[go: up one dir, main page]

CZ20013769A3 - Činidlo pro léčbu suchého oka - Google Patents

Činidlo pro léčbu suchého oka Download PDF

Info

Publication number
CZ20013769A3
CZ20013769A3 CZ20013769A CZ20013769A CZ20013769A3 CZ 20013769 A3 CZ20013769 A3 CZ 20013769A3 CZ 20013769 A CZ20013769 A CZ 20013769A CZ 20013769 A CZ20013769 A CZ 20013769A CZ 20013769 A3 CZ20013769 A3 CZ 20013769A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen atom
alkyl
group
eye
substituted
Prior art date
Application number
CZ20013769A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Ueno
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452015&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013769(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of CZ20013769A3 publication Critical patent/CZ20013769A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká činidla pro léčbu suchého oka.
Dosavadní stav techniky
Jeden ze symptomů očních chorob, který v současnosti poutá značnou pozornost, je suché oko. Suché oko je definuje stav, kdy je nedostatek slzné tekutiny, nebo tato má nevhodné složení, ať již s poškozením, nebo bez poškození rohovky a spojivky (Yamada, M. et al., Folia Ophtalmol. Jpn., 43,1289-1293 (1992)). Mezi specifické symptomy řadíme suché oko pozorované při hypolakrimaci, alakrimě, xeroftalmii, Sjogrenově syndromu, keratokonjunktivitidě sicca, Stevens-Johnsonově syndromu, očním pemfigoidu, blefaritidě, cukrovce apod., suché oko pozorované po operaci šedého zákalu, suché oko ve spojitosti s alergickým zánětem spojivek apod., a suché oko vlivem hypolakrimace způsobené dlouhodobou prací s monitorem, nebo v klimatizovaných místnostech se suchým vzduchem apod.
Suché oko je způsobeno různými faktory, které nemusí být zcela zřejmé. Drastická metoda léčení, jako je podpora sekrece slzné tekutiny, není v současné době dosud zavedena. Proto je suchost oka diagnostikována podle subjektivních symptomů získaných dotazováním pacientů a objektivních symptomů známých z diagnostických testů slzné tekutiny (doba rozrušení slzného filmu, Schirmerův test, test čirosti slzné tekutiny apod.), barvících testů rohovky a spojivky (barvení fluoresceinem, bengálskou červení apod.), apod. Například doba rozrušení slzného filmu (BUT), představující dobu (ve vteřinách) od mrknutí oka do počátečního rozrušení prekorneálního slzného filmu, je jedním z diagnostických testů slzné tekutiny a odpovídá stabilitě prekorneálního slzného filmu. Nižší hodnota BUT odpovídá vážnějšímu symptomu suchého oka. V krajním případě dochází k rozrušení slzného filmu okamžitě po mrknutí, čemuž odpovídá nulová hodnota BUT (0) s.
Současná léčba suchého oka spočívá ve zvětšení zásoby slzné tekutiny ve spojivkovém vaku nakapáním umělých slz vedoucí ke zmírnění subjektivních symptomů pacienta a ochraně oka proti vyschnutí, nebo v použití jiných metod.
Pro výše zmíněnou terapii se běžně používá nakapání chondroitin sulfátu, methylcelulózy apod., a vnitřní použití bromhexin hydrochloridu, hormonu slinných žláz apod. Avšak výsledek • · ·· « • · « • ···· · • · ··· * ·· • · • · • · ·*· ··· • · • · • · • · ·· >· ·· ··· takovéto léčby nemusí být nutně uspokojivý. Metoda vkapávání umělých slz a použití fixační oční náplasti představuje pouze pomocnou léčebnou metodu zabraňující vysychání očí.
Podstata vynálezu
Výsledkem intenzivního studia provedeného původcem je překvapující zjištění, že makrolidická sloučenina výrazně zlepšuje zejména subjektivní symptomy suchého oka, diagnostické testy slzné tekutiny, jako je doba rozrušení slzného filmu apod. Vykazuje také vynikající léčebný efekt na suché oko, což vedlo k dokončení předkládaného vynálezu.
Z toho vyplývá podstata předkládaného vynálezu, která spočívá v následujícím.
(1) Činidlo pro léčbu suchého oka obsahující makrolidickou sloučeninu jako aktivní přísadu.
(2) Činidlo (1), kde makrolidická sloučenina je tricyklickou sloučeninou obecného vzorce I
kde sousední páry R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6, každý nezávisle
a) obsahuje dva sousední vodíkové atomy, kde R je alkyl, nebo
b) tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy vázanými se členy každého páru;
R7 je vodíkový atom, hydroxyl, alkyloxyl, nebo chráněný hydroxyl, nebo tvoří oxo skupinu sR1;
R8 a R9, každý nezávisle značí vodíkový atom nebo hydroxyl;
R10 je vodíkový atom, alkyl, alkenyl, alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, alkenyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, nebo alkyl substituovaný oxo skupinou;
X je oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina vzorce -CH20-;
Y je oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina obecného vzorce N-NR1 ‘R12 nebo N-OR13;
R11 a R12, každý nezávisle značí vodíkový atom, alkyl, aryl, nebo tosyl;
R13, R14 ,R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23, každý nezávisle značí vodíkový atom nebo alkyl; R24je nesubstituovaný nebo substituovaný cyklus, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů;
a n je 1 nebo 2.
Kromě významu zmíněného výše, Y, R10 a R23 tvoří spolu s uhlíkovým atomem, se kterým se váží, nasycenou nebo nenasycenou 5 nebo óčlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, síru a/nebo kyslíkový atom Heterocyklická skupina je substituována jednou nebo více z následujících skupin: alkyl, hydroxy, alkyloxy, benzyl, skupina vzorce -CH2Se(C6Hs), a alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, nebo farmaceuticky přijatelnou solí.
(3) Činidlo (1) nebo (2), kde makrolidická sloučenina je FK506.
(4) Činidlo (1) až (3), které je ve formě přípravku pro místní aplikaci do oka.
(5) Činidlo (1) až (4), určené ke zlepšení doby rozrušení slzného filmu.
(6) Metoda léčby suchého oka, zahrnující podání efektivního množství makrolidické sloučeniny osobě s potřebou léčby suchého oka.
(7) Užití makrolidické sloučeniny pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu suchého oka.
DETAILNÍ POPIS VYNÁLEZU
Některé z makrolidických sloučenin užívaných v předkládaném vynálezujsou známé, jak ukázáno dále. Nová makrolidická sloučenina je připravována z těchto známých makrolidických sloučenin známou metodou. Vhodné příklady zahrnují makrolidických sloučeniny FK506,derivát Ascomycinu, Rapamycinu apod.
Specifické příklady makrolidické sloučeniny obsahují tricyklickou sloučeninu obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli
kde sousední páry R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6, každý nezávisle
a) obsahuje dva sousední vodíkové atomy, kde R2 je alkyl nebo
b) tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy vázanými se členy každého páru;
R je vodíkový atom, hydroxyl, alkyloxyl, nebo chráněný hydroxyl, nebo tvoří oxo skupinu sR1 ;
O Q
R a R , každý nezávisle značí vodíkový atom nebo hydroxyl;
R10 je vodíkový atom, alkyl, alkenyl, alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, alkenyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, nebo alkyl substituovaný oxo skupinou;
Xje oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina vzorce -CH20-;
Y je oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina obecného vzorce N-NRnR12, neboN-OR13;
R a R , každý nezávisle značí vodíkový atom, alkyl, aryl, nebo tosyl;
R13, R14 ,R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23, každý nezávisle značí vodíkový atom nebo alkyl;
R24je nesubstituovaný nebo substituovaný cyklus, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů; anje 1 nebo 2.
Kromě významu zmíněného výše, Y, R10 a R23 tvoří spolu s uhlíkovým atomem, se kterým se váží, nasycenou nebo nenasycenou 5 nebo óčlennou heterocyklickóu skupinu obsahující dusík, síru a/nebo kyslíkový atom. Heterocyklická skupina je substituována jednou nebo více z následujících skupin: alkyl, hydroxy, alkyloxy, benzyl, skupina vzorce -CH2Se(CňH5), a alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly.
S výhodou R24je například cyklo(C5-C7)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný některým z následujících substituentů:
(a) 3,4-dioxocyklohexyl, (b) 3-R20-4-R2l-cyklohexyl, kde R20 je hydroxyl, alkyloxyl, nebo -OCH2OCH2CH2OCH3, a
R21 je skupina hydroxy, -OCN, alkyloxy, heteroaryloxy nesubstituovaná nebo substituovaná vhodným substituentem, -OCH2OCH2CH2OCH3, chráněná hydroxy, chlor, brom, jod, aminooxalyloxy, azid, p-tolyloxythiokarbonyloxy, nebo R25R26 CHC00- (kde R25 je případně chráněný hydroxyl nebo chráněná aminoskupina, a R26 je vodíkový atom nebo methyl), nebo R20 a R21 v kombinaci tvoří kyslíkový atom epoxidového cyklu a (c) cyklopentyl substituovaný methoxymethylem, případně chráněný hydroxymethyl, acyloxymethyl (kde acylová skupina je případně kvartérní dimethylaminoskupina, nebo případně esterifíkovaný karboxyl), jedna nebo více případně chráněných amino a/nebo hydroxy skupin, nebo aminooxalyloxymethyl. Vhodným příkladem je 2-formyl-cyklopentyl.
Definice každého symbolu užitého ve vzorci I, specifické příklady a výhodná začlenění jsou do detailu vysvětleny následovně.
“Nižší” znamená, že skupina má 1 až 6 uhlíkových atomů, pokud není udáno jinak. Vhodné příklady “alkyl” a “alkyloxy” skupin obsahují lineární nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, jako je nižší alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, hěxyl apod.).
Vhodné příklady “alkenyl” skupin obsahují lineární nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek mající jednu dvojnou vazbu, jako je nižší alkenyl (např. vinyl, propenyl (např. allyl apod.), butenyl, methylpropenyl, pentenyl, hexenyl apod.).
Vhodné příklady “aryl” skupin obsahují fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl, naftyl apod.
Vhodné příklady “chráněných hydroxy” a “chráněných amino” chránících skupin obsahují 1-(nižší alkylthio)(nižší)alkyl, jako je nižší alkylthiomethyl (např. methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl apod.), výhodně s Ci - C4 alkylthiomethylem a nejvýhodněji s methy lthiomethy lem;
tri-substituovaný silyl, jako je tri(nižší)alkylsilyl (např. trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, tri-terc-butylsilyl apod.) a nižší alkyldiarylsilyl (např. methyldifenylsilyl, ethyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, terc-butyldifenylsilyl apod.), výhodně tri(Ci-C4)alkylsilyl a Cj-C4 alkyldifenylsilyl a nejvýhodněji terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl;
acyl, jako je alifatický acyl, aromatický acyl a alifatický acyl substituovaný aromatickou skupinou, které jsou odvozeny od karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny, karbamové kyseliny apod.
Alifatický acyl představuje nižší alkanoyl případně majícím jeden nebo více vhodných substituentů (např. karboxyl), jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, karboxy acetyl, karboxypropionyl, karboxybutyryl, karboxyhexanoyl apod.;
cyklo(nižší)alkyloxy(nižší)alkanoyl případně mající jeden nebo více vhodných substituentů (např. nižší alkyl), jako je cyklopropyloxyacetyl, cyklobutyloxypropionyl, cykloheptyloxybutyryl, mentyloxyacetyl, mentyloxypropionyl, mentyloxybutyryl, mentyloxypentanoyl, mentyloxyhexanoyl apod., kafrsulfonyl;
nižší alkylkarbamoyl mající jeden nebo více vhodných substituentů jako je karboxy nebo chráněná karboxy skupina apod., jakoje karboxy(nižší)alkylkarbamoyl (např. karboxymethylkarbamoyl, karboxyethylkarbamoyl, karboxypropylkarbamoyl, karboxybutylkarbamoyl, karboxypentylkarbamoyl, karboxyhexylkarbamoyl) a tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkyloxykarbonyl(nižší)alkylkarbamoyl (např. trimethylsilylmethoxykarbonylethylkarbamoyl, trimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, triethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, tert-butyldimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl tert-butyldimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, trimethylsilylpropoxykarbonylbutylkarbamoyl); apod.
Aromatický acyl představuje aroyl případně mající vhodný substituent (např. nitro), jako je benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, nitronaftoyl apod.; a arenesulfonyl případně mající jeden nebo více vhodných substituentů (např. halogen), jako je benzensulfonyl, toluensulfonyl, xylensulfonyl, naftalensulfonyl, fluorbenzensulfonyl, chlorbenzensulfonyl, brombenzensulfonyl, jodbenzensulfonyl apod.
Alifatický acyl substituovaný aromatickou skupinou je např. ar(nižší)alkanoyl případně mající jeden nebo více vhodných substituentů (např. nižší alkyloxy nebo trihalogen(nižší)alkyl apod.), kde typickými příklady jsou fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, 2-trifluormethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl, 2-ethyl-2-trifluormethyl-2-fenylacetyl,
2-trifluoromethyl-2-propoxy-2-fenylacetyl apod.
Výše zmíněný acyl obsahuje C1-C4 alkanoyl případně mající karboxy skupinu, cyklo(C5Cé)alkyloxy(Ci-C4)alkanoyl mající dva (Ci-C4)alkyly v cykloalkylové skupině, kafrsulfonyl, karboxy(C 1-C4)alkylkarbamoyl, tri(C]-C4)alkylsilyl(Ci-C4)alkyloxykarbonyl(Ci-C4)alkylkarbamoyl, benzoyl případně mající jednu nebo dvě nitroskupiny, benzensulfonyl mající halogen a fenyl(Ci-C4)alkanoyl mající (C)-C4)alkyloxyl a trihalogen(Ci-C4)alkyl. Z těchto mají prioritu acetyl, karboxypropionyl, mentyloxyacetyl, kafrsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, jodbenzensulfonyl, 2-trifluormethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl apod.
Vhodné příklady “heterocyklické skupiny obsahující nasycený nebo nenasycený 5 nebo óčlenný cyklus mající dusík, síru a/nebo kyslíkový atom” jsou pyrolyl, tetrahydrofuryl apod.
Heteroarylová skupina, případně mající vhodný substituent, heteroaryloxy skupiny, případně mající vhodný substituent, je příkladem substituentu R1 sloučeniny obecného vzorce I v EP-A-532 088, přednostně se skupinou l-hydroxyethylindol-5-yl.Tato publikace je začleněna do odkazu.
Tricyklická sloučenina I a její farmaceuticky přijatelné soli, užité v předkládaném vynálezu, mají imunosupresivní, antibakteriální a jiné farmakologické účinky a jsou užitečné pro prevenci a léčbu odmítnutí transplantovaných orgánů nebo tkání, reakcí příjemce na transplantát, autoimunitních chorob, infekčních chorob apod. To je jak je spolu s jejich výrobní metodou uvedeno například v EP-A-184 162, EP-A-323 042, EP-A-423 714, EP-A-427 680,
EP-A-465 426, EP-A-480 623, EP-A-532 088, EP-A-532 089, EP-A-569 337, EP-A-626 385, WO89/05 303, WO93/05 058, WO96/31 514, WO91/13 889, WO91/19 495, WO93/5 059 apod., všechny tyto publikace jsou začleněny do odkazů.
Především sloučeniny označené FR900 506 (=FK506), FR900 520 (Askomycin),
FR900 523 a FR900 525 jsou produkovány rodem Streptomyces , jako je Streptomyces tsukubaensis, No.9 993 (depozitář : National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (dříve: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), datum uložení: 5. října, 1984, depozitní číslo: FERM BP-927), nebo Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis, No. 7238 (depozitář: National Institute of Bioscience and HumanTechnology Agency of Industrial Science and Technology, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (dříve: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), datum uložení: 12. ledna, 1985, depozitní číslo: FERM BP-928 (EP-A-0 184 162)). Sloučenina následujícího vzorce, FK506 (obecný název: Tacrolimus), je v tomto ohledu reprezentativní.
Chemický název: 17-allyl-1,14-dihydroxy- 12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1 -methyl vinyl]-23,25-dimethoxy-l 3,19,21,27-tetramethyl-l 1,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.04,9] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon • · · · · · * ·· · ·· ·· · * ·· ··· · ♦ · · · ······ · · ·· · · • · · · · · · ··· · ··· ··· ·· ···
Z tri cyklických sloučenin obecného vzorce I je výhodnější sloučenina, kde sousední páry R3 a R4, a R5 a R6, každý nezávisle tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy vázanými se členy každého páru;
o gq *
R a R , každý nezávisle značí vodíkový atom;
R9 je hydroxyl;
R10 je methyl, ethyl, propyl nebo allyl;
X je (vodíkový atom, vodíkový atom) nebo oxo;
Y je oxo;
R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R22, každý nezávisle značí methyl;
R24 je 3-R20-4-R2l-cyklohexyl, kde R20 je hydroxyl, alkyloxyl nebo -OCH2OCH2CH2OCH3 a
R je skupina hydroxy, -OCN, alkyloxy, heteroaryloxy případně mající vhodný substituent, -OCH2OCH2CH2OCH3, chráněná hydroxy, chlor, brom, jod, amínooxalyloxy, azid, p-tolyloxythiokarbonyloxy nebo R25R26CHCOO- (kde R25 je případně chráněný hydroxyl, nebo chráněná aminoskupina, a R26 je vodíkový atom nebo methyl), nebo R20 a R21 v kombinaci tvoří kyslíkový atom nebo epoxidový cyklus; a n je 1 nebo 2.
Zvláště výhodná tricyklická sloučenina obec. vzorce I obsahuje kromě FK506, deriváty Ascomycinu jako je halogenovaný derivát 33-epi-chloro-33-desoxy Ascomycin popsaný v EP-A-427 680 v příkladě 66a apod.
Další vhodné makrolidické sloučeniny obsahují Rapamycin popsaný v MERCK INDEX, 12 vydání, N0.8 288, a jeho deriváty. Vhodné příklady obsahují O-substituovaný derivát popsaný ve WO95/16 691 na str.l, vzorec A, kde čtyřicátý hydroxyl je -ORi (kde Rj je hydroxyalkyl, hydroalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl nebo aminoalkyl), jako je 40-0-(2-hydroxy)ethyl Rapamycin, 40-0-(3-hydroxy)propyl Rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl Rapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl) Rapamycin. Tyto O-substituované deriváty jsou vyráběny za vhodných podmínek reakcí Rapamycinu (nebo dihydro nebo deoxo Rapamycinu) a organické radikálové vazby s odstupující skupinou (např.
RX kde R je organický radikál požadovaný jako O-substituent, jako je alkylová, allylová a benzylová skupina, a X je odstupující skupina, jako je CCbC(NH)O a CF3SO3). Zvolené podmínky: X je CC13C(NH)O, kyselé nebo neutrální prostředí za přítomnosti trifluoromethansulfonové, kafrsulfonové a p-toluensulfonové kyseliny, nebo jejich odpovídajících pyridiniových nebo substituovaných pyridiniových solí, a kde X je CF3SO3, v přítomnosti báze jako je pyridin, substituovaný pyridin, diisopropylethylamin a pentamethylpiperidin. Nej vhodnější rapamycinový derivát je 40-O-(2-hydroxy)ethyl Rapamycin, jak uvedeno ve WO94/09 010. Obsah výše uvedených odkazů je zahrnut do specifikace odkazem.
Farmaceuticky přijatelné soli tricyklické sloučeniny obecného vzorce I, Rapamycin a jeho deriváty, jsou netoxické a farmaceuticky přijatelné běžné soli, s anorganickou nebo organickou bází, jako jsou soli alkalických kovů(např.soli sodíku, draslíku apod.), soli kovů alkalických zemin (např. soli vápníku, hořčíku apod.), amoniové a aminové soli (např. soli triethylaminu, N-benzyl-N-methylaminu apod.).
Do makrolidické sloučeniny předkládaného vynálezu je možno začlenit konformer, nebo jeden nebo dva páry stereoisomerů, jako jsou optické a geometrické isomery, díky asymetrickému uhlíkovému atomu a dvojné vazbě. Takové konformery a isomery jsou také zahrnuty v předkládaném vynálezu. Navíc, makrolidické sloučeniny tvoří solváty, které jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Příkladem vhodného solvátu je hydrát a ethanolát.
Choroby spojené se suchým okem zahrnují ty shora zmíněné, včetně hypolakrimace, alakrimy, xeroftalmie, Sjogrenova syndromu, keratokonjunktivitidy sicca, Stevens-Johnsonova syndromu, očního pemfigoidu, blefaritidy, cukrovky apod., suché oko pozorované po operaci šedého zákalu, spojené s alergickou konjunktivitidou apod. Též suché oko, vlivem hypolakrimace, způsobené dlouhodobou prací s monitorem, nebo v klimatizovaných místnostech se suchým vzduchem apod.
Léčebné činidlo předkládaného vynálezu je účinné proti výše zmíněné suchosti oka, pro zlepšení subjektivních symptomů suchého oka, a pro prodloužení doby rozrušení slzného filmu (BUT) apod.
Léčba v kontextu předkládaného vynálezu zahrnuje prevenci, vyléčení, zmírnění symptomů, redukci symptomů, prevenci postupu choroby apod.
Makrolidickou sloučeninu předkládaného vynálezu je možno použít jako farmaceutický přípravek pro lidi a zvířata, a používá se celkově, nebo místně orálním, intravenozním(včetně infuzí), podkožním, rektálním nebo vaginálním podáním, lokálním vpravením do oka (včetně oční masti). S ohledem na celkový vliv a výrazný efekt je zvláště výhodná forma místního podání do oka.
Dávka makrolidické sloučeniny se liší v závislosti na charakteru onemocnění, věku, tělesné váze pacienta, člověka nebo zvířete, podmínkách pro léčbu, požadovaném léčebném efektu, metodě podání, době léčby apod. Pokud se podává celkově, dávka je od 0,0001 do 1 000 mg, výhodně 0,001 až 500 mg podaných v jediné dávce nebo ve dvou až čtyřech oddělených dávkách denně, nebo podávaných udržovací metodou. Pokud se podává lokálně do oka, přípravek obsahující účinnou látku v rozmezí 0,001 až 10,0 hmotnostně objemových procent, výhodně 0,005 až 5,0 hmotnostně objemových procent, je aplikován do oka několikrát denně, nejlépe 1 až 6krát denně.
Podle předkládaného vynálezu je účinná makrolidická sloučenina podávána samostatně, nebo v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými složkami a po vytvoření lékové formy je podávána jako přípravek vyrobený konvenční metodou. Lékovou formou jsou například oční kapky, oční mast, prášek, granule, tablety, tobolky, injekce, mast apod. Přednost je dávána očním kapkám a oční masti. Tyto přípravky jsou vyráběny konvenčními metodami Jako orální přípravek se používá stálý roztok vyrobený stejným způsobem jako přípravek v EP-A-0 240 773. Oční kapky jsou vyrobeny obdobným způsobem, jako oční kapky popsané v EP-A-0 406 791. Pokud je požadováno, jsou přidány přísady obecně užívané pro oční kapky, jako je isotonisační přísada (např. chlorid sodný), pufrující činidlo (např. kyselina boritá, hydrogenfosforečnan dvojsodný, dihydrogenfosforečnan sodný apod.), konzervační látky (např. benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, chlorbutanol apod.), plnidla [např. cukr (laktoza, manitol, maltóza apod.), hyaluronová kyselina a její soli (hyaluronát sodný, draselný apod.), mukopolysacharidy (např. chondroitin sulfát), polyakrylát sodný, karboxyvinylpolymer, sítovaný polyakrylát apod.]. Obsah zmíněných odkazů je v této souvislosti zahrnut do popisu odkazem.
Předkládaný vynález je dále podrobněji vysvětlen na příkladech, kterými ale není nijak limitován.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
S použitím FK506 jako účinné látky byly v předkládaném vynálezu připraveny 0,06% oční kapky (suspenze) následujícího složení a použity jako testovací léčivo.
Testovací léčivo
Suspenze následujícího složení byla vyrobena způsobem popsaným v EP-A-0 406 791 (Příklad 6).
FK506 0,6 mg polyvinyl alkohol 7,0 mg hydrogenfosforečnan dvojsodný dodekahydrát 0,05 mg dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát kyselina fosforečná hydroxid sodný chlorid sodný benzalkonium chlorid injekční voda
Celkové množství
0,76 mg odpovídající množství odpovídající množství 8,56
0,1 mg odpovídající množství ml
Výše zmíněné testovací léčivo bylo nepřetržitě podáváno dvakrát denně po dva týdny muži (44 let) majícímu subjektivní symptomy suchého oka (pocit suchosti, cizího tělesa a písku) a tyto symptomy odezněly.
Tímto výsledkem byla potvrzena efektivnost testovacího léčiva pro zlepšení subjektivních symptomů suchého oka.
Příklad 2
S použitím účinné látky FK506 v procentuálním zastoupení 0,01% a 0,1% byly připraveny oční kapky (suspenze) stejného složení jako v Příkladě 1 a použity jako testovací léčiva. Základ očních kapek byl použit jako srovnávací léčivo.
Výše zmíněná testovací léčiva a srovnávací léčivo byla vkapávána čtyřikrát denně v 8°°,
14°° a 17°° po dobu 7 dní 181etým pacientům (6 ve skupině),.
Doba rozrušení slzného filmu (ve vteřinách) pravého oka byla měřena před vkápnutím a 8 dní po vkapávání. Rozdíl před a po vkapávání byl změřen a brán jako odchylka průměru doby rozrušení slzného filmu.
Doba rozrušení slzného filmu byla měřena běžnými metodami. Po vkápnutí fluoresceinu se slzný film na povrchu oka utvořil mrknutím. Povrch oka byl bez možnosti mrknutí pozorován mikroskopem a byla změřena doba do rozrušení slzného filmu (prasknutí povrchovým napětím). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Skupina Průměrná odchylka doby rozrušení slzného filmu (s)
skupina srovnávacího léčiva +0,17
skupina 0,01% FK506 očních kapek +0,58
skupina 0,1% FK506 očních kapek +0,75
·· · ·· · • 9 9 9 • · ·
9 9
9 9
9 99 9
Výše uvedenými výsledky byla potvrzena efektivnost testovacího léčiva na prodloužení doby rozrušení slzného filmu, což je jeden z diagnostických testů slzné tekutiny suchého oka.
Průmyslová využitelnost
Léčebné činidlo předkládaného vynálezu, které obsahuje makrolidickou sloučeninu jako účinnou látku, výrazně zlepšuje zejména subjektivní symptomy suchého oka a hodnocení slzné tekutiny, např. doba rozrušení slzného filmu apod. Proto je léčivé činidlo předkládaného vynálezu navrhováno jako užitečné při léčbě suchého oka.
Tato přihláška je založena na přihlášce č. 60/132 009 registrované ve Spojených státech amerických, jejíž obsah je začleněn v odkazech.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Činidlo pro léčbu suchého oka, vyznačující se tím, že obsahuje makrolidickou sloučeninu jako účinnou látku.
  2. 2. Činidlo podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje makrolidickou sloučeninu, kterou je tricyklická sloučenina obecného vzorce I kde sousední páry R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6, každý nezávisle
    a) obsahuje dva sousední vodíkové atomy, kde R2 je případně alkyl, nebo
    b) tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy vázanými se členy každého páru;
    R7 je vodíkový atom, hydroxyl, alkyloxyl, nebo chráněný hydroxyl,nebo tvoří oxo skupinu s R1;
    R8 a R9, každý nezávisle značí vodíkový atom, nebo hydroxyl;
    R10 je vodíkový atom, alkyl, alkenyl, alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, alkenyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, nebo alkyl substituovaný oxo skupinou;
    X je oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina vzorce -CH2O-;
    Y je oxo, (vodíkový atom, hydroxyl), (vodíkový atom, vodíkový atom), nebo skupina vzorce N-NR1 ’R12 nebo N-OR13;
    R a R , každý nezávisle značí vodíkový atom, alkyl, aryl nebo tosyl;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23, každý nezávisle značí vodíkový atom, nebo alkyl; R24 je případně substituovaný cyklus případně obsahující jeden, nebo více heteroatomů;
    • • • 4 • • · ♦ 9 9 ► • 9 • · • 9 4 • ♦ · • 9 • · • • • 9 * • • · • • · · 99 9 ♦ · 9 9
    anjelnebo2, kde
    Y, R10 a R23 případně tvoří, spolu s uhlíkovým atomem se kterým se váží, nasycenou nebo nenasycenou 5 nebo óčlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, síru a/nebo kyslíkový atom. Heterocyklická skupina je substituována jednou nebo více z následujících skupin: alkyl, hydroxy, alkyloxy, benzyl, skupina vzorce -CHjSeCCóHs), a alkyl substituovaný jedním nebo více hydroxyly, nebo farmaceuticky » přijatelnou solí.
    X v
  3. 3. Činidlo podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že makrolidická sloučenina je FK506.
  4. 4. Činidlo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že je ve formě přípravku pro místní podání do oka.
  5. 5. Činidlo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že prodloužuje dobu rozrušení slzného filmu.
  6. 6. Způsob léčby suchého oka, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství makrolidické sloučeniny osobě se symptomy suchého oka. 7
  7. 7. Použití makrolidické sloučeniny k výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu suchého oka.
CZ20013769A 1999-04-30 2000-04-26 Činidlo pro léčbu suchého oka CZ20013769A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13200999P 1999-04-30 1999-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013769A3 true CZ20013769A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22452015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013769A CZ20013769A3 (cs) 1999-04-30 2000-04-26 Činidlo pro léčbu suchého oka

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1173177B2 (cs)
JP (2) JP5036934B2 (cs)
KR (1) KR20020015316A (cs)
CN (1) CN1190194C (cs)
AR (1) AR023807A1 (cs)
AT (1) ATE281167T1 (cs)
AU (1) AU777915B2 (cs)
BR (1) BR0011225A (cs)
CA (1) CA2372448A1 (cs)
CZ (1) CZ20013769A3 (cs)
DE (1) DE60015516T2 (cs)
ES (1) ES2232439T3 (cs)
HK (2) HK1046099A1 (cs)
HU (1) HUP0200864A3 (cs)
IL (1) IL146162A0 (cs)
MX (1) MXPA01010988A (cs)
NO (1) NO20015288L (cs)
NZ (1) NZ515339A (cs)
PT (1) PT1173177E (cs)
TR (1) TR200103119T2 (cs)
TW (1) TWI230066B (cs)
WO (1) WO2000066122A1 (cs)
ZA (1) ZA200108905B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20013769A3 (cs) * 1999-04-30 2002-03-13 Sucampo Ag Činidlo pro léčbu suchého oka
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7033604B2 (en) 2001-07-06 2006-04-25 Sucampo Ag Composition for topical administration
TWI324925B (en) * 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
AU2003256068A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising fk506 derivatives and the ir use for the treatment of allergic diseases
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
WO2004062669A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-29 Sucampo Ag Use of a macrolide compound for treating dry eye
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7083802B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
AU2004274026A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
CA2541302A1 (en) 2003-10-06 2005-04-14 Ophtecs Corporation Ophthalmic composition for treating tear dysfunction
US20060258698A1 (en) 2005-02-09 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
AU2006270041B2 (en) 2005-07-18 2011-08-18 Minu, Llc Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
EP2001466B1 (en) 2006-03-23 2016-01-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Low-dose rapamycin for the treatment of vascular permeability-related diseases
EP2335735A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-22 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome
KR20200069261A (ko) * 2017-05-30 2020-06-16 엑시모어 엘티디. 항생제 마크로라이드를 전달하는 안구건조증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP3691654A4 (en) 2017-09-25 2021-11-24 Surface Pharmaceuticals, Inc. OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF EYE SURFACE DISEASES
MX2021007709A (es) 2018-12-27 2021-12-15 Surface Ophthalmics Inc Composiciones farmacéuticas oftálmicas y procedimientos para el tratamiento de las enfermedades de la superficie ocular.
US12310981B2 (en) 2021-05-10 2025-05-27 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
US12440510B2 (en) 2021-05-10 2025-10-14 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69016515T2 (de) * 1989-07-05 1995-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Wässriges flüssiges Mittel zur äusserlichen Anwendung.
CA2102241C (en) * 1991-04-26 2003-12-30 Manabu Mochizuki Use of macrolide compounds for eye diseases
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2002509555A (ja) * 1998-04-06 2002-03-26 藤沢薬品工業株式会社 新規用途
KR100406823B1 (ko) * 1998-04-27 2003-11-21 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 의약 조성물
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
CZ20013769A3 (cs) * 1999-04-30 2002-03-13 Sucampo Ag Činidlo pro léčbu suchého oka

Also Published As

Publication number Publication date
JP5036934B2 (ja) 2012-09-26
AU777915B2 (en) 2004-11-04
HK1043321A1 (en) 2002-09-13
PT1173177E (pt) 2005-03-31
NO20015288D0 (no) 2001-10-29
ES2232439T3 (es) 2005-06-01
ZA200108905B (en) 2002-12-24
EP1173177B2 (en) 2014-03-05
TR200103119T2 (tr) 2002-04-22
ATE281167T1 (de) 2004-11-15
CN1353608A (zh) 2002-06-12
AR023807A1 (es) 2002-09-04
MXPA01010988A (es) 2004-04-21
HK1043321B (en) 2005-07-15
DE60015516T2 (de) 2005-12-01
DE60015516D1 (de) 2004-12-09
EP1173177A1 (en) 2002-01-23
NO20015288L (no) 2001-10-29
CA2372448A1 (en) 2000-11-09
JP2012116857A (ja) 2012-06-21
IL146162A0 (en) 2002-07-25
BR0011225A (pt) 2002-03-19
HUP0200864A2 (hu) 2002-07-29
EP1173177B1 (en) 2004-11-03
HK1046099A1 (zh) 2002-12-27
HUP0200864A3 (en) 2004-07-28
AU4142900A (en) 2000-11-17
CN1190194C (zh) 2005-02-23
WO2000066122A1 (en) 2000-11-09
KR20020015316A (ko) 2002-02-27
JP2002543132A (ja) 2002-12-17
TWI230066B (en) 2005-04-01
NZ515339A (en) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6872383B2 (en) Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
CZ20013769A3 (cs) Činidlo pro léčbu suchého oka
US7033604B2 (en) Composition for topical administration
US6384073B1 (en) Use of macrolide compounds for treating glaucoma
US6864232B1 (en) Agent for treating visual cell function disorder
US20020187998A1 (en) Local ophthalmic agent for treatment of ocular inflammation
US20050239813A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fk506 derivatives and their use for the treatment of allergic diseases
US20040198763A1 (en) Method of treating dry eye with a macrolide compound
CA2356382A1 (en) Agent for treating visual cell function disorder
EP1458405A1 (en) Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases
AU2002314558A1 (en) Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent