CZ20013453A3 - Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013453A3 CZ20013453A3 CZ20013453A CZ20013453A CZ20013453A3 CZ 20013453 A3 CZ20013453 A3 CZ 20013453A3 CZ 20013453 A CZ20013453 A CZ 20013453A CZ 20013453 A CZ20013453 A CZ 20013453A CZ 20013453 A3 CZ20013453 A3 CZ 20013453A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omapatrilat
- vasopeptidase inhibitor
- inhibitor
- vasopeptidase
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, kterých se v posledních letech týká četná patentová a technická literatura jakožto sloučenin, které mají v jedné molekule jak inhibiční působení na enzym převádějící anglotensin (ACE) tak inhibiční působení na neutrální endopeptidázu CEC24.11;NEP). Tyto sloučeniny se jeví jako kardiovaskulární činidla zejména při léčení hypertenze, kongest-ivního selhání srdce a ledvinového onemocnění. Tyto sloučeniny jsou uváděny také jako Inhibitory vasopeptidázy, duální metalloproteázy, NEP/ACE nebo ACE/NEP.
Dosavadní stav techniky
Omapatrilát je inhibitorem vasopeptidázy, který se v současné době klinicky vyhodnocuje. Omapatrilát je chemicky [4S-[4-a(R><) ,7a, lOaíJ] 1 -oktahydro-4-[ C2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyljamino]-5-oxo-7H-pyrido[2,1-b][1,3]thlazepin-7-karboxy lová kyselina a má strukturní vzorec
Omapatrilát, jeho přípravu a jeho použití k léčení kardio-
vaskulárních chorob popsal Robi v americké přihlášce vynálezu číslo 5 508 272. Jiným inhibitorem vasopeptidázy, který je v současné době klinicky vyhodnocuje, je BMS 189,921, chemicky [S-R5*, R**)] -hexahydro-6-[ (2-merkapto-l-oxo-3-fenylpropyl )ami no]-2,2-dimethy1-7-oxo-ΙΗ-azepin-1-octová kysel ina strukturní ho vzorce
BMS 189,921, jeho přípravu a jeho použití k léčení kardiovaskulárních chorob popsal Karanevsky a kol. (americký patentový spis číslo 5 552 397).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití prostředků obsahujících Inhibitor vasopeptidázy k výrobě léčiv k léčení a/nebo úlevě symptomů angíny pectoris. Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje inhibitor vasopeptidázy a protidestičkové činidlo.
Výhodnými inhibitory vasopeptidázy pro účely vynálezu jsou omapatrilat nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, BMS 189,921 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich směsi. Nejvýhodnější je použití omapatrilatu.
Jednoho nebo několika inhibitorů vasopeptidázy lze použít individuálně nebo v kombinaci k léčení anginy pectoris podle vynálezu. Inhibitorů vasopeptidázy je možno také použít v kombinaci s jedním nebo s několika farmaceuticky účinnými činidly. o nichž je známo, že jsou užitečné v léčení angíny pectoris. Jako taková dlouhodobě působící činidla se uvádějí β-adrenergická blokující činidla, činidla blokující vstup vápníku a protidestičková činidla. Kombinovaná terapie může použít jednodávkové formy obsahující inhibitor nebo inhibitory vasopeptidázy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a jiného antianginálního činidla nebo jiných antianginálních činidel, společným podáváním oddělených dávek každé účinné látky nebo podáváním oddělených dávek každé účinné látky podle rovnoměrně rozděleného plánu.
Popis obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn účinek vasopeptidázového inhibitoru omapatrilat na Frank-Starlingově sklonu po 30 minutách ischemie nízkého průtoku v modelu izolovaného perfundovaného krysího srdce. Na ose x je dávka v uM, na ose y FS sklon v procentech kontroly.
Na obr. 2 je graf znázorňující účinek selektivního angiotensin koncernujícího enzymového inhibitoru, fosiniprilat na Franklin-Star1ingův sklon v tomtéž modelu izolovaného perfundovaného krysího srdce. Na ose x je dávka v uM, na ose y FS sklon v procentech kontroly.
Angina pectoris je typicky popisována jako obtíž pod hrudní kostí pociťovaná jako napětí, tíha nebo tlak nebo jako palčivý pocit. Je charakteristicky neohřáničená, což znamená, že její umístění pacient neumí označit prstem. Pocit může vystřelovat k levému rameni nebo k paži nebo do krku a čelisti. Někteří pacienti popisují své pocity více atypickými pojmy jako ostrou plynovou bolest pouze v čelisti, v zubech, v předloktí nebo v zádech, nebo jako obtíž začínající v epigastrické
oblasti a vystřelující do hrudi. Někteří pacienti ji popisují jako zkrácení dechu bez definovatelné obtíže, jako symptom nazývaný anginaequivalet dyspnea (dusnost).
K angíně pectoris dochází, když je myokardiální potřeba kyslíku zvýšena na míru, která nemůže být splněna zvýšeným koronárním průtokem krve, obvykle pro zúžené atherosklerotické poškození jedné nebo několika epikardiálních koronárních cév. Podle toho se angina pectoris projevuje po fyzické námaze nebo po emočním stresu. Většina pacientů se stálou angínou může identifikovat specifické činnosti nebo situace, které předvídatelně vyvolávají obtíž; chůze do vrchu nebo spěch jsou známými příklady. Určitá variabilita meze námahy není neznáma. Činnosti za studeného počasí, po jídle nebo brzy po ránu mohou také nejpravděpodobněji vyvolávat angínu. Někteří pacienti uvádějí, že pohyb paží nad hlavou vyvolává obtiže s větší pravděpodobností. Proměnlivý práh námahy pro anginu u některých pacientů naznačuje, že dynamická změna v koronárním proudění krve (například v důsledku okamžitého zvýšení koronárního vasomotorického napětí) přispívá k fixované atherosklerotické stenóze v mezním proudění krve. Případy stabilní angíny začínají postupně a trvají 2 až 10 minut. Obtíž obvykle rychle pomíjí odpočinkem nebo nitroglycerlnem pod jazyk.
Angina, vyvolaná stresem, se vyskytuje u některých pacientů se závažnou aortickou vulvulární stenózou, levou ventrikulární hypertrofií, nebo pulmonární arteriovou hypertensí v nepřítomnosti významných koronárních arterystenóz. V těchto situacích může být dokonce normální koronární průtok krve nepřiměřený ke splnění zvýšené myokardiální potřeby kyslíku. Angina se může vyvinout také u lidí s velmi rozšířenými levými komorami, obzvláště je-li doprovázeno sníženým diastolickým koronárním perfusním tlakem, jak je tomu u pokročilé aortové regurgltaci (zpětném toku krve aortou).
• ·
Angína pectoris, která se nedávno projevila nebo spontánně zesílila v závažnosti, frekvenci nebo trvání - zejména je-li doprovázena bolestí v klidu - je považována za nestálou anginu. Pacienti s nedávným nástupem angíny, zejména jestliže se vyskytuje při nízkých úrovních činnosti nebo při odpočinku, spadají také do této kategorie. Většina pacientů s nestálou anginou má základní obstruktivní koronární chorobu; nepředvídatelný nástup příznaků nebo přechod ze stálého do nestálého modelu pochází obvykle z aterosklerotického štěpení destiček s překrytými destičkovými nebo fibrinem bohatými tromby. Nestálý model může být také projevem extrakoronárních faktorů (sekundární nestabilní angína). Například závažné anemie nebo vystavení oxidu uhelnatému omezují kapacitu krve nést a uvolňovat kyslík a mohou vést k angíně za podmínek, které pacient s koronární chorobou může jinak dobře snášet. Neřízená systemická arteriální hypertenze, rychlé dysrytmy nebo hypoxemie způsobené pulmonární chorobou, mohou také vyvolávat anginu pectoris stejně jako hyperthyroidismus.
Prinzmetallova angína je svým charakterem a lokalizací podobná setrvalé angině s častou odezvou na nitroglycerin. Charakteristicky se vyskytuje při odpočinku, avšak bez očividných projevů nebo předchozího nárůstu tepu nebo krevního tlaku. Tyto projevy jsou vysvětleny následujícím mechanismem: přechodným ateriálním spasmatem. Často dochází k příhodám v časném ránu. Někteří pacienti s Prinzmetallovou anginou udávají jiné příznaky odvozené z vazomotoru, jako je migrénová bolest hlavy nebo Raynodův jev CInternal Medicine, třetí vydání, str. 316 až 317, 1997).
Vynález je zaměřen na použití jednoho nebo několika inhibitorů vasopeptidázy k léčení a/nebo k zmírnění příznaků angíny pectoris. Výhodnými inhibitory vasopeptidázy k tomuto použití jsou omapatrilat nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a MBS 189 921 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště • · omapatrilat- Inhibitory vasopeptidázy je možno předepisovat pacientům trpícím angínou pectoris v množství přibližně 0,1 až přibližně 2,0 mg/kg za 24 hodin, s výhodou přibližně 0,3 až přibližně 1,0 mg/kg za 24 hodin. Inhibitory vasopeptidázy je možno ordinovat v jedné nebo několika dávkách za 24 hodin k zajištění celkového množství účinné látky v uvedeném rozsahu. Podává-li se více než jedna dávka za 24 hodin, mohou být dávky stejné, nebo se mohou lišit. Ovšem použité množství účinné látky určuje lékař podle typu a závažnosti onemocnění. Také použije-li se kombinace inhibitorů vasopeptidázy, mohou se podávat jeden nebo oba inhibitory v menším množství k zajištění, že celková kombinace podaných účinných látek je v uvedeném rozsahu.
Inhibitory vasopeptidázy se s výhodou podávají orálně ve formě tablet nebo kapslí. Použít je však možno i jiných způsobů podání včetně podání pod jazyk a do úst, parenterálního, subkutánními, intravenozními nebo intramuskulárními injekcemi nebo infuzní technikou, nasálně inhalaČními spreji, topicky ve formě krému nebo masti, transdermálně ve formě náplastí na pokožku nebo rektálně ve formě čípků. Tyto různé dávkovači formy obsahují spolu s inhibitory vasopeptidázy běžné farmaceuticky přijatelné nosiče, stabilizátory, konzervační přísady, mazadla, ředidla a jiné obvyklé složky. Prostředky se mohou podávat k okamžitému uvolnění nebo k prodlouženému uvolňování .
Vynález se týká také léčení anginy pectoris jedním nebo několika shora uvedenými inhibitory vasopeptidázy, v kombinaci s jinou třídou farmaceuticky účinných látek, o nichž je známo, že jsou vhodné k léčení anginy pectoris. Jako taková činidla se příkladně uvádějí nitráty s dlouhodobým působením, jako jsou nltroglycerin, isosorbidmonotitrát a isosorbiddinitrát, β-adrenergická blokovací činidla, jako je propanololhydrochlorid, timololmaleát, carvedilol, metoprololtartrát a atenolol a
- 7 '·· · · · · · · «· · · • ♦ · · · · · ···* ···· · · · · · · · · • · ♦ · ······ ·· · • ♦ · · ·····>
0 0 0 0 0 0 00 0 0 · · 00 činidla blokující vstup vápníku jako je am1odipinbesylát, diltiazemhydrochlorid a verapamilhydrochlorid. Vynález zahrnuje také kombinace jednoho nebo několika inhibitorů vasopeptidázy a farmaceuticky ativních činidel užitečných přídavně k léčení angíny pectoris, jako jsou protidestičková činidla. Jako taková protidestičková činidla se uvádějí clopidogrel, ticlopidin, aspirin a dipyridamol. V takových kombinovaných případech léčení je použitým množstvím dlouho působícího nitrátu, β-adrenergického blokovacího činidla, činidla blokujících vstup vápníku a/nebo protidestičkového činidla, již dříve ověřené množství pro léčení aginy pectoris nebo menší množství stanovené ošetřujícím lékařem. Také v kombinované terapii může být množství inhibitorů vasopeptidázy menší než při shora popsané monoterapi i.
Inhibitory vasopeptidázy a ostatní farmaceuticky účinné látky mohou být formulovány jako jedna dávkovači forma, mohou být podávány jako společné podání v odělených dávkovačích formách nebo se mohou podávat z oddělených dávkovačích formách podle rovnoměrně rozděleného předpisu.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se míní soli alkalických kovů, jako je sodík a draslík, soli kovů alkalických zemin jako je vápník a hořčík, soli odvozené od aminokyselin jako je arginin, lysin a soli odvozené z aminů jako jsou alky1aminy, například terč.-butylamin, terč.-butylamylamin, substituované alkylaminy, například benzylamin, dialkylaminy» substituované dialkylaminy například N-methylglukamin, trialkylaminy, substituované trialkylaminy a kvaternární amoniové sol i .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
• ·«·· · · · · · · · · • ♦ φ » ♦ · · φ · · * ♦ φ ·· φ φφ · · · · · φ φφφ φφφφφφ φφ φ φ φφφ φφφφφ ···· Φ·· φφ φφ φ· φφ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Model nízkoprútokové ischemie na izolovaném perfundovaném krysím srdci
Krysí samci Sprague-Dawley (350 až 450 g) se postí přes noc a pak se anestetizují pentobarbitalem sodným (30 až 40 mg/kg. ip). Po intubaci tracheotomií se zvířata zavzdušňují respirátorem pro hlodavce (model 683. Harvard Instruments, South Natick, Mft) a přívodní objem 4 až 5 ml se dodává při 65 až 75 vdechnutí za minutu a proti srážíivosti se podává heparin sodný 1000 IU/kg přiváděný vnější krční žílou. Provede se středová torakotomie, žebra se roztáhnou a srdce se obnaží. Perikardium se odstraní a vzestupná aorta se zbaví veškeré pojivové tkáně. Kolem báze aorty se provékne hedvábná 2-0 sutura k upevnění perfusní kanyly. Dolní dutá žíla se pak zaštípne a do báze aotry je provedena incise. Obvyklá ocelová kanyla, spojená s trojcestným kohoutem se rychle zavede skrz incisi a pak se upevní zavedenou suturou. Ustaví se zpětná mimotělní perfuse s okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokem (95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého, hodnota pH 7,4) obsahujícím (v mM) 1,25 chloridu vápenatého, 112 chloridu sodného, 25 hydrogenuhličitanu sodného, 5 chloridu draselného, 1 fosforečnanu draselného, 1,2 síranu horečnatého a 5,5 dextrózy. Srdce se pak přenese do standardního Langendorffova perfusního přístroje (Doring a kol., The isolated perfušed warm-blooded heart according to Langendorff, první vydání březen 1988, nakladatelství Biomesstechnik), kde se promývá okysličeným Krebs-HenseO leitovým pufrem o teplotě 37 C dodává se za stálého promývací ho tlaku 11,438 kPa. Z latexového náprstku zhotovený latexový balónek naplněný vodou (#55613-413 VVR Scientific, S.Plalnfield, NJ) a navlékne se na kanylu z nerezavějící oceli (model LL2, Hugo Sachs, March-Hugstetten, Německo), která se zavede do levé komory. Kanyla je připojena k tlakovému měniči (model
P 23, Gould Instruments, Valley View, OH) k měření vyvinuté ventrikulární síly. Srdce se ponoří do vodou opláštěné (37 ”θ orgánové lázně. Perfundovaný průtok se monitoruje mimotělní elektromagnetickou průtokovou sondou (model MDL 1401, Skalař Instruments, Litchfield, CT). Srdce se nechá bít svým vnitřním normálním sinusovým rytmem. Všechna data se průběžně digitalizují při 250 Hz pro následnou analysu (Po-Neh-Mah ftcquisition Systém, Gould Instruments, Valley, View, OH). Z digitalizovaných dat se získají měření ustáleného stavu tepů srdce, perfu’ dováný průtok a vyvinutý tlak v LV (levé komory) (LV systolic» ký-LV koncový diastolický tlak) se získají během řízení, přípravy drogy a reperfuse nízkého průtoku. Srdce se připraví a zkoumají čtyřnásobně.
Ventrikulární výkonnost
Indicie myokardiální výkonnosti, nezávislé na periodickém zatížení, se získají jako hlavní sklon lineární části trojnásobných Frank-Star1ingových křivek (Schlant, Normál physiology of the cardiovascular systém, Hurst J.V. , vyd. The Heart 4. vydání New ¥ork= McGrawe-Hi11, str. 71 až 100, 1978). Podobně se také zaznamenají a vyhodnotí průměry vrcholů tlaků, vyvinutých v levé komoře (LVDPmax) získaných během každé oddělené serie křivek FS. Křivky FS se získají nafouknutím intraventrikulárného balónku konstantní rychlostí 50 μΙ/min s prog' ramovatelným čerpadlem infuse-vyjmutí (model 44, Harvard ftpparatus, South Natick, Mft). Nafukování balónku se přerušuje při
- nástupu klesající větve křivky FS, definovaném jako bod, ve kterém tlak vyvinutý v komoře (LVDP) klesá s dále se zvyšujícím objemem balónku (přetížení). Objem balónku se pak odstraňuje při 300 μΐ/rain, dokud je LVDP nezjistitelný (<0,266 kPa). Tento proces se opakuje, dokud se nezískají tři reprodukovatelné křivky.
φ · · φ ·
Příprava a podávání drogy
Testované sloučeniny se rozpustí na 2500x uvolňovaná koncentrace ve 100¾ dimethy1sulfoxidu (DMSO) a infuzí se podávají do distálního perfusního proudu každého srdce programovatelným čerpadlem (model 22 Harvard Apparatus, South Natick, MA). Každé čerpadlo je řízeno obvyklým počítačovým pogramem, který průběžně monitoruje promývací tok do každého srdce a dynamicky nastavuje infusní množství testované sloučeniny k udržení konstantního množství dimethylsulfoxidu 0,04 Kontrolní srdce se ošetřují stejným způsobem avšak bez drogy.
Experimentální protokol
Při použití tohoto modelu se porovnává inhibitor vasopeptidázy omapatrilat jak s nosičem, tak se selektivním angiotensin konvertujícím enzymem inhibitoru fosinoprilat (volné kyselinové formy fosinoprilu). Omapatrilat se dodává do 20 srdcí, nosič do 21 a fosinoprilat do 19 srdcí.
Maximální dávka každé sloučeniny je omezena maximem neovlivňující hemodynamické dávky odhadnutým podle normálních srdcí, aby se zabránilo klamným efektům farmakologicky vyvolané kardiodeprese na ventrikulání výkonnost.
Po předběžné pětiminutové vyrovnávací době se zaznamenávají kontrolní FS-křivky v každém srdci a pro každé srdce se zaznamenává LVDPmax- Pak se nastaví experimentální přetížení (objem balónku) na jednotný objem balónku, který v každém srdci vyvolá 70 % LVDPmax- Tento objem se dodržuje, jak bude dále objasněno. Pětiminutová kontrolní perioda následuje jakmile se v každém srdci dosáhne specifikované přetížení. V tomto okamžiku se začne infuze každé drogy nebo nosiče a pokračuje po zbytek exper i mentu.
·· ·· ·· ·· • ♦ · 4 · « ·* • · · · ···· • · 4 9 4·· · ·· • · · · 4 4· ·· ·| · · · ·
Aby se zabánilo klamnímu inotropnímu působení drogy rozumná dávka pro ošetřování drogou během průtokové ischemie se ukončí při nejvyšší koncentraci, která neovlivní ustálený stav hemodynamiky při normálním perfusním tlaku. Po pětiminutové kontrolní periodě se podává droga jako konstantní infuze po dobu ÍO minut při normálním perfuzním tlaku <11-438 kPa) a v průběhu 45 minut ischemie nízkého průtoku <6.65 kPa). Spád Frank-Star1inngova vztahu <FS) se použije jako na zatížení nezávislého indexu ventrikulární kontrakční funkce během kontroly a ischemie nízkého průtoku. Všechna data FS se normalizují a vyjadřují se jako procento kontrolní S pro každé srdce. Data pro všechny podobné skupiny se vynesou a vyjádří se jako ± sem <směrodatná odchylka od průměru). Všechny skupiny se porovnají jednocestnou variační analysou. Hodnota p <0,05 je považována za významnou.
Opamatrilat
| Dávka < μΜ) | 0 | 3 | 10 | 30 |
| FS sklon % kontroly | 48,1 | 57,0 | 63,5 | 71,1 |
| sem | 2,7 | 4,2 | 3,3 | 3,9 |
| Fosinoprilat | ||||
| Dávka <μΜ) | 0 | 10 | 30 | |
| FS sklon % kontroly | 47,7 | 49,4 | 52,3 | |
| sem | 2,7 | 3,4 | 3,4 |
Grafické znázornění těchto dat je na obr. 1 <omapatri 1at) a 2 < f os i nopr i 1at).
Tyto hodnoty dokládají, že inhibitor vasopeptidázy, omapatr i lat, zlepšuje sklon FS způsobem závislým na dávce <R2 =
0,99), zatímco selektivní inhibitor konvertující angiotensin,
- 12 Φ Φ ·φφ φ • · φ φ · φ • φ · · • · · · fosinoprilat, se významně neliší od nosiče při ekvimolárních dávkách.
Příklad 2
Psí model zátěžové dysfunkce
Omapatrilat ( 0,3 mg/kg, iv, n=7) se posuzuje z hlediska účinnosti v psím modelu zátěžové myokardiální dysfunkce (Matsuzaki a kol. Efects of calcium-entry blocker (diltiazen) on regional myocardial flow and function during exercise in conscious dogs (Vliv blokátoru vstupu vápníku (diltiazenu) na regionální myokardiální průtok a funkci během cvičení u psfi při vědomí) 69, str. 801 až 814, 1984). Psi opatření přístroji s kollaterální závislou perfusí zadní stěny jsou nuceni běhat v motorizovaném mlýnku. Po kontrolní periodě (stav -2) a podání drogy (stav -1), začne cvičení (stav 1) a zvyšuje se každé dvě minuty, dokud se tep nepřestane zvyšovat se zvýšeným zatížením, nebo do refuze. Maximum cvičení je předem stanoveno jako stav 7. Podobně po cvičení stavy zotavení (8, 9) trvají také dvě minuty. Použije se následujícího protokolu:
stav cvičení rychlost (mph) Kcal stupeň mlýnku (stupně)
| - | -2 | 0 | 0,8 | 0 |
| -1 | 0 | 0,8 | 0 | |
| • | □ | 0 | 0,8 | 0 |
| 1 | 2,5 | 2,2 | 0 | |
| 2 | 3,4 | 2,8 | 0 | |
| 3 | 3,4 | 4,6 | 5 | |
| 4 | 3,4 | 6,4 | 10 | |
| 5 | 3,4 | 8,2 | 15 | |
| 6 | 3,4 | 10,0 | 20 | |
| 7 | 3,4 | 11,8 | 25 |
λ «*«· ♦ ♦ ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · ···· · *· · « » « · • · · · ·♦···· .. * ··* ····.
···· ··· ·« «« ·· ··
3.4
2.5
Průběžně se získávají systemická hemodynamika, oblastní zvětšování tloušťky stěny myokardu a lokální ventrikulární elektrogramy a digitalizují se pro následné analysy. Všechny studie cvičení se provádějí v páru, takže studie zpracování nosičem následuje ve 4. hodině omapatrilatem. Všechna data se normalizují a vyjadřují se jako procento hodnoty příslušné nosičové kontroly. Všechny skupiny se porovnají jednocestnou analýzou variance nebo t-testem pro průměry, podle potřeby. Hodnota p <0,05 se považuje za významnou. Současné i historické a publikované údaje z podobných protokolů ukazují, že k úplnému zotavení z jednnoho kola akutního cvičení dojde během tří hodin. V probíhající studii je úplné zotavení z kontrolního cvičení potvrzeno pozorováním, že všechny hemodynamické hodnoty před druhou (omapatrilatovou) studií se cvičením zotavují na 100 % kontrolní hodnoty příslušného nosiče.
V tomto testu neovlivnil omapatrilat CO,3 mg/kg, iv) významně systolický tlak v levé komoře nebo součin dvou činitelů Csrdeční tep x LV systolický tlak) během kontroly nebo cvičení. Jelikož každý pes měl různý konec cvičení, jsou všechna data vyjádřena v procentech nosičové kontroly. Získány následující hodnoty:
Systolický tlak levé komory CLVS)
| stav cvičení | nosič | sem | Omapatrilát | sem |
| -2 | 129,5 | 5,8 | 130,2 | 5.6 |
| -1 | 129,2 | 4,8 | 124,9 | 6,3 |
| 0 | 128,1 | 5,9 | 124,3 | 8,1 |
| 1 | 142,7 | 5,6 | 134,8 | 7.2 |
♦ ·
| 2 | 142 »8 | 6,6 | 139,2 | 6,9 |
| 3 | 141.2 | 7,3 | 138,9 | 6,9 |
| 4 | 141,4 | 7,8 | 138,7 | 7.0 |
| 5 | 142,8 | 8,2 | 140,3 | 6,2 |
| 6 | 137,1 | 5,9 | 143,3 | 6,4 |
| 7 | 140,5 | 6,4 | 147,5 | 7,1 |
| 8 | 135,1 | 7,9 | 130,5 | 6,2 |
| 9 | 130,4 | 7,8 | 127,4 | 5,1 |
Tepová frekvenc
| stav cvičení | nosič | sem | Omapatrilát | sem |
| -2 | 110,2 | 8,6 | 117,3 | 8.5 |
| -1 | 106,6 | 7,0 | 127,1 | 7,8 |
| 0 | 117,7 | 10,5 | 151,5 | 12,3 |
| 1 | 168,5 | 7,3 | 182,4 | 8,1 |
| 2 | 185,2 | 5,7 | 196,2 | 7,7 |
| 3 | 192,7 | 5,4 | 203,9 | 7.1 |
| 4 | 204,2 | 4,9 | 217,1 | 6,0 |
| 5 | 221,2 | 3.4 | 230,7 | 6.5 |
| 6 | 236,1 | 5,3 | 239,4 | 6,7 |
| 7 | 247,3 | 5,9 | 245,6 | 6,0 |
| 8 | 198,3 | 4,4 | 206,2 | 8,4 |
| 9 | 174,5 | 6,0 | 182.6 | 4,9 |
·« ·· • · · · • · · 9 • · · • ♦ ·
9« ··
Součin dvou činitelů (tepová frekvence x LV systolický tlak)
| stav cvičení | nosič | sem | Omapatrilát | sem |
| -2 | 14,1 | 1,0 | 15,1 | 1.1 |
| -1 | 13,2 | 0,6 | 15,7 | 0,8 |
| 0 | 14,9 | 1,1 | 18,9 | 2,3 |
| 1 | 23,9 | 1.0 | 24,7 | 1.7 |
| 2 | 26,4 | 1,2 | 27,4 | 2,0 |
| 3 | 27,0 | 1.0 | 28,4 | 2,1 |
| 4 | 28,7 | 1.1 | 30,3 | 2.2 |
| 5 | 31,5 | 1.7 | 32,6 | 2,3 |
| 6 | 32,5 | 1,8 | 34,6 | 2,4 |
| 7 | 34,8 | 2,0 | 36,5 | 2,7 |
| 8 | 26,7 | 1,4 | 27,2 | 2,4 |
| 9 | 22,5 | 0,9 | 23,4 | 1.4 |
Z uvedených hodnot se soudí, že zlepšení ve výkonnosti cvičení není možno přičítat změnám ani ventrikulárního zatížení, ani tepové frekvence.
Jelikož systémická hemodynamika není ovlivněna omapatrilatem, rozšiřuje se vrcholová kapacita cvičení u 6 až 7 psů, jak vyplývá z následujících údajů:
| pes | nosič | Omapatrilát |
| ft | 11,8 | 12,5 |
| B | 11,8 | 12,5 |
| C | 6,4 | 8,2 |
| D | 10,0 | 12,5 |
| E | 8,2 | 12,5 |
| F | 11,8 | 11,8 |
| G | 8,2 | 10,0 |
| střed | 9,7 | 11,4 |
*0 00 0« ·· • 0* * · · · ·
00 0 0 00 0 · 000 · * *0 ·
0 · · 0 · · ·· 00 · · · ·
Tento nárůst vrcholové kapacity cvičení je doprovázen mocným nárůstem tloušťky stěny v ischemické oblasti, hodnotou Cp<O,OOl) a trendem k poklesu ST elevace v odopovídajícím lokálním elektrogramu CP = 0,06). Zjištěny následujícíhodnoty:
Následné zvětšení tloušťky stěny
| stav cvičení | nosič | sem | Omapatrilát | sem |
| -2 | 97,6 | 2,5 | 95,8 | 5,4 |
| -1 | 97,0 | 4,0 | 96,2 | 5,5 |
| 0 | 100,3 | 4,9 | 100,1 | 6,5 |
| 1 | 56,1 | 13,5 | 76,8 | 7,8 |
| 2 | 36,5 | 16,1 | 66,2 | 11,1 |
| 3 | 32,5 | 16,4 | 53,1 | 12,4 |
| 4 | 20,4 | 15,6 | 46,4 | 13,2 |
| 5 | 21,5 | 10,3 | 34,1 | 12,9 |
| 6 | 26,7 | 7,1 | 30,0 | 12,9 |
| 7 | 28,4 | 9,3 | ||
| 8 | 26,1 | 15,2 | 50,6 | 13,0 |
| 9 | 45,8 | 14,5 | 68,1 | 10,7 |
ST segment
| stav cvičení | nosič | sem | Omapatrilát | sem |
| -2 | 100,0 | 0,0 | 101,4 | 2,5 |
| -1 | 102,2 | 9,3 | 103,0 | 15,6 |
| 0 | 94,1 | 4,6 | 124,5 | 19,0 |
| 1 | 247,1 | 88,2 | 238,3 | 50,9 |
| 2 | 305,1 | 125,6 | 315,1 | 89,8 |
| 3 | 336,4 | 128,7 | 308,8 | 85,5 |
| 4 | 385,9 | 135,6 | 322,7 | 95,2 |
| 5 | 401,7 | 122,8 | 348,3 | 99,5 |
| 6 | 555,6 | 110,2 | 374,1 | 117,0 |
• ·
| • ti ti · ti ti · · • ti · · ti · • · ti ti · · · · ti ti · · · • ••ti ·· ·· · ·· | • · · • · • · · • · • · · | |||
| 7 | 438,3 | 101,5 | ||
| 8 | 301,0 | 42,6 | 242,7 | 59,7 |
| 9 | 270,6 | 34,0 | 161,9 | 23,0 |
Následné zvětšení tloušťky stěny je významně zlepšeno omapatrilatem. Odpovídající sklon ST segmentu reflektuje tuto ischemickou zónovou funkci. Toto zlepšení funkce je konsistentní se shora uvedenou zlepšenou kapacitou cvičení.
Průmyslová využitelnost
Inhibitory vasopeptidů, obzvláště omapartilát, popřípadě v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými činidly pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení a nebo k úlevě symptomů angíny pectoris.
Claims (15)
1. Použití prostředků obsahujících inhibitor vasopeptidázy k výrobě léčiv k léčení a/nebo úlevě symptomů angíny pectoris.
2. Použití podle nároku 2, přičemž inhibitor vasopeptidázy je volen ze souboru zahrnujícího omapatrilat nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, [S-Rx,R’t)]-hexahydro~6-[ (2-mer-kapto-l-oxo-3-fenylpropy1)-amino]-2,2-dimethy1-7-oxo-lH-aze Ρin-1-octovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a jejich směsi.
3. Použití podle nároku 2, přičemž inhibitorem vasopeptidázy je ompatrilat.
4. Použití podle nároku 1, přičemž prostředek tvoří inhibitor vasopeptidázy spolu s dalším farmaceuticky účinným činidlem.
5. Použití podle nároku 4, přičemž inhibitor vasopeptidázy je volen ze souboru zahrnujícího omapatrilat nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, [S-RiK,R>c)]-hexahydro-6-[C2-merkapto-1-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimethy1-7-oxo-ΙΗ-azepin-1-octovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a jejich směsi.
6. Použití podle nároku 5, přičemž inhibitorem vasopeptidázy je omapatrilat.
7. Použití podle nároku 4, přičemž inhibitorem vasopeptidázy je organický nitrát, β-adrenergický blokátor, blokátor vstupu vápníku nebo protidestičkové činidlo.
8. Použití podle nároku 7, přičemž organický nitrát je volen ze souboru zahrnujícího nitroglycerin, mononitrát isosorbidu a dinitrát isosorbldu.
Použití podle nároku 7, přičemž β-adrenergické činid1.
9 ·· ·· lo je voleno ze souboru zahrnujícího propanololhydrochlorid, timololmaleát, carvedilol, metoprolol vinan a atenolol.
10. Použití podle nároku 7, přičemž blokátor vstupu vápníku je volen ze souboru zahrnujícího amlodipinbesylát, diltiazemhydroch1ořid a verapami 1hydroch1ořid.
11- Použití podle nároku 7, přičemž protidestičkové činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího clopidogrel, ticlopid i η, asp i r i n a d i pyr i dámo1 -
12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor vasopeptidázy a protidestičkové činidlo.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitor vasopeptidázy je volen ze souboru zahrnujícího omapatrilat nebo jeho farmaceuticky při jatelnou sfll , [S-R**, R5*) 1 -hexahydro-6-1 <2-merkapto-l-oxo-3fenylpropyl)-amino]-2,2-dimethyl-7-oxo-lH-azepin-l-octovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sfll a jejich směsi.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že inhibitorem vasopeptidázy je omapatrilat a protidestičkovýmm činidlem je aspirin.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyzná Č u j í c í se tím, že inhibitorem vasopeptidázy je omapatrilat a protidestičkovým činidlem je clopidogrel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12694299P | 1999-03-29 | 1999-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013453A3 true CZ20013453A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=22427490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013453A CZ20013453A3 (cs) | 1999-03-29 | 2000-03-09 | Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140319A (cs) |
| EP (1) | EP1165088A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002540157A (cs) |
| KR (1) | KR20020002487A (cs) |
| CN (1) | CN1347321A (cs) |
| AU (1) | AU768880B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009289A (cs) |
| CA (1) | CA2368616A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013453A3 (cs) |
| HK (1) | HK1039894A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200662A3 (cs) |
| IL (1) | IL144285A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009654A (cs) |
| NO (1) | NO20014697L (cs) |
| RU (1) | RU2245147C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000057883A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107962B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040198839A1 (en) * | 2000-08-23 | 2004-10-07 | Dean Herbert M. | Cardioprotective dosage units |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| WO2003053353A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Administration of vasopeptidase inhibitors to reduce pulse pressure |
| WO2008001311A2 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition containing fixed dose combination of atenolol with isosorbide mononitrate |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| CA2085993A1 (en) * | 1990-06-22 | 1991-12-23 | Andrew John Gilby Baxter | Angiotensin converting enzyme inhibitors |
| GB9103454D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294632A (en) * | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
| US5155100A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
| US5250522A (en) * | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
| US5244889A (en) * | 1991-11-26 | 1993-09-14 | Ciba-Geigy Corporation | Certain macrocyclic lactam derivatives |
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| DE69315808T2 (de) * | 1992-11-17 | 1998-04-09 | Smith & Nephew Inc | Vorrichtung zur Befestigung von Nahtmaterial |
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| AU7186094A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DK0655461T3 (da) * | 1993-11-16 | 2000-10-02 | Novartis Ag | Cykliske aminosyrederivater med ACE- og NEP-inhiberende aktivitet |
| WO1995020571A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Cal International Limited | A pharmaceutical product comprising a salicylate of an esterifiable ace-inhibitor |
| US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| FR2729668A1 (fr) * | 1995-01-23 | 1996-07-26 | Adir | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5744781A (en) * | 1995-08-07 | 1998-04-28 | General Electric Company | Method and apparatus for laser shock peening |
| CA2332608C (en) * | 1998-06-17 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
-
2000
- 2000-03-09 BR BR0009289-4A patent/BR0009289A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 HK HK02101174.4A patent/HK1039894A1/zh unknown
- 2000-03-09 CZ CZ20013453A patent/CZ20013453A3/cs unknown
- 2000-03-09 MX MXPA01009654A patent/MXPA01009654A/es unknown
- 2000-03-09 IL IL14428500A patent/IL144285A0/xx unknown
- 2000-03-09 JP JP2000607633A patent/JP2002540157A/ja active Pending
- 2000-03-09 AU AU37321/00A patent/AU768880B2/en not_active Ceased
- 2000-03-09 WO PCT/US2000/006091 patent/WO2000057883A1/en not_active Ceased
- 2000-03-09 EP EP00916174A patent/EP1165088A4/en not_active Withdrawn
- 2000-03-09 CN CN00805543A patent/CN1347321A/zh active Pending
- 2000-03-09 RU RU2001124273/14A patent/RU2245147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 HU HU0200662A patent/HUP0200662A3/hu unknown
- 2000-03-09 CA CA002368616A patent/CA2368616A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-09 KR KR1020017012399A patent/KR20020002487A/ko not_active Withdrawn
- 2000-03-16 US US09/527,120 patent/US6140319A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-27 NO NO20014697A patent/NO20014697L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 ZA ZA200107962A patent/ZA200107962B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1039894A1 (zh) | 2002-05-17 |
| EP1165088A1 (en) | 2002-01-02 |
| AU768880B2 (en) | 2004-01-08 |
| ZA200107962B (en) | 2003-01-02 |
| IL144285A0 (en) | 2002-05-23 |
| HUP0200662A2 (hu) | 2002-07-29 |
| CN1347321A (zh) | 2002-05-01 |
| AU3732100A (en) | 2000-10-16 |
| RU2245147C2 (ru) | 2005-01-27 |
| EP1165088A4 (en) | 2002-09-04 |
| MXPA01009654A (es) | 2002-05-14 |
| KR20020002487A (ko) | 2002-01-09 |
| NO20014697D0 (no) | 2001-09-27 |
| US6140319A (en) | 2000-10-31 |
| JP2002540157A (ja) | 2002-11-26 |
| HUP0200662A3 (en) | 2004-07-28 |
| NO20014697L (no) | 2001-09-27 |
| CA2368616A1 (en) | 2000-10-05 |
| WO2000057883A1 (en) | 2000-10-05 |
| BR0009289A (pt) | 2002-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gradman | Cardiac effects of cocaine: a review | |
| US8476259B2 (en) | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| US20070197544A1 (en) | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| WO2009150535A1 (en) | Dronedarone for the prevention of permanent atrial fibrillation | |
| HU221202B1 (en) | Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril | |
| CN101347427A (zh) | 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方 | |
| CN102665714A (zh) | 心房纤颤的治疗 | |
| Thadani | Medical therapy of stable angina pectoris | |
| CZ20013453A3 (cs) | Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| Moazemi et al. | Intravenous vasodilator therapy in congestive heart failure | |
| Burris et al. | Acute and short-term effects of new calcium antagonist in hypertension. | |
| WO2015004470A1 (en) | Hydroxychloroquine for the treatment of cardiovascular disease | |
| US9987264B2 (en) | Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition | |
| US6110927A (en) | Loratadine for use as an antiarrhythmic | |
| US9393228B2 (en) | Combination of a slow sodium current blocker and a sinus If current inhibitor, and the pharmaceutical compositions containing said combination | |
| JP2010195759A (ja) | １，４−ベンゾチアゼピン誘導体並びにその製造方法及びその用途 | |
| CN1030871A (zh) | 制备用于治疗心律不齐的含有喹啉衍生物的组合物的方法 | |
| Galasko | Cocaine, a risk factor for myocardial infarction | |
| KR20000029768A (ko) | 유효성분으로서베라파밀을함유하는앙기나치료제 | |
| JP2003512328A (ja) | レボシメンダンの新規用途 | |
| WO2019232738A1 (zh) | 匹普苏兰之新颖用途及基于此新颖用途的药品制剂 | |
| Adalat | Slow calcium channel blockers mechanism of action. Calcium channel blockers-calcium ion antagonists | |
| Salama | Calcium channel blockers: uses and prescribing rationale | |
| JP2003512328A5 (cs) | ||
| Innasimuthu et al. | Therapy for angina pectoris secondary to coronary disease |