CZ20013493A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013493A3 CZ20013493A3 CZ20013493A CZ20013493A CZ20013493A3 CZ 20013493 A3 CZ20013493 A3 CZ 20013493A3 CZ 20013493 A CZ20013493 A CZ 20013493A CZ 20013493 A CZ20013493 A CZ 20013493A CZ 20013493 A3 CZ20013493 A3 CZ 20013493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substance
- day
- activity
- estradiol
- phase
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 84
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 60
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims abstract description 32
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims abstract description 29
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 9
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 8
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 6
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 6
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 6
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 5
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 5
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 claims description 5
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 claims description 5
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 5
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 5
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 claims description 5
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 claims description 5
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 claims 4
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 42
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 31
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 28
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 13
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 13
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 5
- 101710094396 Hexon protein Proteins 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021075 HDL2 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000024898 regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká hormonální substituční terapie (HRT) pro podání menopauzálním nebo kastrovaným ženám. Přesněji, předkládaný vynález se týká režimu hormonální substituční terapie obsahujícího specifickou kombinaci dávek, který využívá nižších dávek estrogenu, což snižuje riziko vzniku nádorů, za současného zlepšení vazomotorických příznaků, kterého je obvykle dosaženo až při použití vyšších dávek estrogenů.
Dosavadní stav techniky
Existuje mnoho patentů týkajících se hormonální substituční terapie a na trhu se prodává mnoho různých prostředků. Mnoho prostředků využívá kontinuálního podávání estrogenu a progestinu, zatímco jiné režimy mohou být charakterizované jako přerušované nebo cyklofázické· Příklady patentů nárokujících přerušované režimy zahrnují US patenty Roberta F. Caspera č. 5108995, udělený 28.8.1992 pro způsob HRT; 5256241, udělený 26.10.1993 pro způsob HRT; 5422119 udělený 6.6.1995 pro transdermální způsob, přípravu a balení HRT; a 5382573, udělený 17.1.1995, který se týká HRT přípravků a balení. Casper je také vlastníkem US patentů č. 5273022, uděleného 4.1.1994, a 5585370, uděleného 17.12.1996, které se oba týkají antikoncepční léčby. Objevy všech těchto patentů jsou zde uvedeny jako odkazy.
Casperova hormonální substituční terapie (HRT) a tak i cyklofázické režimy popsané Casperem se snaží indukovat vyšší ······ · ·· ·· 9 • · · ·· · · ···· • · · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ···· · ··· ···· ·· «·· hladiny progesteronových a estrogenových receptorů pomocí zvýšení produkce receptorů indukované estrogenem. Vyšší koncentrace receptorů pro steroidy zvyšuje sensitivitu cílových orgánů na progesteron a estrogeny a umožňuje použití nižších dávek exogenních steroidů. Cyklofázické nebo přerušované režimy podle Caspera zvyšují koncentraci estrogenových a progesteronových receptorů v estrogendominantní fázi a snižují koncentraci těchto receptorů v progesteron-dominantní fázi. V obou fázích Casperova režimu je dávka estrogenů konstantní, zatímco dávka progesteronu je různá, aby produkovala relativně progesteron-dominantní nebo estrogen-dominantní účinky. Tyto střídající se fáze pokračují v Casperově HRT režimu bez přerušení.
Návaly nebo zarudnutí se vyskytuje u přibližně 75% menopausálních žen. Návaly se mohou objevit v perimenopauzálním období, kdy může dojít k relativnímu deficitu estrogenů, společně s nepravidelnostmi cyklu sekundárními k anovulaci, ale obvykle se vyskytují během nebo po menopauze. Návaly obvykle začínají jako náhlý pocit tepla lokalizovaný na tvář a horní část těla, který se rychle generalizuje. Pocit horka trvá 2 až 4 minuty, je často doprovázen profúsním pocením a občas palpitacemi, a často je doprovázen zimnicí a třesavkou (Casper, RF, Yen, SSC., Neuroendocrinology of menopausal flushes: An hypothesis of flush mechanism. Clin. Endocrinol. 1985, 22: 293).
K návalům obvykle dochází několikrát za den, ačkoliv frekvence se může pohybovat od jednoho nebo dvou za den do jednoho za hodinu během dne a noci. Návaly vedou k buzení, což narušuje spánek. Dále, mnoho žen má profúsní pocení, které může být nepříjemné ze společenských důvodů.
······ · ·· ·· >
• · · ·· · « ·«·· • · · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ···· · ··· ···· ·« ···
Příčina návalů je neznámá. Předpokládá se, že mohou být způsobeny dysfunkci termoregulace, která je iniciována na úrovni hypothalamu snížením koncentrace estrogenů (tamtéž). Důkazy svědčící pro centrální příčinu změn teploty pocházejí ze studií, které prokázaly, že návaly se vyskytují současně s pulsy luteinizačního hormonu (Casper, RF, Yen, SSC, Wilkes, MM, Menopausal flushes: A neuroendocrine link with pulsatile luteinizing hormone secretion. Science 1979; 205: 823, a Tataryn, IV, Meldrum, DR, Lu, KH et al., LH, FSH and skin temperature during the menopausal hot flash. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979, 49: 152).
Spekulativním mechanismem iniciace návalů je snížení koncentrace endogenního opiodního peptidu. Estrogen zvyšuje centrální aktivitu opiodního peptidu, zatímco se zdá, že menopauza je spojena se snížením nebo vymizením centrální aktivity opiodního peptidu (Reid, RL, Quigley, ME, Yen, SS. Tje disappearance of opiodidergic regulation of gonadotropin secretion in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 57: 1107) .
Ať je příčinou návalů cokoliv, nej účinnějším způsobem jejich prevence nebo léčby u žen s deficitem estrogenů je podávání estrogenů.
U žen, které neměly hysterectomii, by měl být estrogen podáván v kombinaci s progesteronem, aby se zabránilo vzniku hyperplasie endometria a asociovaných malignit endometria. Estrogen-progesteronová terapie je také účinnější než estrogenová terapie samostatně ve zmírnění návalů, snad proto, že progesteron také zvyšujě centrální aktivitu opiodního peptidu (Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ, Progesteron increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal β · women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, 60: 34).
Podávání progesteronu samotného může inhibovat sekreci gonadotropinu, což zvyšuje hypotalamickou endogenní aktivitu opiodního peptidů (Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ, Progesteron increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, 60: 34) and ameliorate hot flashes, Schiff. I., The effects of progesterons on vasomotor flushes, J. reprod. Med. 1982, 27(Suppl.): 498). Například megestrolacetát (v dávce 20 až 80 mg/den) snižuje frekvenci návalů o 85% (versus 21% pro placebo) (Loprinzi, CL, Michalak, JC, Quella, SK, et al., Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N. Engl. J. Med. 1994, 331: 347). Jiné progestiny, jako je norethindron-acetát (10 mg denně) jsou také účinné.
Nějaké příznaky návalů jsou nej častějším důvodem žádosti žen o hormonální substituční terapii. Zlepšení návalů vede k dlouhodobému užívání hormonální substituční terapie s mnoha dalšími příznivými účinky, jako je 50% redukce ischemické choroby srdeční, prevence osteoporosy, a snad - jak naznačují nové důkazy - prevence Alzheimerovi nemoci. V současnosti je hlavní kontroverzní oblastí hormonální substituční terapie riziko karcinomu prsu. Předpokládá se, ale není to ověřeno, že riziko karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční terapii souvisí s celkovou dávkou estrogenu.
I přes významné učiněné pokroky zůstává potřeba zlepšení režimů HRT, které by minimalizovaly dávku estrogenů a zároveň by byly účinné ve zmírnění příznaků, jako jsou návaly.
····«· · ··9 9 φ • · · 9 9 · ··«·· ♦ 9 · · · · · • · · · ····9
9 9 99 9 9 ···· 9 ··· ·««· ··999
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že vybraný dávkový režim spadající do rozsahu výše uvedených US patentů, má neočekávané příznivé vlastnosti, které mají značný význam pro pacienty.
Významným zjištěním pro tento režim je to, že je dosaženo maximálního zmírnění příznaků, konkrétně návalů, a toto zmírnění je rovnocenné zmírnění dosaženému pro režim stejného typu, ve kterém je dávka estrogenu o 100% vyšší. Nepředpokládalo se, že zmírnění příznaků bude stejné pro obě dávky estrogenů v tomto typu režimu.
Výhodou režimu podle předkládaného vynálezu vzhledem k režimům stejné třídy s vyšší dávkou estrogenů je to, že mají vyšší bezpečnost z důvodu nižší dávky estrogenu za současného stejného zlepšení příznaků.
Režim podle předkládaného vynálezu byl také srovnáván se známým HRT režimem prodávaným pod názvy KLIOGEST® a KLIOSEM®, o kterých je známo, že jsou účinné ve zmírnění příznaků. Tento prostředek obsahuje o 100% vyšší dávku estrogenu než prostředek podle předkládaného vynálezu. Zmírnění příznaků je stejné při obou režimech.
Předkládaný vynález poskytuje, v jednom aspektu, farmaceutický prostředek pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii, který obsahuje více dávek pro postupné podávání ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu, a z fáze s dominantní progestagenní aktivitou ······ · ·· ··· • · · ·· · ····· • · « · · ·· • · · · · · · ·· • · · · · ·© ♦··· · ······· ·· ··· tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
Výhodnější farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii, který obsahuje více dávek pro postupné podávání, kde dávky jsou podávány postupně ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
V jiném aspektu vynález poskytuje balení obsahující farmaceutický prostředek pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii, který obsahuje více dávek pro postupné podávání, které jsou uspořádány ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu • ♦ · ··· · ·· ·· • · · · · « · · · · ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
Ve výhodnějším aspektu vynález poskytuje farmaceutické balení obsahující farmaceutický režim pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii, ve kterém jsou dávky uspořádány pro postupné podání ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 pg/den norgestimatu.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje způsob léčby ženy potřebující hormonální substituční terapii, při kterém je uvedené ženě podáván farmaceutický režim, který obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17β-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17β-estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 μς^θη norgestimatu.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje použití substance s estrogenní aktivitou a substance s progestagenní aktivitou pro přípravu léku, který je hormonální substituční terapií pro
• · · · · · ženy potřebující takovou terapii, kde lék obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 pg/den norgestimatu.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje použití substance s estrogenní aktivitou a substance s progestagenní aktivitou pro přípravu léku, který je hormonální substituční terapií pro ženy potřebující takovou terapii, kde lék obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze ,s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi postupnými denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi postupnými denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
Podrobný popis vynálezu
Ve výhodném provedení všech aspektů předkládaného vynálezu je substance mající progestagenní aktivitu vybrána podle toho, zda se váže na progestinové receptory, zda má slabou afinitu pro receptory pro androgeny a zda nemá afinitu pro globulin vážící pohlavní hormony (SHGB).
• · · ·· · *99
9 9 99999
9 9 99
V nejvýhodnějším provedení vynález poskytuje terapii nebo režim, ve kterém tři denní dávky ve fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou obsahují přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu, a ve fázi s relativně dominantní progestagenní aktivitou obsahují přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu a přibližně 90 pg/den norgestimatu.
Obecně se prostředky podle předkládaného vynálezu skládají z orálních tablet užívaných jednou denně. Ve dny 1 až 3 terapie obsahují tablety 17P-estradiol. Ve dny 4 až 6 terapie obsahují tablety 1,0 mg 17p-estradiolu a 90 μg nebo 0,09 mg norgestimatu. tento jedinečný režim tři dnů užívání pouze 17βestradiolu a dalších tři dnů užívání 17P~estradiolu a norgestimatu se opakuje po celou dobu léčby.
Definice
Žena potřebující hormonální substituční terapii - obecně sem patří ženy v reprodukčním věku nebo starší ženy, u kterých byla produkce estrogenu a progesteronu ve vaječníku přerušena buď v důsledku přirozené menopauzy, nebo chirurgické, radiační nebo chemické ovariální ablace nebo extirpace nebo v důsledku předčasného selhání vaječníků.
Fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou
Fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou
Je možno zahájit léčbu kteroukoliv fází, ačkoliv fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou je výhodnou počáteční fází.
Termín relativní definuje aktivitu fáze vzhledem k bezprostředně předcházející fázi a bezprostředně následující fázi.
Jedinou aktivitou fáze je estrogenní aktivita a proto je tato aktivita v této fázi dominantní, a tato aktivita je relativní vzhledem k jiné estrogenní aktivitě ve fázi, ve které je také přítomna substance s progestagenní aktivitou. Ve fázi s relativně dominantní progestagenní aktivitou je dominantní hormonální aktivitou progestagenní aktivita a tato aktivita v této fázi je dominantní vzhledem k této aktivitě v jiné fázi.
Ve fázi s dominantní estrogenní aktivitou estrogen stimuluje endometriální růstové a progesteronové receptory. V důsledku toho je endometrium citlivější na následnou progestagenní aktivitu, která omezuje růst snížením estrohgenních receptorů a zvýšením 17βhydroxysteroiddehydrogenasy. Interakce progestagenu ve druhé fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou s progesteronovými receptory indukuje sekreční změny v endometriu, které vedou ke vzniku hustšího stromatu a stability endometria. Návrat k fázi s dominantní estrogenní aktivitou potom opět stimuluje estrogenové a progesteronové receptory a obnovuje citlivost endometria na progestagen. Toto zapínání/vypínání aktivity udržuje aktivitu endometria na nízké úrovni závisející na počtu dnů estrogenní a progestagenní aktivity (viz cameron, Sharon T., et al., Continuous transdermal oestrogen and interrupted progestogen as a novel bleed-free regimen of hormone replacement therapy for postmenopausal women, British Journal of Obstetric and Gynaecology, October 1997, svazek 104, str. 1184-1190). V tomto případě má fáze s relativně dominantní estrogenní • · ··· · aktivitou délku 3 dny, o které bylo zjištěno, že maximalizuje tuto vypínací/zapínací aktivitu pro každou fázi s dominantní estrogenní aktivitou.
Substance mající estrogenní aktivitu a substance mající progestagenní aktivitu
Jakákoliv substance vykazující vhodnou estrogenní aktivitu může být použita v předkládaném vynálezu. Jak bylo uvedeno výše, výhodným estrogenem je 17P~estradiol. mezi další vhodné estrogeny patří 17a-ethinylestradiol, estery a ethery 17aethinylestradiolu, jako je například 17a-ethinylestradiol-3dimethylaminopropionát, 17a-ethinylestradiol-3-cyklopentyl ether (quinestrol) a 17a-ethinylestradiol-3-methyl ether (mestranol). Použity mohou být také přirozené estrogeny, jako je estron, estron-sulfát, piperazinová sůl estron-sulfátu, estradiol a estriol, a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny. Výběr estrogenu a dávky bude proveden podle literatury, která je dobře známá odborníkům v oboru. Dávkování závisí na cyklofázickém režimu. Následující diskuse týkající se výběru progestinu a jeho dávkování může být použita jako návod pro výběr estrogenu.
Výhodným progestinem je norgestimat. Norgestimat je také známý pod svým chemickým názvem D-173-acetoxy-P~ethyl-17aethinyl-gon-4-en-3-on-oxim. Místo norgetimatu mohou být použity jiné progestiny a při výběru vhodného progestinu, a konkrétně norgestimatu, patří mezi kriteria výběru afinita k progesteronovým receptorům, absence afinity pro receptor pro androgeny a to, zda progestin vytěsňuje androgen z vazby na globulin vážící pohlavní hormony (SHBG) (viz Phillips, Audrey et al., Preclinical evaluation of norgestimat, a progestin with minimal androgenic activity, Am. J. Obstet. Gynecology, ···· 4 44 «·· • · · 4 4 4 · · ·· · • · · · · ·· • · · · · · · 9· • · · 4·
4··· · ··· ···· Φ····
October 1992, svazek 167, č. 4, díl 2, str. 1191-1196). Norgestimat se váže na progesteronové receptory, má velmi slabou afinitu pro androgenové receptory a nemá afinitu pro SHBG. Všechny tyto vlastnosti z něj činí substanci podobnou přirozenému progesteronu.
Jiné progestiny mohou být použity v terapii podle předkládaného vynálezu, pokud splňují kriteria uvedená výše pro výběr norgestimatu. V podstatě musí mít progestin profil podobný norgestimatu. Progestiny splňujícími tyto požadavky jsou desogestrel, dydrogesteron, medroxyprogesteron-acetát, norethynodrel, cyproteron-acetát, chlormadinon-acetát, megestrol-acetát, 17D-acetyl-norgestimát, dienogest, trimegeston, drosperinon a nomagestrel. Příklady progestinů, které nemají vhodný profil, jsou norethindron a norgestrel. Literatura obsahuje popis mnoha progestinů a podle kriterií uvedených výše může odborník v oboru provést vhodnou volbu.
Jak bylo uvedeno výše, výhodná dávka norgestimatu je přibližně 90 pg. Ekvivalentní dávky pro jiné progestiny mohou být určeny odborníky v oboru podle údajů uvedených v literatuře, například ve standardní učebnici Treatment of the Menopausal Women, Basic and Clinical Aspects, ed. Lobo, Rogerio A, Raven Press, New York, str. 73-80. Dávkování se určí pole účinnosti hormonu a charakteru režimu, který je cyklofázický a umožňuje použití nižších dávek hormonů.
Příklady vhodných ekvivalentních dávek jsou přibližně 54 pg/den desogestrelu, přibližně 180 pg/den 3-keto-desogestrelu, přibližně 90 pg/den 17D-acetyl-norgestimatu, přibližně 180 μρ/den cyproteron-acetátu, přibližně 720 pg/den dienogestu, přibližně 1080 μρ/den drosperinonu a přibližně 27 μρ/den gestogenu. Při určení dávkování bude pro odborníka v oboru pomocí běžného experimentování snadné určit ekvivalentní
| • · « • · | • ·· ♦ · · · • · | ·» | • • · • | |
| • • | • • | |||
| • * | • · | • | • | |
| ···· · | ·· |
dávkování vybraného hormonu a testovat dávky okolo vybrané dávky za účelem úpravy dávkováni.
Tři denní dávky nebo jejich ekvivalenty
Denní dávky podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány v jakékoliv běžné formě. Jak bylo uvedeno výše, výhodné je podání jedné tablety za den, ale mohou být použity I jiné vhodné formy. Jedna tablety je výhodná proto, že se snižuje pravděpodobnost toho, že pacient nebude spolupracovat. Výraz jejich ekvivalenty označuje formy, které neobsahují denní dávky, například transdermální formy.
Obecně, prostředky jsou připraveny běžnými způsoby vhodnými pro daný způsob aplikace. V různých typech prostředků mohou být nutná různá množství aktivních složek, ale podstatné je, aby bylo množství substance s estrogenní aktivitou a množství substance s progestagenní aktivitou vybráno tak, aby bylo ekvivalentní v dávce režimu popsanému výše. Procento aktivních substancí se může lišit podle účinnosti hormonu, systému nebo způsobu podání, a vybráno pomocí způsobů známých a běžných v oboru.
Estrogenní a progestagenní prostředky mohou být podávány různými způsoby známými v oboru. Například mohou být estrogen a progestin samostatně nebo v kombinaci připraveny ve formách vhodných pro orální podání, pro podání prostřednictvím transdermální absorpce, pro podání intramuskulární injekcí, mohou být obsaženy v inertní matrici, která je implantována do těla a která je v depotním stavu, nebo mohou být připraveny pro intravaginální podání v matrici, která pomalu uvolňuje aktivní složky (takové implantáty jsou popsány například v US patentech č. 4957119 a 5088505).
** 9999
| 99 | 9 | ||
| • · · · | • 9 | 99 | |
| • 4 | * | 9 | 9 |
| • 9 | a * | 9 | 9 |
| • 9 | • · | • | |
| tM 9999 | 99 | 99 |
farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče a mohou být buď v pevné, nebo v kapalné formě. Mezi pevné prostředky patři prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle atd. Nosičem může být jedna nebo více substancí, které působí jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá nebo činidla podporující rozpadavost tablet, stejně jako enkapsulační materiály. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan horečnatý, magnesium-stearát, talek, laktosa, cukr, peptin, dextrin, škrob, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a podobně. Mezi kapalné prostředky patří roztoky, které jsou vhodné pro orální nebo parenterální podání, nebo suspenze nebo emulze vhodné pro orální podání.
Sterilní vodné roztoky aktivní složky nebo sterilní roztoky aktivních složek v rozpouštědlech jako je voda, ethanol nebo propylenglykol, jsou příklady kapalných prostředků vhodných pro parenterální podání. Vodné roztoky pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vodě a přidáním vhodných chuťových korigens, barviv, stabilizačních činidel a zahušťovacích činidel podle potřeby. Vodné suspenze pro orální podání mohou být připraveny dispergováním aktivní složky ve vodě společně s viskózním materiálem jako jsou přirozené nebo syntetické klovatiny, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a jiná suspendační činidla známá ve farmacii. Mezi další pevné dávkové formy patří formy pro lokální podání, mezi které patří roztoky, zásypy, kapalné emulze, kapalné suspenze, semisolidní přípravky, masti, pasty, krémy, gely a želé a pěny; a dále mohou být připraveny parenterální dávkové formy, mezi které patří roztoky, suspenze, emulze nebo suché prášky obsahující účinné množství *····· 0 · · ··· • · · · · · · 9 ♦· · • · · · · ·· ·· · 9····· • · · · * ·· ···· · ······· 9 999 9 estrogenů nebo estrogenů a progestinu, jak je definováno výše.
Mohou být použity různé běžné techniky pro přípravu farmaceutických prostředků, včetně roztoků, suspenzí, tablet nebo pastilek, jak jsou známé odborníkům v oboru a jak jsou popsány například v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., díl 8, kapitoly 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, str. 1409-1677 (1985) .
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě kitu obsahujícího více tří dávkových jednotek, které každá tvoří fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou a které jsou ve vhodné formě, například ve formě tablet nebo pastilek. Kit může obsahovat denní balení nebo proužek folie, jak je dobře známo v oboru. Kit bude výhodně obsahovat sudý počet dávek pro každou fázi uspořádaný v sudém počtu fází s relativně dominantní estrogenní aktivitou, tak budou dávkové jednotky uspořádány v každém balení v násobcích šesti tak, že každé balení bude obsahovat sudý počet fází.
Termín dávková jednotka, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotku použitelnou jako jednotlivá dávka, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky dostatečné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, společně s požadovaným farmaceutickým nosičem. Termín dávka, jak je zde použit, zahrnuje termíny dávková jednotka nebo dávkové jednotky, stejně jako kontinuální podávání prostředků depotními nebo jinými způsoby.
Termín kombinovaný prostředek označuje, že terapie nebo prostředek obsahuje jak substanci s estrogenní aktivitou, tak substanci s progestagenní aktivitou. Pouze fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou zahrnuje podání obou φ Φ Φ Φ Φ Φ · ·· φφ φ φφ φ φφφφ φ ♦ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ · · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφφφφφφ φφ φφφ substanci v kombinaci.
Postupně - Obecně je pacientovi hormonální substituční terapie podávána denně, každý den. Toto je případ předkládaného vynálezu, ale mohou existovat případy, ve kterých mohou být žádoucí dny bez podávání hormonů. V takových případech může režim obsahovat dávky obsahující placebo nebo jiné nehormonální činidlo. Příklady vhodných nehormonálních činidel jsou vitamíny a/nebo přípravky obsahující železo. Je třeba si uvědomit, že fáze jsou podávány pacientovi postupně.
Aktivní složky jsou obvykle zpracovány s vybraným nosičem a, například v případě tablet, jsou umístěny do přístroje pro výrobu tablet pro výrobu tablet, které jsou potom baleny podle daného režimu.
Pro orální formu prostředku má balení denní dávky uspořádané pro správné sekvenční užívání. Balení může mít uvedeno datum u každé tablety, balení může být ve formě tuby nebo krabičky nebo blistru. Krabička může být kulatá, hranatá nebo jiného tvaru a tablety mohou být uloženy v krabičce samostatně pro snadné podávání. U každé tablety může být uvedeno datum, kdy má být tableta užita. Popis sekvence užívání tablet by měl být na balení přítomen bez ohledu na jeho formu.
Vynález bude dále ilustrován studií hodnotící způsob podle předkládaného vynálezu. Příklady nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.Společně s podrobným a obecným popisem vynálezu dále ilustrují vynález a uvádějí protokol pro provedení způsobů podle předkládaného vynálezu pro HRT u klimakterických, perimenopauzálních a postmenopauzálních žen.
• · · φ ♦ ♦ ♦ · · · · • · · φ · · · • φ φ · · · · · · φ · · · φ φ φ * i φ φ φ φ v ······· φ φ φ · φ
Příklady provedení vynálezu
V randomizované multicentrické studii paralelním uspořádáním skupin provedené R.W. Johnson Pharmaceutical research Institute se srovnávaly tři režimy hormonální substituční terapie z hlediska účinku na menopauzální příznaky, na krvácení a na metabolismus cukrů a lipidů, hlavním cílem z hlediska menopauzálních příznaků a následné spokojenosti pacientů s léčbou pro každý režim bylo zmírnění návalů.
V multicentrické studii byl režim podle předkládaného vynálezu (obsahující 1 mg estradiolu a 90 pg norgestimatu) srovnáván s jiným režimem s přerušovaným podáváním progestinu, (který byl odvozen od dřívějších Casperových US patentů a který obsahoval 2 mg estradiolu'a 180 μς norgestimatu) a s referenčním prostředkem obsahujícím 2 mg estradiolu a 1 mg norethindron-acetátu, který je v současnosti v Evropě prodáván pod obchodním názvem KLIOGEST® nebo KLIOSEM®. Jedinci ve studii si zaznamenávaly počet návalů za den (24-hodinové období) do záznamníku. Před zahájením fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou se záznamy vyplňovaly minimálně po dobu 5 dnů pro získání základní hodnoty frekvence návalů, jedincům byla potom podávána různá hormonální substituční terapie po dobu 12 měsíců a během léčby si každý den zaznamenávaly počet návalů za den. Při vyhodnocení studie byla informace o návalech během posledních 30 dnů srovnávána se základní hodnotou pro určení zlepšení frekvence návalů v důsledku léčby. Procento změny od základní hodnoty pro posledních 30 dnů bylo vypočteno pro 182 jedinců,kteří užívaly režim podle předkládaného vynálezu, pro 186 jedinců užívajících režim s přerušovaným podáváním progestinu a 2 mg estrogenu a pro 188 jedinců užívajících referenční prostředek • · · ·
obsahující 2 mg estradiolu. Po 12 měsících vykazovaly všechny tři režimy více než 90% snížení frekvence návalů za den. Tabulka 1 ukazuje výsledky týkající se návalů pro tuto 12měsični srovnávací studii.
Tabulka 1: Vazomotorické příznaky ve 12-měsíční srovnávací studii
| režim podle vynálezu s nízkou dávkou estrogenu (CP-L) 1 mg E2/90 NGM | režim s vysokou dávkou estrogenu (CP-H) 2 mg E2/I8O gg NGM | KLIOGEST® HRT režim 2 mg E2/I mg ΝΕΤΑ | |
| Průměrné (SD) % sníženi počtu návalů/den od základní hodnoty do konce studie | -94,9 (16,2)) | -92,5 (22,8) | -92,8 (30,0) |
| % jedinců s návaly v měsíci 12 | 73, 6 | 82,7 | 72,4 |
| medián počtu dnů ku dnům bez návalů (KaplanMeier hodnocení) | 14 | 13 | 11 |
V tabulce 1 znamená CP-L režim s nízkou dávkou estrogenu podle předkládaného vynálezu, CP-H je režim s 2 mg estrogenu, se kterým je režim podle předkládaného vynálezu srovnáván. Tento režim je stejný jako režim podle předkládaného vynálezu s výjimkou dávek estrogenu a progesteronu. E2 je 17P-estradiol, NGM je norgestimat a ΝΕΤΑ je norethindron-acetát.
Režim s nízkou dávkou estrogenu podle předkládaného vynálezu vede k průměrnému snížení návalů za den o 94,9% ve srovnání se základní hodnotou. Referenční neboli Kliogest® režim obsahující 2 mg estradiolu snižuje návaly o průměrně 92,8% a 2 mg přípravek s přerušovaným podáváním progestinu snižuje návaly o 92,5%. Tyto výsledky ukazují, že zmírnění příznaků je pro všechny režimy víceméně klinické ekvivalentní, v mezích statistické významnosti. Nicméně, je třeba si uvědomit, že nižší dávky estrogenu v režimu podle předkládaného vynálezu zvyšují značně bezpečnost prostředku proto, že snižují riziko karcinomu prsu.
Popis obrázků n připojených výkresech
Obr. 1 graf ukazující % jedinců bez návalů vzhledem k měsícům léčby. CP-L je režim s nízkou dávkou podle předkládaného vynálezu; CP-H je režim s vysokou dávkou podle předkládaného vynálezu; referenční prostředek - přípravek prodávaný pod obchodním názvem Kliogest; BL data (základní data) zjištěná během 30 dnů před randomizací.
V následující tabulce 2 je uveden počet jedinců na měsíc během posledních 30 dnů před randomizací. Tato data představují data graficky zpracovaná na obr. 1.
Tabulka 2
| Měsíc | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| Prostředek | počet jedinců | ||||||||||||
| CP-L | 207 | 220 | 217 | 205 | 199 | 194 | 193 | 192 | 182 | 181 | 178 | 177 | 178 |
| CP-H | 203 | 218 | 209 | 190 | 169 | 147 | 135 | 133 | 123 | 118 | 117 | 114 | 110 |
| Ref | 202 | 216 | 209 | 206 | 200 | 194 | 193 | 192 | 187 | 189 | 188 | 187 | 185 |
Obr. 1 ukazuje poměr jedinců bez návalů podle měsíců, je vidět, že zde je stejné snížení návalů ve 12 měsíci pro prostředek podle předkládaného vynálezu obsahující 1 mg estradiolu a referenční prostředek obsahující 2 mg estradiolu. Prostředek podle předkládaného vynálezu dosáhl dne bez návalu s mediánem o tři dny delším než referenční prostředek ··«··· · ·» · ·4 • · 4 · 4 · · » «· *
4 · 4 4 ·· • · 4 4 4 4· • 444 · ··· ···· ··444 obsahující 2 mg estradiolu a o 1 den delším než režim obsahující 2 mg estradiolu a přerušovaný progestin.
Tyto výsledky jsou překvapivé, protože, jak bylo popsáno výše, je známo, že návaly se vyskytují v důsledku deficitu estrogenů a estrogenová substituce je nejúčinější léčbou pro prevenci nebo zlepšení návalů. Dále je známo, že progestin podávaný samostatně může také zlepšit návaly (Schiff, I., The effects of progestogens on vasomotor flushes. J. reprod. Med. 1982; 27(Suppl.) 498; a Loprinzi, CL, Michalak, JC, Quella, SK et al., Megestrol acetate for the prevention of hot flushes, N. Engl. J. Med. 1994; 331: 347).
Předpokládá se, že synergní účinky kombinace estrogenů s progesteronem by měly redukovat návaly více než substituce estrogenů samotného. Předkládaný vynález obsahuje poloviční množství estrogenů ve srovnání s dalšími dvěmi testovanými režimy a alespoň polovinu progesteronu. Skutečnost, že režim podle předkládaného vynálezu snižuje návaly stejně jako druhé dva prostředky obsahující dvakrát více estrogenů je proto neočekávaná a překvapivá.
Zdá se, že režim podle předkládaného vynálezu zesiluje účinně estrogenní aktivitu v některých cílových tkáních pro estrogen, jako je - v případě návalů - mozek. Tento další estrogenní účinek režimu podle předkládaného vynálezu je podporován pozorováním, že dva lipoproteiny indukované estrogenem, HDL a HDL-2, které jsou hlavními protektivními lipoproteiny při ischemické chorobě srdeční, se zvyšují stejně při podávání režimu obsahujícího 1 mg estradiolu jako při podávání režimu obsahujícího 2 mg estradiolu a přerušované podávání progestinu. Oba režimy byly lepší než referenční prostředek Kliogest® obsahující 2 mg estradiolu a 1 mg norethinedron-acetátu. Protože se předpokládá, že elevace HDL2 je efekt závislý na estrogenů, je skutečnost, že stejného zvýšení je dosaženo při dávce 1 mg estradiolu podle předkládaného vynálezu a při dávce 2 mg estradiolu v podobných prostředcích s přerušovaným podávání progestinu v souladu s neočekávanou estrogenní reakcí.
Klinický význam hlavního zjištění týkajícího se vazomotorických příznaků je významné, protože většina žen pociťuje návaly v době menopauzy a nějaké příznaky související s návaly jsou nej častějším důvodem žádosti žen o hormonální substituční terapii. Zlepšení návalů vede k dlouhodobému užívání hormonální substituční terapie s mnoha dalšími příznivými účinky, jako je 50% redukce ischemické choroby srdeční, prevence osteoporosy, a snad - jak naznačují nové důkazy - prevence Alzheimerovi nemoci. V současnosti je hlavní kontroverzní oblastí hormonální substituční terapie riziko karcinomu prsu. Předpokládá se, ale není to ověřeno, že riziko karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční terapii souvisí s celkovou dávkou estrogenů. Není pravděpodobné, že by přerušovaný progestinový režim použitý v předkládaném vynálezu zesiloval estrogenní účinky v prsu, protože progestiny nesnižují množství estrogenových a progesteronových receptorů v tkáni prsu (viz Clarke, Christine L., and Sutherland, Robert L., Progestin Regulation of Cellular Proliferation, Endocrine Reviews, svazek 11, 1990, č. 2, str. 266-300).
Proto nebude k fluktuacím receptorů, které jsou jedním z mechanismů předkládaného vynálezu, docházet v prsu a převládne přímý lineární efekt estrogenů. Proto by předkládaný vynález obsahující poloviční dávku estrogenů ve srovnání s dalšími dvěma prostředky obsahujícími 2 mg estrogenů měl ·*···· « · · ·· ·
9 9 9 · 9 · · *« · »9 · · · ··
9 φ · * · · ·· • · · · · 99
9999 9 999 9999 99999 zlepšovat bezpečnost HRT vzhledem k incidenci karcinomu prsu, a zároveň by měl poskytovat zlepšení návalů stejné jako při vyšších dávkách estrogenu.
Ačkoliv byl vynález popsán s odkazem na jeho některá provedení, je třeba si uvědomit, že změny a modifikace vynálezu spadají do rozsahu vynálezu, jak je definován následujícími patentovými nároky.
V nárocích výraz obsahující znamená včetně následujících prvků (v těle), ale bez vyloučení jiných, fráze skládající se znamená bez přítomnosti jiných než citovaných složek, a fráze skládající se v podstatě z znamená bez nespecifikovaných složek, které by mohly ovlivňovat základní charakter prostředku.
Claims (31)
- Patentové nároky1. Farmaceutický prostředek pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii vyznačující se tím, že obsahuje více dávek pro podávání ve střídajících se fázích s relativně dominantní estrogenní aktivitou, kde fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a z fáze s dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii vyznačující se tím, že obsahuje více dávek pro postupné podávání, kde dávky jsou podávány postupně ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 *····· 9 ·· ·«>• · 4 ·· · ··*·· • · « 4 · «© • ♦ · ···©·© • · · ·· · · ···· · ··· ···· · * «·· vyznačující se tím, že substance vykazující progestagenní aktivitu je vybrána podle toho, že se váže na progesteronové receptory, má slabou afinitu pro receptor pro androgeny a nemá afinitu pro globulin vážící pohlavní hormony.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že substance vykazující estrogenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující 17aethinylestradiol, estery a ethery 17a-ethinylestradiolu, 17a-ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionát, 17a-ethinylestradiol-3-cyklopentyl ether (quinestrol) a 17aethinylestradiol-3-methyl ether (mestranol); přirozené estrogeny, estron, estron-sulfát, piperazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol, a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny; a substance vykazující progestagenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující desogestrel, dydrogesteron, medroxyprogesteron-acetát, norethynodrel, cyproteron-acetát, chlormadinon-acetát, megestrol-acetát, 17Dacetyl-norgestimát, dienogest, trimegeston, drosperinon a nomagestrel.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dávky j sou v orální formě.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že orální formou je tableta.
- 7. Balení obsahující farmaceutický prostředek pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii vyznačující se tím, že obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z »· · · · · ζχχ· ·♦ » · «·«··ZD · · · · · · · ···· « ··· ···· ♦♦ ··· fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P~estradíolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 μς/den norgestimatu.
- 8. Farmaceutické balení podle nároku 7 obsahující farmaceutický režim pro podávání ženám potřebujícím hormonální substituční terapii, vyznačující se tím, že dávky v něm obsažené uspořádány pro podání ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 μς/den norgestimatu.
- 9. Farmaceutické balení podle nároku 8 vyznačující se tím, že substance vykazující progestagenní aktivitu je vybrána podle toho, že se váže na progesteronové receptory, má slabou afinitu pro receptor pro androgeny a nemá afinitu pro globulin vážící pohlavní hormony.
- 10. Farmaceutické balení podle nároku 8 vyznačující se tím, že substance vykazující ·· ··♦· estrogenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující 17aethinylestradiol, estery a ethery 17a-ethinylestradiolu, 17a-ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionát, 17a-ethinylestradíol-3-cyklopentyl ether (quinestrol) a 17aethinylestradiol-3-methyl ether (mestranol); přirozené estrogeny, estron, estron-sulfát, piperazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol, a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny; a substance vykazující progestagenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující desogestrel, dydrogesteron, medroxyprogesteron-acetát, norethynodrel, cyproteron-acetát, chlormadinon-acetát, megestrol-acetát, 17Dacetyl-norgestimát, dienogest, trimegeston, drosperinon a nomagestrel.
11. Farmaceutické balení podle nároku 7 vyznačuj i c i s e t i m, že dávky jsou v orální formě. 12. Farmaceutické balení podle nároku 11 vyznačuj i c í s e t i m, že orální formou je tableta. - 13. Způsob léčby ženy potřebující hormonální substituční terapii vyznačující se tím, že při něm je uvedené ženě podáván farmaceutický režim, který obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní ·· ··*· přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu a substance majici progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 μς/den norgestimatu.
- 14. Způsob léčby ženy potřebující hormonální substituční terapii podle nároku 13 vyznačující se tím, že při něm je uvedené ženě podáván farmaceutický režim, který obsahuje více dávek uspořádaných ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 μg/den norgestimatu.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačuj ícíse tím, že substance vykazující progestagenní aktivitu je vybrána podle toho, že se váže na progesteronové receptory, má slabou afinitu pro receptor pro androgeny a nemá afinitu pro globulin vážící pohlavní hormony.
- 16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že substance vykazující estrogenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující 17a-ethinylestradiol, estery a ethery 17aethinylestradiolu, 17a-ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionát, 17a-ethinylestradiol-3-cyklopentyl ether (quinestrol) a 17a-ethinylestradiol-3-methyl ether (mestranol); přirozené estrogeny, estron, estron-sulfát, piperazinová sůl estron-sulfátu, estradiol a estriol, a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny; a substance ·· ·»·· oo ♦ ♦ · · ··♦·♦Zo ·· «··«· ···· · ··· ···· ·· «♦· vykazující progestagenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující desogestrel, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetát, norethynodrel, cyproteron-acetát, chlormadinon-acetát, megestrol-acetát, 17D-acetyl-norgestimát, dienogest, trimegeston, drosperinon a nomagestrel.
- 17. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že dávky jsou v orální formě.
- 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se -tím, že orální formou je tableta.
- 19. Použití substance s estrogenní aktivitou a substance s progestagenní aktivitou pro přípravu léku, který je hormonální substituční terapií pro ženy potřebující takovou terapii, kde lék obsahuje více dávek uspořádaných pro postupné podávání ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní progestagenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami - nebo jejich ekvivalenty - kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17βestradiolu a substance mající progestagenní aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
- 20. Použití podle nároku 19, kde lék obsahuje více dávek uspořádaných pro postupné podávání ve střídajících se fázích, kde fáze se skládají z fáze s relativně dominantní estrogenní aktivitou tvořenou třemi následujícími denními dávkami substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu, a z fáze s relativně dominantní φφ φφφφ ♦ φφ φφ φ • ♦ ♦ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφΛΛ φ ♦ φ Φ φ · φ φ φΖν Φ Φ Φ Φ Φ Φ φΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ·Φ «Φφ progestagenni aktivitou tvořenou třemi denními dávkami kombinace substance mající estrogenní aktivitu ekvivalentní přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu a substance mající progestagenni aktivitu ekvivalentní přibližně 90 gg/den norgestimatu.
- 21. Použití podle nároku 20, kde substance vykazující progestagenni aktivitu je vybrána podle toho, že se váže na progesteronové receptory, má slabou afinitu pro receptor pro androgeny a nemá afinitu pro globulin vážící pohlavní hormony.
- 22. Použití podle nároku 20, kde substance vykazující estrogenní aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující 17aethinylestradiol, estery a ethery 17a-ethinylestradiolu, 17aethinylestradiol-3-dimethylaminopropionát, 17aethinylestradiol-3-cyklopentyl ether (quinestrol) a 17aethinylestradiol-3-methyl ether (mestranol); přirozené estrogeny, estron, estron-sulfát, piperazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol, a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny; a substance vykazující progestagenni aktivitu je vybrána ze skupiny zahrnující desogestrel, dydrogesteron, medroxyprogesteron-acetát, norethynodrel, cyproteron-acetát, chlormadinon-acetát, megestrol-acetát, 17Dacetyl-norgestimát, dienogest, trimegeston, drosperinon a nomagestrel.
- 23. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že denní dávka obsahuje ve fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a ve fázi s relativně dominantní progestagenni aktivitou přibližně 1 mg/den 17p-estradiolu a přibližně 90 μg/den norgestimatu.
- 24. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že dávky jsou v orální formě.
- 25. Prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že orální formou je tableta.
- 26. Balení podle nároku 7vyznačující se tím, že denní dávka obsahuje ve fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a ve fázi s relativně dominantní progestagenní aktivitou přibližně1 mg/den 17P~estradiolu a přibližně 90 gg/den norgestimatu.
- 27. Prostředek podle nároku 26 vyznačující se tím, že dávky jsou v orální formě.
- 28. Prostředek podle nároku 27 vyznačující se tím, že orální formou je tableta.
- 29. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že denní dávka obsahuje ve fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu, a ve fázi s relativně dominantní progestagenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P~estradiolu a přibližně 90 μg/den norgestimatu.
- 31. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že dávky jsou v orální formě.
- 32. Způsob podle nároku 30 vyznačující se t i m, že orální formou je tableta.32. Použití podle nároku 20, kde denní dávka obsahuje ve fázi s relativně dominantní estrogenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu, a ve fázi s relativně dominantní progestagenní aktivitou přibližně 1 mg/den 17P-estradiolu a přibližně 90 #· ··»· μς/den norgestimatu.
- 33. Použiti podle nároku 32, kde dávky jsou v orální formě.
- 34. Použití podle nároku 33, kde orální formou je tableta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12697099P | 1999-03-30 | 1999-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013493A3 true CZ20013493A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=22427647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013493A CZ20013493A3 (cs) | 1999-03-30 | 2000-03-22 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6747019B2 (cs) |
| EP (1) | EP1165183A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002541126A (cs) |
| KR (1) | KR20010112386A (cs) |
| CN (1) | CN1200747C (cs) |
| AR (1) | AR029159A1 (cs) |
| AU (1) | AU3412300A (cs) |
| CA (1) | CA2267743C (cs) |
| CZ (1) | CZ20013493A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200416A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009813A (cs) |
| NZ (1) | NZ514463A (cs) |
| PL (1) | PL202043B1 (cs) |
| RU (1) | RU2245713C2 (cs) |
| TR (1) | TR200102860T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000059577A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107976B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US20030229057A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-12-11 | Caubel Patrick Michel | Continuous sulfatase inhibiting progestogen hormone replacement therapy |
| WO2003082299A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jencap Research Ltd. | Improved hormone replacement therapy |
| TW200404551A (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| JP2005538150A (ja) * | 2002-08-28 | 2005-12-15 | キャスパー，ロバート | エストロゲン補充療法 |
| US20050032758A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-02-10 | Ina Rudolph | Hormone replacement therapy and depression |
| JP2007506796A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-22 | ノボ・ノルディスク・フェムケア・アーゲー | Ｈｒｔ製剤 |
| AU2004275470B2 (en) * | 2003-09-29 | 2010-12-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Improved stability of progestogen formulations |
| RU2246249C1 (ru) * | 2004-05-05 | 2005-02-20 | Гальцова Наталья Евгеньевна | Способ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерическом периоде на фоне заместительной гормональной терапии |
| US7556150B2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-07-07 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dispenser for progestin used for acute and maintenance treatment of DUB |
| WO2006013464A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Amistad Pharma Sas | Hormone replacement therapy comprising a combination of 17-beta-oestradiol and chlormadinone acetate |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| WO2006084082A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| EP1971325A2 (en) * | 2005-12-27 | 2008-09-24 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2428201C1 (ru) * | 2010-07-28 | 2011-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ лечения начального рака эндометрия |
| US20150031655A1 (en) * | 2011-04-15 | 2015-01-29 | University Of North Dakota | Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| RS62297B1 (sr) | 2011-11-23 | 2021-09-30 | Therapeuticsmd Inc | Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| CN111035763A (zh) * | 2018-10-13 | 2020-04-21 | 合肥医工医药有限公司 | 一种治疗妇女更年期综合症的药物组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| DE3879031T2 (de) | 1987-08-08 | 1993-06-24 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
| US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5422119A (en) * | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
| HU214598B (hu) * | 1987-09-24 | 1998-04-28 | Jencap Research Ltd | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5256421A (en) * | 1987-09-24 | 1993-10-26 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5276022A (en) * | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4429374C1 (de) | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| US5922349A (en) * | 1995-09-28 | 1999-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| US6056972A (en) * | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
-
1999
- 1999-04-01 CA CA2267743A patent/CA2267743C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-22 JP JP2000609135A patent/JP2002541126A/ja active Pending
- 2000-03-22 EP EP00912296A patent/EP1165183A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-22 TR TR2001/02860T patent/TR200102860T2/xx unknown
- 2000-03-22 PL PL350854A patent/PL202043B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 WO PCT/CA2000/000315 patent/WO2000059577A1/en not_active Ceased
- 2000-03-22 HU HU0200416A patent/HUP0200416A3/hu unknown
- 2000-03-22 MX MXPA01009813A patent/MXPA01009813A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-22 RU RU2001129160/14A patent/RU2245713C2/ru active
- 2000-03-22 NZ NZ514463A patent/NZ514463A/xx unknown
- 2000-03-22 CN CNB008079145A patent/CN1200747C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-22 KR KR1020017012502A patent/KR20010112386A/ko not_active Ceased
- 2000-03-22 CZ CZ20013493A patent/CZ20013493A3/cs unknown
- 2000-03-22 AU AU34123/00A patent/AU3412300A/en not_active Abandoned
- 2000-03-29 AR ARP000101418A patent/AR029159A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-28 ZA ZA200107976A patent/ZA200107976B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-30 US US10/134,455 patent/US6747019B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-22 US US10/806,613 patent/US7078394B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-24 US US11/439,171 patent/US7320970B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-27 US US11/945,986 patent/US20080182828A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-08 US US12/555,196 patent/US20100063019A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL350854A1 (en) | 2003-02-10 |
| ZA200107976B (en) | 2004-11-24 |
| CN1358104A (zh) | 2002-07-10 |
| KR20010112386A (ko) | 2001-12-20 |
| US7320970B2 (en) | 2008-01-22 |
| NZ514463A (en) | 2004-01-30 |
| EP1165183A1 (en) | 2002-01-02 |
| US20040180867A1 (en) | 2004-09-16 |
| MXPA01009813A (es) | 2003-05-02 |
| RU2245713C2 (ru) | 2005-02-10 |
| US20020165209A1 (en) | 2002-11-07 |
| CA2267743C (en) | 2011-07-26 |
| US20080182828A1 (en) | 2008-07-31 |
| US6747019B2 (en) | 2004-06-08 |
| JP2002541126A (ja) | 2002-12-03 |
| CN1200747C (zh) | 2005-05-11 |
| TR200102860T2 (tr) | 2002-02-21 |
| HUP0200416A2 (hu) | 2002-07-29 |
| US7078394B2 (en) | 2006-07-18 |
| PL202043B1 (pl) | 2009-05-29 |
| CA2267743A1 (en) | 2000-09-30 |
| US20100063019A1 (en) | 2010-03-11 |
| HUP0200416A3 (en) | 2004-03-29 |
| AR029159A1 (es) | 2003-06-18 |
| AU3412300A (en) | 2000-10-23 |
| US20060211663A1 (en) | 2006-09-21 |
| WO2000059577A1 (en) | 2000-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013493A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| RU2340345C2 (ru) | Схема восполнения эстрогена | |
| DK174071B1 (da) | Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
| US20020193356A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| JPH09502733A (ja) | ホルモン避妊及び／又はざ瘡治療のための手段及び方法 | |
| CA2394165A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| CZ195397A3 (en) | Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception | |
| CZ9802000A3 (cs) | Způsob antikoncepce a antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| KR20070006543A (ko) | 확장된 경피 피임제 투약 계획 | |
| KR100729311B1 (ko) | 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
| CZ205095A3 (en) | Inhibition process of ripening and/or fertilization of oocytes and a set for making thereof | |
| AU2005201151B2 (en) | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy | |
| JP2716461B2 (ja) | プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法 | |
| Schmidt-Gollwitzer | Estrogen/hormone replacement therapy present and past | |
| US20040202713A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| US20020177580A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| CA2624380A1 (en) | Method for manufacturing a monophasic pharmaceutical product for oral therapy of dysfunctional uterine bleeding | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo |