CZ20013658A3

CZ20013658A3 - Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh

Info

Publication number: CZ20013658A3
Application number: CZ20013658A
Authority: CZ
Inventors: Claude Singer; Anita Liberman; Nina Finkelstein
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2000-04-18
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CN1680374A; HRP20010747A2; CA2368815A1; CN1679586A; ZA200108220B; WO2000062782A1; HUP0200839A3; JP2004500324A; HUP0200839A2; SK14672001A3; RU2001128229A; PL366289A1; IL146023A0; YU74101A; CN1356903A; TR200103028T2; CN1680365A; KR20020019902A; HK1044116A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká syntetické organické chemie, zejména syntézy sloučenin obsahujících piperazinový kruh, například mirtazapinu, a krystalizace mirtazapinu z různých rozpouštědel a systémů rozpouštědel.

Dosavadní stav techniky

Mirtazapin, tj. l,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2,l-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin, mající obecný vzorec I

CH₃ byl povolen U.S. Food and Drug Administratíon pod ochrannou známkou Remeron pro léčení deprese. Mirtazapin má tetracyklickou chemickou strukturu, která není příbuzná s ostatními třídami antidepresiv, jakými jsou selektivní reuptake inhibitory serotoninu, tricykly nebo inhibitory monoaminooxidasy. Mirtazapin patří ke sloučeninámpiperazinoazepinové skupiny.

Mirtazapin lze připravit způsoby popsanými v patentu US 4,062,848. Při použití způsobu popsaného v patentu US 4,062,848 se ve třístupňovém procesu, při kterém se jako

01-3188-01-Če výchozí materiál použije 2,3-substituovaný derivát pyridinu, připraví 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinový meziprodukt mirtazapinu. Jak tedy ukazuje reakční schéma 1, pokud se jako výchozí materiál použije 2-amino-3-kyanopyridin, potom je pro získání mirtazapinu při provádění způsobu podle patentu US 4,062,848 zapotřebí čtyř syntetických kroků. Je tedy žádoucí vyvinout způsob výroby mirtazapinu, který by vyžadoval méně kroků, a tedy méně reakčního činidla, rozpouštědla a času.

Reakční schéma 1

/ h₃c ch₂-ch₂

Krok 2

KOH

EtOH

1- (3-kyanomethylpyridyl-Ž'·' · r4-methyl-2-fenylpiperaziř}

2-aitiino-3-kyanopyridin

W-methyl-l-fenyl-2,2 '-iminodietylchlorid

1-(3-karboxymetylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenyl-piperazin

1-(3-hydroxymetylpyridyl-2)

-4-methyl-2-fenylpiperazin mirtazapin

01-3188-01-Ce

Při provádění způsobu podle patentu US 4,062,848 se l-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinový meziprodukt mirtazapinu připraví hydroíýzou nitrilu 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu za vysoce bazických podmínek 25 mol hydroxidu draselného na 1 mol nitrilu, a to při vysoké teplotě a dlouhé reakční době (24 hodin). Tyto náročné reakční podmínky vyžadují velké úsilí při purifikaci výsledného produktu a navíc znečišťují okolní prostředí odpadem vznikajícím při neutralizaci a používání velkých objemů koncentrovaných zásaditých roztoků. Vysoce bazické podmínky a dlouhé reakční časy činí způsob podle patentu US 4,062,848 nákladným, přičemž jeho hlavní nevýhodou je zejména dlouhá reakční doba.

Podle postupu popsaného v patentu US 4,062,848 se surový mirtazapin rekrystalizuje pouze z etheru a petroletheru 40-60. Manipulace s oběma rozpouštědly, t j . etherem i petroletherem 40-60, je v průmyslové výrobě velmi obtížná.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy mirtazapinu, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce r:

H₃C·

01-3188-01-Če za vzniku sloučeniny obecného vzorce

a přidáni činidla uzavírajícího kruh k získané sloučenině za vzniku mirtazapinu, přičemž R¹ se zvolí z množiny sestávající z hydroxymethylové skupiny, chlormethylové skupiny, brommethylové skupiny a jodmethylové skupiny; R² znamená amin; a R³se zvolí z množiny sestávající z atomu chloru, fluoru, bromu a jodu.

U výhodného provedení způsobu přípravy mirtazapinu se 2-amino-3-hydroxymethylpyridin uvede do reakce s N-methyl-1-fenyl-2,2'-iminodiethylchloridem za vzniku 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu, ke kterému se přidá kyselina sírová za vzniku mirtazapinu.

Nyní se dále zjistilo, že 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinový meziprodukt mirtazapinu lze připravit hydrolýzou nitrilu 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu za použití nových, příznivějších reakčních podmínek. Nové reakční podmínky podle vynálezu zahrnují nízký molární poměr hydroxidu draselného ku. nitrilu a kratší reakční časy.

Vynález se dále týká vylepšeného způsobu přípravy l—(3— -karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu hydrolýzou l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu, která zahrnuje

01-3188-01-Ce uvedení 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu do reakce s bází, přičemž báze je přítomna v poměru až přibližně 12 mol báze ku 1 mol 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu.

U výhodného provedení vynálezu se poměr báze ku l—(3— -kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu pohybuje přibližně od 12 mol báze ku 1 mol 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu do přibližně 9 mol báze ku 1 mol 1- (3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu.

U dalšího výhodného provedení vynálezu je bází hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.

U dalšího provedení podle vynálezu se směs l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu a báze ohřeje na alespoň přibližně 130 °C.

U dalšího provedení podle vynálezu se hydrolýza l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu provádí ve směsi vody a rozpouštědla zvoleného z množiny sestávající z methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, butanolu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu a dimethylsulfoxidu.

Vynález se rovněž týká vylepšeného způsobu výroby mirtazapinu ze surového mirtazapinu, který zahrnuje (a) ohřátí směsi surového mirtazapinu a rozpouštědla a (b) izolaci mirtazapinu.

U výhodného provedení podle vynálezu se do ohřáté směsi mirtazapinu a rozpouštědla přidá voda, která usnadní vysrážení mirtazapinu.

U dalšího' provedení podle vynálezu jsou výhodnými rozpouštědly methanol, ethanol, isopropanol, aceton, toluen a hexan a stejně tak jejich směsi.

01-3188-01-Ce

U dalšího provedení podle vynálezu jsou rozpouštědly toluen, hexan a methylenchlorid.

výhodnými

Vynález se týká nového způsobu přípravy sloučenin obsahujících piperazinový kruh, jakou je například mirtazapin, přičemž způsob podle vynálezu je naznačen v níže uvedeném reakčním schématu 2. Výhodou způsobu podle vynálezu oproti způsobu spadajícího do dosavadního stavu techniky je, mimo jiné, vyšší výtěžek, menší počet kroků v porovnání s alternativními metodami a snížené náklady na surový materiál.

Reakční schéma 2

mirtazapin

Vynález se konkrétněji týká způsobu výroby mirtazapinu ze sloučenin obecného vzorce II, III a IV. V reakčním schématu 2, které naznačuje provádění způsobu podle vynálezu, mají substituenty obecného vzorce II následující významy:· R¹označuje hydroxymethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, brommethylovou skupinu nebo jodmethylovou skupinu a R² označuje

01-3188-01-Če amin, výhodně aminovou skupinu. Sloučenina obecného vzorce II se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III, kde R³znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde má R¹ výše definovaný význam.

Při provádění způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid. Do směsi sloučeniny obecného vzorce II a rozpouštědla se přidá sloučenina obecného vzorce III a výsledná směs se zahřeje. Výhodně se reakční směs ohřeje na refluxní teplotu rozpouštědla. Směs se ohřívá za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Mirtazapin se následně získá uzavřením kruhu sloučeniny obecného vzorce IV. Uzavření kruhu sloučeniny obecného vzorce IV lze provádět za použití činidla uzavírajícího kruh. Vhodnými činidly uzavírajícími kruh jsou dehydratační nebo dehydrohalogenační činidla. Dehydratační nebo dehydrohabogenační činidla, která lze přidat do reakční směsi za tímto účelem, zahrnují kyseliny, jakými jsou například kyselina sírová, koncentrovaná kyselina sírová, koncentrovaná kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforová (PPA), oxychlorid fosforečný, oxid fosforitý, oxid fosforečný a Lewisovy kyseliny, jakými jsou například chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, fluorid boritý, chlorid antimoničný a chlorid zirkoničitý.

Zvláště výhodnými dehydratačními činidly jsou kyselina sírová a deriváty fosforu, jako například PPA, a oxychlorid fosforečný. Jako nejvýhodnější se jeví koncentrovaná kyselina sírová. Zvláště výhodným dehydrohalogenačním činidlem je chlorid hlinitý.

01-3188-01-Če

U výhodného provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce II, III a IV sloučeniny obecného vzorce II', III' resp. IV', které jsou znázorněny v níže uvedeném reakčním schématu III. U jednoho provedení podle vynálezu se 2-amino-3-hydoxymethylpyridin uvede do reakce s N-methyl-l-fenyl-2,2'-iminodiethylchloridem za vzniku l—{3— -hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu. Při provádění způsobu podle vynálezu se 2-amino-3-hydroxymethylpyridin (II') přidá do rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla zahrnují 1,2-dichlorethan, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid. Do získané směsi rozpouštědla se přidá V-methyl-l-fenyl-2,2'-imidodiethylchlorid (III') a výsledná směs se ohřeje. Reakční směs se výhodně ohřeje na refluxní teplotu rozpouštědla. Směs se zahřívá do té doby, než se vytvoří 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin a reakce je kompletní. Vhodnou reakční dobou je přibližně 6 až 24 hodin. l-(3-Hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin se následně převede na mirt^zapin uzavřením kruhu.

fosforečný. Zvláště kyselina sírová a

Uzavření kruhu 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu se provádí za silně dehydratačních (R¹⁼OH) podmínek, výhodně za zvýšené teploty. Vhodná dehydratační činidla zahrnují kyseliny, jakými jsou například kyselina sírová, koncentrovaná kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforová (PPA), oxychlorid fosforečný, oxid fosforitý a oxid výhodnými dehydratačními činidly jsou deriváty fosforu, například PPA, a oxychlorid fosfprečný. Nejvýhodnější je koncentrovaná kyselina sírová.

01-3188-01-Če

Reakční schéma 3

' II' '

2-amino-3-hydroxymethylpyridin III '

N-methyl-l-fenyl-2,2 '-iminodiethylchlorid

mirtazapin

IV'

1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin

Vynález rovněž poskytuje nové způsoby přípravy l-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinového meziproduktu mirtazapinu z nitrilu 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu, při kterém se nitril (i) hydrolyzuje bází za použití nového nízkého molárního poměru báze ku nitrilu l—(3— -kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu a (ii) hydrolyzuje za použití - krátkých reakčních časů.

Při provádění zlepšených způsobů přípravy l-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinového meziproduktu mirtazapinu se nitril 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla. Výhodná organická rozpouštědla zahrnují polární aprotická rozpouštědla a alkoholy. Výhodnými aprotickými organickými rozpouštědly jsou například dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid. Výhodnými alkoholy jsou methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol apod. Do reakční směsi . se přidá vhodné množství báze, jakou je například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Výhodným

01-3188-01-Ce množstvím báze, jakou je například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, je přibližně až 12 mol báze na 1 mol nitrilu (například 12:1 KOH ku nitrilu). Množství báze, jakou je například hydroxid draselný, se výhodně pohybuje přibližně od 9 mol hydroxidu draselného na 1 mol nitrilu (9:1 KOH ku nitrilu) do přibližně 12 mol hydroxidu draselného na 1 mol nitrilu (12:1 KOH ku nitrilu).

Při provádění způsobu podle vynálezu se směs nitrilu l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu, rozpouštědla a báze ohřeje alespoň na přibližně 130 °C. Výhodnými reakčními teplotami jsou teploty přibližně 130 °C až 150 °C. U jednoho provedení podle vynálezu lze reakci provádět za zvýšeného tlaku, který usnadní dosažení vysokých teplot. Výhodným tlakem je přibližně alespoň 0,3 MPa. Výhodným tlakem je tlak přibližně 0,3 MPa až 0,4 MPa. Reakční směs se zahřívá až do okamžiku, kdy je reakce kompletní. Ukončení reakce lze monitorovat pomocí HPLC. Doba potřebná pro ukončení hydrolýzy nitrilu se bude měnit v závislosti na použité reakční teplotě. Vyšší reakční teploty zpravidla vyžadují kratší reakční časy, zatímco nižší reakční teploty vyžadují obecně delší reakční časy. Přestože reakční doba není u způsobu podle vynálezu nijak omezená, lze za výhodné považovat přibližně dvouhodinové až osmihodinové reakční časy. Po ukončení reakce se pH hodnota reakční směsi sníží, výhodně na přibližně 6 až 7. Výhodně se pH hodnota sníží přidáním kyseliny chlorovodíkové. l-(3-Kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinový meziprodukt mirtazapinu se izoloval následným propláchnutím a filtrací reakční směsi.

U dalšího provedení podle vynálezu se reakční směs nitrilu 1- (3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu a hydroxidu draselného ohřívala za současného použití minimálního množství vody, například přibližně 0,25 ml až 1 ml vody na 1 g KOH, a

01-3188-01-Ce malého množství aprotického rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid, které se přidá v množství přibližně 0,1 g až 0,5 g aprotického rozpouštědla na 1 g nitrilu, a to v téměř koncentrovaném stavu za atmosférického tlaku. 1-(3-Kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinový meziprodukt mirtazapinu se izoloval následným propláchnutím a filtrací reakční směsi.

Nové způsoby výroby 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinového meziproduktu mirtazapinu z nitrilu l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu významně redukují množství použitého hydroxidu draselného z 25 mol hydroxidu draselného na 1 mol nitrilu (patent US 4,062,848) na přibližně 12 mol nebo méně hydroxidu draselného na 1 mol nitrilu. Redukce množství potřebné báze významně zjednodušuje zpracování reakční směsi a minimalizuje problémy související se znečišťováním okolního prostředí.

Vynález rovněž poskytuje nové způsoby výroby čistého mitrazapinu purifikací surového mirtazapinu rekrystalizací. Po uzavření kruhu 1-(3-hydroxymethylpyridylu-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu se získaný surový mirtazapin purifikuje rekrystalizací.

Zjistilo se, že pro rekrystalizací surového mirtazapinu lze použít běžná rozpouštědla, jakými jsou například toluen nebo methylenchlorid, a systémy rozpouštědel, například směs alkoholu a vody. Podle vynálezu se surový mirtazapin suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Výhodná rozpouštědla zahrnují methanol, ethanol, isopropanol a aceton a rovněž jejich směsi nebo směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel s vodou. Další výhodná rozpouštědla rovněž zahrnují toluen, hexan a methylenchlorid. Výhodné jsou rozpouštědlové směsi vody a ethanolu. Zvláště výhodné jsou rozpouštědlové směsi,

01-3188-01-Če kde se poměr ethanolu ku vodě pohybuje v rozmezí přibližně od 1:1 do 1:4.

Při provádění způsobu podle vynálezu se suspenze surového mirtazapinu a rozpouštědla ohřívá na vhodnou teplotu. Vhodné teploty zahrnují například refluxní teplotu rozpouštědlového systému použitého u konkrétního provedení podle vynálezu. U provedení podle vynálezu, kde se použije jako rozpouštědlo toluen, je vhodnou teplotou například přibližně 110 °C. Purifikovaný mirtazapin se vysráží po ochlazení reakční směsi. Filtrace a sušení výsledné sraženiny poskytne purifikovaný rekrystalizovaný mirtazapin.

U dalšího příkladného provedení se surový mirtazapin suspenduje v rozpouštědle, jakým je například ethanol, a směs se ohřeje na refluxní teplotu. Potom se po kapkách přidá voda a roztok se ochladí, čímž se usnadní vysrážení mirtazapinu. Získaná sraženina se purifikuje filtrací, propláchnutím a vysušením za vzniku purifikovaného mirtazapinu. Rekrystalizovaný mirtazapin může být vodným aduktem a může tedy obsahovat až 3 % hmotn. vody.

Rozpouštědla a systémy rozpouštědel, která lze použít při provádění způsobů podle . vynálezu, jsou vhodná pro reakce prováděné v průmyslovém měřítku a jsou pro tyto průmyslové reakce vhodnější než ether nebo petrolether 40-60. Krystalizační výtěžek se navíc použitím systému rozpouštědel podle vynálezu výrazně zvýší.

Mirtazapin a meziprodukty mirtazapinu, tj. l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin a 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin, obsahují asymetrický atom uhlíku, takže kromě racemických směsí lze připravit i samostatné optické isomery. Do rozsahu vynálezu tedy spadají způsoby

01-3188-01-Če zahrnující tyto optické isomery, stejně jako způsoby zahrnující racemické směsi.

Podle vynálezu lze připravit farmaceutické kompozice mirtazapinu, které jsou zvláště vhodné pro léčení deprese. Tyto kompozice obsahují terapeuticky účinné množství mirtazapinu s' farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo excipienty, které jsou odborníkům v daném oboru známy.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-feny1piperazinu

Do 50ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem a teploměrem se zavedl 1 g (0,008 mol) 2-amino-3-hydroxymethylpyridinu a 20 ml 1,2-dichlorethanu. Zahájilo se míchání a do suspenze se přidalo 2,8 g (0,012 mol) N-methyl-1-fenyl-2,2'-iminodiethylchloridu. Reakčni směs se ohřála na refluxní teplotu (přibližně 80 °C) a při této teplotě se udržovala 6 h.

Po uplynutí šesti hodin se reakčni směs ochladila a rozpouštědlo (1,2-dichlorethan) se odstranilo suchou destilací. Získal se žlutavý prášek, který obsahoval 1,8 g 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu (80% výtěžek). Tento prášek lze použít bez další purifikace pro přípravu mirtazapinu.

01-3188-01-Ce

Příklad 2

Příprava mirtazapinu

Do 50ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem a teploměrem, která obsahovala přibližně 5 ml koncentrované kyseliny sírové předem ochlazené na 10 °C, se přidalo 1,8 g 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu. Získaný roztok se míchal 4 h při pokojové teplotě, načež se ohřál na teplotu přibližně 50 °C až 60 °C a při této teplotě se udržoval 1 h. Po ochlazení se reakční směs přidala za míchání ke 25 g ledu a neutralizovala koncentrovaným roztokem amoniaku nebo hydroxidem sodným. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací. Matečný louh se odpařil za podtlaku dosucha. Vzniklá sraženina i zbytek z matečného louhu se suspendovaly (každý) v přibližně 20 ml isopropanolu. Sloučené isopropanolové extrakty se odpařily dosucha. Získal se olej, který obsahoval 1,35 g mirtazapinu (80% výtěžek).

Příklad 3

Příprava mirtazapinu

Přibližně do 5 ml koncentrované kyseliny sírové se přidal 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin (1,8 g). Výsledný roztok se míchal 6 h při 35 °C. Po ochlazení se reakční směs přidala za míchání ke 25 g ledu a alkalizovala koncentrovaným roztokem amoniaku nebo roztokem hydroxidu sodného na pH 10. Izolovaná sraženina se extrahovala v methylenchloridu a extrakt se odpařil dosucha. Získalo se 1,6 g mirtazapinu (95% výtěžek).

01-3188-01-Ce

Příklad 4

Příprava 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu

Ve 340 ml ethanolu a 34 ml vody se rozpustil l-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazin (54 g) . Do reakční směsi se přidal 85% hydroxid draselný (113 g) ve formě vloček a reakční směs se v autoklávu zahřála na 140 °C. Tlak v autoklávu se zvýšil na 0,3 MPa až 0,4 MPa a reakční směs se za tohoto tlaku míchala 5 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladila, ethanol se ze směsi odstranil vakuovou destilací, přidala se čerstvá voda a toluen a vytvořené dvě fáze se separovaly. Vodný roztok se neutralizoval přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5 až 7. Při pH 6,5 až 7 se voda odpařila a přidal se toluen. Anorganické soli se odfiltrovaly a toluenový roztok poskytl po odpaření dosucha 52 g 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu (90% výtěžek).

Příklad 5

Příprava 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu

Do 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu (54 g) se přidal hydroxid draselný (150 g KOH vloček, 85%) 75 ml vody a 6,5 g DMSO a reakční směs se ohřála na 145 °C až 150 °C a při této teplotě míchala 8 h. Po osmi hodinách se anorganická fáze obsahující vodu a hydroxid draselný oddělila a organická fáze obsahující převážně produkt ve formě oleje se ochladila. Přidala se čerstvá voda a toluen a vzniklé dvě fáze se separovaly. Vodný roztok se neutralizoval přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5 až 7. Při pH 6,5 až 7 se voda odpařila a přidal se toluen. Anorganické soli se odfiltrovaly

01-3188-01-Ce _:u A/ ’ a toluenový roztok poskytl po odpaření dosucha 52 g l-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu (90% výtěžek).

Příklad 6

Rekrystalizace mirtazapinu

Mirtazapin. (20 g) získaný v příkladech 2 a 3 se suspendoval ve 20 ml ethanolu a ohřál na refluxní teplotu. Při refluxní teplotě se do roztoku v průběhu jedné hodiny po kapkách přidalo 40 ml vody, načež se roztok ochladil na 10 °C. Výsledný filtrační koláč se propláchnul roztokem vody a ethanolu (2:1) a za vakua sušil při 60 °C. Získalo se 18 g rekrystalizovaného mirtazapinu v 90% výtěžku.

Tabulka 1 uvádí souhrn dalších experimentů obecně prováděných výše popsanými postupy, přičemž „% výtěžek označuje procentický výtěžek mirtazapinových krystalů získaných ze surového mirtazapinu.

01-3188-01-Če ί ?

ί .

7 J _;,

Tabulka 1 Purifikace surového mirtazapinu rekrystalizací
Systém rozpouštědel	Poměr rozpouštědel ml:ml/g	Podmínky	% Výtěžek¹
Hexan	10	reflux	55
Toluen	3	reflux	32
Toluen	2	reflux	53
Aceton/voda	6:25	25 °C	65
Ethanol/voda	7:10	reflux	67
Methanol/voda	2,25:1,5	reflux	67
Ethanol/voda	1,5:2	reflux	72
Isopropyl/voda	1,65:2	reflux	60
Aceton/voda	3:2	reflux	53
Ethanol/voda	1:1,3	reflux	70
Ethanol/voda	1,3:1,75	reflux	90, 3
Ethanol/voda	1:4	reflux	100
Ethanol/voda	1,1:1,2	reflux	87,8
Ethanol/voda	0,8:0,9	reflux	90
Ethanol/voda	0,8:1	reflux	57
Ethanol/voda	0,6:0,7	reflux	89, 1
Ethanol/voda	0,35:0,7	reflux	91, 5
Ethanol/voda	0,6:0,69	reflux	87
Ethanol/voda	2:2,8	reflux	95, 6

ί g mirtazapinových krystalů 100 %/g surového mirtazapinu 100 %

01-3188-01-Ce

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

í m , (a)

Způsob přípravy mirtazapinu v že zahrnuje:

uvedení sloučeniny obecného vzorce do reakce se sloučeninou obecného vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce a

(b) přidání činidla uzavírajícího kruh k získané sloučenině za vzniku mirtazapinu, přičemž R¹ se zvolí z množiny sestávající z hydroxymethylové skupiny, chlormethylové skupiny, brommethylové skupiny a jodmethylové skupiny; R²

01-3188-01-Če

znamená chloru, amin; fluoru a R³ se zvolí , bromu a jodu. z množiny sestávající z atomu 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R¹ znamená hydroxymethylovou skupinu, R² znamená aminoskupinu a R³ znamená atom chloru. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se činidlo uzavírající kruh zvolí ze skupiny sestávající z

kyseliny sírové, koncentrované kyseliny sírové, koncentrované kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny fosforečné, kyseliny polyfosforové, oxychloridu fosforečného, oxidu fosforitého, oxidu fosforečného, Lewisových kyselin, chloridu hlinitého, chloridu železitého, chloridu zinečnatého, chloridu cíničitého, chloridu titaničitého, fluoridu boritého, chloridu antimoničného a chloridu zirkoničitého.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že činidlem uzavírajícím kruh je kyselina sírová.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že dále zahrnuje ohřívání.
6. Způsob přípravy mirtazapinu, vyznačený tím, že zahrnuje:

(a) uvedení 2-amino-3-hydroxymethylpyridinu do reakce s N-methyl-1-fenyl-2,2'-iminodíethylchloridem za vzniku

01-3188-01-Ce

1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu a (b) přidání činidla uzavírajícího kruh k 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu za vzniku mirtazapinu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se činidlo uzavírající kruh zvolí ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, koncentrované kyseliny sírové, koncentrované kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny fosforečné, kyseliny polyfosfořové, oxychloridu fosforečného, oxidu fosforitého, oxidu fosforečného, Lewisových kyselin, chloridu hlinitého, chloridu železitého, chloridu zinečnatého, chloridu cíničitého, chloridu titaničitého, fluoridu boritého, chloridu antimoničného a chloridu zirkoničitého.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že činidlem uzavírajícím kruh je kyselina sírová.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že dále zahrnuje ohřívání.
10. Způsob -fenylpiperazinu fenylpiperazinu výroby 1-(3-karboxypyridyl-2)-4-methyl-2hydrolýzou 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2vyznačený tím, že zahrnuje uvedení 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu do reakce s bází, přičemž báze je přítomna v poměru až 12 mol báze na 1 mol 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu.

01-3188-01-Ce
11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že poměr báze ku 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu se pohybuje v rozmezí přibližně od 12 mol báze ku přibližně 1 mol 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2fenylpiperazinu do přibližně 9 mol báze ku přibližně 1 mol 1-(3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu.
12. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že bází je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že se směs 1-, (3-kyanopyridyl-2)-4-methyl-2-fenylpiperazinu a báze ohřeje na teplotu alespoň 130 °C.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačený tím, že se směs ohřeje na teplotu přibližně 130 °C až 150 °C.
15. Způsob podle nároku 12 vyznačený že se hydrolýza provádí ve vodě a aprotickém rozpouštědle.

tím, polárním
16. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že se hydrolýza provádí ve směsi vody a rozpouštědla zvoleného ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, butanolu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu a dimethylsulfoxidu.

01-3188-01-Ce
17. Způsob podle nároku 12 že se hydrolýza provádí při 0,4 MPa.

vyznačený tím, tlaku přibližně 0,3 MPa až
18. Způsob podle nároku 12 vyznačeny tím že se hydrolýza,provádí za v podstatě bezvodých podmínek.
19. Způsob rekrystalizace mirtazapinu ze surového mirtazapinu vyznačený tím, že zahrnuje:

(a) ohřátí směsi surového mirtazapinu a rozpouštědla;

(b) ochlazení směsi, při kterém se vysráží purifikovaný mirtazapin; a (c) izolaci rekrystalizovaného mirtazapinu.
20. Způsob podle nároku 19 vyznačený tím, že se rozpouštědlo zvolí ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, isopropanolu, acetonu a jejich směsí.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačený tím, že dále zahrnuje přidání vody do směsi mirtazapinu a rozpouštědla pro usnadnění vysrážení mirtazapinu.
22. Způsob podle nároku 19 vyznačený tím, že se rozpouštědlo zvolí ze skupiny sestávající z toluenu, hexanu a methylenchloridu, stejně jako jejich směsí.

01-3188-01-Ce ²³ Jí/·'//':
23. Způsob podle nároku 20 vyznačený tím, že rozpouštědlem je ethanol.
24. Způsob podle nároku 19 vyznačený tím, že rekrystalizovaným mirtazapinem je mirtazapinový vodní adukt.
25. Produkt podle nároku 24.
26. Mirtazapin připravený způsobem podle nároku 1.
27. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství mirtazapinu podle nároku 26 a farmaceuticky přijatelný nosič.
28. Způsob léčení deprese vyznačený tím, že zahrnuje podání farmaceutické kompozice podle nároku 27 lidskému subjektu, který toto léčení potřebuje.