 75, 53; Huff, B.E.; Koenig, T.M.; Mitchell,
D.; Staszak, M.A., kde se používají analogické kopulační podmínky.
Deriváty kyseliny boronové, které se využívají jako výchozí látky, se dají připravit reakcí trialkylboritanu,jako je triisopropylboritan s vhodným organolitným činidlem za snížené teploty. Tak např. se dá připravit 2-fluorbenzen boritá kyselina reakcí 2-fluorbrombenzenu s butyllithiem v tetrahydrofuranu při asi -78°C, čímž se získá 2fluorfenyllithium a pak reakcí tohoto organolithného činidla s triisopropylboritanem. Pak následuje hydrolýza vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Alternativně se mohou sloučeniny vzorce I, ve kterých r! představuje 4-bromfenylovou skupinu, převést na 4(trimetylstannyl)fenyl nebo 4-(tri-n-butylstannyl)fenylovou skupinu působením odpovídajícího bromidu spolu s katalyzátorem na bázi palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)-palladium a hexaalkyldistannan, kde alkylová skupina je metyl nebo nbutyl, v aprotickém rozpouštědle jako je toluen v přítomnosti terciální aminové báze jako je trietylamin, při teplotách v rozmezí od 80 do 140°C, výhodně od 90 do 110°C.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Rl představuje 4-(tri-nbutylstannyl )fenylovou skupinu se mohou uvádět do reakce s aryl- nebo heteroaryl- bromidem jako je 2-bromthiofen-5karboxaldehyd nebo aryl- nebo heteroaryl-jodidem nebo arylnebo heteroaryl- triflátem, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako tetrakis(trífenylfosfin)palladium nebo palladnatého katalyzátoru jako je chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan při teplotách pohybujících se od 80 do 140°C, výhodně od 90 do ♦ ·· ·· · ·· ·· 9·· · · · ··«· ···· · · · · ·· · • · · · · · ···· « · · * • · · ··· ··· ····· · · · ······
110°C, čímž se získá odpovídající 4-(aryl)fenyl nebo 4-(heteroaryl)fenyl- substituovaná sloučenina.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 představuje 4bromfenylovou skupinu se mohou převést na jiné sloučeniny vzorce I, ve kterých představuje 4-substituovanou alkylnebo cykloalkylfenylovou skupinu, jako je 4- cyklopentylfenyl, působením odpovídajícího bromidu na příslušné alkyl- nebo cykloalkylované Grignardovo činidlo, jako je cyklopentylmagneziumbromid, v přítomnosti palladnatého katalyzátoru jako je [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladiumíPdClg(dppf)) v aprotickém rozpouštědle, jako je dietyléter při teplotách pohybujících se v rozmezí od -78 °C do 25°C.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ představuje 4bromfenylovou skupinu, se mohou převést na 4-substituované karboxaldehydfenylové (formylfenylové) skupiny reakcí odpovídajících bromidu s plynným oxidem uhelnatým, který se probublává do reakční směsi za atmosférického tlaku v přítomnosti palladnatého katalyzátoru, jako např. chloridu bis(trifenylfosfin) palladnatého a mravenčanu sodného v aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylformamid, při. teplotách pohybujících se v rozmezí od 70 do 110°C, výhodně při 90°C.
Sloučeniny vzorce I, v kterých r! představuje 4hydroxyfenylovou skupinu se mohou převádět na jiné sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 představuje alkoxylovou skupinu, tím, že se na příslušnou hydroxyfenolovou skupinu působí vhodným alkylhalogenidem, jako benzylbromid, v přítomnosti hydridu • ·· ·· · ·· · · ♦ · · · » · · · « · ··«· · · · · ·· « • · · · · ······· · · sloučeniny jsou odborníkům v oboru obecné substituenty mají shora
uvedeno j inak.
OTMS ’—1—CN Krok B OHH 1 1 1 R1—C-C
sodného v aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylformamid při teplotách v rozmezí od 25 do 100°C, výhodně od 50 do 90°C.
Sloučeniny obecného vzorce (la) se mohou připravit následujícím postupem, který je znázorněn ve schématu IV. Reakční činidla a výchozí snadno dostupné. Všechny uvedený význam, pokud není
Schéma IV
Krok A
-- F
Ra Ra H <11> (12) (ia)
TMS = trimetylsilyl
Ve schématu IV se v kroku Sloučenina obecného vzorce (11) převádí na sloučeninu obecného vzorce (12) za standardních podmínek. Tak např. viz Greenlee a Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559 (1983). Např. sloučenina obecného vzorce (11) se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, které obsahuje přebytek. 18-crown-6 a přebytek kyanidu draselného. K takto získané směsi se při pokojové teplotě po kapkách přidává asi 1,2 ekvivalentu kyanotrimetylsilanu. Reakční směs se pak ponechá míchat asi 1 až 4 hodiny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12) . Sloučenina obecného vzorce (12) se pak přímo použije v kroku B bez izolace.
Alternativně se ve schématu IV v kroku A např. sloučenina obecného vzorce (11) uvádí do kontaktu s katalytickým • · · ··· ·· ·· • · · ··· ···· • ··· · · · · ·· · • · · · · · ···· * · · · množstvím jodidu zinečnatého, načež následuje pomalé přidání přebytku trimetylsilylkyanidu, při kterém dochází ke vzniku tepla. Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem asi 8 až 16 hodin. Směs se pak zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je chloroform, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12).
Ve schématu IV v kroku B se sloučenina (12) převádí na sloučeninu obecného vzorce (la). Tak např. sloučenina (11), připravená způsobem popsaným shora ještě v roztoku, se podrobí působení roztoku asi 1,4 ekvivalentů boritanu v dímetylsulfidu. Reakční směs se pak zahřívá k refluxu po dobu asi 16 hodin a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se pak opatrně podrobí působení bezvodé HC1 v metanolu a nechá se míchat ještě asi 1 hodinu. Produkt (la) se pak izoluje a čistí se s použitím běžných standardních technik způsob. Tak např. se rozpouštědlo odstraní pod vákuem a zbytek se trituruje přidáním vhodného organického rozpouštědla jako je metyl-terc.butyl-éter a pevné složky se oddělí filtrací. Pevné složky se pak rozmíchají ve směsi metylenchlorid/tetrahydrofuran (1:2,4) a podrobí se působení jednoho normálního NaOH, až se pH'zvýší na' asi 12,3. Fáze se pak oddělí a organická fáze se promyje solankou. Organická fáze se zahustí pod vákuem a zbytek se trituruje dietyléterem, čímž se získá přečištěná sloučenina (la). Sloučenina (la) se pak používá ve schématech I, II a III způsobem, který je analogický způsobům popsaných pro sloučeninu (1).
Konkrétně se mohou sloučeniny obecného vzorce (la') připravit tak, jak je to uvedeno na schématu V. Získání • ·· · · · ·· ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · ·· · • · · · · ······· · · • ·· · · ·· · ······ reakčních činidel a výchozích sloučenin je pro odborníky schůdné. Všechny substituenty mají shora uvedené významy, pokud není uvedeno jinak.
Schéma V
(11a) (12a) (1a')
Podle schématu V, se v kroku Sloučenina obecného vzorce (11a) převádí na sloučeninu obecného vzorce (12a) způsobem analogickým způsobu, který je popsán v schématu IV, krok A.
Ve schématu V, krok B se sloučenina obecného vzorce (12a) převádí na sloučeninu obecného vzorce (lař) způsobem analogickým způsobu, který je popsán ve schématu IV, krok B. Sloučenina (lař) se pak může převést na sulfonamid, karbamát nebo močovinu jedním ze způsobu analogickým způsobům, které byly popsány ve schématech I, II a III, uvedených shora. Výsledné sulfonamidy, karbamáty nebo močoviny se pak mohou fluorovat působením DAST způsobem, analogickým způsobům,které jsou uvedeny shora ve schématech I, II a III. Výsledný fluorovanou produkt, který nese nitroskupinu na fenylovém zbytku se pak může hydrogenovat za standardních podmínek, které jsou odborníkům v oboru dostatečně známé, čímž se získá odpovídající amino substituovaná sloučenina. Tak např. viz J.March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2. Ed., 1977, 1968 McGraw-Hill, lne., strany 1125-1126.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce (la) připravit tak, jak je vysvětleno na schématu Va. Pro odborníka v oboru jsou činidla a výchozí sloučeniny snadno dostupné. Všechny substituenty mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Schéma Va
Ve schématu Va v kroku (11a') převádí na sloučeninu analogickým způsobu, který je
A se sloučenina obecného vzorce obecného vzorce (12a') způsobem, popsán ve schématu IV, krok A.
Ve schématu Va v kroku B se sloučenina obecného vzorce (12a') převádí na sloučeninu obecného vzorce (la) způsobem, který je analogický způsobu, který je popsán ve schématu IV, krok B. Sloučenina (la) se pak může převést na sulfonamid, karbamát nebo močovinu způsobem analogickým způsobům, které jsou popsány ve schématech I, II a III shora. Výsledný sulfonamid, karbamát nebo výsledná močovina se mohou fluorovat působením DAST způsobem, analogickým způsobům, které jsou uvedeny shora ve schématech I, II a III.
• ·« ·« · ·· ·· ·· · · » · · ♦ » · • · ·· ···· · · · • · · · · ······· · · ··· ·· ·· 9 ·* ····
Sloučeniny vzorce Id a Ie se mohou připravit následujícím způsobem, který je popsán ve schématu VI. Reakční činidla a výchozí materiály jsou pro odborníka snadno dostupné. Veškeré substituenty mají, pokud není uvedeno jinak, shora uvedený význam.
Schéma VI
(14)
Ve schématu VI se v kroku Sloučenina obecného vzorce (13) kopuluje se sloučeninou obecného vzorce (14) za standardních podmínek, čímž se získává sloučenina obecného vzorce (15). Tak např. sloučenina obecného vzorce (13) se uvádí do reakce s asi 1,5 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce (14), asi 1,5 ekvivalenty uhličitanu draselného a asi 0,06 ekvivalenty tetrakis(trifenylfosfinu)palladia ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je směs dioxan/voda (3:1). Tato směs se pak zahřívá na asi 100°C po dobu asi 18 hodin. Reakční směs se pak ochladí a sloučenina obecného vzorce (15) se • · • ·· ·· · • ··· • · · # · • · · • ···· ·· * · · ♦ · • 4 • · • · · · izoluje a čistí s použitím běžných technik a způsobů, jako je extrakční technika a chromatografie. Např. se reakční směs extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako je etylacetát, organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí se pod vákuem. Surový materiál se pak čistí chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je směs hexan/etylacetát, čímž se získá čištěná sloučenina (15).
Ve schématu VI v kroku B se sloučenina (15) fluoruje za standardních podmínek, čímž se získá sloučenina vzorce Ie. Tak např. sloučenina obecného vzorce (15) se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid a přidá se k ní asi jeden ekvivalent DAST při asi -78°C za stálého míchání a pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a sloučenina vzorce Ie se izoluje a čistí pomocí běžných metod jako. je extrakce a chromatografie. Tak např. reakční směs se zředí vodou a vhodným organickým rozpouštědlem jako je metylenchlorid. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje a zahustí se pod vákuem. Surový materiál se pak čistí chromatografií na silikagelu s použitím vhodného rozpouštědla jako rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát, čímž se získá čištěná sloučenina vzorce Ie.
Alternativně se ve schématu VI v kroku B' sloučenina (13) fluoruje, čímž se získá sloučenina vzorce Id způsobem analogickým způsobu, který je popsán shora v kroku B.
Dále se může ve schématu VI, v kroku A' sloučenina vzorce Id převést na sloučeninu vzorce Ie způsobem analogickým způsobu, který je popsán shora v kroku A.
·· • · • ·· ·♦ · ·· · · * · • · ·· · ··· • · · · · ····· • · · · · ·
Konkrétněji se mohou sloučeniny vzorce Ig a vzorce Ih připravit, jak je znázorněno na schématu VII. Reakční činidla a výchozí sloučeniny jsou pro odborníky snadno dostupné, např. viz mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US 99/03449 publikovaná 2. září 1999. Všechny substituenty jsou definovány shora, pokud není uvedeno jinak.
Schéma VII
Vzorec If
Vzorec Ig
Krok B R30SO2CI
RP\
O
TO 11
R30—S—N δ H (CH2)-QRc
F H
) ->a -b
Ra Rb
N-A-R2
H
Vzorec Ih
Na schématu VII krok A se sloučenina vzorce If, ve kterém Q představuje (3-8C)cykloalkyl, aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou, jako je fenyl nebo heteroaromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo
• · · • · • ·
·· · • · · • · · · substituovanou, představuje vodík, hydroxyskupinu, (14C)alkoxy skupinu, (1-4C)alkoxykarbonylovou skupinu nebo společně s RP znamenají vazbu, RP představuje vodík, hydroxy skupinu nebo společně s Rc představují vazbu, q je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, R^O představuje (l-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, fluor(1-6C)alkyl, chlor(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (14C)alkoxy(1-4)alkyl, fenyl, který je nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem, (1-4C)alkylem nebo (1-4C)alkoxy skupinou, (1-4C)alkenylfenyl, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, (1-4C)alkylem nebo (1-4C)alkoxylem a zbývající substituenty jsou definovány stejně jako shora, se převádí na amin vzorce Ig za podmínek, které jsou v oboru dostatečně známy. Tak např. se sloučenina If rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a zahřívá se k refluxu. K refluxovanému roztoku se přidá asi 1,1 ekvivalentů boranového činidla, jako je borandimetylsulfidový komplex. Reakční směs se pak zahřívá k refluxu asi po dobu 1-2 hodiny, ochladí se na pokojovou teplotu a pak se na ní působí 6 normální HC1. Reakční směs se opět zahřívá při teplotě refluxu asi po dobu 1 hodiny, ochladí se a pH se upraví na asi pH 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt, kterým je sloučenina Ig, se pak izoluje a čistí běžnými metodami, jako je extrakce a chromatografie.
Tak např. se reakční směs zředí vodou a extrahuje se vhodným organickým rozpouštědlem jako je dichlormetan. Organické extrakty se pak spojí, suší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahušťují pod vákuem, což poskytne sloučeninu vzorce Ig.
• * 9 · · · · · 99
Na schématu VII,v kroku B, se sloučenina vzorce Ig sulfonyluje, čímž se získá sloučenina vzorce Ih za podmínek, které jsou v oboru dostatečně známé. Tak např. se sloučenina Ig rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým může být dichlormetan, potom následuje přidání asi 1,05 ekvivalentů trietylaminu, ochlazení roztoku na asi 0°C a působení asi 1,05 ekvivalenty vhodného sulfonylchloridu vzorce R^OsOgCl, jako je metansulfonylchlorid. Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a přitom se stále míchá. Produkt, sloučenina Ih, se pak izoluje a čistí pomocí metod, které jsou odborníkovi v oboru dostatečně známy, jako je extrakce a chromatografie.
Tak např. se reakční směs zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je dichlormetan a 10% hydrogensíran sodný rozpuštěný ve vodě. Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormetanem. Organická vrstva a extrakty se pak spojí, suší se bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina Ih. Sloučenina Ih se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla, jako je etylacetát/hexan, čímž se získá přečištěná sloučenina Ih.
Konkrétně se mohou sloučeniny vzorce Ij a vzorce Ik připravovat, jak je znázorněno na schématu VIII. Pro odborníka v oboru jsou reakční činidla a výchozí materiály snadno dostupné. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, mají význam, který byl definován shora.
9· • ·· • « • · · *··· · ·
Schéma VIII
Vzorec If
Vzorec Ij
Krok B R«OH
-N—A-R Vzorec Ik
H
Na schématu VIII, v kroku A se sloučenina vzorce If může hydrolyzovat za standardních podmínek, čímž se získá sloučenina vzorce Ij. Např. sloučenina If se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dioxan a působí se na ní vhodnou bází, jako je hydroxid sodný. Reakční směs se pak zahřeje na asi 100°C na dobu asi 24 hodin. Tato reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a okyselí se 10% hydrogensíranem sodným. Sloučenina Ij se pak izoluje a čistí metodami, které jsou v oboru odborníkovi dostatečně známé jako jsou extrakce a chromatografie.
• · · · · • * »
Tak např. se reakční směs extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je etylacetát, organické extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí se pod vákuem, čímž se získá sloučenina Ij. Sloučenina Ij se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu vhodným elučním činidlem jako je směs metanol/chloroform.
Ve schématu VIII v kroku B se sloučenina vzorce Ij může esterifikovat za podmínek, které jsou v oboru dostatečně známé, čímž se získá sloučenina vzorce Ik. Tak např. se může sloučenina Ij rozpustit ve vhodném organickém rozpouštědle vzorce R40oh, kde představuje (1-6C) alkyl, (36C)cykloalkyl, fluoro(1-6C)alkyl, chlor(1-6C)alkyl, (26C)alkenyl, (1-4C)alkoxy(l-4C)alkyl, fenyl, který je nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylfenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, jako je etanol a tímto roztokem se probublává plynný chlorovodík, dokud se směs nenasytí. Reakční směs se pak zahřívá na 60°C asi 24 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu a zahustí se vákuem. Ke zbytku se přidá další etanol a směs se opět zahustí pod vákuem, čímž se získá etylester sloučeniny Ik. Sloučenina Ik se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu, jako je směs etylacetát/hexan.
Konkrétně se mohou sloučeniny vzorce Im připravit tak, jak je znázorněno na schématu IX. Reakční činidla a výchozí materiály jsou snadno dostupné pro odborníky v oboru. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou definovány shora.
• ·» ·« · ·9 9« « 9 9 9 9 9 9· • ··· · · 9 « D 9 9 • 9 9*9 9999« · · · 9 ··· * · » 9 99 • •9 9· ·9 Λ 99 f···
Schéma IX
Vzorec Ij
Vzorec Im
Na schématu IX, v kroku A, se sloučenina Ij snadno převádí na amid vzorce Im za podmínek, které jsou v oboru dobře známé. Tak např. se sloučenina Ij rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako tetrahydrofuran a působí se na ní přebytkem thionylchloridu. Reakční směs se pak míchá pří pokojové teplotě asi 16 hodin a pak se zahustí pod vakuem. Zbytek se pak rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid. Roztok se přidá k roztoku jednoho ekvivalentu vhodného aminu vzorce R37R32nh, kde R37 a R32 nezávisle znamenají (1-4C)alkyl nebo společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou navázány, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidínyl, morfolino, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazocinylovou skupinu, jako je dimetylamin v chloroformu za stálého míchání. Získaná směs se míchá asi 2 hodiny při asi 0°C a pak se přidá 10% vodný hydrogensíran sodný. Sloučenina Im se pak izoluje a čistí dobře známými technikami, jako je extrakce a mžiková chromatografie.
• · · • β • ·
Např. se pak reakční směs extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je metylenchlorid, organické extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina Im. Ta se pak může čistit mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím vhodného rozpouštědla jako je směs etylacetát/hexan, čímž se získá přečištěná sloučenina Im.
Sloučeniny vzorce V se mohou připravit způsobem, který je znázorněn na schématu X. Reakční činidla a výchozí materiály jsou snadno dostupné odborníkovi v oboru. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou definovány jako shora.
Schéma X
QH H , Ϊ I
Krok A c—c—NFL
R1Ra Rb (1)
OH H O II II X -c—c—N—s—N la lb H II X
R Rb O (16)
Krok B'
Krok B
R1
F H
I I
-C—G—NH,
Krok A'
Ra Rb
R1—C—C—N—S—N
I lh H II \4
Ra R O R (17)
Vzorec In
Na schématu X kroku A se sloučenina obecného vzorce (1) nechá působit na sloučeninu obecného vzorce CISC^NR^R4 za standardních podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (16). Tak např. se sloučenina (1) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a působí se na ní asi jedním ekvivalentem vhodné báze jako je DBU při asi 0°C. Na roztok se pak působí asi jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce CISC^NR^R4. Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se asi 4-16 hodin. Pak se reakční směs zahustí pod vákuem, což poskytne surový produkt vzorce (16), který se pak čistí chromatografií na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla jako je směs etylacetát/hexan.
Ve schématu X, v kroku B se sloučenina vzorce (16) převádí na sloučeninu vzorce V způsobem, který je analogický způsobu, který je uveden na schématu I, v kroku B.
Alternativně se podle schématu X v kroku B' sloučenina vzorce (1) fluoruje způsobem analogickým způsobu, který je popsán na schématu I v kroku B působením DAST, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (17). Ve schématu X v kroku A* se sloučenina (17) převádí na sloučeninu vzorce V způsobem analogickým způsobu, který je popsán shora v kroku A.
Sloučeniny vzorce Ip se mohou připravit způsobem, který je znázorněn na schématu XI. Reakční činidla a výchozí materiály jsou pro odborníka v oboru snadno dostupná. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, mají dříve uvedený význam.
• · • · · · · • · 9 9 • ·9 ·
HO
(18)
V -Č—Č—NHAR2
Ra Rb
Schéma XI
Krok A
Ral—0
OH H
C—C—NHAR2
Na schématu XI se v kroku A fenol obecného vzorce (18) alkyluje vhodným alkylačním činidlem o obecném vzorci Ral^-Hal za. standardních podmínek, přičemž Hal je Br nebo Cl a R32·^ je nesubstituovaná nebo substituovaná aromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heteroaromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná (5-8C)cykloalkýlová skupina, (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; nebo (2-10C)alkinyl, čímž se sloučenina obecného vzorce (19). Tak např. se sloučenina (18) přidá k asi jednomu ekvivalentu vhodné báze jako je hydrid sodný, což se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dimetylformamid. Reakční směs se pak míchá asi 30 minut při pokojové teplotě a působí se na ní jedním ekvivalentem vhodného alkylačního činidla obecného vzorce Ra22<-Hal, načež následuje přidání jodidu sodného. Reakční směs se pak zahřeje na asi 100°C po dobu asi 2 hodiny a pak se ochladí. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se vhodným organickým rozpouštědlem jako je etylacetát, organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad bezvodým • · • · síranem sodným, filtrují a zahustí se, čímž se získá surová sloučenina obecného vzorce (19). Surový materiál se pak může čistit chromatografií na silikagelu s použití vhodného elučního činidla jako je směs etylacetát/hexan.
Na schématu X ve stupni B se sloučenina (19) fluoruje způsobem, který je analogický způsobu, popsanému ve schématu I v kroku B působením DAST, čímž se získá sloučenina vzorce Ip.
Sloučeniny vzorce Iq se mohou připravit způsobem, který je znázorněn na schématu XII. Reakční činidla a výchozí materiály jsou odborníkům v oboru snadno dostupná. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou definovány shora.
Schéma XII
Krok B
Na schématu XII v kroku A se sloučenina vzorce (20) převádí na amid obecného vzorce (21) za standardních podmínek tvorby amidů, které jsou v oboru dobře známé. Tak např. se sloučenina (20) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metylenchlorid a působí se na ní katalytickým množstvím dimetylaminopyridinu (DMAP), asi 1,6 ekvivalenty 157 • ·»
[3- (dimetylamino) propyl]-3-e tyl karbodiimidu a asi jedním ekvivalentem vhodné kyseliny vzorce R^^CC^H. Ral^ je nesubstituovaná nebo substituovaná aromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heteroaromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná (5-8C)cykloalkylová skupina, (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; nebo (2-10C)alkinyl. Reakční směs se pak míchá při pokojové teplotě asi 4 až 64 hodin a rychle se ochladí nalitím do vody. Takto zředěná reakční směs se pak extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je etylacetát, spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se bezvodým síranem sodným, filtrují a zahustí se pod vákuem, čímž se získá surová sloučenina obecného vzorce (21) . Surový materiál se pak může čistit chromatografií na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla jako je směs etylacetát/hexan.
Alternativně se v kroku A nechá, reagovat- ' sloučenina vzorce (20), rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, s 1,2 ekvivalenty trietylaminu. Získaný roztok se pak podrobí po kapkách působení jednoho ekvivalentu chloridu kyseliny vzorce Ral^COCl. Ra^^ je nesubstituovaná nebo substituované aromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heteroaromatickou skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná (5-8C)cykloalkylová skupina, (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; nebo (2-10C)alkinyl. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě asi 2 až 24 hodin a pak se nalije do vody. Zchlazená reakční směs pak extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je etylacetát, spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí pod vákuem, čímž se získá surová sloučenina vzorce (21). Surový materiál se pak přečistí • · • · ♦ · « · • · · · • · » • · · • · · • · · · · · chromatografií na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla jako je směs etylacetát/hexan.
Na schématu XII, krok B se sloučenina vzorce (21) fluoruje způsobem analogickým způsobu, který je popsán na schématu I krok B působením DAST, čímž se získá sloučenina vzorce Iq.
Schopnost sloučenin vzorce I potencovat odpověď zprostředkovanou glutamátovým receptorem se může zkoumat pomocí fluorescenčních vápenatých indikačních barviv (Molecular Probes, Eugen, Oregon, Fluo-3) a měřením glutamátem vyvolaného vlivu vápníku na GluR4 transfektované buňky HEK293, jak je detailně dále popsáno.
V jednom z možných testů se použije 96 jamkových destiček, které obsahují souvislé monovrstvy buněk HEK293, stabilně exprimující lidský GluR4B (získaný, jak je popsáno v evropské patentové přihlášce, publikované pod číslem EP-A158391). Tkáňové kultivační prostředí v jamkách se pak odstraní a každá jamka se promyje 200 μΐ pufru (glukóza, 10 pmol/litr, chlorid sodný, 138 mmol/litr, chlorid horečnatý, 1 mmol/litr, chlorid draselný, 5 mmol/litr, chlorid vápenatý, 5 mmol/litr, N-[2-hydroxyetyl]-piperazin-N-[2-etansulfonová kyselina] 10 mmol/litr, pH 7,1 až 7,3). Destičky se pak inkubují 60 minut v tmavém prostředí s 20 pmol/litr Fluo3-AM barviva (získané od firmy Molecular Probes lne., Eugen, Oregon) v pufru v každé jamce. Po inkubaci se každá jamka promyje jednou 100 μΐ pufru, 200 μΐ se přidá a destičky se inkubují dalších 30 minut.
Roztoky pro použití při testech se také připravují následovně: 30 pmol/litr, 10 μιηοΐ/litr, 3 μπιοΐ/litr a 1 • · • · · · » * · » · · · • · · · · * ······· · · • · · · · ·· * ·· ···· jxmol/litr roztoky testované sloučeniny se připraví pomocí pufru z 10 gmol/litr roztoku testované sloučeniny v DMSO. Přidáním 3 μΐ 100 jumol/litr cyklothiazidu do 3 ml pufru se připraví cyklothiazidový roztok o koncentraci 100 μιηοΐ/litr. Roztok kontrolního pufru se připraví přidáním 1,5 μΐ DMSO do 498,5 μΐ pufru.
Každý test se pak provádí následovně: 200 μΐ kontrolního pufřu v každé jamce se odstraní a nahradí se 45 μΐ kontrolního pufrovacího roztoku. Změří se základní hodnota fluorescence pomocí fluorimetru FLUOROSKAN II (získaný od firmy Labsystems, Needham Heights, MA, USA, a Division of Life Sciences International Plc). Tento pufr se pak odstraní a nahradí se 45 μΐ pufru a 45 μΐ roztoku testované sloučeniny v pufru v každé jamce. Druhé fluorescenční čtení se provede po 5 minutách inkubace. Pak se do každé jamky přidá 15 μΐ glutamátového roztoku o koncentraci 400 μπιοΐ/litr (finální koncentrace glutamátu 100 μιηοΐ/litr ) a provede se třetí čtení. Aktivity testovaných sloučenin a cyklothiazidových roztoků se stanoví odečtením druhého čtení od třetího (fluorescence v důsledku přidání glutamátu v přítomnosti nebo v absenci testované sloučeniny nebo cyklothiazidu) a vyjádří se jako relativní zvýšení fluorescence, vyvolané cyklothiazidem v koncentraci 100 μτηοΐ/litr.
V dalším testu se používají buňky HEK293 stabilně exprimující lidský GluR4 (získané způsobem, který je popsán v evropské patentové přihlášce, publikované pod č. EP-A10583917) a používá se elektrofyziologícké charakterizace AMPA receptorových potenciátorů. Extracelulární záznamový roztok obsahuje (v mmol/litr) : 140 Nad, 5 KC1, 10 HEPES, 1 MgCl2, 2
• ·
CaCl2, 10 glukózy, pH = 7,4 pomocí NaOH, 295 mOsm kg-1. Extracelulární záznamový roztok obsahuje (v mmol/litr ); 140 CsCl, 1 MgCl2z 10 HEPES, (N-[2-hydroxyetyl]piperazin-N-l-[2etansulfinová kyselina]) 10 EGTA (etylen-bis(oxyetylennitrilo)tetraoctová kyselina), pH = 7,2 s CsOH, 295 mOsm kg-1. S těmito roztoky mají záznamové pipety odpor 2 až 3 ΜΩ. S použitím techniky měření napětí na celé buňce (Hamil et al.(1981) Pflůgers Arch., 391:85-100), se měří napětí na svorce při -60 mV a kontrolní proud, který prochází při koncentraci glutamátu 1 mmol/litr. Odpovědi na tento kontrolní roztok glutamátu o koncentraci 1 mmol/litr se pak zaznamenají v přítomnosti testované sloučeniny. Sloučeniny se považují za účinné, pokud v tomto testu při jejich koncentraci 10 jjunol/litr nebo menší způsobí větší zvýšení hodnoty proudu vyvolaného glutamátem o koncentraci 1 μπιοΐ/litr větší než 10%.
Za účelem stanovení účinnosti testovaných sloučenin se koncentrace testované sloučeniny, tak i roztoku, ve kterém se koupe a spolu aplikovaného glutamátu zvyšuje v polovině logaritmických jednotek, dokud není zjištěn maximální účinek. Data, získaná tímto způsobem, jsou vhodná pro vyjádření pomocí Hillovy rovnice, pomocí které se pak vypočítají hodnoty EC5Q, které jsou vypovídacími hodnotami o účinnosti testované sloučeniny. Reversibilita aktivity testované sloučeniny je stanovená pomocí posouzení odezvy na kontrolní glutamátový roztok o koncentraci 1 mmol/litr. Pokud se hodnoty, které měl původně glutamát, znovu obnoví, stanoví se potenciace těchto odpovědí pomocí 100 gmol/litr koncentrovaného roztoku cyklothiazidu pomocí jeho zahrnutí do obou koupacích roztoků a do roztoku obsahujícího glutamát. Tímto způsobem se testuje účinnost sloučeniny v porovnání s účinností cyklothiazidu.
Podle jiného aspektu vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný diluent nebo nosič.
Farmaceutické prostředky se připravují známými způsoby, přičemž se používá dobře známých a snadno dostupných přísad. Při přípravě prostředků podle vynálezu se účinná složka obvykle míchá s nosičem, nebo ředidlem (diluentem), nebo se k nosiči přikládá a může být vyráběna ve formě tobolky, pastilky, papíru nebo jiné nádoby. Pokud nosič slouží jako diluent nebo (má účinnou látku zředit) může být pevný, polopevný nebo kapalný, a může působit jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, koupelí, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí, a mohou obsahovat např. až 10%. hmotnostních účinné sloučeniny, může jít o tobolky z měkké nebo tvrdé želatiny, čípky, sterilní injekční roztoky a sterilní balené prášky.
Některými příklady nosičů, excipientů a zřeďovadel (diluentů) jsou: laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, gumy, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrolidon, celulóza, sirup ve vodě, metylcelulóza, metyl a propyl-hydroxybenzoláty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Složení prostředků může dále také zahrnovat různé přísady a zvlhčovadla, emulgační a suspendační přísady, stabilizační prostředky, sladidla nebo příchutě. Složení prostředků podle vynálezu může být takové, aby se dosáhlo rychlého, pozvolného nebo odloženého uvolňování účinné složky po podání prostředku pacientovi, přičemž se používá dobře známých způsobů a přísad.
Prostředky se výhodně vyrábějí v takové dávkové formě, aby každá dávka obsahovala od asi 1 mg do asi 500 mg, výhodněji asi 5 mg až asi 300 mg (např. 25 mg) účinné složky. Termín jednotková dávková forma znamená fyzikálně oddělená jednotka, vhodná jako jedna dávka pro lidský subjekt a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, a to ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem, diluentem nebo excipientem. Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by snad měly omezovat rozsah vynálezu jakýmkoliv směrem.
Příklady prostředků
Prostředek 1
Tobolky z tvrdé želatiny se připraví s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolka)
Účinná složka 250
Škrob, sušený 200
Stearát hořečnatý 10
Celkem 460
Shora uvedené složky se a plní do želatinových tobolek v dávkách o hmotnosti 460 mg.
• * » · » · ·»
Prostředek 2
Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky, se vyrobí následovně:
Množství (mg/tableta)
Účinná složka 60
Škrob 45
Mikrokrystalícká celulóza 35
Polyvinylpyrrolidone 4
Natriumkarboxymetylškrob 4,5
Stearát hořečnatý 0,5
Mastek 1
Celkem 150
Účinná složka, škrob a celulóza se nechají projít přes síto 45 mesh' U.S. {17,7 ok/cm)· důkladně' se promíchají. K výslednému prášku se přimíchá roztok polyvinylpyrrolidonu, a směs se nechá projít přes síto 14 mesh U.S. (5,5 ok/cm) Takto získané granule se suší při 50°C a třídí přes síto 18 mesh U.S. (7,1 ok/cm). Poté se ke granulím přidají natriumkarboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastek, předem přetříděné na sítu 60 mesh U.S. (23,6 ok/cm), a po přimíchání se upravené granule lisují na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg.
Termín pacient, jak je užíván, znamená savec jako je myš, morče, krysa, pes nebo člověk. Je třeba rozumět, že výhodně je pacientem člověk.
Termíny léčení nebo léčit, jak jsou užívány zde, každý znamená odstranění příznaků, dočasná nebo trvalá
99 eliminace jejich příčiny nebo prevence nebo zpomalení výskytu příznaků jmenované choroby. Jako takové zahrnují způsoby podle vynálezu terapeutické i profylaktické podávání.
Jak je užíván zde, termín účinné množství znamená množství sloučeniny vzorce I které je účinné při jediné nebo při více dávkách, podaných pacientovi, pří léčení pacienta, trpícího jmenovanou poruchou.
Zkušený diagnostik, pokud je odborníkem v oboru, může účinné množství snadno stanovit použitím známých metod a pozorováním výsledků, kterých se dosáhne při analogických okolnostech. Při stanovování účinného množství nebo dávky podávané sloučeniny přichází v úvahu zkušeného diagnostika řada faktorů, mezi které patří, mimo jiné: druh savce, jeho velikost, věk a obecný zdravotní stav; stupeň rozvoje nebo nebezpečnosti migrény; odezva individuálního, pacienta; konkrétní sloučenina, která sé podává; způsob podávání; vlastnosti přípravku, který se podává po stránce vstřebatelnosti organismem; dávkovači režim, který byl zvolen; použití souběžného farmakologického léčení; a další relevantní okolnosti.
Sloučeniny' se mohou podávat řadou cest včetně orální, ‘ rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, bukální nebo intranasální. Alternativně se sloučenina může podávat kontinuální infuzí. Obvyklá denní dávka obsahuje od asi 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg účinné sloučeniny podle vynálezu. Výhodné denní dávky jsou asi 0,05 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 25 mg/kg.
• ·
Následující příklady a přípravky představují typické syntézy sloučenin vzorce I, jak jsou obecně popsány shora. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny tak, že by snad omezovaly vynález v jakékoliv směru. Reakční činidla a výchozí sloučeniny jsou odborníkům v oboru snadno dostupné. Jak jsou zde užívány, následující termíny mají uvedené významy: ”eq” znamená ekvivalenty; g znamená gramy; *'mg znamená miligramy; 1 znamená litery; ml znamená mililitry; μΐ znamená mikrolitry; mol znamená moly; mmol znamená milimoly; psi znamená pounds per square inch; min znamená minuty; h nebo hod znamená hodiny; °C znamená stupně Celsia; TLC znamená chromatografie na tenké vrstvě; HPLC znamená vysokoúčinná kapalinová chromatografie; Rf znamená retenční faktor; Rf znamená retenční doba; δ znamená ppm na tetrametylsilan; THF” znamená tetrahydrofuran; DMF znamená N,N-dimetylformamid; DMSO znamená metylsulfoxid; ”LDA znamená lithiumdiisopropylamid; EtOAc znamená vodný;. iPrOAc znamená DAST znamená trifluorid DAST
DBU znamená znamená etylacetát; isopropylacetát; metyl dimetylaminosiřičitý, dietylaminosiřičitý, ”aq znamená trifluorid
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; a RT znamená pokojová teplota.
Příklady provedení syntéz
Příprava aminu.
Příklad 1 [2-fluor-2-{4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]-
H 9 ,CH3 N_§—< o ch3
F ♦
• · * • ♦ * · « ····· • · · ·* · ·* • 9
9999
Příprava l-amino-2-(4-jodfenyl·)propan-2-olu.
Schéma IV, Krok A: Trimetylsilylem chráněný kyanhydrinový derivát 4-jodacetofenonu byl připraven in šitu následováním obecného postupu, popsaného Greenleem a Hangauerem, Tetrahedron Lett,, 24(42), 4559 (1983). V souladu s tím byl při pokojové teplotě po kapkách, v průběhu doby delší než 5 minut do suchého roztoku, obsahujícího 4-jodacetofenon (44,3 g, 0,180 mol), 18-crown-6 (1,6 g, 6,1 mmolů) a KCN (1,17 g, 0,018 mol) v THF (100 ml) přidán kyanotrimetylsilan (21,4 g, 0,216 mol). Výsledný roztok byl ponechána míchat po dobu 2,5 h. TLC Analýza (3:7 EtOAc/Hexany) prokázala spotřebování výchozího acetofenonu.
Schéma IV, krok B: k reakčnímu roztoku byl rychle přidán 10M roztok boranu v dimetylsulfidu (25 ml, 0,25 mol) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a pomalu nad 1 h byl přidán bezvodý 10% (hmotnostně) HC1 v metanolu (VÝVIN PLYNU). Tento roztok byl ponechán míchat po dobu další hodiny a byl zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo uvedenou titulní sloučeninu jako pevnou látku a jako hydrochloridovou sůl. Tato sůl byla triturována s metylbutyléterem a zfiltrována. Volná báze byla připravena přidáním 1N NaOH k suspenzi HC1 soli v CH2CI2 (150 ml) a THF (350 ml), aby pH dosáhlo 12,3. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta solankou (25 ml). Organická fáze, obsahující volný amin byla zahuštěna za
za sníženého tlaku a výsledné pevné složky byly triturovány dietyléterem (30ml), což poskytlo po vakuovém sušení meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (35,6 g, 71,3%) ve formě nepevného prášku. 7H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,68
Příprava [2-hydroxy-2-(4~jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu.
'3
CH
Schéma I, Krok A: Do 250 ml 3 hrdlé baňky opatřené míchadlem a teploměrem byl k l-amino-2-(4-jodfenyl)propan-2-olu’' (2,77 g, ’ 0,01 mol)’ v 125 ml CH2CI2 za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkem přidán po kapkách 2-propansulfonylchlorid (1,60 g, 0,011 mol). Reakční směs byla pak ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno, směs byla nalita do H2O a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena bezvodým Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku . Výsledný polopevnou látku byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Prep. LC-2000 a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc 3:1 poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (744 mg, 19%) jako pevnou látku. FDMS: 382 (M*).
Analýza pro C12H18NO3SI:
Teorie: C, 37,61 H, 4,73 N, 3,65
Nalezeno: C, 38,08 H, 4,26 N, 3,55 • ♦ ·*· • ♦
Alternativní příprava titulní sloučeniny.
Schéma I, krok A: V 250 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 2,77 g l-amino-2-(4-jodfenyl)propan-2-olu a 2,30 g DBU v CH2CI2 (150 ml)po kapkách za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidáno 2,10 g propansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla reakční směs zředěna CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena bezvodým Na2SC>4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo viskózní olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 4 000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi metylenchlorid/metanol 19:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (1,0 g, 31 %) jako viskózní olej.' Iontová rozprašovací' .hmotnostní spektrometrie·: 382 (M*-l).
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: Do 10 ml jednohrdlé baňky byl k roztoku DAST (66 mg, 0,41 mmol) v 0,3 ml CH2CI2 za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkem pomocí injekční stříkačky pomalu přidán roztok [2-hydroxy-2(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (158 mg, 0,41 mmol) v 1,7 ml CH2CI2 byl přidán. Reakční směs byla pak ponechána ohřát na pokojovou teplotu, zředěna vodou a poté CH2CI2. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena bezvodým Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což poskytlo finální titulní sloučeninu (113 mg) jako pevnou látku. Iontová * ·· »· * ♦· ♦ · · 1 • ♦·»»»·· » · · * ·· · ·· rozprašovací hmotnostní spektrometrie produktu zjistila hodnotu: 384 (M*-l).
Přídavná příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, krok B: V 100 ml 3-hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem byl k 0,3 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přidán po kapkách 1,0 g [2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin v CH2CI2 (15 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena bezvodým Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlového gradientu směsi rozpouštědel od hexan/etylacetát 9:1 do hexan/etylacetát 3:1, což vyneslo finální titulní sloučeninu (0,906 g) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 384 (Μ*- 1).
Analýza pro C12H17NO2SFI:
Teorie: C, 37,42 H, 4,44 N, 3,64
Nalezeno: C, 37,27 H, 4,33 N, 3,61
Příklad la
Příprava (+)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl] [(metyletyl)sulfonyl]aminu a (-)-[2-fluor-2-(4~jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu.
[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (2,0 g, připravený v příkladu 1) byl rozpuštěn v 3A etanolu (30 ml) a získaný roztok byl dále zředěn heptanem (20 ml) .
• ·· • 4 ·* • * · « · • · · • · · ·» ··· 70 [termín 3A etanol, jak je užíván zde, znamená etanol obsahující 5% metanol.] Směs byla míchána ultrazvukem, až se vytvořil čirý bezbarvý roztok. Tento podíl byl nanesen na preparativní chromatografickou kolonu 8 x 28 cm Chiralpak AD, která byla před tím vyrovnána působením směsi 60 % 3A etanolu v 40 % heptanu. Průtok elučního činidla byl 300 ml/min a detekční vlnová délka byla 240 nm. První vymývanou látkou byl (+)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin, [a]p = +18,5 (c=l,08, MeOH), a následujícím elučním činidlem byl (-)-[2-fluor-2-(4 jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin, [α]ρ = -23,5 (c=l,02, MeOH). Shora uvedený postup byl dvakrát analogicky zopakován s [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminem (druhé provedení: 3,0 g rozpuštěny v 50 ml směsi 3A etanol/heptan, 3:2 a třetí provedení: 2,0 g rozpuštěno v 0,8 g rozpuštěném v 40 ml směsi 3A etanol/heptan,
3:2) . Takto ve třech takto provedených cyklech bylo celkem rozděleno 5,8 g [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu na enantiomery, ze kterých se skládal, přičemž jednotlivé enantiomerní složky byly po zahuštění (in vacuo)získány v následujících množstvích a koncentracích:
(+)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (2,38 g, 41,0%);
(-)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (1,2 g, 20,7%).
Podmínky analýzy: 0, 46 x 35 cm Chiralpak AD 60% etanol (5% metanol)/40% Heptan; průtok: 1,0 ml/min, detekční vlnová délka: 240 nm.
• ·* ·« · • · · ♦ * · · t « ««·· • * * ·♦ · ·· ♦ · • · ♦ · • · ♦ · »» « · ··*·
Pro ( + ) -[2-fluor-2~(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin:
Rt = 5,4 min, MS (ES+) 384 (M-l).
I-H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,73 (d, 2H, J=8,l), 7,09 (d, 2H,
J-8,4), 4,27 (t, 1 H, J=6,2), 3,50 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,69 (d, 3H, J=22), 1,30 (d, 3H, J-7), 1,27 (d, 3H, J=7).
Analýza pro C12H17FINO2S:
Teorie: C 37,41, H 4,45, N 3,64.
Nalezeno: C 37,54, H 4,43, N 3,64,
Pro (-)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin:
Rt = 10,1 min. MS (ES+) 384 (M-l).
2H NMR spektrum bylo v tomto případě .identické tomu, které bylo zjištěno ' pro (+)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin.
Analýza pro CX2H17FINO2S:
Teorie: C 37,41, H 4,45, N 3,64.
Nalezeno: C 37,56, H 4,43, N 3,59.
Příklad 2
Příprava [2-fluor-2-(4-fenylfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu.
H3C
F
··
·· • · · · > · ·
• » • · ·· ·«··
Schéma VI, Krok A': Do 10 ml jednohrdlé baňky byl umístěn (2-fluor-2(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (113 mg, 0,29 mmol), připravený v příkladu 1), fenyl boritá kyselina (54 mg, 0,44 mmol), uhličitan draselný (61 mg, 0,44 mmol), a tetrakis (trifenylfosfin)palladium (17 mg, 0,02 mmol) ve směsi dioxan/voda (3:1, 7 ml). Směs byla pak zahřívána při 100 °C s použitím míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O. Směs byla extrahován s EtOAc a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena bezvodým Na2SC>4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledná polopevná látka byla čištěna radiální chromatografií (Chromatotron, Harrison Research lne., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) s použitím 2000 mikronového rotoru (silikagel) a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc 4:1, což poskytlo produkt, uvedený jako titulní sloučenina (33 mg, 34%) jako pomalu krystalující nahnědlý olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 335 (M*+l). ·
Analýza pro ΟχθΗ22Νθ23:
Teorie: C, 64,45 H, 6,61 N, 4,18
Nalezeno: C, 65,50 H, 6,46 N, 4,05
Příklad 3
Příprava 4-[4-(l-fluor-l~metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl] amino}etyl)fenyl}]benzenkarbonitrilu.
NC
F
.··
5*·.. · ?5··· ·:
• ·· · « ·
Příprava 4-kyanbenzenboronové kyseliny
OH
I
0,50 mol) v THF (1,1 1)
Roztok 4-brombenzonitrilu (91 g, byl sušen při pokojové teplotě za přítomnosti aktivovaných 3Á molekulárních sít. Tento roztok byl zfiltrován a ochlazen na -100°C. K tomuto roztoku pak byl přidán chlazený 1,6 M roztok n-butyllithia v hexanech (355 ml, 0,567 mol), přičemž doba přidávání byla nad 15 min a v jeho průběhu byla udržována teplota směsi mezi -105 a -93°C. K výsledné oranžové reakční směsi byl přidán trimetylboritan (81 g, 0,78 mol), přičemž doba přidávání byla nad 3 min. Při tom došlo ke krátkému zvýšení teploty reakční směsi na -72°C. Reakční směs byla opět ochlazena ha -100°C a nad 5 minut a pak byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu po dobu nad 2,3 h. Reakční směs byla okyselena přidáním 4N HC1 to pH 2,2 a byla zředěna CH2CI2 (200 ml) . Vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla promyta solankou (2 x 200 ml), sušena bezvodým MgSOzj, zfiltrována, a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž se získala tmavě žlutá pevná látka. Tato pevná látka byla dále čištěna rozpuštěním v 1N NaOH a extrakcí do směsi CH2C12/THF (1:1, 2 x 200 ml). Vodná fáze byla okyselena přidáním 4N HC1 na pH 2,2 a byla extrahována do směsi CH2C12/THF (1:1, 500 ml). Spojené organické extrakty byly zahuštěny na surovou pevnou látku (64,6 g), která byla triturována dietyléterem (160 ml) a sušena pod vakuem, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (44,0 g,
59,9%) jako pevný prášek. NMR (dg, aceton, 300 MHz): δ 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,75 (d, 2H, J = 8,4), 7,54 (s, 2H).
Příprava 4-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2(((metyletyl)sulfonyl] aminojetyl)fenyl]benzenkarbonitrilu.
Schéma VI, Krok A: Do 50 ml jednohrdlé baňky byl umístěn 2-hydroxy-2(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (350 mg, 0,90 mmol), meziprodukt připravený v příkladu 1), 4-kyanbenzenboronová kyselina (206 mg, 1,40 mmol), uhličitan draselný (193 mg, 1,40 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (52 mg, 0,045 mmol) ve směsi dioxan/voda (3:1, 25 ml), směs byla zahřívána na 100°C s použitím míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O. Reakční směs pak byla extrahována
EtOAc a organická vrstva byla oddělena a promyta dvakrát vodou, sušena bezvodým Na2S04, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný polopevnou látku byl čištěn radiální chromatografií (Chromatotron) s použitím 4000 mikronového rotoru (silikagel) a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc 3:1, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (265 mg, 82%) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 357 (M;-l).
Analýza pro Οΐ9Η22Ν2θ33Σ
Teorie: C, 63,66 H, 6,18 N, 7,81
Nalezeno: C, 63,26 H, 6,49 N, 7,67 • · • · · • ♦ * · • · · · · • · · · · • · · · • · · · ·
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma VI, Krok B: V 25 ml jednohrdlé baňce byl k roztoku DAST (114 mg, 0,71 mmol) v 2 ml CH2CI2 za doprovodného míchání při -78°C pod atmosférou dusíku přidán pomocí injekční stříkačky pomalu přidán roztok 4-[4-(1-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzenkarbonitril (253 mg, 0,70 mmol) v 8 ml CH2CI2 byl. Reakční směs byla pak ponechána ohřát na pokojovou teplotu a směs byla zředěna vodou a CH2CI2. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena bezvodým Na2SC>4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku což poskytlo surový, uvedený jako titulní sloučenina jako pevnou látku. Tento surový produkt byl pak čištěn radiální chromatográfií s použitím 2000 mikronového rotoru (silikagel) a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc 3:1 poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina (174 mg, 69%). jako pevnou látku, .teplota· tání 123°-126°C. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 359 (M*-l).
Analýza pro C19H21N2O2SF:
Teorie: C, 63,31 H, 5,87 N, 7,77
Nalezeno: C, 62,72 H, 5,76 N, 7,72
Příklad 4
Příprava 4-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoové kyseliny.
HO
• · «, · ·
Schéma VI, Krok A’: V 50 ml jednohrdlé baňce byly ve směsi dioxan/voda (30 ml, 3:1) smiseny tyto složky: [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl] [ (metyletyl)sulfonyl]amin (300 mg, 0,78 mmol), připravený v příkladu 1), 4-karboxybenzenboronová kyselina (188 mg, 1,13 mmol), uhličitan draselný (156 mg, 1,13 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (52 mg, 0,05 mmol). Tato směs pak byla zahřívána na 100 °C s použitím míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O. Požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem a organická vrstva byla oddělena, promyta dvakrát vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo surový produkt (350 mg) jako nahnědlou pevnou látku. Tento surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního . činidla bylo použito směsi metylenchlorid/metanol 9:1, což vyneslo titulní sloučeninu (91 mg, 31 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 378 (M*-l)
Příklad 4a
Příprava 4-[4-(l-Fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl}fenyl]benzoové kyseliny (enantiomer 1).
(+)-[2-Fluor-2-(4-jodřeny1)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (1,00 g, 2,6 mmol), připravený v příkladu 1 a),
4-karboxybenzenboronová kyselina (627 mg, 3,8 mmol), uhličitan draselný (520 mg, 3,8 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg, 0,2 mmol) a směs dioxan/voda (112 ml, 3:1) byly smíchány v 250 ml jednohrdlé baňce a vzniklá směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do 1N HC1 a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad • ·
MgS04ř zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 1,43 g jako tmavý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito směsné rozpouštědlo o složení metylenchlorid/metanol 9:1, což vyneslo titulní sloučeninu (355 mg, 36 %) jako nahnědlou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 378,3 (M*-l).
Přiklad 4b
Příprava 4-[4~(l-Fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyljamino}etyl)fenyl]benzoové kyseliny (enantiomer 2).
(-)-[2-Fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (1,00 g, 2,6 mmol), připravený v příkladu 1 a),
4-karboxybenzenboronová kyselina (485 mg, 2,9 mmol), Na2CO3/H2O (4,4 ml, přebytek), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg, 0,2 mmol) a dioxan (20 ml) byly smíchány v 50 ml jednohrdlé baňky a získaná směs byla míchána při 80°C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do 1N HC1 a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla sušena MgSOzj, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 871 mg produktu ve formě pěny. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení metylenchlorid/metanol 9:1, což vyneslo titulní sloučeninu (500 mg, 51 %) jako nahnědlou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 378,1 (M*-l).
Vypočteno pro: CigH^NC^SF^^O
Teorie: C 57,41, H 6,09, N 3,52.
Nalezeno: C 57,20, H 5,82, N 3,52.
• ·
Příklad 5
Příprava {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]aminu.
rr nh2 HA/F H 2 PR JI Ί 0 CH,
Schéma VI, Krok A' : V 50 ml jednohrdlé baňce byly ve
směsi dioxan/voda (20 ml, 3:1) smíseny [2-fluor-2- (4-
-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyljamin (200 mg, 0,53 mmol), připravený v příkladu 1), 3-aminobenzenboronová kyselina (188 mg, 0,76 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,76 mmol) a tetrakis(trifenýlfosfin)'palladium (41 mg, 0,036 mmol). Směs byla zahřívána na 100 °C za pokračujícího míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O. Požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem a organická vrstva byla oddělena a promyta dvakrát vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo surový produkt (276 mg) jako tmavý olej. Výsledný olej byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/Etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (164 mg, 90%) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 351,4 (M*+l).
Analýza vypočtena pro: CygH^^C^SF:
Teorie: C, 61,69 H, 6,62 N, 7,99
Nalezeno: C, 61,53 H, 6,55 N, 8,13 • · · ·
Příklad 6
Příprava 2-fluor-2-(4-{3[(metylsulfonyl]amino]fenyl}fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin.
O=s=o ml baňka opatřená míchadlem a teploměrem byla naplněna DBU (67 mg, 1,1 ekvivalentů), {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]aminem (140 mg, 0,44 mmol) připraveným v příkladu 5) a metylenchloridem (10 ml) pod atmosférou dusíku a ochlazena na 0°C. To tento míchání roztok byl přidán po kapkách chlor-metan sulfonyl chloride (69 mg, 1,5 ekvivalentů). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla směs nalita do H2O a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena bezvodým Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo surový produkt (192 mg) jako žlutou olej. Tento surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito metylenchlorid /etylacetát 9:1, což vyneslo titulní sloučeninu (50 mg, 29%) jako pevnou pěnu. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrií byla získána hodnota 427,1 (M*-l). Analýza pro C29H25N2O4S2 F:
Teorie: C, 53,25 H, 5,88 N, 6,54
Nalezeno: C, 53,56 H, 6,11 N, 6,29 • ·
Příklad 6a
Příprava [2-Fluor-2-(4—{3[(metylsulfonyl]amino}fenyl}fenyl)~ propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (enantiomer 1).
( + )-(2-Fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (300 mg, 0,78 mmol), připravený v příkladu la), boritan vzorce:
(347 mg, 1,5 ekvivalentů.), uhličitan draselný (156 mg, 1,5 ekvivalentů)., tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) (75 mg, 0,06'mmol) a dioxan/voda (36 ml., 3:1) byly smíchány ve 100 ml jednohrdlé baňce a směs byla míchána při 80°C po dobu 4 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 191 mg viskózníhó oleje. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (86 mg, 26%) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 427,1 (M*-l).
Vypočteno pro: C29H25N2O4S2F- H2O
Teorie: C 51,08, H 6,09, N 6,27.
Nalezeno: C 51,29, H 5,63, N 6,29.
*·· · · · · · · · • · 9 · ······· · · ·· · · · · · · ·· ·» · ·· ·*··
Příklad 6b
Příprava [2-Fluor-2-(4-{3-[(metylsulfonyllamino}fenyl]fenyl}propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (enantiomer 2).
(-)-(2-Fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (493 mg, 1,28 mmol), připravený v příkladu 1 a), boritan vzorce:
(385 mg, 1,30 mmol), 2,0 M Na2CO3/H2O (2,2 ml, přebytek), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0,09 mmol) a dioxan (15 ml) byly navzájem smíchány v 50 ml jednohrdlé baňce a směs byla přes noc míchána při 80°C. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 571 mg produktu ve formě pěny. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (294 mg, 56%) jako hnědou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 427,3 (M*-l).
Vypočteno pro: CggH25N2O4S2 F- H2O:
Teorie: C 51,08, H 6,09, N 6,27.
Nalezeno: C 51,29, H 5,63, N 6,29.
• · ·
Příklad 7
Příprava [2-fluor-2-(4-(3-thienyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu.
Schéma VI, Krok A’: V 50 ml jednohrdlé baňce byly ve směsi dioxan/voda (15 ml, 3:l)smíseny [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (150 mg, 0,39 mmol), připravený v příkladu 1), thiofen-3-benzenboronová kyselina (74 mg, 0,56 mmol), uhličitan draselný (80 mg, 0,56 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (31 mg, 0,027-mmol). Směs byla zahřívána na 100 °C za pokračujícího míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O. Požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem, organická vrstva byla oddělena a promyta dvakrát vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo surový produkt (236 mg) jako tmavý olej. Takto získaný olej byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a'jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo titulní sloučeninu (107 mg, 81 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 340,0 (M*-l).
Analýza vypočtena pro: C15H20NO2S2F:
Teorie: C, 56,28 H, 5,90 N, 4,10
Nalezeno: C, 56,24 H, 5,86 N, 3,79.
• ·
Příklad 8
Příprava [2-fluor-2-(4-(3-pyridyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin.
• ··· · · · · · · · • · · · · · «··· · · · · ··· · · · · · · ··« ·· ·♦ · ♦· ···«
Schéma VI, Krok A': [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (200 mg, 0,52 mmol), připravený v příkladu 1), pyridylboronová kyselina (93 mg, 0,76 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,76 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (41 mg, 0,036 mmol), a směs dioxan/voda (20 ml, 3:1) byly smíchány v 100 ml jednohrdlé baňce a získaná směs byla míchána při 90°C přes noc. Ráno byla reakční. směs ochlazena ná pokojovou teplotu a nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 235 mg viskózního oleje. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo metylenchlorid/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (126 mg, 72%) jako polopevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 337,2 (M*+l).Vypočteno pro C17H21N2O2SF:
Teorie: C 60,69, H 6,29, N 8,33.
Nalezeno: C 60,86, H 6,17, N 7,99.
• 9
Příklad 9
Příprava 2—{4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl] amino}etyl)fenyl]fenyl]etannitrilu.
9 ·· ·· • 9 « 9 · · * • · · * 9 9 · • ··>···· 9 9 • · 9 9 9 9 ·· 9 9· 9999
Schéma VI, krok A’ (metyletyl)sulfonyl]amin [2-fluor_2-(4-jodfenyl)propyl])500 mg, 1,3 mmol), připravený v příkladu 1), 4-fenylacetonitrilboronová kyselina (193 mg, 1,4 mg, 1,4 mg, 0,65 smíchány v mmol), mmol), 100 ml mmol), uhličitan draselný (193 tetrakis(trifenylfosfin)palladium (75 dioxan/voda (30 ml, 3:1) byly spolu jednohrdlé baňce a směs byla míchána při 900C přes noc. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem.
Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo produkt jako viskózní olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo' použito'rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo titulní sloučeninu (143 mg, 30%) jako žlutou pevnou látku. Materiál byl rekrystalován ze směsi etylacetát/hexan 1:1. Teplota tání 155 °C až 157 °C. Výsledek iontové rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 373 (Μ*- 1). Vypočteno pro C2oH23N2°28F:
Teorie: C 64,15, H 6,19, N 7,48.
Nalezeno: C 63,91, H 5,96, N 7,37.
• 9 • 9
Příklad 10
Příprava 4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzaldehydu.
·
9
9 9
9999
Příprava 4-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amíno}ety1)fenyl]benzaldehydu.
Schéma VI, krok A: [2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl]~ [(metyletyl)sulfonyl]amin (1,05 g, 2,7 mmol), meziprodukt připravený v příkladu 1), 4-formylfenylboronová kyselina (564 mg, 3,5 mmol), uhličitan draselný (483 mg, 3,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (162 mg, 1,4 mmol), a směs dioxan/voda (60 ml, 3:1) byly smíchány v 250 ml jednohrdlé baňce a směs byla míchána při 90 °C přes noc. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo viskózní olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo
• · bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu jako nahnědlou žlutou pevnou látku. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi etylacetát/hexan 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (519 mg) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 360 (M*~l).
Vypočteno pro C19H23NO4S:
Teorie: C 63,13, H 6,41, N 3,87.
Nalezeno: C 62,94, H 6,29, N 3,82.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma VI, krok B: V 250 ml 3 hrdlé baňce opatřené
míchadlem a teploměrem byl k 0,19 ml DAST v CH2C12 (35 ml) za
doprovodného míchání při 78°C pod dusíkovou atmosférou
obsahuj ící byl přidán PO kapkách 4-(4-( 1-hydroxy-
-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benzaldehyd (519 mg) v CH2CI2 (25 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (75 ml). Organická vrstva byla pak promyta vodou, sušena Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo olej. Dvě tečky materiálu byly čištěny chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 3:1, což poskytlo finální titulní sloučeninu (0,337 g, 66%, tečka u dna) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 362 (M*-l).
Vypočteno pro C19H22NO3SF
Teorie: C 62,79, H 6,10, N 3,85.
Nalezeno: C 65,22, H 6,13, N 3,21.
Příprava {4-{4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamidu.
··
» • * · · »·*· · · • · · · · ♦ · ·· ··« ·
Příklad 11
O
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl pomocí injekční stříkačky za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě k 4-[4-(l-fluor-l-unetyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino]etyl)fenyl] benzoové kyselině (150 mg, 0,40 mmol), připravené v příkladu 4) v CH2CI2 (10 ml), přidán 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Ihned pak byla ' přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do THF (10 ml) a přidán po kapkách za doprovodu míchání roztok 40% metylamin ve vodě (5 ml) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do CH2CI2 a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 159 mg jako polopevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení metylenchlorid/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (51 mg, 32%) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 393,1 (M*-l).
• ·· • 4 • » • · · • · · fc « ·· ·· « · · · • · * • · · · • · · ·* ·»·· ·
Vypočteno pro C20H25N2°3SF:
Teorie: C 61,21, H 6,42, N 7,14.
Nalezeno: C 59,92, H 5,86, N 6,84.
Příklad 11a
Příprava {4- [4-(l-Fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl)-N-metylkarboxamidu (enantiomer 1).
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl k ( + )-4-(4-(1--. -fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benzoové kyselině (300 mg, 0,79 mmol), připravené v příkladu la) v CH2CI2 (20 ml) za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky přidán 1 ml Chloridu kyseliny šťavelové. Ihned poté byla přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do dioxanu (20 ml) a přidán po kapkách za doprovodu míchání roztok 40% metylamin (5 ml) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do metylenchlorid a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 271 mg jako polopevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito směsi metylenchlorid/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (100 mg, 32%) jako pevnou látku.
Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 391,2 (M*-l). Vypočteno pro θ2θΗ25Ν2θ33Ε“1/2 H2O:
Teorie: C 59,82, H 6,52, N 6,98.
Nalezeno: C 59,69, H 6,29, N 6,81.
Příklad 11b
Příprava {4-[4-(l-Fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamidu (enantiomer 2).
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl k (-)-4-[4-(l-fluor~l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoové kyselině (300 mg, 0,79 mmol), připravené v příkladu la) v metylenchloridu (15 ml), za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky přidán 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Ihned byla pipetou přidána 1 kapka DMF, iniciující pnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do dioxanu (20 ml), byl k němu při pokojové teplotě přidán po kapkách s použitím míchání 40% roztok metylaminu (5 ml) a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku, výsledný olej byl extrahován do metylenchloridu a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 391 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn rekrystalizací ze směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (231 mg, 49%) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 391,4 (M*-l).
Vypočteno pro C20H25N2O3SF-I/2 H2O:
Teorie: C 59,82, H 6,52, N 6,98.
Nalezeno: C 59,78, H 6,53, N 6,89.
Příprava (4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-N,N-dimetylkarboxamidu.
• · • 0«
Příklad 12
O
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě přidáno 1 ml chloridu kyseliny šťavelové byl přidán pomocí injekční stříkačky k 4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benzoové kyselině (150 mg, 0,40 mmol), připravený v příkladu 4) v CH2CI2 (10 ml). Ihned byla přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do THF (10 ml) a byl k němu přidán po kapkách za míchání roztok 40% dimetylaminu ve vodě (5ml) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do CH2CI2 a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 167 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení metylenchlorid/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (97 mg, 60%) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 407,4 (M*+l).
Vypočteno pro C21H27N2O3SF:
Teorie: C 62,05, H 6,70, N 6,89. Nalezeno: C 61,32, H 6,69, N 6,85.
Příklad 13
Příprava N-etyl-4-{4-(1-fluor-l-metyl-2-{[{metyletyl)sulfonyl] aminojetyl)fenyl]fenyl}karboxamidu.
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl k 4-[4-{l-fluor-l-metyl-2-{[ (metyletyl) sulfonyl]aminojetyl) fenyl]benzoová kyselině (140 mg, 0,37 mmol), připravené v příkladu 4) v CH2CI2 (10 ml)' za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě přidán pomocí injekční stříkačky 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Ihned byla přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do THF (10 ml) á byl k němu přidán po kapkách za doprovodu míchání roztok 2,0M etylaminu v THF (0,5 ml) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do CHgClg a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 151 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo
bylo použito rozpouštědlo metylenchlorid/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu (127 mg, 85%} jako viskózní olej.
Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 407,4 (M*+l).
Příklad 14
Příprava 4-(4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl pyrrolidinyl ketonu.
V 50 ml jednohrdlé baňce byl za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě k 4-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoové kyselině (200 mg, 0,53 mmol), připravené v příkladu 4) v CH2CI2 (15 ml) přidán injekční stříkačkou 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Pak byla ihned pipetou přidána 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do THF (10 ml), při pokojové teplotě byl k němu přidán po kapkách za doprovodu míchání roztok 94 mg pyrrolinu v THF (10 ml) a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do CH2CI2 a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 271 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 7:3, což • · • · • ·· vyneslo titulní sloučeninu (141 mg, 62%) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 433,3 (M*+l). Vypočteno pro C23H29N2O3SF:
Teorie: C 63,86, H 6,76, N 6,48.
Nalezeno: C 62,93, H 6,40, N 5,95.
Příklad 15
Příprava N-{3-(4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}acetamid.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 49 mg acetylchloridu k 200 mg {2-[4-(3-aminofenyi)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 5) a 63 mg trietylaminu v THF (25 ml). Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 hodin. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 193 mg ve formě pěny. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu • · • · · · ·
(121 mg, 54%) jako pevnou pěnu. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 391,2 (M*-l).
Vypočteno pro: θ20Η25Ν2°3$Ρ:
Teorie: C 61,20, H 6,42, N 7,13.
Nalezeno: C 60,28, H 6,40, N 6,76.
Příklad 16
Příprava N-(3-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl)propanamidu.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo ke 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 5) a 63 mg trietylaminu v THF (25 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přidáno po kapkách 58 mg propinylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 hodin. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 256 mg produktu ve formě pěny. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní • · • · · · •·· · · · ·
sloučeninu (130 mg, 56%) jako pevnou pěnu. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 405,5 (M*-l),
Vypočteno pro: C21H27N2O3SF-I/2H2O:
Teorie: C 60, 69, H 6,79, N 6,74.
Nalezeno: C 60,95, H 6,49, N 6,77.
Příklad 17
Příprava N-{3-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[{metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]feny1}butanamidu.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo k 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl)[(metyletyl)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 5) a 63 mg trietylaminu v THF (25 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 71 mg butyrylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 211 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo titulní sloučeninu
(130 mg, 54%) jako pevnou pěnu. Iontová rozprašovací ^hmotnostní spektrometrie: 419,2 (M*-l).
Vypočteno pro: C22H29N2O33F:
Teorie: C 62,83, H 6,95, N 6,66.
Nalezeno: C 62,49, H 6,84, N 6,60.
Příklad 18
Příprava amino-N-{3-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl ]amino}etyl)fenyl]fenyl}amidu.
Do 100 ml-jednohrdlé baňky bylo po kapkách ke 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 5) a 56 mg kyanatanu sodného - v toluenu (15 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při 45°-50°C přidáno 0,1 ml TFA v toluenu (5 ml). Reakční směs byla pak zahřívána na 80°C po dobu 1 h. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a zahuštěn za sníženého tlaku, což vyneslo pevnou látku. Z této TFA soli byla požadovaná látka uvolněna 1N NaOH a produkt byl extrahován do metylenchloridu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 168 mg ve formě pěny. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového
rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:9, což vyneslo titulní sloučeninu (77 mg, 34%) jako žlutou pěnu. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 392,2 (M*-l).
Vypočteno pro: Cygí^^OgSF^^Ol^O:
Teorie; C 55,45, H 6,37, N 10,21.
Nalezeno: C 55,82, H 6,02, N 9,91.
Příklad 19
Příprava N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzamidu.
O ch3
Příprava [2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu.
V 500 ml, 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, bylo po kapkách k 3,92 g 2-hydroxy-2-(4nitrofenyl)propylaminu a 3,19 g DBU v CH2CI2 (200 ml) za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidáno 2,98 g propansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána ohřát na • ·* ·· · 99 ·· ··· ♦ · · 9 9 9 9
9 9 9 * · · · « · · • · 999 9999999 · 9 pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno, byla reakční směs zředěna CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva byla dvakrát promyta vodou, sušena Na2SC>4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo viskózní olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu s použitím zařízení Water’s Prep 2000” a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (940 mg, 16%) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 302,1 (M*-l) .
Příprava [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu.
900 mg [2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin a 1,2 ekvivalentů 10% Pd/C v etylacetátu (50 ml) bylo za doprovodu třepání při tlaku 60 psi (0,4 MPa) po dobu 3 hodin podrobeno působení vodíkové atmosféry. Roztok byl zfiltrován přes vrstvu Celitu® a výsledný filtráte byl zahuštěn za sníženého tlaku, což vyneslo 720 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (340 mg, 42%) jako nahnědlou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 271,4 (M*-l). Vypočteno pro C22H2qN2O3S:
Teorie: C 52,92, H 7,40, N 10,29
Nalezeno: C 53,26, H 7,40, N 10,11 • · · · · · ·* #· · · · ♦ · • ··· · · · · · · · • ♦ · · · · ···· · · · * • · · · · · · · · ·« · ·· ·· · ·»····
Příprava N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyljaminojetyl)fenyl]benzamidu.
Schéma XII, Krok A: Ve 100 ml jednohrdlé baňce bylo k 135 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu a 56 mg trietylaminu v THF (20 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 77 mg benzoylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo. 233 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 2000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito etylacetátu, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (151 mg, 80%) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu:
375,2 (M*-l). · '
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: V 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, bylo k 62 mg DAST v metylenchloridu (5 ml·) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 130 mg N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benz100 • ·* ·· ř ·* »* • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9999 99 · » · · · · ···*··· 9 9
9 99 99 9 99 9999 amidu v metylenchloridu (5 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna metylenchloridem (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 136 mg jako pevnou pěnu. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo finální titulní sloučeninu (79 mg, 60%) jako pevnou látku. Výtěžek = 60%. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 377,4 (M*-l).
Vypočteno pro C^g H23N2O3SF
Teorie: C 60,30, H 6,13, N 7,31.
Nalezeno: C 60,20, H 6,05, N 7,30.
Příklad 20
Příprava (3-kyanofenyl)-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
Příprava (3-kyanofenyl)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{((metyletyl) sulfonyl]amino]etyl)fenyl]karboxamidu.
CN
101 • »» * ·» »· ··· · ♦ · « » · « « · ♦ · ♦ · • · ··· * «4»« · · · « • · · « · · · · · ····« ·» » «·····
Schéma XII, Krok A: Ve 100 ml jednohrdlé baňce bylo ke 135 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 19) a 56 mg trietylaminu v THF (20 ml), za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přikapáno 91 mg 3-kyanbenzoylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 254 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 2000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito etylacetátu, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (131 mg, 66 %) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 400,1 (M*-l).
Vypočteno pro: θ20Η23Ν3θ43:
Teorie·: C 59, 83, H.5,77, N 10,47.
Nalezeno: C'61,33, H 5,64, N 10,19.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: Do 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem byl za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou k 48 mg DAST v metylenchloridu přidáno po kapkách (5 ml) 110 mg (3-kyanofenyl)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v metylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna metylenchloridem (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 110 mg jako nahnědlou pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru
102 » «· ·· · 9» *»
9· » * ♦ · * · « >
• ·»# · · · 9 · · · • · · λ * * *··« * · « · • 99 · · · · · ·
A·· 9« ·· ·· ·*·· přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo finální titulní sloučeniny (62 mg, 62 %) jako žlutou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 402,2 (M*-l).
Vypočteno pro 32οΗ22Ν3θ3^Ρ
Teorie: C 59,54, H 5,49, N 10,41.
Nalezeno: C 58,74 H 5,29, N 10,03.
Příklad 21
Příprava N-4-[-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]-4-pyridylkarboxamidu.
Příprava N-[4-(l-hydroxy-l~metyl~2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]-4-pyridylkarboxamidu.
Schéma XII, Krok A: [2-(4-aminofenyl)-2hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (350 mg, 1,3 mmol), připravený v příkladu 19), isonikotinová kyselina (176 mg, 1 mmol), trietylamin (333 mg, 3,3 mmol), 4-dimetylaminopyridin (12,2 mg, DMAP) a 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid HC1 • · ·
103 (298 mg, 1,6 mmol), DCC) byly spolu smíchány s metylenchloridem (15 ml) v 50 ml jednohrdlé baňky a směs byla dále míchána pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 64 hodin. Tento roztok pak byl nalit do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 471 mg produktu jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 4000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi metylenchlorid/metanol 19:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (131 mg, 27 %) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 378,5 (M*+l).
Vypočteno pro: C18H23N3O4S:
Teorie: C 57,27, H 6,14, N 11,13.
Nalezeno: C 57,75, H 5,97, N 11,05.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: V 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,1 ml DAST v metylenchloridu (5 ml)za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 80 mg N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]-4-pyridylkarboxamidu v metylenchloridu (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna metylenchloridem (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 62,2 mg surového produktu jako žlutou pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 1000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo etylacetátu, což vyneslo finální titulní • · ·
104 sloučeniny {32 mg, 40 %) jako nahnědlou žlutou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 380,4 (M*+l). Vypočteno pro CggH22N3C>3SF«l/2 H2O
Teorie: C 55,56, H 5,96, N 10,81.
Nalezeno: C 55,40, H 5,73, N 10,41.
Příklad 22
Příprava N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]{4-[2-(metoxykarbonylamino)etyl]fenyl}karboxamidu.
Příprava N-[2-(4-bromfenyl)etyl]metoxykarboxamidu.
Do 50 ml-jednohrdlé baňky bylo po kapkách k 500 mg 4-bromfenyletylaminu a 291 mg Na2CO3 v acetonu (20 ml) za doprovodného míchání při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno 260 mg chlormravenčanu metylnatého v acetonu (5ml). Reakční směs byla pak míchána přes noc při stejné teplotě Ráno byla směs nalita do H20 a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku,
105 » · · · · · ·· · ·· » ♦ · · · • · « · · · • ······· · což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (714 mg) jako pevnou látku. Tento materiál byl převeden do další reakční směsi bez dalšího čištění. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 259,2 (M*+l).
Příprava finální titulní sloučeniny.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo po dobu 10 minut mícháno a odplyněno argonem 285 mg [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl]~ [(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 1), 200 mg 4,4,5,5-tetra-metyl-l,2,3-dioxaborolanu (Dibron) a 215 mg octanu draselného v DMF (15 ml). Pak bylo ke směsi po částech přidáno 15 mg PdCl2(dppf) a reakční směs byla míchána při 80°C pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a bylo k ní najednou přidáno 3,40 mg N-[2-(4-bromfenyl)etyl]metoxykarboxamidu, 1,80 ml Na2SC>3/H2O a dalších . 15. mg .PdCl2 (dppf), směs byla zahřívána na 80°C a míchána přes noc. Ráno byla směs ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena NagSOa a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 616 mg tmavého oleje. Tento dvoutečkový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo metylenchlorid/etylacetát 9:1. Sebrání zbytku na dně poskytlo finální titulní sloučeninu (55 mg, 17 %) jako pomalu krystalizující olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 435,3 (M*-l).
Vypočteno pro: 0.22^29^2^4^-.
Teorie: C 60,53, H 6,70, N 6,42.
Nalezeno: C 60,52, H 6,77, N 6,06.
• · · ·
106
Příklad 23
Příprava (2—{4—[(3,5-difluorfenyl)metoxy]fenyl}-2-fluorpropyl) [(metyletyl)]sulfonylaminu.
F
Příprava [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu
H S ,CH3 N—S—( o ch3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem
1/0 g [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxyprosulfonyl]amin (připravený v příkladu 19) a
Do 50 ml-3 byl umístěn pyl][(metyletyl)
4,06 g 48 % HBF4 v Η2θ (20 ml) při 0°C. Reakční směs byla pak míchána při této teplotě po dobu 30 minut, bylo k ni po částech přidáno 0,26 g dusitanu sodného, přičemž byla směs míchána a uvedená teplota byla udržována po dobu dalších 30 minut. Reakční směs byla pak pomalu zahřívána na 70°C a míchána při této teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a její pH bylo upraveno na 12 přidáváním 1N NaOH, načež byla zfiltrována. Pak bylo pH filtrátu upraveno na 3,0 přídavkem 1N HC1 a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 1,20 g tmavého • ·
107 oleje. Materiál těchto dvou teček byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení metylenchlorid/etylacetát 9:1. Sebrání teček na dně poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (200 mg, 20 %) jako pomalu krystalizující olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 272,4 (M*-l).
Příprava (2-(4-((3,5-difluorfenyl)metoxy]fenyl}-2~hydroxypropyl) f(metyletyl)sulfonyl]aminu.
Schéma XI, Krok A: Ve 100 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 35 mg NaH v DMF (20 ml) za doprovodného míchání při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 200 mg [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu v DMF (5 ml). Po ukončení míchání pří stejné teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno po kapkách 153 mg 3,5-difluorbenzylbromidu v DMF (5 ml) a následně po částech 92 mg Nal. Reakční směs byla pak zahřívána na 100°C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 410 mg hnědého oleje. Materiál ze dvou teček byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím • · • · · · · ·
108
4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1. Sebrání teček na dně poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (70 mg, 24 %) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: 398,1 (M*-l).
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XI, Krok B: V 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,1 ml DAST v metylenchloridu (5 ml) za doprovodného míchání při 78°C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 70 mg (2-{4-[(3,5-difluorfenyl)metoxy]fenyl}-2-hydroxypropyl)[(metyletyl)sulfonyl]aminu v metylenchloridu (5 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna metylenchloridem (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 64 mg oleje. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 1000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což poskytlo finální titulní sloučeninu (45 mg, 63 %) jako oranžový olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 401,3 (M*).
Příklad 24
Příprava {2-fluor-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl) fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]aminu.
F
109 • · · • · ·· ····
Příprava (2-hydroxy-2-[4—(4 —{2— Γ(metylsulfonyl)amino]etyl}f enyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]aminu.
Schéma VI, Krok A: [2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (383 mg, 100 mmol), meziprodukt připravený v příkladu 1), BOC-4-(etyl)metylfenylboronová kyselina (688 mg, 200 mmol), uhličitan draselný (276 mg, 200 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 mg, 0,05 mmol) a směs dioxan/voda (60 ml, 3:1) byly spolu smíchány v 250 ml jednohrdlé baňce a směs byla míchána při 90 °C přes noc. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 3 tečky materiálu jako viskózní olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (383 mg, 72 %, tečka u dna) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie ukázala hodnotu: 453 (M*-l).
Vypočteno pro C21H3QN2O5S2:
Teorie: C 55,48, H 6,65, N 6,16. Nalezeno: C 55,11, H 6,48, N 6,04.
110
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma VI, Krok B: Do 50-3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,1 ml DAST v metylenchloridu (20 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 383 mg {2-hydroxy-2-[4-(4-(2-[(metylsulfonyl]amino}etyl}fenyl)fenyljpropyl][(metyletyl)sulfonyl]amin v metylenchloridu (5 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna metylenchloridem (50 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo finální titulní sloučeninu (228 mg, 56 %) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 455 (M*-l). Vypočteno pro C21H29N2O4S2F.:
Teorie: C 55,24, H 6,41, N 6,13.
Nalezeno: C 55,05, H 6,41, N 6,10.
Příklad 25
Příprava (4-chlorfenyl)-N-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
Příprava (4-chlorfenyl)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl )sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
Schéma XII, Krok A: Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo přidáno 142 mg 4*-chlorbenzoylchloridu po kapkách k 200 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 19) a 83 mg trietylaminu v THF (25 ml) p5i4em6 se pracovalo za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu.
Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 310 mg jako pevnou látku. Tento materiál -byl čištěn, rekrystalizací ze . směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (165 mg, 54 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 409,2 (M*-l).
Vypočteno pro C19 H23 N2 O4 S Cl:
Teorie: C 55,53, H 5,64, N 6,82.
Nalezeno: C 55,33, H 5,47, N 6,75.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: Do 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo ke 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za doprovodného míchání při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 100 mg (4-chlorfenyl)-N-(4-(1-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na
112
·♦ ·· *· * ·· ·» • ♦ · » · · ♦ • · · ♦ · ♦ * pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 108 mg ve formě pěny. Tento materiál byl triturován v hexan/etylacetát 19:1 po dobu 1/2 h a pak zfiltrována, což vyneslo finální titulní sloučeninu (90 mg, 87 %) jako nahnědlou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 413,1 (M*).
Vypočteno pro: C19H22N2O3SFCI·1/2 H2O:
Teorie: C 54,08, H 5,49, N 6,64.
Nalezeno: C 53,91, H 5,28, N 6,75.
Příklad 26
Příprava (6-chlor(3-pyridyl))-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl )sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
Příprava (6-chlor(3-pyridyl))-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl) sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karboxamidu.
Schéma XII, Krok A: Do 100 ml doprovodného míchání pod dusíkovou jednohrdlé baňky bylo za atmosférou při pokojové
113
• · ♦ · · • » · • 9 9 9
9 9 999
99
9 9
9
9
9 9
9999 teplotě k 200 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl) sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 19) a 83 mg trietylaminu v THF (25 ml) po kapkách přidáno 142 mg β-chlornikotinoylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 hodin. Směs pak byla nalita do H20 a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 294 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn rekrystalizací z etylacetátu, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (161 mg, 53 %) jako pevnou látku. (Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 412,1 (M*-l).
Vypočteno pro C1QH22N3O4SCI:
Teorie: C 52,49, H 5,38, N 10,20.
Nalezeno: C 51,94, H 5,20, N 9,87.
.Příprava finální titulní sloučeniny. '
Schéma XII, Krok B: V baňce 25-3n opatřené míchadlem a teploměrem, bylo k 0,03 ml DAST v CH2C12 (5 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 100 mg (6-chlor(3-pyridyl))-N-[4.- (l-hydroxy-l-metyl-2{ [ (metyletyl.) sulfonyl] amino]etyl) fenyl] karboxamid v CH2C12 (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 118 mg ve formě pěny. Tento materiál byl triturován ve směsi hexan/etylacetát 19:1 po dobu 1/2 hodiny a pak zfiltrována, což vyneslo finální titulní sloučeniny (80 mg, 81 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 414,1 (M*).
114
·* ·* • * » » • · · • 9 · • · · • · ·*· ·
Vypočteno pro: CigH2iN3O3SFCl:
Teorie: C 52,23, H 5,11, N 10,15.
Nalezeno: C 52,49, H 5,26, N 9,75.
Přiklad 27
Příprava (4-kyanofenyl)-N-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karboxamidu.
H
N
S ,CH
-s—(
O CH
Příprava (4-kyanofenyl)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl) sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karboxamidu.
Schéma XII, Krok A: Ve ' 100 ml jednohrdlé baňce bylo k 200 mg [2-(4-aminofenyl)-2hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 19) a 83 mg trietylaminu v THF (25 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přidáno po kapkách 135 mg 4-kyanbenzoylchloridu. Reakční směs pak byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za
115 ·· *
• ·· • · • ·
• · · ···· · · ♦♦ *♦ • · ♦ · · • · • · • · ···· sníženého tlaku, což vyneslo 294 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn rekrystalizací ze směsi etylacetát/hexan 2:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (131 mg, 55 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 400,2 (M*-l),
Vypočteno pro 020^23^3^4^
Teorie: C 59,83, H 5,77, N 10,46.
Nalezeno: C 59,00, H 5,53, N 10,27.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: Do 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za doprovodného míchání při -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 100 mg (4-kyanofenyl)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakční' směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 107 mg jako žlutou pevnou látku. Tento materiál byl triturován v hexane/etylacetát 19:1 po dobu 1/2 h a pak zfiltrována, což vyneslo finální titulní sloučeninu (65 mg, 65 %) jako nahnědlou pevnou látku.· Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 404,1 (M*+l).
Vypočteno pro: θ2θΗ22Ν3θ3^Ρ·1/2 H2O:
Teorie: C 58,23, H 5,62, N 10,18.
Nalezeno: C 58,36, H 5,37, N 10,16.
Příklad 28
Příprava etoxy-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
116
• ·· • · · · · • · · ··»**·· • ♦ · ♦ · • · · • · «·»·
Příprava etoxy-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl)-2-{[ (metyletyl)sulfonyl ]amino}etyl)fenyl]karboxamidu.
Schéma XII, Krok A: Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo přidáno ke 200 mg (2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 19) a 83 mg trietylaminu v THF (25 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 89 mg etylchlorformiátu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva' byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 317 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a eluce isokratickým rozpouštědlem o složení metylenchlorid/etylacetát 7:3, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (200 mg, 78 %) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 343,2 (M*-l).
Vypočteno pro C15 H24 N2 O5 S
117
99 • <
• 4 • · ·· · • · · • 9 ♦ · • 9 99·9 • 99 • 9 ·
9 9 ·
9
9
9 99
99
Teorie: C 52,30, H 7,02, N 8,13.
Nalezeno: C .52,01, H 6,98, N 7,95.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: Ve 25 ml, 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,04 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 175 mg etoxy-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 181 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 2000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etyiačetát 7': 3, což vyriesio finální titulní sloučeninu (101 mg, 57 %) jako viskózní.olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 345,1 (M*-l).
Vypočteno pro: C25H23N2O4SF:
Teorie: C 52,01, H 6,69, N 8,09.
Nalezeno: C 51,82, H 6,64, N 8,22.
Příklad 29
Příprava N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl])isoxazol-5-yl-karboxamidu.
O íf h3c ? ,CH -s—(
O CH o
118 • ·· ·· « « · ·· » · · • » · • » · * · ·* · ·* ·· • · · t · · * • t · · · · * • ···#·*· · · < · · · · · ·« » ·· ··*·
Příprava N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl)isoxazol-5-ylkarboxamidu.
Schéma XII, Krok A: Ve 100 ml jednohrdlé baňce bylo ke 300 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 19) a 122 mg trietylaminu v THF (35 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 159 mg isoxazol-5-karbonylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě po dobu 2 h. Směs pak byla nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 416 mg jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn rekrystalizací ze směsi etylacetát/hexan 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (207 mg, 51 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 366,1 (M*-l).
Vypočteno pro C16H21N3O5S
Teorie: C 52,30, H 5,76, N 11,43.
Nalezeno: C 52,25, H 5,80, N 11,25.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: V 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,07 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za doprovodného míchání při 78°C pod dusíkovou atmosférou po • 9 99
9 9 9
119 • · · · «999 9 9
9 9 9 9
9* » kapkách přidáno 200 mg N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]isoxazol-5-ylkarboxamidu v CH2CI2 (5 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 á zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 321 mg oleje. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 2000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo finální titulní sloučeniny (187 mg, 94 %) jako polopevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 368,2 (M*-l).
Vypočteno pro: CggH20N3O4SF:
Teorie: C 52,02, H 5,46, N 11,37.
Nalezeno: C 51,70, H 5,59, N 10,88.
Příklad 30
Příprava' . 4-'(dimetylaminó)-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{ [ {metyletyl) sulfonyl ]amino} etyl) fenyl]butanamidu.
Ν'
H
Příprava 4-(dimetylamino)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl] sulfonyl]aminojetyl)fenyl]butanamidu.
• ·
120 • ·* ·· · • ··» · · • · · <· · • · · • · ···« • · · ·* · ·· *· • * · • · • · • · ·*··
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl k 306 mg hydrochloridu 4-(dimetylamino)máselné kyseliny v CH2CI2 (20 ml) za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky přidán 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Pak byla při stejné teplotě přidána 1 kapka DMF, načež směs začala pěnit. Reakční směs byla pak ponechána míchat při stejné teplotě po dobu lha byla zahuštěna za sníženého tlaku, což poskytlo jako výtěžek žlutou pevnou látku. Tento pevnou látku byla po částech za doprovodného míchání převedena do 100 ml jednohrdlé baňky, které obsahovala 460 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 19) a 183 mg trietylaminu v THF (25 ml), přičemž se pracovalo při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou. Po 2 h při stejné teplotě byla směs zahuštěna za sníženého tlaku a výsledná pevná látka byla extrahována do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta. vodou,· sušena Κ2003 a zahuštěna· za. sníženého tlaku, což vyneslo 794 mg produktu jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a elucí isokratickým rozpouštědlem o složení metanol/1 % NH4OH, což vyneslo
meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (350 mg, 51 %)
jako viskózní olej. spektrometrie: 385 (M*). Iontová rozprašovací hmotnostní
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: Ve 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené
míchadlem a teploměrem bylo k 0,11 ml DAST v CH2C12 (10 ml) za doprovodného míchání při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 335 mg 4-(dimetylamino)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]butanamidu v
121
CH2CI2 (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2Cl2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 160 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 2000 mikronového rotoru a jako elučního činidla bylo použito směsi metanol/1 % NH4OH, což vyneslo finální titulní sloučeniny (100 mg, 30 %) jako polopevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 388,0 (M*+l).
Příklad 31
Příprava N-[4-{l-fluor-l-metyl-2-{((metyletyl)sulfonyl]aminojetyl) fenyl]-3-thienylkarboxamidu.
Příprava N-(4-(l-hydroxy-l-metyl-2{((metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]-3-thienylkarboxamidu.
Schéma XII, Krok A: [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][ (metyletyl)sulfonyl]amin (300 mg, 1,1 mmol), připravený v příkladu 19), 3-thiofenkarboxylová kyselina (169 mg, 1,2 • · ·
122 mmol), trietylamin (333 mg, 3,0 mmol), 4-dimetylaminopyridin (15 mg, DMAP), 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid HCl (260 mg, 1,2 mmol) a metylenchlorid (25 ml) byly spolu smíchány v 50 ml jednohrdlé baňce a získaná směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 64 hodin. Získaný roztok pak byl nalit do H2O a požadovaný produkt byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 634 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu, s použitím 4000 mikronového rotoru, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (151 mg, 36 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 381,1 (M*+l).
Vypočteno pro: Ci7H22N2°4S2:
Teorie: C' 53,38, H 5,80, N 7,32. ' · ' Nalezeno: C 53,29, H 5,79, N 7,39.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: Ve 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 100 mg N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]-3-thienylkarboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 111 mg ve formě pěny. Tento materiál byl triturován ve směsi hexan/etylacetát 19:1 po dobu 1/2 h a pak zfiltrován, což
123 • · vyneslo finální titulní sloučenin (80 mg, 70 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 385,1 (M*+l).
Vypočteno pro: C17H21N2O3S2F:
Teorie: C 53,11, H 5,51, N 7,29.
Nalezeno: C 52,93, H 5,44, N 7,15.
Příklad 32
Příprava (2-fluor-2-[4-fenylmetoxy]fenyl]propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu.
(? CH
-s—( i> V, O CH
Příprava l-amino-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propan-2-olu.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo k 26 g 4’-ben2yloxacetofenon a 3,9 g jodidu zinečnatého za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě po kapkách přidáno 50 ml trimetylsilylkyanidu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě přes noc. Ráno byla směs zředěna metylenchloridem (100 ml) a organická vrstva byla jednou promyta nasyceným roztokem Na2HCO3, sušena MgSC>4 a
124 zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 23,25 g jako oranžový olej. Vzhledem k možným problémům se stabilitou sloučeniny byl tento materiál užíván ihned a umístěn do 300 ml THF v 1000 ml jednohrdlé baňky. Za doprovodného míchání při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou pak bylo pomocí injekční stříkačky přidáno 100 ml komplexu BH3-THF a reakční směs byla míchána přes noc. Ráno bylo přidáno po kapkách při pokojové teplotě 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž došlo k určitému pěnění. Směs byla pak zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledná HC1 sůl byl za doprovodu míchání podrobena působení IN NaOH a volný amin byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla promyta H2O, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 24,31 g produktu jako polopevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Water’s prep. 2000 a eluován s použitím gradientu rozpouštědla od složení metylenchlorid/metanol 9:1 do složení metano.1/1 % NH4OH, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (8,61 g, 27 %) jako pevnou látku. (FD) M.S. 256,9 (M*).
Vypočteno pro: CigHggNC^:
Teorie: C 74,68, H 7,44, N 5,44.
Nalezeno: C 74,20, H 7,29, N 5,44.
Příprava {2-hydroxy-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl )sulfonyl]aminu.
H í? / o
CH
CH
125 • ·· ·* · ·· ·· • · < β · · · · · · ···· · ··· · · · • · · · · ······· · ·
Schéma I, Krok A: v jednolitrové 3 hrdle baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 8,60 g l-amino-2-[4- (fenylmetoxy) fenyl]propan-2-olu a 6,21 g DBU v THF (300 ml) za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 5,69 g propansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný olej byl extrahován do etylacetátu a organická vrstva byla dvakrát promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 10,2 g produktu jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Water's prep. 2000 a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 9:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (6,14 g, 50 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 362,2 (M*-l).
Vypočteno pro:·C19H25NO4 S:' ·
Teorie: C 62,79 H 6,93, N 3,85.
Nalezeno: C 62,85, H 6,89, N 3,88.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: Ve 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, 400 mg {2-hydroxy-2-[4(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl] amin v CH2CI2 (5 ml) byl přidán po kapkách to 0,1 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 340 mg jako žlutý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím
126
9 « 9 9
9 9 · *
999999 9 · • 9 9 9 • 99 9999
2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo finální titulní sloučeniny (271 mg, 68 %) jako polopevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 364,2 (M*-l).
Vypočteno pro C19H24NO3SF:
Teorie: C 62,44, H 6,62, N 3,83.
Nalezeno: C 62,39, H 6,58, N 3,92.
Příklad 33
Příprava 2-{[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]metyljbenzenkarbonitrilu.
Příprava [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu.
H í? zCH N-S—<
O CH
3,00 g {2-hydroxy-2-[4-(fenylmetoxy)fenyljpropyl][(metyletyl) sulfonyl]aminu (připravený v příkladu 32) a 3,10 g 10 % Pd/C v etylacetátu (300 ml) bylo za současného třepání podrobeno působení vodíkové atmosféry při tlaku 60 psi (0,4
127
MPa) po dobu 4 hodin. Roztok byl zfiltrována přes Celitové lože a výsledný filtrát byl zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (2,48 g, 100 %) ve formě pěny. Tento materiál pomalu krystaloval a byl používán bez dalšího čištění. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 272,1 (Μ* - 1).
Vypočteno pro Cg2H19NO4S*l/2 H2O:
Teorie: C 51,03, H 7,14, N 4,96
Nalezeno: C 51,20, H 7,21, N 4,71
Příprava 2-{[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]metyl}benzenkarbonitrilu.
Schéma XI, Krok A: Ve 250 ml 3 hrdlé baňky opatřené míchadlem a teploměrem bylo ke 40 mg NaH v DMF (30 ml) za doprovodného míchání při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidáno 400 mg [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl]~ [(metyletyl)sulfonyl]aminu v DMF (10 ml). Po míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut bylo přikapáno 290 mg a-brom-2-kyanotoluenu v DMF (10 ml) a následně po Částech 184 mg Nal. Reakční směs byla pak zahřívána na 100°C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do HgO a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 612 mg of a hnědou olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí
128 ··· · ··· · # • · · · ··»···· · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito směsi hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (161 mg, 28 %) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 387,9 (M*-l).
Vypočteno pro C20H24N2°4S:
Teorie: C 61,84, H 6,23, N 7,21
Nalezeno: C 59,83, H 5,65, N 7,36
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XI, Krok B: Ve 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,06 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou, přikapáno 150 mg 2-{(4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl] amino} etyl) fenoxy] metyl Jbenzenkarbonitrilu v CH2CI2 (5 ml) . Reakční směs byla. ponechána ohřát na pokojovou teplotu, a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SC>4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 157 mg jako žlutý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 9:1, což vyneslo finální titulní sloučeninu (91 mg, 60 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 389,2 (M*-l).
Vypočteno pro θ20Η23Ν2θ33Ρ:
Teorie: C 61,52, H 5,94, N 7,17.
Nalezeno: C 61,16, H 5,93, N 7,14.
129 ·· ·· • · · · ♦ · * • · ·
Příklad 34
Příprava [2-fluor-2-(4-metoxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl] aminu.
Příprava l-amino-2-(4-metoxyfenyl)propan-2-olu.
Do 100 ml jednohrdlé baňky bylo k 10 g 4'-metoxyacetofenonu a 2,28 g jodidu zinečnatého za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přikapáno 28,5 ml trimetylsilylkyanidu. Reakční směs byla ponechána míchat při stejné teplotě přes noc. Ráno byla směs zředěna metylenchloridem (100 ml) a organická vrstva byla jednou promyta nasyceným Na2HCC>3, sušena MgSO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 13 g produktu jako nahnědlý olej. Vzhledem k možnosti problémů se stabilitou byl tento materiál ihned použit k další syntéze a umístěn do 200 ml THF v 500 ml jednohrdlé baňce. Za doprovodného míchání při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou bylo pak přidáno pomocí injekční stříkačky 70 ml BH3-THF komplexu a reakční směs byla přes noc míchána. Ráno bylo při pokojové teplotě přikapáno 10 ml ·# ·
130 ·· ·* • · * >
• · · • · · koncentrované kyseliny chlorovodíkové a při tom došlo k určitému pěnění. Směs pak byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledná HC1 sůl byla podrobena působení IN NaOH a uvolněný amin byl extrahován do etylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 7,31 g materiálu ve 2 tečkách. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Water's prep. 2000 a jako elučního činidla bylo použito směsi metylenchlorid/metánol 9:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (3,01 g, 24 %) jako olej jako horní tečku. (FD) M.S. 180,3 (M*-l) .
Vypočteno pro: ΟιοΗ15Νθ2
Teorie: C 66,27, H 8,34, N 7,73.
Nalezeno: C 64,46, H 7,94, N 7,50.
Příprava [2-hydroxy-2-T( 4-metoxyfenyl )propyl] [ (metyletyl) sulfonyl] aminu.
Schéma 1, Krok A: v 500 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo 2,53 g propansulfonylchloridu po kapkách přidáno k 3,00 g l-amino-2-(4-metoxyfenyl)propan-2-olu a 2,70 DBU v THF (200 ml), přičemž se pracovalo za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla reakční směs · ·
131
9· 9 99 ··
9· 9 9 9 9
9 9 ·· 9
9999999 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999 zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný olej byl extrahován do etylacetátu a organická vrstva byla dvakrát promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 3,61 g produktu jako pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Water's prep.
2000 a jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/etylacetát 9:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (2,71 g, 57 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 286,2 (M*-l).
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: V 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem byl za doprovodného míchání při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidán po kapkách k 0,41 ml DAST v CH2C12 (10 ml) přidán 1,00 g [2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)~ propyl] [ (metyletyl) sulfonyl·] amin v CH2Cl2.(5 ml). Reakční směs' byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna ΟΗ2Ο12 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 1,07 g, jako žlutý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo ó složení hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo finální titulní sloučeniny (851 mg, 85 %) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 288,1 (M*-l).
Vypočteno pro C13H20NO3SF:
Teorie: C 53,96, H 6,97, N 4,84.
Nalezeno: C 53,16, H 6,76, N 4,81.
Příklad 35
Příprava {2-[4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]fluorpropyl}[(metyletyl )sulfonylaminu.
132 *· 9 ·♦ ♦· • · · · · · * • · · » · · * » »··»««· · * • · · · · 9 ·· · ·· ····
Do 500 ml jednohrdlé baňky opatřené míchadlem a teploměrem byl umístěno v dioxanu (160 ml) 10,0 g 4'-jodacetofenonu, 1,0 g PdCl2 (dppf) a 17 ml trietylaminu a tato směs byla míchána při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou. Získaný roztok byl zbaven plynů vyfoukáním dusíkem po dobu 15 minut, a poté následovalo přidání 8,8 ml pinakolboranu pomocí injekční stříkačky. Reakce po přidání byla exotermická a vzhled roztoku se ihned změnil na tmavý. Pak byla reakční směs zahřívána na 85 °C po dobu 6 h, pak ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do HgO a požadovaný produkt byl extrahován éterem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena MgSO^ a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím zařízení Water's prep.
133 • ·· • · · • · · • · · ·
• ···« · · • · · • · • «·Μ
2000 a elucí směsí hexan/etylacetát 19:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina, také zvaný acetofenonový derivát, (6,4 g, 64 %) jako prášek.
Příprava:
NH.
HC1
Do 25 ml jednohrdlé baňky bylo k 1,0 g acetofenonového derivátu, který byl připraven podle shora popsaného návodu a 131 mg jodidu zinečnatého za doprovodného míchání pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě přikapáno 1,6 ml trimetylsilylkyanidu. Reakční směs byla pak míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla směs zředěna metylenchloridem (25 ml) a organická vrstva byla jednou promyta nasyceným Na2HCC>3, sušena MgSC>4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 910 mg jako polopevnou látku. Vzhledem k možným problémům se stabilitou byl tento surový materiál použit ihned k další reakci a umístěn do 20 ml THF v 100 ml jednohrdlé baňky.' Za doprovodného míchání při pokojové ' teplotě pod dusíkovou atmosférou byly k němu přidány pomocí injekční stříkačky 4 ml BH3-DMS komplexu a pak byla reakční směs refluxována po dobu 4 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a byly přikapány 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při pokojové teplotě, přičemž došlu k určitému pěnění. Směs byla zředěna éterem (50ml) a reakční směs byla míchána po dobu další hodiny. Sraženina, která se vytvořila, byla oddělena filtrací, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako
♦ 9 • *
134 ·· · • » ·
9 9 9
9 9999
9 9
9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 titulní sloučenina, aminový derivát, prášek, ve formě HC1 soli.
(910 mg,
%) jako
Příprava:
Ve 250 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, bylo k 2,10 g aminového derivátu, připraveného v předešlé syntéze, a 2,14 g DBU v THF (60 ml) za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 1,05 g propansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný olej byl extrahován do etylacetátu a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 600 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 3:2, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina, sulfonyl derivát, (250 mg, 10 %) jako olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 382,2 (M*-l).
Příprava {2-[4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl}[(metyletyl )sulfonyl]aminu.
135 • • * · • • ·· * · · • * « ·♦ ·· · · ' · « · · • · »·*· · · ♦ · · · ·· * ♦
11 H3C OH jr H S_zCH3 N-S—( O θΗ3
F
Sulfonylderivát, připravený posledním shora popsaným
způsobem (250 mg, 0,65 mmol), 1-brom-3, 5-difluorbenzen
(138 mg, 0,71 mmol), uhličitan sodný (1,1 ml 2,0M roztoku,
1,4 mmol) , tetrakis(trifenylfosfin)palladium (50 mg, 0,65
mmol) a dioxan (10 ml) byly spolu smíchány v 50 ml jednohrdlé baňce a směs byla přes noc míchána při 70 °C. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 286 mg viskózního oleje. Materiál získaných dvou teček byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 1:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (73 mg, 31 %, horní tečka) jako čirý olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 368,2 (M*-l).
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: Ve 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,01 ml DAST v CH2CI2 (3 ml) za doprovodného míchání při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 22 mg {2-[4-(3,5-difluorfenyl)fenyl}-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl)aminu v CH2CI2 (2 ml). Reakční
136 • » • · * • »»»
9 9 • * * 9 9
999 99 99
99
9 9 ·
9 « • 9 9 9
9 9
9999 směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 18,4 mg jako žlutý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 1000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 7:3, což vyneslo finální titulní sloučeninu (12 mg, 52 %) jako viskózní olej. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 370,2 (M*-l).
Příklad 36
Příprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl] aminu.
H ? N-S-N O CH
CH
Příprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl] aminu.
H,G OH O
Schéma X, Krok A: v 500 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, bylo za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidáno po dímetylsulfamoylchloridu k 554 mg kapkách 358 mg l-amino-2-(4-jodfenyl )propan-2-olu (meziprodukt připravený v příkladu 1) a
137
380 mg DBU v THF (125 ml) . Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc při stejné teplotě. Ráno byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný olej byl extrahován do etylacetát a organická vrstva byla promyta dvakrát vodou, sušena Na2SC>4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromátotronu s použitím 2000 mikronového rotoru, přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 3:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (257 mg, 33 %) jako pevnou látku. (Fd) M.S. 384 (M*).
Vypočteno pro: C11H17N2O3SI:
Teorie: C 34,39, H 4,46, N 7,29.
Nalezeno: C 33,25, H 4,24, N 6,80.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma X, Krok B: V 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,08 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 257 mg [(dimetylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl]aminu v CH2CI2 (10 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo žlutý olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 3:1, což vyneslo finální titulní sloučeniny (147 mg, 57 %) jako pevnou látku; teplota tání 115°-117°C. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 385 (M*+l).
138 • ·· « ·· ·* • · t ♦ ♦ · · • · » · · · · • « · · ·»·« · · · · • · ··*·
Vypočteno pro: C11H16N2O2SI:
Teorie: C 34,21, H 4,18, N 7,25.
Nalezeno: C 34,04, H 4,41, N 7,59.
Příklad 37
Příprava 4-(4-(2-([(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1-fluorisopropyl)fenyl]benzenkarbonitrilu.
Příprava 4—[4—(2—{[(dlmetylamino)sulfonyl]amino}-l-hydroxyisopropy.l) fenyl]benzenkarbonitrilu. . ·...·
H S
N-S-N O CH
CH
Schéma VI, Krok A: [(Dimetylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-jodfenyl)propyl]amin (384 mg, 1,0 mmol), připravený v příkladu 36), 4-kyanbenzenboronová kyselina (191 mg, 1,3 mmol), uhličitan draselný (179 mg, 1,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 mg, 0,05 mmol) a směs dioxan/voda (60 ml, 3:1) byly smíchány v 100 ml jednohrdlé baňce a směs byla dále míchána při 70 °C přes noc. Ráno byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, nalita do H2O a
139 požadovaný produkt byl extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo viskózní olej. Materiál dvou teček byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 2000 mikronového rotoru a jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo metylenchlorid/etylacetát 9:1, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (255 mg, 71 %, tečka u dna) jako pevnou látku. (FD) M.S. 359 (M*) .
Vypočteno pro: C^g^i^C^S·!/! H2O
Teorie: C 59,34, H 5,77, N 11,54.
Nalezeno: C 58,89, H 5,63, N 11,26.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma VI, Krok B: V 25 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlema teploměrem-bylo k 0,07 ml DAST' v CS2OI2 (3 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přikapáno 209 mg 4-[4-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-l-hydroxyisopropyl)fenyl]benzenkarbonitrilu v CH2CI2 (2 ml).
Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva byla promyta vodou, sušena Na2SO4 a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 2000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo o složení hexan/etylacetát 3:1, což vyneslo finální titulní sloučeniny (132 mg, 63 %) jako pevnou látku. (FD) M.S. 361 (M*) .
• ·
140
Příklad 38
Příprava (2—14—(3-aminofenyl)fenyl]-2fluorpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl]amin.
[(Dimetylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl]~ amin (386, 1,0 mmol), připravený v příkladu 36),
3-aminobenzenboronová kyselina (201 mg, 1,3 mmol), uhličitan draselný (179 mg, 1,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 mg, 0,05 mmol) a směs dioxan/voda (60 ml, 3:1) se spolu smísí ve 100 ml jednohrdlé baňce a směs'se přes noc míchá při 70 °C. Ráno se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, nalije do H2O a požadovaný produkt se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se jednou promyje vodou, suší K2CO3, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 2000 mikronového rotoru á hexan/etylacetáťového eluentu, což poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 39
Příprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}fenyl)propyl]aminu.
141 • · ·
Ve 250 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem se 285 mg metansulfonylchlorid přidá po kapkách k 350 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 38) a 380 mg DBU v THF (125 ml), přičemž se pracuje za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou. Pak se reakční směs ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc při stejné teplotě. Ráno se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Výsledný materiál se extrahuje do etylacetátu a organická vrstva se dvakrát promyje vodou, suší Na2SC>4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Tento surový produkt je čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru s hexane/etylacetát eluent což poskytlo produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 40
Příprava [(dimetylamino)sulfonyl](2-fluor-2-[4-(3{[(metyletyl) sulfonyl]aminojfenyl)fenyl]propyl)aminu.
• ·
142
NH ι
O=S=O
V 250 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem, se 356 mg 2-propansulfonylchloridu přidá po kapkách k 350 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl] aminu (připravený v příkladu 38) a 380 mg DBU v THF (125 ml), přičemž se pracuje za doprovodného míchání při 0°C pod dusíkovou atmosférou. Získaná reakční směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a pak míchá přes noc při stejné teplotě. Ráno se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Výsledný materiál se extrahuje do etylacetátu a organická vrstva se dvakrát promyje vodou, suší Na2SO4, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu s použitím 4000 mikronového rotoru a eluentu o složení hexan/etylacetát, což poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 41
Příprava 4-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzensulfonamid
H 3
Nó ch3 • 9 • ·
143 • 9 • * · · · ·
Příprava 4-brombenzensulfonamidu.
h2n-
Br
4-Brombenzensulfonylchlorid (1,0 g, 3,9 mmol), roztok metanol/amoniak (5 ml, přebytek) a metanol (5 ml) byly smíchány v 25 ml jednohrdlé baňce a vzniklá směs byla míchána přes noc pod dusíkovou atmosférou. Ráno byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (1,13 g, 100 %) jako pevnou látku. Tento materiál byl užíván bez dalšího čištění. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 235,9 (M*).
Příprava 4-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino }etyl)fenyl]benzensulfonamidu. ·
4-brombenzensulfonamid (236 mg, 1,0 mmol), meziprodukt (sulfonylderivát) připravený v příkladu 35, struktury:
O
144
(575 mg, 1,5 mmol), uhličitan sodný (1,2 ml 2,0M roztoku, 1,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (50 mg, 0,65 mmol) a dioxan (20 ml) se spolu smísí v 50 ml jednohrdlé baňce a směs se míchá při 70 °C přes noc. Ráno se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, nalije do H2O a požadovaný produkt je extrahován etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší Na2SO4, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru s použitím eluentu hexan/etylacetát, což poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: V 50 ml 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem se přidá k 0,14 ml DAST v CH2C12 •'(Ί0 ml) za doprovodného·· míchání'' při -78 °C pod 'dusíkovou' atmosférou přidá po kapkách 412 mg 4-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{ [(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benzensulfonamidu v CH2C12 (10 ml) . Reakční směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a zředí CH2C12 (25 ml). Organická vrstva se promyje vodou, suší Na2SO4, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku.
Tento surový produkt se čistí chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru s použitím eluentu hexan/etylacetát, což poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 42
Příprava N-(2-{3-Fluor-4[1—fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-bifenyl-4-yl}-etyl)-isobutyramid.
• ·
145
Příprava (4-brom-2-fluorfenyl)acetonitrilu.
NC )—
F
Kyanid sodný (l,37g, 28,00 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 2-fluor-4-brombenzylbromidu (5,0 g, 18,66 mmol) v suchém DMSO (60 ml) při okolní teplotě pod dusíkem. Reakční směs byla míchána po dobu 4 h při okolní teplotě, pak nalita do H2O (150 ml) a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna in vacuo, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina jako hnědou olej (3,85 g, 96 %) . Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnoty:
M = 213, M+2 = 215 ' '
Příprava 1—[4—(4,4,5,5-Tetrámetyl-[1,3,21dioxaborolan-2-yl)fenyletanonu
Ca .0 • ··
146
4-jodacetofenon (10,00 g, 40,64 mmol), PdCl2(dppf) v CH2CI2 (1/00 g , 1,22 mmol), suchý dioxan (160 ml) a EtgN (17,0 ml, 121,96 mmol) byly smíseny v suché baňce, která byla několikrát vyfoukána N2. Pak byl přidán pinakolboran (8,80 ml, 60,96 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu refluxu po dobu 4 h, pak ochlazena na při teplotu okolí, nalita do dietyléteru (250 ml) a extrahována vodou a promyta solankou. Dietyléterový extrakt byl sušen (MgSC>4), zfiltrován a filtrát zahuštěn in vacuo. Čištění gradientovou chromatografií na silikagelu (hexan, 5 % EtOAc/hexan) následované rekrystalizací (hexan) poskytlo 6,4 g (64 %) meziproduktu, uvedeného jako titulní sloučenina, jako pevný prášek.
Příprava 2- [4 (4,4,5,5-Tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-2-trimetylsilanyloxy-propionitrilu.
Schéma Va, Krok A: 1-[4-(4,4,5,5-Tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenyl-etanon (1,0 g, 4,06 mmol) rozpuštěný v THF(l,0 ml) byl přidán k Znl2 (0,131 g,0,41 mmol). K této míchané směsi byl pod N2 přidán po kapkách TMSCN (1,6 ml,
12,18 mmol) a reakční směs byla přes noc míchána při teplotě okolí. Výsledná směs byla extrahována NaHCOg, H2O, promyta solankou, sušena (MgSC>4), zfiltrována a zahuštěna in vacuo, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina jako žlutý olej 0,91 g (65 %).
147 • ♦·
Příprava hydrochloridu l-amino-2-[4(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-fenylpropan-2-olu
OH
NH„
HCI
Schéma Va, Krok B: Borandimetylsulfid 2,0 M (4,0 ml, 8,0 mmol) byl přidán po kapkách k 2-[4(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-2-trimetylsilanyloxy-propionitrilu (0,910 g, 2,64 mmol) v suchém THF (20,0 ml) při okolní teplotě. Po počátečním vývinu tepla byla reakční směs zahřívána a míchána pod refluxem po dobu 4 hodin, ochlazena na teplotu okolí a ochlazena přidáním koncentrované HCI. Pak byla reakční směs zředěna dietyléterem a míchána přibližně 1 hodinu. Vytvořená sraženina byla oddělena filtrací a přímo použita v dalším reakčním kroku do reakční směsi.
Příprava N-{2-hydroxy-2-[4(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)-fenyl]propyl}-2-propansulfonamidu
Isopropyl sulfonamid (0,313g, 2,2 mmol) se přidá k hydrochloridu l-amino-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]propan-2-olu (0,627 g, 2,0 mmol) v CHyCly (20 ml) při 0 °C. Pak se přidá trietylamin (0,505 g, 5,0 mmol) * 9
148 a výsledná směs se míchá po dobu 4 hodin při 0°C. Reakční směs se extrahuje vodou, promyje solankou, suší síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí in vacuo. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s použitím eluentu o složení EtOAc/hexan, což poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava N-[2-(4'-kyanmetyl-3'-fluor-bifenyl-4-yl)-2-hydroxy-propyl]-2-propansulfonamidu.
OH
(4-Brom-2-fluorfenyl)acetonitril (0,255 g, 1,19 mmol), PdCl2 (dppf);. CH2CI2. (0, 039 g, 0, 048 mmol) a N-{2-hydroxy-2-[4(4,4,5,5tetrametyl-[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)fenyl]propyl} -2-propansulfonamid (0,383g, 1,0 mmol) se spolu smísí v suchém DMF (30 ml) pod Ng při okolní teplotě. K této míchané směsi se přidá 2M Na2CC>3 (1,25 ml, 2,5 mmol) a výsledná směs se zahřívá a míchá při 80°°C po dobu 6h. Pak se směs ochladí a nalije do EtOAc. Tento EtOAc se několikrát extrahuje vodou, promyje solankou, suší (MgSC>4), zfiltruje a filtrát se odpaří in vacuo. Chromatografií na silikagelu s použitím eluce směsí EtOAc/hexan se získá meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava N-2-[4-(4'-Aminoetyl-3'-fluorfenyl)fenyl]-2-hydroxy-propyl-2-propansulfonamidu.
··
149
99
OH h2n
Borandimetylsulfid (3,0 ml, 6,0 mmol) se přidá k N-[2-(4'-kyanmetyl-3’-fluor-bifenyl-4-yl)-2-hydroxy-propyl]-2-propansulfonamidu (0,78 g, 2,0 mmol) v THF (20ml), výsledný roztok se zahřívá a směs se míchá pod refluxem po dobu 4h. Výsledná směs se chladí a průběžně okyseluje koncentrovanou HC1. Oddělení vysrážené pevnou látky filtrací vynese meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava N-(2-{3-Fluor-4’-[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}-etyl]isobutyramidu.
OH
K N-2-[4-(4’-aminoetyl-3’-fluorfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propansulfonamidu' (0,104 g, 0,26 mmol) v' suchém CH2CI2 v 12 ml nádobce se přidá EtgN (81 μΐ, 0,50 mmol) a isobutyrylchlorid (34 μΐ, 0,32 mmol). Obsah reakční nádobky se míchá přes noc při okolní teplotě. Výsledná směs se zředí CHgClg, promyje postupně v uvedeném pořadí 1M HC1, nasyceným roztokem NaHCOg a solankou a pak se suší (MgSO4) zfiltruje a zahustí, což poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
150 • · · * · · · • · ' · · ···♦ • 4 · · · • · · • · ·4·· (26μ1, 0,20mmol) v se přidá po kapkách
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: K DAST
CH2Cl2(0,3 ml) pod N2 při -78° C
N-(2-{3-fluor-4[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl]etyl)isobutyramid (0,0928 g, 0,20 mmol) v CH2Cl2 (1,0 ml). Po přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým ledem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší (Na2SO4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 43
Příprava N-(2-{3-Fluor-4’-[1-fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-ylJety1)acetamidu.
Příprava N-(2-{3-Fluor-4'-[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl)acetamidu.
F ·· ··
151 • · • · ♦ • · ·· · • * • 9 9 • · • 9 • 9 • ·9·
Κ Ν-2-[4-(4’-aminoetyl-3’-fluorfenyl)fenyl]-2-hydroxy-propyl-2-propansulfonamidu (0,104g, 0,26 mmol), meziproduktu připraveném v příkladu 42), v suchém CH2CI2 ve 12 ml n8dobce se přidá Et3N (81 μΐ, 0,50 mmol) a acetylchlorid (23 μΐ, 0,32 mmol). Obsah reakční nádobky se míchá při okolní teplotě přes noc. Výsledná směs se zředí CH2CI2, promyje postupně v uvedeném pořadí 1M HCl, nasyceným roztokem NaHCOg, solankou, suší (MgSO4), zfiltruje a zahustí, což poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: K DAST (26 μΐ, 0,20 mmol) v
CH2Cl2(0,3 ml) se pod N2 při -78° C přidá po kapkách
N-(2-{3-fluor-4’-[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl]etyl)acetamid (0,087 g 0,20 mmol) v
CH2CI2 (1,0 ml). Pó přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým ledem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší (Na2SC>4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne finální titulní sloučeninu.
Příklad 44
Příprava N-{2-(2-fluor-2-[3 *-fluor-4(2-metansulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl)propyl}-2-propan sulfonamidu.
Η θ z N-S—(
V.. O CH
F
CH
152
·· · • · · * · · · • · ···· ♦ · · ·· ♦ ·· ··
Příprava N- (2-{3’-Fluor-4 [2-metansulfonylamino) etyl]bifenyl}-2-hydroxy-propyl)-2-propansulfonamidu.
N-2-[4-(4'-Aminoetyl-3’-fluorfenyl)fenyl]2-hydroxy-propyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol), připravený v příkladu 42), Et3N (81 μΐ, 0,50 mmol) a metan sulfonylchlorid (23 μΐ, 0,30 mmol) se smísí s metylenchloridem ve 12 ml nádobce. Nádobka s reakční směsí se míchá přes noc při okolní teplotě. Výsledná směs se zředí CH2CI2, promyje postupně 1M HC1, nasyceným roztokem. NaHCC>3, solankou, · suší . se (MgSC>4), zfiltruje a zahustí, · což poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: k roztoku DAST (26 μΐ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 se přidá po kapkách
N-(2-{3’-fluor-4’-[2-metansulfonylamino)-etyl]-bifenyl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid (0,0948, 0,20 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml), což se provádí při teplotě -78 °C. Po přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým lečem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se pak zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší
153 • · ···♦ 9 9
9999 (Na2SO4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne finální titulní sloučeninu.
Příklad 45
Příprava N-{2-(2-Fluor-2-[3'-fluor-4(2-(propan-2-sulfonylamino)etyl)bifenyl-4-yl]propyl}-2-propan sulfonamidu.
Příprava N-(2-{3'-fluor-4’-[2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-bifenyl-4-yl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamidu.
N-2-[4-(4’-Aminoetyl-3’-fluorfenyl)fenyl]-2-hydroxy-propyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol), připravený v příkladu 42), ΕίβΝ (81 μΐ, 0,50 mmol) a isopropylsulfonyl chlorid (34 μΐ,· 0,30 mmol) se smísí s metylenchloridem v 12 ml nádobce. Tato reakční směs v nádobce se míchá přes noc při okolní teplotě. Výsledný směs je zředěna CH2CI2, promyta postupně s IM HC1, nasyceným NaHCOg, solankou, suší se (MgSO4), zfiltruje a zahustí, což poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
154 • ·* ♦ * ♦ · ·· • * · • ♦ · • · · · • · ····
J» * · ·* » ·· ** • · · « f ♦ · »· ·»··
Schéma I, Krok B: k roztoku DAST (26 μΐ, CHgClg (0,3 ml) pod Ng se přidá
0,20 mmol) v po kapkách
N-(2-{3’-fluor-4’-[2-(propan-2-sulfonylamino)-etyl]bifenyl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid (0,100 g, 0,20 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml) při -78 °C. Po přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým ledem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší (Na2SC>4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne finální titulní sloučeninu.
Příklad 46
Příprava N-{2-fluor-2-[4(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indolo-5-yl)fenyl]propyl}-2-propansulfonamidu.
Příprava 5-bromoxoindolu.
HN
Oxoindol (1,30 g, 0,010 mmol) byl rozmíchán v suchém acetonitrilu (22,0 ml) pod N2 a směs byla ochlazena na -10 °C. K této míchané směsi byl přidán po částech rekrystalovaný NBS (2,00 g, 0,011 mol). Výsledná suspenze byla míchána při teplotě od -10 do 10 °C po dobu 3 hodin. Vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina jako nepevnou
155 »9
99
99
9 9
9 9
9 9 *
• 9
999
9 9
9
9
9
999· látku, v množství 1,75 g (82 %) . Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnoty:
(M-l) = 210, (M-l) = 211
Příprava N-{2-Hydroxy-2-[4(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indolo-5-yl)-fenyl]propyl}-2-propansulfonamidu.
K míchané směsi N-{2-hydroxy-2-[4(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propansulfonamidu (0,383 g, 1,0 mmol) (meziprodukt připravený v příkladu 42), PdCl2 (dppf) v CH2CI2 (0,033 g, 0,04 mmol) a 5-bromoxoindolu (0,276 g, 1,3 mmol) v DMF (20 ml) pod N2 se přidá 2M roztok Na2CC>3 (1,35 ml, 2,7 mmol) a reakční směs se zahřívá a míchá pod N2 po dobu 6 hodin. Pak se reakční směs ponechá ohřát na teplotu okolí a nalije do EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší (MgSO4) zfiltruje a filtrát se odpaří in vacuo. Chromatografií na silikagelu pomocí směsi EtOAc/hexan se získá meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: k míchanému roztoku DAST (26 μΐ, 0,20 mmol) v (0,3 ml) CH2Cl2 pod N2 se při -78° C přidá ·· 9
156
9999999 9 9
N-{2-hydroxy-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indolo-5-yl)-fenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,077 g, 0,20 mmol). Po přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým ledem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se poté zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší (Na2S(?4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne finální titulní sloučeninu.
Příklad 47
Příprava etylesteru kyseliny {4’-[l-Fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}-octové.
Příprava dietylesteru kyseliny 2-(4-Brom-2-nitrofenyl)-malonové.
Br
Dietylmalonát (3,34 ml, 22 mmol) byl při -10 °C pod N2 opatrně přidán k míchané suspenzi 60% NaH (0,96 g, 24 mmol) v suchém DMF (50 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě od -10 do 10 °C po dobu 1 hodiny. K této směsi byl při teplotě 0 °C po částech přidán 2,4-dibromnitrobenzen (3,34 ml,
157 • ·· ·· · ·· · • · · ··· ··· • · ·» · · · · · · • · · · · ······· · ····· ·· · ····
0,022 mol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí a míchána přes noc. Hodnocení konverze pomocí TLC (EtOAc-hexan 4:1) prokázalo pouhé stopy výchozího materiálu, Reakční směs byla nalita do dvoufázové směsi, obsahující dietyléter a 1M HC1. Žlutá dietyléterová vrstva byla sušena (MgSC>4), zfiltrována a odpařena in vacuo. Chromatografií na silikagelu, využívající jako eluentu směsi EtOAc/hexan 5:95, se získala žlutá kapalina, která rychle tuhla, což poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina (2,50 g, 69 %), t.t. 54-55 °C.
Příprava etylesteru kyseliny (4-brom-2-nitrofenyl)octové.
K míchanému roztoku koncentrované HC1 (18,00 ml), zředěnému na 72,00 ml 95% etanolem byl přidán dietylester 2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonové kyseliny (2,50 g, 6,94 mmol). Výsledná směs byla pak zahřívána k refluxu pod N2 po dobu 4 h. Pak byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu okolí a nalita do H2O (250 ml). Tato vodná'směs byla pak extrahována 2 x 150 ml dietyléteru. Vrstva EtgO byla extrahována vodou a 5 % NaHCO3, promyta solankou, sušena (MgSO4) a zfiltrována. Odpaření filtrátu in vacuo poskytlo meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina, jako žlutou kapalinu (1,52 g, 76 %).
Příprava etylesteru kyseliny (4’-[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitro-bifenyl-4-yl}-octové.
158 • ·* · · · · · ·· • · · ··· ·«·« • · · · ···· · · « • · ··· ······· · · ·· · · · · · · · · e · · ·
PdCl2(dppf}.CH2Cl2 (0,077 g, 0,90 mmol) a N-{2-hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,383, 1,0 mmol), (meziprodukt připravený v příkladu 42)) se spolu smísí v suché baňce pod N2 a pak se do získané směsi přidá etylester kyseliny (4-brom-2-nitrofenyl)octové (0,300 g, 1,04 mmol), CSCO3 (0,68 g, 2,09 mmol) a toluen (65 ml). Výsledná směs se zahřívá a míchá při 96 °C po dobu 5 h. Reakční směs se ponechá ochladit při teplotě- okolí a míchá se přes noc. Toluen se zředí EtOAč (100 ml) a zfiltruje přes celit. Výsledný filtrát se extrahuje 2x 200 ml H2O, promyje solankou, suší (MgSO4) a zfiltruje. Filtrát se odpaří a chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí EtOAc/hexan, a to poskytne meziprodukt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: k roztoku DAST (118 μΐ, 0,998 mmol) v CH2CI2 (0,8 ml) se pod N2 při -78°C přidá etyl ester kyseliny {4'-[l-hydroxy-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl }-octové (0, 465 g, 1,00 mmol) v CH2CI2 {3,0 ml).
Po přidání se acetonová lázeň, chlazená suchým ledem, nahradí ledovou vodní lázní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu
159 • · * ··· ·· ·· ··· · · · ···· ···· ···* ·· « • · · · · · ···· · · · · • · · · · · · · · ··«·· ·· · ··«··· okolí. Reakční směs se zředí CH2CI2, extrahuje vodou, suší (N32SO4), zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, což poskytne finální titulní sloučeninu.
Příklad 48
Příprava kyseliny {4'-[l-Fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl)octové.
K .roztoku etyl esteru kyseliny :{4[1-fluor-1-mety1-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitro-bifenyl-4-yl}-octové. (0,341 g, 0,731 mmol), (připravený v příkladu 47)) v etanolu (5,0 ml) se přidá roztok 6,7% NaOH (15,0 ml) a výsledná směs se míchá pod N2 při okolní teplotě po dobu 72 h. Směs se pak zředí vodou (100 ml) a okyselí přidáním 37% HC1. Extrakce EtOAc s následným sušením (MgSO4), filtrace a odpaření filtrátu in vacuo poskytne produkt, uvedený jako titulní sloučenina,
Příklad 49
Příprava N-[2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-fenyl]propyl)-2-propansulfonamidu.
160 • ·· ··· ·· «· • · · · · · · ··· ···· ···* ·· · • · · · · ·«····· · « ····· · · · ······
K míchanému roztoku {4'-[l-fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitro-bifenyl-4-yl]-octové kyseliny (0,311 g, 0,71 mmol, připravena v příkladu 48) rozpuštěné v etanolu (4,0 ml)/50% H2SO4 (3,0 ml) se při okolní teplotě, pak zahřívané na 90 °C, přidá Zn (0,186 g, 2,84 mmol) v rozdělených podílech, přičemž přidávání trvá nad 30 minut. V zahříváni a míchání se pokračuje po dobu 2 h po přídavku Zn. Směs se pak ponechá ochladit na teplotu okolí a. extrahuje se (EtOAc) a získaný extrakt EtOAc se extrahuje 5% NaHCO3, promyje solankou, suší (MgSO4), zfiltruje a filtrát zahustí in vacuo. Chromatografií odparku (silikagel, EtOAc/hexan) se získá produkt, uvedený jako titulní sloučenina.
Příklad 50
Příprava metylesteru kyseliny 6-{N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylově.
• ♦· ··· ·· tt • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9
Příprava metyl 6-{N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylátu.
Schéma XII, Krok A: v 50 ml jednohrdlé baňce byl k
5-(metoxykarbonyl)pyridine-2-karboxylové kyselině (271 mg, 1,5 mmol) v metylenchloridu (10 ml) za doprovodného míchání pod dusíkem při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky přidán 1 ml chloridu kyseliny šťavelové. Ihned poté byla přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do THF (5 ml) a byl k němu přidán po kapkách za doprovodu míchání přidán roztok [2-(4-amínofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu (400 mg, 1,5 mmol), meziprodukt připravený v příkladu 19) a trietylamin (152 mg) v THF (20 ml) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do metylenchloridu a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 244 mg jako oranžový pevnou látku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí chromatotronu a s použitím 4000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo of etylacetát, což vyneslo meziprodukt, uvedený jako titulní
162 « »» ·· · • · · · · · ···· · · · · • · · » · ··«·· • · · · · · ··· ·· ·· · sloučenina (165 mg, 25 %) jako žlutou pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 434,2 (M*-l).
Vypočteno pro C20H25N3o6s*H2^IÍ2®:
Teorie: C 52,95, H 6,00, N 9,27.
Nalezeno: C 53,14, H 5,67, N 9,01.
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma XII, Krok B: v 50 ml, 3 hrdlé baňce opatřené míchadlem a teploměrem bylo k 0,06 ml DAST v metylenchloridu (5 ml) za doprovodného míchání při -78°C pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 200 mg metylesteru kyseliny
6-{N-[4-(l-hydroxy-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylové v metylenchloridu (5 ml) . Reakční směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a zředí se metylenchloridem (25 ml). Organická vrstva se promyje vodou, suší Na2$04, zfiltruje a zahustí za. sníženého tlaku, což vynese pomalu krystalující žlutý olej (80% výtěžek). Tento materiál je užíván dále bez čištění. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 436,3 (M*-l).
Vypočteno pro θ20Η24Ν3θ53Ρ:
Teorie: C 54,91, H 5,53, N 9,60.
Nalezeno: C 54,10, H 5,66, N 9,12.
Příklad 51
Příprava 6-(N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylové kyseliny.
OH
163
• 99 • · 9 9 9 • ·
·· · • 9 9 • • 9 9
• ··♦ • 9 9 9 • • •
9 · · 9 9 9 99 9 9 • · • •
• · · »· 9 9 9 • · *· · ♦
Metyl 6-{N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylát (150 mg, 0,35 mmol), připravený v příkladu 50, hydroxid lithný (52 mg, 1,24 mmol), tetrahydrofuran (6 ml), metanol (2 ml) a voda (2 ml) byly spolu smíchány v 25 ml 3 hrdlé baňce a získaná směs byla míchána před noc při pokojové teplotě. Ráno byla směs zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou pevnou látku. Tento materiál byl extrahován do IN HC1 a požadovaný produkt byl pak extrahován do metylenchloridu. Kyselý roztok byl upraven na pH 10 přidáváním IN NaOH a výsledná sraženina byla opět extrahována metylenchloridem. Obě organické vrstvy byly smíseny a promyty jednou vodou, výsledná směs byla sušena MgSO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo titulní sloučeninu (125 mg, 84 %) jako nahnědlou pevnou látku. Tento materiál jak je užíván bez dále čištění. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie: 403,9 (M* - 19 Fluor).
Příklad 52
Příprava N-[4-(l-Fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl][5-(N-metylkarbamoyl)(2-pyridyl)]karboxamidu.
V 50 ml jednohrdlé baňce byl k 6-{N-[4-(1-fluor-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylová kyselina (110 mg, 0,26 mmol), připravené v příkladu 51) v metylen chloridu (10 ml) za doprovodného
164
99 99 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99 9
9 999 9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 · * ·· · 9 míchání pod dusíkem při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky přidán 1 ml chloridu kyseliny Šťavelové. Ihned poté byla přidána pipetou 1 kapka DMF, iniciující pěnění směsi. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při stejné teplotě a pak zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo bílou polopevnou látku. Tento materiál byl umístěn do dioxanu (10 ml) a přidán po kapkách za doprovodu míchání roztok 40 % metylamin ve vodě (3 ml, přebytek) při pokojové teplotě a směs byla míchána přes noc. Ráno byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný olej byl extrahován do metylenchloridu a organická vrstva byla jednou promyta vodou, sušena K2CO3, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 78 mg jako olej. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silíkagelu pomocí chromatotronu a s použitím 1000 mikronového rotoru přičemž jako eluční činidlo bylo použito rozpouštědlo of etylacetát, což vyneslo titulní sloučeninu (28 mg, 25 %) jako pevnou látku. Iontová rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
435,2 (M*-l) a 417,1 (M* - 19 fluor).
Vypočteno pro 02οΗ25Ν4θ4θ?:
Teorie: C 55,03, H 5,77, N 12,83.
Nalezeno: C 55,85, H 6,09, N 12,02.
Příklad 53
Příprava propylamidu kyseliny [2-fluor-2-(2-fluor-4-metoxy-fenyl)propyl]-2-sulfonové.
O 11 / -S—( '
CH
CH
165 ♦· *· · ·· ·· • · · · · * · · • ·« · · ♦ · · · « • · · · ······ · · · ·· · ·· * · · ······
Příprava 2-(2-Fluor-4-metoxy-fenyl)-2-trimetylsilanyloxypropionitrilu.
Schéma IV, Krok A: v 50 ml baňce s kulatým dnem byl 2'-fluor-4'-metoxyacetofenon (2,0 g, 11,89 mmol) smísen s jodidem zinečnatým (0,38 g, 1,19 mmol). K této směsi pevných látek byl pomalu po kapkách přidán trimetylsilylkyanid (4,8 ml, 35,67 mmol), přičemž došlo k vývinu tepla. Výsledný tmavý hnědý roztok byl míchán při pokojové teplotě pod dusíkem přes noc. Směs byla zředěna CHCI3 a promyta NaHCOg, vodou a solankou, sušena (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna na žlutý olej, který je užíván v dalším kroku bez čištění.
Příprava 2-(2-Fluor-4-metoxy-fenyl)-2-hydroxy-propylamin hydrochloridu.
Schéma IV, Krok B: 2-(2-Fluor-4-metoxyfenyl)-2-trimetylsilanyloxypropionitril (2,8 g, 10,47 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (30 ml) a míchán při pokojové teplotě pod dusíkem. Pak byl k němu po kapkách přidán 2,0M roztok boran166 • · · · · · * · • · · » · · · · · · • · · · *······ · · dimetylsulfidového komplexu (15,7 ml, 31,41 mmol) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena na pokojovou teplotu. K takto získané směsi byla opatrně po kapkách přidána koncentrovaná HC1, dokud nepoklesl vývin plynu. Reakční směs pak byla zředěna dietyléterem a vznikla bílá sraženina, která byla oddělena a promyta dalším podílem éteru, což poskytlo 2,5 g (100 %) 2-{2fluor-4metoxyfenyl)-2-hydroxypropylamin hydrochloridu. Spektrum elektrické rozprašovací hmotnostní spektrometrie mělo hodnotu: (M-l) = 199,99 (volný amin)
Příprava propylamidu kyseliny [2-(2-fluor~4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropyl]-2-sulfonové.
Schéma I, Krok A: 2-(2-Fluor-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropylamin hydrochlorid byl převeden na volnou bázi by dělením mezi etylacetát a 1M NaOH. Amin (1,0 g, 5,02 mmol) byl smísen s propan-2-sulfonová kyselina benzotriazol-l-yl ester (1,3 g, 5,52 mmol) v DMF (25 ml) a zahřívána na 120°C po dobu 2 h. pak ochlazena na pokojovou teplotu. Reakční směs byla zředěna etylacetátem a extrahován s 1M HC1. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a nasycený NaCl, sušený (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna k žlutý Olej který je užíván v dalším kroku bez čištění.
167 •9 99 9 9« 99
9 9 · 999 9
999 9999 9 9 9
999 9999999 9 9
999 99 99 9 99 9999
Příprava finální titulní sloučeniny.
Schéma I, Krok B: Suchý siřičitého (DAST) (0,419 ml, roztok (dietylamíno)trifluoridu 3,17 mmol) v CH2Cl2 (10 ml) byl ochlazen na -78°C za doprovodného míchání pod N2. K tomuto roztoku byl po kapkách injekční stříkačkou přidán roztok (5 ml) propanamidu kyseliny [2-(2-fluor-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropyl]-2-sulfonové (0,79 g, 2,64 mmol) v CH2Cl2.
Reakční směs byla ihned ochlazena na 0°C a pak byla zředěna vodou a do této směsi byl přidán dietyléter. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a nasycený NaCl roztok, sušený (MgSO4), byl zfiltrován a zahuštěn na žlutý olej. Surový zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím elučního činidla o složení 30 % etylacetát/hexany, což poskytlo finální titulní sloučeninu, kterou byl propylamid kyseliny [2-fluor-2-(2-fluor-4-metoxy-fenyl)propyl]-2-sulfonové, (0,52 g> 64 %) jako. světle žlutý olej.
1h NMR (CDC13) δ 1,20-1,22 (6H,d), 1,24-1,26 (6H,d), 1,68-1,73 (lH,d), 3,25 (1H, sept), 3,58-3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (1H, t), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,36 (1H, t).
Následující tabulka I ' konkrétně 'ilustruje výhodné substituenty ve významu R1.
168
Tabulka I • 44 »4 4 44 44
4 444 4444
44 444* 44 4
444 4444444 4 4
444 44 44 4 44 4444
169 • ·· 9« 9 99 99 •• 9 999 9999
9999 9999 99 9
9 999 9 9999 · 9 9 9
9 ·· 99 9 9« 999«
171 • ·· ♦ · · t ··· • · · · • · · ·· · ·· ·· · ♦ « · • · · · • · ♦··· • · · *· · • · ·» « · * · • * · • · · ♦ • « · ·♦ ·«··
Následující Tabulka II ilustruje další sloučeniny podle vynálezu. Tyto následující sloučeniny může odborník v oboru připravit způsobem, který je analogický metodám a postupům, které jsou popsány v předešlém textu tohoto popisu. Výchozí sloučeniny a reakční činidla může odborník snadno získat.

Claims (46)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1- 4C)alkylaromatickou;
    Rk představuje H, (l-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou; nebo
    Ra a Rb spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, a (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující a , heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří sira nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
    Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu;
    R2 představuje (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (1-6C)fluoralkyl, (1-6C)chloralkyl, (2-6C)alkenyl,
    205 • 44 44 4 44 »· • · · ··· · · · · 4 4 44 4 4 4 4 4 4 · • · 4 · 4 4444444 4 4
    444 44 4 444
    44444 44 4 444444 (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou by halogen, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, nebo když A představuje SO2, skupinu vzorce R3R3N ve kterém R3 a R3 každý nezávisle představuje (1-4C)alkyl nebo, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolíno, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazocinylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který to potřebuje.
    -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou;
    Rb představuje H, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou; nebo
    Ra a Rb spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, a (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující a heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
    Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu; R2 představuje (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (1-6C)fluoralkyl, (1-6C)chloralkyl, (2-6C)alkenyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou by halogen, (1—4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, nebo když A představuje SO2r skupina vzorce R^R^n ve kterém R2 a R^ každý nezávisle představuje (1-4C)alkyl nebo, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazocinylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelné solí
    204 • ♦ · · • ♦ · • · · • · · ·· ···· pacientovi, který to potřebuje.
    1 1 1 9
    R—C-C-N-A-R
    -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, {1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, nebo - (1-4C)alkylaromatickou;
    nebo
    Re a Rb spolu ,s uhlíkovými, atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
    RÍ představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
    s podmínkou, že když Ra je metyl, pak R1 je jiný než 4-bromfenyl.
    192 • ·· Μ ·
    (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou
    Rb představuje H,
    -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl skupinu;
    (1-4C)alkoxykarbonyldimetyldihydrothiazolyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupina vzorce R74-(La)n-X2-(ΐΛ)m ve kterém X2 představuje vazbu, 0, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, La a Lb každý představují (1-4C)alkylen, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0, a R74 představuje fenylovou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma zbytky, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyiminoskupina, (1-lOC) alkyl, (2-10C)alkenyl, (2-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, 4-(l,l-dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl), halogen(1-lOC)alkyl, kyan(210C)alkenyl, fenyl a skupina (CH2)ZX3R73 ve které z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X3 představuje O, S, NR7^, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR77, NR78CO, NHSO2, SOgNH, NHSO2NR77, NHCONH,
    OCONR79 nebo NR79COO, R73 představuje vodík, (1-lOC)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-lOC)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(l-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (N-(l-4C)alkoxykarbonyl)(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma zbytky, vybranými ze souboru,
    176 • ·· ·· · ·· »4 ·· * · · · t · » · • ··· · · · · · · · • · · · · · ···> · · · · ··· · · · ··· ··· ·· ·· ft ·· ···· do kterého patří halogen, (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylaminoskupina a (1-4C)alkoxyskupina a R1^, R^7, a každý nezávisle, představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R^^ a R^6, R^7, r18 nebo R^ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
    (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; hydroxy(3-8C)cykloalkyl; oxo(3-8C)cykloalkyl;
    halogen (1-10C) alkyl; (CH2)yX3 R9 ve kterém y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X3 představuje 0, S, NR39, CO, C00, 0C0,
    CONR33, NR32CO, NR12C0C00 nebo OCONR33, R9 představuje vodík, (1-10C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolíno nebo (3-8C)cykloalkyl a R39, R33,
    R32 a R33, každý nezávisle, představuje vodík nebo (1175 • ·· 99 9 »9 99 • 9 9 999 9999
    1. Sloučenina vzorce:
    R1—Č-Č-N-A-R2
    Rr“h kde:
    A představuje
    SC>2, CO2 nebo CONH;
    Ra představuje (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, - (1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu;
    R^ představuje H, (l-6C)alkyl, (2-6G)alkenyl, -(14C)alkyl(3-8C)cykloalkyl nebo -(1-4C)alkylaromatickouskupinu;
    nebo
    Ra a Rb spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, obsahující a heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
    r! představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu;
    174 ·* t • t ·» • · · · « « · · « > 4 4«·4 · 4 4 t
    R2 představuje (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (1-6C)fluoralkyl, (1-6C)chloralkyl, (2-6C)alkenyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou by halogen, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, nebo když A představuje SO2, skupina vzorce R3R4N ve kterém R3 a R^ každý nezávisle představuje (1-4C)alkyl nebo, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolíno, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazocinylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelné sůl.
  2. [2-fluor-2-(4—{3—[(metylsulfonyl)amino]fenyl}fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (enantiomer 2);
    [2-fluor-2-(4-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin (enantiomer 1);
    (-)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    (+)-[2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl]amin;
    ((dimetylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}fenyl)propyl]amin;
    ((dimetylamino)sulfonyl]{2-fluor-2-[4-(3{[(metyletyl)sulfonyl ]amino}fenyl)fenyl]propyl}amin;
    {2-(4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amin;
    ((dimetylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl]amin;
    [2-fluor-2-(4-metoxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    2-{[4-(1-fluor-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]metyl}benzenkarbonitril;
    {2-fluor-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amin;
    (2-fluor-2-[4-{4—{2[(metylsulfonyl]amino]etyl]fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amin;
    2—{4—[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}etan nitril;
    [2-fluor-2-(4-(3-pyridyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    • · ·
    182
    [2-fluor-2-(4-(3-thienyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    [2-fluor-2-(4-{3-[[metylsulfonyl]amino}fenyl}fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl] amin;
    {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluorpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amin;
    [2-fluor-2-(4-fenylfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    [2-fluor-2-(4-jodfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amin;
    2. Sloučenina podle nároku 1 kde A je SO2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 kde A představuje CO2.
  4. {4-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamid (enantiomer 1); a {4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamid (enantiomer 2); a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    186
    4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-([(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzensulfonamid;
    N-(2-{3-fluor-4'-[l-fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl)isobutyramid;
    185
    J
    4-[4-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-l-fluorisopropyl)fenyl]benzenkarbonitril;
    4-(dimetylamino)-N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl ]amino}etyl)fenyl]butylamid;
    184
    N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-3-thienylkarboxamid;
    (4-kyanofenyl)-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamid;
    etoxy-N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamid;
    N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]isoxazol-5-ylkarboxamid;
    (4-chlorfenyl)-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamid;
    4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl pyrrolidinylketon; .
    N-{3-[4-(l-fluor-l-metyl-2{((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}acetamid;
    N-{3-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}propanamid;
    N-{3— [4— (l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}butylamid;
    amino-N-{3-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}amid;
    N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzamid;
    183 • · · · · · (3-kyanofenyl)-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamid;
    N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{((metyletyl)sulfonyl]amino]etyl)fenyl]-4-pyridylkarboxamid;
    N-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]{4-[2(metoxykarbonylamino)etyl)fenyl]karboxamidy (2—{4—[(3,5-difluorfenyl)metoxy]fenyl}-2-fluorpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amin;
    {4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl)-N,N-dimetylkarboxamid;
    N-etyl{4-[4-(l-fluor-l-metyl-2{((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}karboxamidy
    {4-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}fenyl}-N-metylkarboxamid;
    4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]aminojetyl)fenyl]benzaldehyd;
    4-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoová kyselina;
    4-[4-(1-fluor-l-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzenkarbonitril;
    4. Sloučenina podle nároku 1 kde A představuje CONH.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2 kde R3 představuje naftylovou skupinu nebo fenyl, furyl, thienyl nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, vybraný nezávisle ze souboru, do kterého 'patří halogen; nitro; kyanoškupina; hydroxyimino;
  6. (6-chlor(3-pyridyl))-N-[4-(l-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamid;
    6. Sloučenina podle nároku 5 kde r2 představuje (l-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, fluor(1-6C)alkyl, chlor(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, heteroaromatickou, nebo fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou by halogen, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 kde r2 představuje (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl nebo heteroaromatickou, nebo fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem, (1-4C)alkylem nebo (1—4C)alkoxyskupinou.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 kde r2 představuje metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, isovaleryl, fenyl, benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, 5-oxazoyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
  9. 9 9 ·
    9 99
    203 kde
    A představuje SO2, CO2 nebo CONH;
    Ra představuje (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl,
    9 9 9
    99 9999
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 9
    99 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 *
    9 9 9 • 9 9
    9 9 9 • 99 99
    9 9 ·9 • 9 9
    9 9 · · * 9
    99 9 99 9999
    9 9 9999 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 ·
    999 99 9 999
    999 99 99 9 99 9999 substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylaminoskupina a (l-4C)alkoxyskupina, a R16, R37, r!8 a R19 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R15 a R16, R17, R18 nebo R^9 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
    9 999 9999 99 9
    9·· · * 9 9 9 9 9
    9 * · · 9 9 · • ·····«· 9 9 • · * · * 9
    Φ » · 9* 9··· která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma skupinami, zvolenými ze souboru, do kterého patří halogen, (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylaminoskupina a (1-4C)alkoxyskupina, a R16, R17, R18 a R19 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R15 a R18, R17, r!8 nebo R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
    9 ·
    188 • ·· ·· • · · · · · »
    9· 9999
    N-(2-{3~fluor-4[l-fluor-l-metyl-2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl)acetamid;
    N-{2-(2-fluor-2-[3'-fluor-4'-(2-metansulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl]propyl}-2-propan sulfonamid;
    N-{2-(2-fluor-2-[3’-fluor-4'-(2-(propan-2-sulfonylamino)etyl)bifenyl-4-yl]propyl}-2-propansulfonamid.
    N-(2-{3’-fluor-4’-[2-(propan-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4yl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid;
    N-{2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-fenyl]propyl}-2-propansulfonamid;
    9 9 ·
    9 9 9 9
    9 9 9 9·
    99 9·
    9 9 9
    9. Sloučenina podle nároku 8 kde Ra představuje (l-6C)alkyl nebo (2-6C)alkenyl.
    9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
    999 99 9 999
    999 99 99 9 99 99*9
    10C)alkyl, nebo R9 a R79, R77, R72 nebo R73 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou pyrrolidinyl, piperidínyl N-(1-4C)alkylpiperazinyl;
    připojeny, tvoří azetidinyl, nebo morfolinovou skupinu; N-fenyl(1-4C)alkylpiperazinyl;
    thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl;
    dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyl-dihydrothiazolyl;
    9 999 9 9 9 9 9 9 9
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 kde Ra představuje metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec-butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde Ra představuje metyl.
    177 • ·· ·· · ·· ·· · · * * · • ··· · · · · · · · • · ··· ······· · · • ·· · · · · · · ····· · · · ······
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde Rb představuje H, (1-6C)alkyl nebo (2-6C)alkenyl.
  13. 13. které R& Sloučenina představuje podle H. jakéhokoliv z nároků 1 až 11, ve 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, ve které R1 je, vybraný ze souboru, který sestává z:
    f
    178 • »· ··· ·· · · • · · ··· ··· • · ·· · · * · · · « · · · · ······· · · ····· ·· · ······ /
    O
    -N-S-NH, H π
    O
    OH \\ /
    O II
    -N-S—NH π H
    179 • · · · · 9 99 99
    999 999 · · ·
    99·· 9 999 9 9 •9 999 9999999 9 9
    999 99 99 · 99 9999
    O
    N-S-N H o y
    180 • · · · · · · • · * ♦ · · · • · « · · · · • ·····*· · · • · · · · · • · · ·· · ··· a
    181 • »· ·· * ·· ·· • · · · · · ··· ···· · · · · · · • · · · · ······· · ·
  14. 14· · · · ·· » ·· ··»· která je nebo dvěma • · · • ··· • · · • · · • •a ·* aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylaminoskupina (1-4C)alkoxyskupina, R18, R17, R48 a R49 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R45 a R48, R47, R48 nebo r!9 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
  15. 15. Sloučenina, vybraná ze souboru, do kterého patří:
  16. 16. Sloučenina vzorce:
    ve kterém Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou {5-8C)cykloalkýlovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde R1 představuje substituovanou aromatickou skupinu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde substituovanou aromatickou skupinu je substituovaný fenyl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde substituovaný fenyl je substituován skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; hydroxyiminoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; hydroxy(3-8C)cykloalkyl; oxo(3-8C)cyklo-alkyl; halogen(1-10C)alkyl; skupina obecného vzorce (CH2)yX1R9, ve kterém y je O nebo celé číslo od 1 do 4, X1 představuje O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R^ představuje vodík, (1-10C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolino nebo (3-8C) cykloalkyl a R10, R11, R12 a R13 každý
    187 * · • · · 9 999 nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo a R10, r11, r12 nebo r!3 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu; N-(1-4C)alkylpiperazinyl; N-fenyl(1-4C)alkylpiperazinyl; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyl dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbony1 dimetyldihydrothiazolyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; skupina vzorce r14-(La)η-χ2_(Lb)m ve kterém X^ představuje vazbu, 0, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, La a každý představují (1-4C)alkylen, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0, a r!4 představuje fenyl nebo hěteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyano(2-10C)alkenyl; fenyl; a vzorce (CH2)zx3r15 ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, χ3 představuje O, S, NR16, CO, CH(OH), C00, 0C0, CONR17, NR^CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONrI^ nebo NR^COO, R1^ představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(l-4C)alkyl, N-(1-4C)alkoxykarbonyl){1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo aromatickou nebo hěteroaromatickou skupinu,
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19 kde substituovaná fenylová skupina je substituována skupinou vzorce R14-(La) η-χ2-(L^1 )m ve kterém X9 představuje vazbu, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, La a ΐΛ každý představují (1-4C)alkylen, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0, a R14 představuje fenyl nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyano(2-10C)alkenyl; fenyl; a skupina vzorce (CH2)zX9r15 ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X9 představuje O, S, NR18, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONR19 nebo NR19COO, R1^ představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl,
    N-(1-4C)-alkoxykarbonyl(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma
    189 • ·· 99 9 99 ··
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde skupina vzorce (La)n-X2-(Lb)m představuje vazbu, CONH nebo CH2O.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde R^4 představuje fenyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C) alkinyl; (3-8C) cykloalkyl; 4-.(1,1-dioxotetrahydro-l, 2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyano(2-10C)alkenyl; fenyl; a skupinou vzorce (CH2)2X3R13 ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X3 představuje O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONR19 nebo NR19COO,
    R13 představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkoxykarbonyl (1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino a (1-4C)alkoxy, a R1^, R17, R18 a R19 každý nezávisle představují vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R13 a R18, R17, R18 nebo R19 spolu s atomem
    190 * ·· ·« · ·· ·* ·· · ··♦ ·♦»· • ··· · · · · « · · • · · # · · ♦ ··· · · « · • · · · · · ··· ··« ·· ♦· · ·· ···· dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 21, kde fenyl je substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; halogen(1-10C)alkyl; a substituent vzorce (CH2)ZX3R13 ve kterém z je 0, 1 nebo 2, X3 představuje 0,
    NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17,
    OCONR1^ nebo NRl^COO, R13 představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl nebo (3-10C)alkenyl, a r!6, R17, r18 a R1^ každý nezávisle představuje vodík nebo (l-lOC)alkyl.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 21, kde fenyl je substituovanou jedním nebo. dvěma of .fluor; .chlor, kyanoskupina; (1-4C)alkyl; trifluormetyl; a (CH2)ZX3R15 ve kterém z je 0, nebo 2, X3 představuje NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, R15 představuje vodík, (1-4C)alkyl, fenyl (1-40alkyl, nebo halogen (1-4C) alkyl, a R16, R17, R18 a R19 každý nezávisle představují vodík nebo (1-4C)alkyl.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 21, kde fenyl je substituován jedním zbytkem, vybraným ze souboru, do kterého patří fluor, chlor, kyanoskupina, (1-4C)alkyl; trifluormetyl nebo substituent vzorce (CH2)ZX3R13, ve kterém z je 0 nebo 2, X3 je NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, R15 je vodík, (l-4C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl nebo halogen(1-4C)alkyl, a R18,
    R17, R18 a R1^ každý nezávisle představuje vodík nebo (1-4C)alkyl.
    191 • ·» ·«« *· ·· · ·· • · · · • · · · 9 9 ·
  26. 26. Sloučenina vzorce:
    OHH
    R—Ó-C-NH Ra R“ kde
    Ra představuje
  27. 27. Sloučenina vzorce:
    kde představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroaromatickou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde Rl představuje substituovanou aromatickou skupinu.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde substituovanou aromatickou skupinou je a substituovaný fenyl.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde substituovaný fenyl je substituován substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; hydroxyiminoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; hydroxy(3-8C)cykloalkyl; oxo(3-8C)cykloalkyl; halogen(1-1 OC)alkyl; substituent vzorce(CH2)yX1 R9 ve kterém y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X^ představuje O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 představuje vodík, (1-10C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolinoskupina nebo (3-8C) cykloalkyl a R19, R11, R12 a R13 každý
    193 nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R^ a R^O, r11, r12 nebo R1^ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinoskupinu; N-(1-4C)alkylpiperazinyl; N-fenyl(1-4C)alkylpiperazinyl; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbony1 dihydrothiazolyl; (1-4C)alkoxykarbonyl dimetyldihydrothiazolyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce r14_(pajη_χ2_(pb)m ve kterém představuje vazbu, 0, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH-CH, La a ΐΛ* každý představují (1-4C)alkylen, jeden ze symbolů n a ra znamená O nebo 1 a- druhý je O, a R^4 představuje fenyl nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitro; kvanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyanoskupina(2-1OC)alkenyl; fenyl; a substituent vzorce (CH2)zx3r15 Ve kterém z je O nebo celé číslo od 1 do 4, X^ představuje O, S, NR^6, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR1SCO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17,
    0C0NR19 nebo NRl^COO, R1^ představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl (1 — 4C)alkyl, (1-4C) alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkoxykarbonyl){1-4C)alkylsulfonylamíno(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo
    194 «« v ww » · · · « · · » 4 · · * · · | 4 4444 4 · 4 ·
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde substituovaná fenylová skupina je substituována skupinou vzorce R14-(La)n-X2-(Lb)m ve kterém X2 představuje vazbu, O, NH, S, SO, SC>2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, La a Lb každý představují (1-4C)alkylen, jeden z obecných symbolů n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0, a R44 představuje fenylovou nebo heteroaromatickou skupinu, která je' nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; (2-1QC)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2-thiazinyl); halogen(1-10C)alkyl; kyanoskupina(2-10C)alkenyl; fenyl; a substituent vzorce (CH2)ZX2R42 ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X2 představuje 0, S, NR48, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR47, NR18CO, NHSOg, SO2NH, NHSOgNR17, OCONR19 nebo NRl^coo, R48 představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1—4C)alkylsulfonylamino(1 — 4C)alkyl,
    N-(1-4C)alkoxykarbony1)(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo
    195 • · · · ·» · • · · · · · · • · ···· .» · · · • · · · · · a« · ·· *·»· která je • · * · • · · ··· ·· aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino a (1-4C)alkoxy, a R1^, R17, r!8 a R19 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R13 a R1^, R17, R18 nebo R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 31, kde (La)η-χ2-(Lb)m představuje vazbu, CONH, nebo CH2O.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 32 kde R14 představuje fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; . kyanoskupina; (1-10C) alkyl;. . (2-10C)alkenyl; (2-10C)alkinyl; (3-8C)cykloalkyl; 4-(1,ldioxotetrahydró-1,2-thiazinyl); halogen(1—10C)alkyl; kyanoskupina(2-10C)alkenyl; fenyl; a substituent vzorce (CH2)ZX3R13 ve kterém z je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X3 představuje 0, S, NR18, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, nr18co, nhso2, so2nh, NHSO2NR17, OCONR19 nebo NR19COO, R13 představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonylamino(1—4C)alkyl,
    N-(1-4C)alkoxykarbony1)(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, kafryl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino a (1-4C) alkoxy, a R18, R17, R18 a R19 každý nezávisle • ·
    196 představují vodík nebo (1-10C)alkyl, nebo R1^ a R18, R17, R18 nebo R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolino skupinu.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 32, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen; nitroskupina; kyanoskupina; (1-10C)alkyl; halogen(1-1QC)alkyl; a substituent vzorce (CH2)2x3r15 ve kterém z je 0, 1 nebo 2, X8 představuje O, NR18, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSOy, SO2NH, NHSO2NR17,
    OCONR19 nebo NR19COO, R1^ představuje vodík, (1-10C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, halogen(1-10C)alkyl, nebo (3-10C)alkenyl, a r16, r17, r18 a R19 každý nezávisle představují vodík nebo (1-10C)alkyl.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 32, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří fluor; chlor; kyanoskupina; (1-4C)alkyl; trifluormetyl; nebo substituent vzorce (CH2)zx3r15 ve kterém z je 0 nebo 2, X^ představuje NR18, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, R15 představuje vodík, (l-4C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl, nebo halogen (1-4C) alkyl a R16, R17, R18 a R19 každý nezávisle představuje vodík nebo (1-4C)alkyl.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 32, kde fenyl je substituován jedním substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří fluor; chlor; kyanoskupina; (1—4C)alkyl; trifluormetyl; a substituent vzorce (CH2)zx3r18 ve kterém z je 0, OR^,
    Χ3 představuje NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2,
    197 r!5 představuje vodík, (1-4C)alkyl, fenyl(1-4C)alkyl nebo halogen(1-4C)alkyl, a r!6, r17, r18 a r19 každý nezávisle představují vodík nebo (1—4C)alkyl.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 26 kde R^ je, vybraný ze souboru, který sestává z:
    O
    II
    OH
    O
    II
    O
    OH
    198
    Ο ιι
    -N-S Η δ
    Λ \\ / ο ιι
    -N-S Ηδ
    ΟΗ \\ //
    Ν ο ιι S Η δ \\ /
    Ο
    -N-S-NH,
    Η S 2
    Ο
    199
    200 ·· ·· ♦ · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
    OH
    201
  38. 38. Farmaceutický prostředek, který zahrnuje a sloučenina podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelných zřeďovadel nebo nosičů.
  39. 39. Způsob potenciace funkce glutamátového receptoru u pacienta, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce:
    F H
    R—C-C-N-A-R
    Ř»^H kde
    A představuje SC>2, CO2 nebo CONH;
    Ra představuje (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1- 4C)alkylaromatickou;
    Rk představuje H, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, -(1-4C)alkyl(3-8C)cykloalkyl, nebo -(1-4C)alkylaromatickou skupinu; nebo
    R3 a Rb spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří (3-8C) nasycený karbocyklický kruh, a (3-8C)
    202 • · · · • ···* · · nasycený karbocyklický kruh, obsahující a heteroatom, vybraný ze souboru, do kterého patří síra nebo kyslík, nebo (5-8C) karbocyklický kruh, obsahující jednu dvojnou vazbu;
    Rl představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou skupinu, nesubstituovanou nebo Substituovanou heteroaromatickou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou (5-8C)cykloalkylovou skupinu; r2 představuje (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (1-6C)fluoralkyl, (1-6C)chloralkyl, (2-6C)alkenyl, (1-4C)alkoxy(1—4C)alkyl, fenyl který je nesubstituovanou nebo substituovanou by halogen, (1-40) alkyl nebo (1-4C)alkoxy, nebo když představuje S02, skupina vzorce r3r4n ve kterém r3 a R^ každý nezávisle představuje (1-4C)alkyl nebo, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino, piperazinyl, hexahydroazepinyl nebo oktahydroazocinylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomuto pacientovi.
  40. 40. Způsob léčení kognitivní poruchy, neuro-degenerativní poruchy, demence související s věkem, věkem vyvolaného zhoršení paměti, poruchy hybnosti, nepříznivého zvratu drogou vyvolaného stavu, deprese, poruchy nedostatku pozornosti, chorobné hyperaktivity, psychózy, kognitivních nedostatků spojených s psychózou nebo drogou vyvolanou psychózou u pacienta, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce:
    F H
  41. 41. Způsob zlepšení paměti nebo schopnosti učení u pacienta, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce:
    F H
    R1—C-C-N-A-R kde
    A představuje SO2, CO2, nebo CONH;
    Ra představuje (l-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl,
  42. 42. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako farmaceutický prostředek.
  43. 43. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.
  44. 44. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní poruchy, neurodegenerativní poruchy, demence související s věkem, věkem vyvolaného zhoršení paměti, poruchy hybnosti, nepříznivého zvratu drogou vyvolaného stavu, deprese, poruchy nedostatku pozornosti, chorobné hyperaktivity, psychózy, kognitivních nedostatků spojených s psychózou nebo drogou vyvolanou psychózou u pacienta.
  45. 45. {4 —[4 —(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    upravená strana » · • · • · * λ ·»·« • ♦·
  46. 46. {4-[4-(1-fluor-l-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-fenyl]fenyl}-N-metylkarboxamid (enantiomer 1)
CZ20013852A 1999-04-30 2000-04-17 Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20013852A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13177199P 1999-04-30 1999-04-30
US17756600P 2000-01-21 2000-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013852A3 true CZ20013852A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=26829780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013852A CZ20013852A3 (cs) 1999-04-30 2000-04-17 Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7034045B1 (cs)
EP (1) EP1183232B1 (cs)
JP (1) JP2002543177A (cs)
KR (1) KR20020030268A (cs)
CN (1) CN1240677C (cs)
AR (1) AR033942A1 (cs)
AT (1) ATE374747T1 (cs)
AU (1) AU774379B2 (cs)
BR (1) BR0010183A (cs)
CA (1) CA2372490A1 (cs)
CZ (1) CZ20013852A3 (cs)
DE (1) DE60036617T2 (cs)
DZ (1) DZ3036A1 (cs)
EA (1) EA004299B1 (cs)
ES (1) ES2292439T3 (cs)
HR (1) HRP20010800A2 (cs)
HU (1) HUP0201157A3 (cs)
ID (1) ID30454A (cs)
IL (1) IL146052A0 (cs)
MX (1) MXPA01011003A (cs)
MY (1) MY127686A (cs)
NO (1) NO20015290L (cs)
NZ (1) NZ530385A (cs)
PE (1) PE20010117A1 (cs)
PL (1) PL351991A1 (cs)
SK (1) SK15102001A3 (cs)
SV (1) SV2002000062A (cs)
TR (1) TR200103123T2 (cs)
WO (1) WO2000066546A2 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6358982B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
AU2001282865A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2001280470A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2002307327A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-18 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
EP1409452A1 (en) * 2001-06-05 2004-04-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
EP1944289B1 (en) * 2004-08-09 2010-05-19 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
JP2010517926A (ja) * 2006-02-08 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
JP2016521755A (ja) 2013-06-13 2016-07-25 ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー 代謝障害を治療するための組成物および方法
AU2015231234B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942932A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CN109678812B (zh) * 2018-12-30 2022-09-02 天津大学 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US5556990A (en) * 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
PE20000943A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
US6358982B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
US6358981B1 (en) * 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1240677C (zh) 2006-02-08
BR0010183A (pt) 2002-01-08
AU774379B2 (en) 2004-06-24
EP1183232B1 (en) 2007-10-03
SV2002000062A (es) 2002-10-24
DE60036617T2 (de) 2008-07-17
IL146052A0 (en) 2002-07-25
MY127686A (en) 2006-12-29
ES2292439T3 (es) 2008-03-16
DZ3036A1 (fr) 2004-03-27
NO20015290L (no) 2001-12-03
EA004299B1 (ru) 2004-02-26
NZ530385A (en) 2004-05-28
WO2000066546A2 (en) 2000-11-09
PE20010117A1 (es) 2001-02-12
NO20015290D0 (no) 2001-10-29
HRP20010800A2 (en) 2002-12-31
US7034045B1 (en) 2006-04-25
SK15102001A3 (sk) 2002-10-08
TR200103123T2 (tr) 2002-04-22
WO2000066546A3 (en) 2001-05-03
CN1349497A (zh) 2002-05-15
DE60036617D1 (de) 2007-11-15
HUP0201157A3 (en) 2003-04-28
AU4328900A (en) 2000-11-17
PL351991A1 (en) 2003-07-14
ID30454A (id) 2001-12-06
ATE374747T1 (de) 2007-10-15
EA200101160A1 (ru) 2002-04-25
MXPA01011003A (es) 2002-06-04
AR033942A1 (es) 2004-01-21
CA2372490A1 (en) 2000-11-09
EP1183232A2 (en) 2002-03-06
JP2002543177A (ja) 2002-12-17
HUP0201157A2 (en) 2002-09-28
KR20020030268A (ko) 2002-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040097499A1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives
CZ20013852A3 (cs) Monofluoralkylové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2338994A1 (en) Sulfonamide derivatives
US6900353B2 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
EP0980864A2 (en) Sulphonamide derivatives
US6911476B2 (en) Sulfonamide derivatives
US6515026B2 (en) Sulphonamide derivatives
EP1395550B1 (en) Cycloalkenylsulfonamide derivatives
US6552086B1 (en) Sulfonamide derivatives
US6521605B1 (en) Amidophosphate derivatives
WO2002089848A2 (en) Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
HK1027550A (en) Sulphonamide derivatives
HK1027094A (en) Amide, carbamate, and urea derivatives having glutamate receptor function potentiating activity