CZ20012373A3 - Derivát azepinindolu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát azepinindolu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012373A3 CZ20012373A3 CZ20012373A CZ20012373A CZ20012373A3 CZ 20012373 A3 CZ20012373 A3 CZ 20012373A3 CZ 20012373 A CZ20012373 A CZ 20012373A CZ 20012373 A CZ20012373 A CZ 20012373A CZ 20012373 A3 CZ20012373 A3 CZ 20012373A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- ISZIQZCZKOFSBT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1]benzazepine Chemical class N1=CC=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ISZIQZCZKOFSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- -1 trif1uormethyovou Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MEUAVGJWGDPTLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1h-benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamidine Chemical compound N=1C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MEUAVGJWGDPTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 4
- JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N indol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=NC2=C1 JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 27
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SQDFWBUESZGRBR-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;1h-indole Chemical class N1C=CC=CC=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SQDFWBUESZGRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODILMIKOIQVCF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-piperidin-1-ylpiperidine Chemical group C1CC(C)CCN1N1CCCCC1 JODILMIKOIQVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010062657 Septic rash Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037892 acute myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Anotace:
Derivát substituovaného azepinindolu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, jeho diastereomemí formy a prodrogy, způsob jeho přípravy a jeho použití pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození.
B (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.7;
C07D 487/06
A61K 31/55
A61P 25/00
A61P 9/10
A61P 29/00 //(C 07 D 487/06, C 07 D 223:00, C 07 D 209:00)
| ♦ ♦ • · • | • « ·♦ | • 4 « 4 · * | ·· | • 99 • | |||
| • • | 9 ♦ | • • | • • | ||||
| « · | • | • | • · | « | • | • | |
| • •4 · | «· | 9· | • · | ·· | ··· |
7οΰ^- 2^2
Derivát azepinindolu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů azepinindol u, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů enzymu poly(ADP-ribózo)polymerázy neboli PARP (EC 2,4,2,30) pro přípravu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Poly(ADP-ribózo)polymeráza (PARP), označovná také jako poly( ADP-ribózo)syntháza (PARS) je regulační enzym nacházející se v jádru buněk (K. Ikai a kol., J. Histochem. Cytochem 31, str. 1261 až 1264, 1983). Podle domněky se PARP podílí na opravě zlomů DNA (M.S. Satoh a kol., Nátuře 356, str. 356 až 358, 1992). Poškození nebo zlomy v kmenech DNA aktivuje enzym
PARP, který po aktivovaci katalyzuje přenos ADP-ribózy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol. 11, str. 1 až 69, 1984). Při tomto pro-cesu se z NAD uvolňuje nikotinamid. Nikotinamid se přeměňuje na NAD ostatními enzymy využívajícími energii nosiče ATP. Nadměrná aktivace PARP by podle toho vedla k nefyziologicky vysoké spotřebě ATP a v mimořádném případě vede k poškození nebo zániku buněk.
Je známo, že volné radikály jako je superoxidový ani on, NO a peroxid vodíku mohou vést k poškození DNA v buňkách a tudíž aktivovat PARP. Vytváření velkého množství volných radikálů se pozoruje v řadě pathofyziologických stavů a má se zato, že toto hromadění volných radikálů vede k pozorovanému poškozování buněk nebo orgánů nebo k němu přispívá. K tomu se počítají například ischemické stavy orgánů, jako je mrtvice, srdeční infarkt (C. Thiemermann a kol. Proč. Nati. Acad. Sci . USA 94, str. 679 až 683, 1997), nebo ischemie ledvin, avšak také reperfusní poškození po lysí srdečního infarktu (C. Thie-
·· ·· • · · • · ··· • · · φ φφφ φφ φ • φ φφ φφφ
| Φ | φ Φ | φ φ φ | φ | φ φ | φ |
| φφφφ | φφ | φφ | φφ | φφ | φφφ |
mermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, str. 679 až 683, 1997). Inhibice enzymu PARP by proto mohla být prostředkem pro alespoň částečnou prevenci nebo zmírnění tohoto poškozování. Inhibitory PARP by mohly být tedy novým léčebným principem pro ošetřování řady chorob.
Enzym PARP ovlivňuje opravování poruch DNA a mohl by se tedy podílet na léčení zhoubných nádorových onemocnění jelikož se pozorovalo vyšší působení proti nádorové tkání při kombinaci s cytostaticky akt ivními látkami (G. Chen a kol. Cancer
Chemo. Pharmacol.
22, str.
303, 1988). Pouze jako příklady možného účinku se uvádí leukemie, glioblastom, lymfom, melanom, karcinom prsu a děložni ho hrdla.
Kromě toho se zjistilo, že inhibitoey PARP mohou mít imunitu potlačovací působení (D. Weltin a kol., Int. J. Immunopharmacol 17, str. 265 až 271, 1995).
Zjistilo se, že PARP se podílí na imunologických poruchách nebo nemocech, ve kterých má imunitní systém významnou úlohu, jako je rheumatoidní arthritida a septický šok, a že inhibitory PARP mohou vykazovat příznivý efekt v průběhu nemoci (H. Kroger a kol., Inflammation 20, str. 203 až 215, 1996; W. Ehrlich a kol., Rheuraatol. Int. 15, str. 171 až 172, 1995; C. Szabo a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, str. 3867 až 3872, 1998;a S. Cuzzocrea a kol., Eur. J. Pharmacol. 342, str. 67 až 76, 1998).
Zkratkou PARP se zde vždy míní isoenzymy shora popsaného enzymu PARP.
3-Aminobenzamid jako inhibitor PARP vykázal ochranné účinky v modelu oběhového šoku (S. Cuzzocrea a kol., Br. J. Pharmacol. 121, str. 1065 až 1074, 1997). Existují také podobné experimentální náznaky, že inhibitory enzymu PARP by >>
• ··
mohly být užitečné jako prostředek k léčení diabetes mellitus (V. Burkart a kol., Nátuře Med. 5, str. 314 až 319, 1999).
V patentovém spise číslo WO 00/42040 se uvádějí azepinindolech, které inhibují enzym PARP. Jako aktivní jsou popsány zvláště deriváty s fenylovým kruhem v poloze 2, který může být dále substituován jednoduchými substituenty.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebyly dosud popsány a jsou proto nové. Jsou tedy popisovány nové deriváty azepinindolu, které jsou mocnými inhibitory PARP.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát substituovaného azepinindolu obecného vzorce I
( I) kde znamená
A řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku má pořípadě jeden až dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COOH, COO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou nebo atom uhlíku může nést skupinu =0,
X1 atom síry, kyslíku nebo skupinu NH,
X2 atom uhlíku, který má přídavně řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a atom dusíku,
X3 atom dusíku nebo skupinu C-R2, kde zněměná
R2 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu fenylovou, přičemž
X2 a X3 nemohou současně znamenat atom dusíku,
R1 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR11R12, NH-COR13 a O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde znamená R11 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a R13 nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu fenylovou,
B nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s 0 až 5 atomy dusíku, 0 až 2 atomy kyslíku a 0 až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0, jako jsou ketoskupiny, sulfonové nebo sulfoxidové skupiny,
R4 skupinu -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r~(G2)-G3, kde G1, G2 a G3 nemohou současně znamenat atom vodíku nebo vazbu a pokud Ρ = s = 0 a q nebo r = 1 nebo p, q a r = O nemohou dva ze symbolů G1, G2 a G3 znamenat současně vazbu nebo atom vodíku a kde znamená • · • · • · • ·
D atom síry, skupinu NR43 nebo atom kyslíku,
E skupinu fenylovou nebo skupinu vzorce
-S02-, -SO2NH-, -NHCO-, -CONH-, NHSO2-,
-NHCOCH2X4,
X4 atom síry, kyslíku nebo skupinu NN,
F1 přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku,
F2 má stejný význam jako F1 avšak na F1 nezávislý,
G1 vazbu nebo nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s O až 5 atomy dusíku, O až 2 atomy kyslíku a O až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě přídavně substituovány nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0,
G2 skupinu NR41R42 nebo skupinu vzorce
nebo vazbu
G3 nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s O až 5 atomy dusíku, 0 až 2 atomy kyslíku a 0 až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0, nebo atom vodíku, p 0 nebo 1, s 0 nebo 1, g 0 nebo 1, r 0 nebo 1,
R41 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku může nést přídavně až dvě skupiny Ró, fenylovou skupinu , která může přídavně nést nejvýše dvě skupiny Ró a skupinu (CHz)t-K,
R42 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C0-Rs, C02-Rs, SO2-NH2, S02~Rs, -(C=N)-RS a
-(C=N)-NHRS,
R43 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t 1,2,3 nebo 4 a
K skupinu NR11R12, NR11alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uh7 líku v alkylovém podílu, pyrrolidinovou, piperidinovou,
1,2,5,6-tetrahydropyridinovou, morfolinovou, hoaopiperidinovou, piperasinovou, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě přídavně substituovány skupinou a1 kýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a je popřípadě přídavně skupinu homopiperazinovou, která substituována skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluoraethyovou skupinu, kyanoskupinu, NRliR13, NH-COR13, skupinu alkyl-CO-NH-R13 s 1 až 4 atomy uhlí ku v alkylovém podílu, CORS, alkyl-O-CO-NH-R13 s až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1ky1f eny1ovou s 1 až atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou,
CO2-alky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku nese popřípadě až dvě skupiny R6 a alkylové řetězce jsou popřípadě nenasycené,
R6 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, skupinu rozR7 větvenou uhl í ku, skupinu, nebo nerozvětvenou alkylovou s 1 až 6 atomy hydroxylovou, nitroskupinu, trifluormethyovou kyanoskupinu, skupinu NR11R13,
NH-COR13 nebo
O-alkylovou s až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až atomy uhlíku, fenylovou, přičemž je kruh popřípadě substituován až dvěma skupinami R7 1 a jednou aminoskupinou
NR11R12 nebo cyklickou nasycenou aminoskupinou se 3 až 7 členy, která je popřípadě přídavně substituována skupinou alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a skupinu homopiperazinovou, která je popřípadě přídavně substituována skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, • 4 přičemž skupiny R11, R13, a R13 jako podíly skupiny K, Rs, R6 a R7 na sobě nezávisle mají stejný význam jako podíly skupiny R1
R71skupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, joodu, fluoru, skupinu trif1uormethy1ovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rs skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethylovou, fenylovou, alkylfeny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je kruh popřípadě přídavně substituován až dvěma skupinami Rs1,
Rslskupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, stom chloru, bromu, joodu, fluoru, skupinu trif1uormethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R*3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfeny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, C02-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, C02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, SO2-fenylovou, CORS a fenylovou, přičemž fenylový kruh je popřípadě přídavně substituován až dvěma skupinami R91,
R91skupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, stom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trif1uormethy1ovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a jeho tautomerní formy, možné enentiomerní a diastereomerní formy a jeho prodrogy.
• · • · • · • « · · · · • ··· · ····
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená řetězec se dvěma atomy uhlíku popřípadě substituovaný, atom kyslíku a
R1 atom vodíku.
Výhodné jsou shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
B nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyk1 ickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s 0 až 5 atomy dusíku, O až 2 atomy kyslíku a 0 až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0.
Obzvláště s výhodnou znamená
B skupinu fenylovou, cyklohexylovou, piperidinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyrrolovou, pyrazolovou, thiofenovou, furanovou, oxazolovou, naftalenovou, piperazinovou, chinolinovou, nebo pyrazinovou, které jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše dvěma skupinami R5.
Velice výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R4 skupinu D-F1o, i-G2-G3, kde znamená G3 atom vodíku,
D atom kyslíku, skupknu NR43, kde znamená R43 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
F1 alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako racemáty, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo diastereomery, Enantioiaerně čisté sloučeniny se mohou získat například o sobě známým štěpením sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktů za použití opticky aktivní zásady nebo kyseliny.
Alkylové řetězce mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené. Výhodnějšími jsou nerozvětvené alkylové řetězce.
Vynález se týká také sloučenin, které jsou mesomerními nebo tautomerními sloučeninami obecného vzorce I.
Vynález se dále týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I, které se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo zásadou. Vhodné kyseliny a zásady jsou uvedeny například v publikaci Fortschritte der Arzneimitte1forschung 1966, nakladatelství Birkháuser Verlag, sv. 10, str. 224 až 285. Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, fumarová nebo hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid draselný a tris.
Prodrogami se míní sloučeniny, které jsou metabo1 izovány in vivo na sloučeniny obecného vzorce I. Typickými prodrogami jsou například fosfáty, katbamáty aminokyselin, a estery.
Deriváty azepínindolu obecného vzorce I se podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 00/42040.
Deriváty substituovaného azepínindolu obecného vzorce I, připravené podle vynálezu jsou inhibitory enzymu poly(ADP-ribózo)polymerázy neboli PARP (EC 2,4,2,30).
Inhibiční působení derivátů substituovaného azepínindolu • · obecného vzorce I je mošno prokázat obecně známým enzymovým testem, přičemž mírou stanovené aktivity je hodnota Ki . Deriváty azepinoindol obecného vzorce I se tímto způsobem hodnotí z hlediska inhibičního působení na enzym po1y(ADP-ribózo)polymeráza neboli PARP ( EC 2,4,2,30).
Deriváty substituovaného azepinindolu obecného vzorce I jsou inhibitory poly(ADP-ribózy)polymerázy (PARP), označované také jako poly(ADP-ribózo)syntháza (PARS) a lze jich tedy používat k léčení a profylaxi nemocí, které souvisejí se zvýšenou aktivitou těchto enzymů.
Sloučenin obecného vzorce I lze také použít k výrobě léčiv k léčení poškození po ischemii a k profylaxi v případech očekávané ischemie různých orgánů.
Azepinoindolových derivátů obecného vzorce I lze používat k léčení a profylaxi neurodegenerativních onemocnění, která mohou nastat po ischemii, úrazech (craniocerebralní trauma), masivním krvácení, subarachnoidním krvácení a mrtvici a neurodegenerat ivních chorob jako je roztroušená infarktová demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a epilepsie, zejména při obecných epileptických záchvatech jako jsou malý epileptický záchvat a škubavý záchvat a částečně epileptické záchvaty, jako je temporal lobe a komplexně/parciální epileptické záchvaty s dále k léčení a profylaxi poškození srdce po srdeční ischemii a poškození ledvin po ledvinové ischemii například akutní ledvinové nedostatečností způsobené medicinální léčbou, jak tomu je v případě cyklosporinového léčení, k léčení akutního selhání ledvin nebo poškození, ke kterému dochází během transplantace ledviny a po transplantaci. Kromě toho lze použít sloučenin obecného vzorce I k léčení akutního infarktu myokardu a poškození, ke kterému dochází během medicinální lyse a po ní (například použitím TPA, reteplase, streptoki naše nebo mechanicky použitím laseru nebo rotablatoru) a mikroinfarktů • · během náhrady srdeční chlopně a po ní, resekci aneurisma a transplantace srdce. Podobně lze používat derivátů aaepinindolu obecného vzorce I k léčení a revaskularizaci kriticky zúžených koronárních arterií, například PCTA a při bypasových operacích a kriticky zúžených per iferálních arterií, například arterií nohy. Kromě toho mohou být deriváty azepinindolu obecného vzorce I vhodné pro léčení nádorů a jejich metastáz a k léčení zánětlivých a rheumatických poruch, jako je rheumatoidní arthritida a také k léčení diabetes mellitus, a k léčení multiorgánového selhání, při septickém soku a k léčení ARDS (acute respirátory distress syndrom, plicní šok).
Vedle obvyklých farmaceutických excipientů obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu terapeuticky aktivní množství sloučeniny obecného vzorce I.
K lokální vnější aplikaci, například v prášcích, mastech nebo sprejích, mohou být účinné sloučeniny obsaženy ve hmotnostním množství 0,001 až 1 %, s výhodou 0,001 až 0, 1 %.
V případě vnitřního podání se prostředky podávají v individuálních dávkách. V individuální dávce se podává 0,1 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti. Prostředky se mohou podávat denně v jedné nebo v několika dávkách v závislosti na povaze a závažnosti onemocnění.
Podle způsobu podávání obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu vedle účinné látky o sobě známé nosiče a ředidla. Pro vnější místní použití jsou vhodné farmaceutické excipienty ze souboru zahrnujícího ethanol, isopropanol, ethoxylovaný ricinový olej, ethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyakrylovou kyselinu, polyethylenglykol, polyethylenglykolstearát, ethoxylované mastné alkoholy, kapalný parafin, ropné gely a vlnový tuk. Pro vnitřní podávání jsou vhodné například laktóza, polyethylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyvi13 ··· ny1pyrro1 i don.
Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat antioxidanty, jako tokoferol a butylovaný hydroxyani sol a také butylovaný hydroxytoluen, přísady zlepšující chuť, stabilizátory, emulgátory a mazadla.
Látky, obsažené ve farmaceutických prostředcích vedle účinné látky a látky, používané při výrobě farmaceutických prostředků jsou toxikologicky nezávadné a kompatibilní s příslušnou účinnou látkou. Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem například mícháním účinné složky s běžnými nosiči a ředidly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat různými způsoby, například perorálně, parenterálně jako intravenozně infuzí, subkutánně, intraperitoneálně a topicky. Farmaceutické prostředky mají proto formu tablet, emulní infuzních a injekčícn roztoků, past, mastí, gelů, krémů, vodiček, prášků a sprejů.
Účinnost sloučeniny podle vynálezu objasňuje farmakologický příklad.
Příklad provedení vynálezu
| Inhibice | enzymu | oly(ADPribózo)polymeráza | nebo1 i PARP | (EC |
| 2.4.2.30) | ||||
| Mi krot i račn í | destička s 96 důlky (Falcon) | se povlékne | his- | |
| tony (typ | II-AS; | Sigma H7755). Histony se za | tímto účelem | roz- |
pustí v karbonátovém pufru (0,05M hydrogenuhličitan sodný, hodnota pH 9,4) k dosažení koncentrace 50 yg/ml. Jednotlivé důlky mikrotirační destičky se inkubují přes noc vždy se 100 jul každého tohoto roztoku. Histonový roztok se pak odstraní
9 ··
9 • 99·· • 99 9 9
9 ·· a jednotlivé důlky se inkubují při teplotě místnosti po dobu dvou hodin s 200 yl 1% roztoku BSA (hovězí sérový albumin) v karbonátovém pufru. Důlky se promyjí tři krát promývacím pufrem (0,05 % Tweenu 10 v PBS). Pro enzymovou reakci se 50 yl enzymového reakčního roztoku (5 yl reakčního pufru ( 1M tris HC1, hodnota pH 8,0, 100 mM chloridu hořečnatého, 10 mM DTT), 0,5 yl PARP (c = 0,22 yg/yl), 4 yl aktivované DNA (Sigma D-4522, 1 mg/ml ve vodě) 40,5 yl vody) na důlek se předinkubuje po dobu 10 minut s 10 yl inhibitorového roztoku. Enzymová reakce se nastartuje přidáním 40 yl substrátového roztoku (4 yl reakčního pufru, viz shora), 8 yl roztoku NAD (100 yM ve vodě), 28 yl vody). Reakční doba je 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí trojím promytím promývacím pufrem (viz shora). Inkubuje se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se specifickou anti-poly-ADP-ribozovou protilátkou. Použitou protilátkou je monoklonální anti-poly-(ADP-ribozová) protilátka 10H (Kawamaitsu H. a kol., Biochemistry 23, str. 3771 až 3777 1984). Monoklonální protilátky k poly(adenosindifosfátri bóze) rozpoznávají různé struktury. Používají se také polyklonální protilátky.
Protilátky se používají ve zředění 1:5000 v proti 1átkovém pufru (1 % BSA v PBS; 0,5% Tveen 20). Po trojím promytí promývacím pufrem se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se sekundurní protilátkou. Pro monoklonáloní protilátku se používá antimyší IgG kopulovaná na peroxidázu (Boehringer Mannheim) a pro králičí protilátku antikráličí IgG kopulované na peroxidázu (Sigma A-6154) v každém případě ve zředění 1=10000 promývacím pufrem. Po trojím promytí promývacím pufrem se provádí barevná reakce za použití 100 yl/důlek barevného činidla (Sigma, TMB ready-mix T8540) po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Barevná reakce se ukončí přidáním 100 yl 2M kyseliny sírové. Bezprostředně se měří (450 nm proti 620 nm; ELISA destičková čtecí aparatura Easy Reader EAR340AT, SLT Labínstruments Rakousko]. Hodnota Ki se stanoví o sobě známým způsobem z inhibičních křivek pro různé koncentrace substrátu.
• ··· · - • φ Φ · Φ · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99
Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví j ak shora uvedeno:
1. 2-(4-(4-n-propylpiperazin-1-yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepinot5,4,3-c, d]indol-6-on
2. 2-(4-piperazi η-1 -ylfenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-c,d] i ndol-6-on
3. 2-(4-(4-isopropy1piperazi n-l-yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-a2epino[5,4,3-c, d]indol-6-on
4. 2-(4-(4-bezy1pi perazin-l-yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-
-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-on
5. 2-(4-(4-n-butylpiperazin - 1 - yl) fenyl) - 1,3, 4, 5-tetrahydro-6H-
-azepino[5,4,3-c,dl indol-6-on
6. 2-(4-(4-ethylpiperazin-1-yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-
-azepi no[5,4,3-c,dli ndol-6-on
7. 2-(4-(2-N,N-dimethylaminoeth-1-yloxy)fenyl)- 1,3,4,5-tetrahydro -6H-azepi no[5,4,3-c,dli ndol-6-on . 2-(4-(2-pyrrolidinyleth-1 - yloxy)feny1)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepi no[5,4,3-c,dlindol-6-on
9. 2-(4-(2-piperidin-l-yleth-l-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro- 6H- azepi not 5, 4,3-c,d]i ndol-6-on
10. 2-(4-(2-piperazin-l-yleth-1-yloxy)fenyl)- 1,3,4,5-tetrahydro - 6H-azepi not 5,4,3-c,d]indol-6-on
11. 2-(4-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)-
-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepi not 5, 4, 3-c, d]indol-6-on
12. 2-(4-(2-(4-propylpiperazin-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)-
-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepinot 5, 4, 3-c, d]indol-6-on
13. 2-(4-(2-(4-ethylpiperazin-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepinot5, 4, 3-c, dl indol-6-on • · • · ·♦
14. 2-(4-(2-(4-ben2ylpipera2in-l-yl)eth-l-yl)oxy)fenyl)-
-1,3,4,5-telrahydro-6H-azepino[5,4,3-c, dlindol-6-on
15. 2-(4-(2-( 4-acetamidopiperazin-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)-
-1,3,4,5-tetrahydro-6H-a2epinot5,4, 3-c, d]indol-6-on
16. 2-(4-(2-( 4-ben2amidopipera2in-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c, dl indol-6-on
17. 2 - ( 4-homopi pera2 in-1-y1fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,dl indol-6-on . 2-(4-( 4-methylhoBiopipera2Ín - 1 - yl) fenyl) - 1,3, 4, 5- tetrahydro- 6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-on
19. 2-(4-( 4-ben2y1homopipera2i η-1 - yl)fenyl)-1,3,4, 5-tetrahydro- 6H-azepi not 5,4,3-c,d]i ndol-6-on
20. 2-(4-(4-n-butylhomopiperazin-1-yl)feny1)-1,3, 4, 5-tetrahydro- 6H-azepinot 5,4,3-c,d] indol-6-on
21. 2-(4-(4-ethylhomopiperazin-1 -y1)feny1)- 1,3, 4, 5-tetrahydro -6H-azepi not 5,4,3-c,dl indol-6-on
22. 2-piperidin-4-yl-l,3,4,5-tetrahydro-6H-azepinot 5,4,3-c,dl ndol-6-on . 2 - ( 1 - methylpiper idin-4-yl)- 1,3,4,5-tetrahydro-6H-a2epi not5,4,3-c,d] - indol - 6-on
24. 2-(1-n-propylpiperidin-4-yl)- 1,3, 4,5-tetrahydro-6H-a2epi not 5,4,3-c,d]- indol-6-on
25. 2- ( 1-ben2ylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepinot5,4,3-c,d]-i ndol - 6-on
26. 2-(1-n-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-a2epinot5,4,3-c,dl-i ndo 1 - 6-on ·· ·« ·· ·· ·· • · · · · · ·· ···« · ···· · · ·*·· ···· · · ···· ti ·· ♦ · ··
27. 2-(l-i sopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepi not5,4,3-c,d]-i ndol- 6 -on
28. 2-(2-( N, N-dimethylamino)eth-1-ylamino)fenyl)-1,3,4,5-
-tetrahydro-6H-azepinot5,4,3-c,d]-indol-6-on
29. 2 - ( 2 - ( N, N-di ethylam i no)eth-1 -ylamino)fenyl)-1,3,4,5-
-tetrahydro-6H-azepinot5,4,3-c,d]-indol-6-on
30. 2-(2-piperidin-l-yleth-l-ylamino)fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-
-6H-azepinot5,4,3-o,d]- indol-6-on
31. 2-(2-pyrrolidin-l-yleth-1-ylamino)fenyl- 1,3,4,5-tetrahyd- ro- 6H-azepinot5,4,3-c,d]- indol-6-on
32. 2-(3-(N, N-di methylam i no)prop-1 -ylamino)feny1-1,3,4,5-
-tetrahydro-6H-azepi not 5,4,3-c,d]-indol-6-on
33. 2-(3-(N,N-diethylamino)prop-1-ylamino)feny1-1,3,4, 5-
-tetrahydro-6H-azepinot 5,4,3-c,d] -indol-6-on
34. 2 - ( 3-piperi din-1-ylprop-1 -y1ami no)feny1 - 1,3,4,5-tetrahydro- 6H-azepinot 5,4,3-c,d]- indol-6-on
35. 2-(3-pyrro1 i di η-1-ylprop-1 -y1am i no)f eny1-1,3,4,5-
-tetrahydro-6H-azepinot5,4,3-c,d]- indol-6-on
Průmyslová využitelnost
Deriváty substituovaného azepinindolu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch, při kterých patologicky vzrůstají aktivity PARP jako pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození a poruch způspobených ischemií, traumatem a masivním krvácením.
JUDr. Petr Kalenský
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 99 99 99 9 9 9 9 999 99 99 9Derivát substituovaného azepinindolu obecného vzorce I ( I) kde znamenáA řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku má pořípadě jeden až dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy1ovou, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COOH, COO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou nebo atom uhlíku může nést skupinu =0,X1 atom síry, kyslíku nebo skupinu NH,X2 atom uhlíku, který má přídavně řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a atom dusíku,X3 atom dusíku nebo skupinu C-R2, kde žnemenáR2 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu fenylovou, př i čemžX2 a X3 nemohou současně znamenat atom dusíku,R1 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR11R12, NH-COR13 a 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde znamená R11 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uh19 *· ·· ·· • · · · » ·>«· · • · · · · • · · ♦ <«·· ·· ·· • *· • · · ·· • «· · · • ·· · líku a R13 nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v al kýlovém podílu nebo skupinu fenylovou,B nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicykl ickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s O až 5 atomy dusíku, O až 2 atomy kyslíku a 0 až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0,R4 skupinu -(D)P-(E)s-(F1)q-G1 -(F2)r-(G2)-G3, kde G1, G2 a G3 nemohou současně znamenat atom vodíku nebo vazbu a pokud P = s = O a q nebo r = 1 nebo p, q a r = 0 nemohou dva ze symbolů G1, G2 a G3 znamenat současně vazbu nebo atom vodíku a kde znamenáD atom síry, skupinu NR43 nebo atom kyslíku,E skupinu fenylovou nebo skupinu vzorce-SO2-, -SO2NH-, -NHCO-,-CONH-, NHSO2-,-NHCOCH2X4,X4 atom síry, kyslíku nebo skupinu NN,F1 přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku,F2 má stejný význam jako F1 avšak na F1 nezávislý, φφ ·· •» φ • 9·· • ·· * • ··ΦΦΦΦ ··G1 vazbu nebo nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s 0 až 5 atomy dusíku, 0 až 2 atomy kyslíku a 0 až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě přídavně substituovány nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0,G2 skupinu NR41R42 nebo skupinu vzorce nebo vazbuG3 nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocykl ickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s 0 až 5 atomy dusíku, 0 až 2 atomy kyslíku a O až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0, nebo atom vodíku, p 0 nebo 1, • · · · s O nebo 1, q O nebo 1, r 0 nebo 1 ,R41 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku může nést přídavně až dvě skupiny R6, fenylovou skupinu , která může přídavně nést nejvýše dvě skupiny R6 a skupinu (CH2)t~K,R42 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R2, CO3-RS, SO2-NH2, SO2-R53, -(C-N)-Rs a-(C=N)-NHRS,R43 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t 1,2,3 nebo 4 aK skupinu NR11R12, NR11alky1feny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinovou, piperidinovou, 1,2, 5, 6-tetrahydropyridinovou, morfolinovou, homopiperidinovou, piperazinovou, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě přídavně substituovány skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a skupinu homopiperazinovou, která je popřípadě přídavně substituována skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,R5 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trif1uormethyovou skupinu, kyanoskupinu, NR11R12, NH-COR13, skupinu alky1 -CO-NH-R13 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CORS, alkyl-O-CO-NH-R13 s O až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou, C02_alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu venou alkylovou s až 4 atomy uhlí ku, rozvětvenou nebo nerozvětaž 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1S-alkylovou s 1 až4 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku nese popřípadě až dvě skupinyR6 a a1 kýlové řetězce jsou popřípadě nenasycené,R6 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, skupinu rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy1ovou, nitroskupinu, trif1uormethyovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR11R12, NH-COR13 nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až6 atomy uhlíku, fenylovou, přičemž je kruh popř í pádě substituován až dvěma skupinami R7 1 a jednou aminoskupinouNRiiRíz nebo cyklickou nasycenou aminoskupinou se 3 až 7 členy, která je popřípadě přídavně substituována skupinou alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a skupinu homopiperazinovou, která je popřípadě přídavně substituována skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž skupiny R11, R13, a R13 jako podíly skupiny K, R5, Ró a R7 na sobě nezávisle mají stejný význam jako podíly skupiny R1R71 skupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, joodu, fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,Rs skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou, fenylovou, alkylfeny1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je kruh popřípadě přídavně substituován až dvěma skupinami Rs1,Rs 1 skupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, • · • 9 99O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, ston chloru, bromu, joodu, fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíků, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, C02~<alkyl fenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, COz-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, SO2-feny1ovou, COR3 a fenylovou, přičemž fenylový kruh je popřípadě přídavně substituován až dvěma skupinami R91,R9 1 skupinu hydroxy1ovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, stom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trif1uormethy1ovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a jeho tautomerní formy, možné enentiomerní a diastereomerní formy a jeho prodrogy.
- 2. Derivát substituovaného azepinindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáA řetězec se dvěma atomy uhlíku popřípadě substituovaný,X1 atom kyslíku aR1 atom vodíku.
- 3. Derivát substituovaného azepinindolu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamenáB nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše s 15 atomy uhlíku, nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu nejvýše se 14 atomy uhlíku a s 0 až 5 atomy dusíku, 0 až 2 atomy kyslíku a O až 2 atomy síry, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše třemi různými nebo stejnými skupinami R5 a mohou nést jeden nebo dva atomy uhlíku nebo síry a také jednu nebo dvě skupiny =0.
- 4. Derivát substituovaného azepínindolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamenáB skupinu fenylovou, cyk1ohexy1ovou, piper idinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyrrolovou, pyrazolovou, thiofenovou, furanovou, oxazolovou, naftalenovou, piperazinovou, chino1 i novou, nebo pyrazinovou, které jsou popřípadě substituovány jednou skupinou R4 a nejvýše dvěma skupinami R5 .
- 5. Derivát substituovaného azepínindolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamenáR4 skupinu D-Fxo, i~G2-G3 , kde znamená G3 atom vodíku,D atom kyslíku, skupknu NR43, kde znamená R43 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,F1 alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a nosiče a excipienty.
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků s inhibičním působením na PARP.
- 8. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození.
- 9. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození způsobených ischemií, traumatem nebo masivním krvácením.
- 10. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování mrtvice a kraniocerebrálního trauma.
- 11. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.
- 12. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a profylaxi poruch způsobených ischemií.
- 13. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování epilepsie, zvláště genera1 izovaného epileptického záchavatu například malého záchvatu, tonok1 on ického záchvatu a parciálního epileptického záchvatu, jako je temporální lobe a komplexní parciální záchvat.
- 14. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poškození po ledvinové ischemií, poškození způsobeného medicinální terapií například cyklospori novou terapií a pro ošetření při transplantaci ledvin a po ní.
- 15. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poškození srdce po srdeční ischemií.
- 16. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování mi kro infarktu v průběhu a po náhradě srdeční chlopně, při resekci aneurisma a pří transplantaci srdce.
- 17. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování spojené s revaskularižací kriticky zúžených koronárních arterií jako při PTCA a bypasové operaci nebo pro ošetřování kriticky zúžených periferních arterií zvláště arterií v noze.
- 18. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování akutního infarktu myokardu v průběhu nebo po jeho lyzy medicinální nebo mechan i cké.
- 19. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nádorů a jejich metastáz.
- 20. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování multi orgánové sepse například při septickém šoku a akutního respiračního stresového syndromu.
- 21. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování imunologických nemocí, jako jsou záněty a reumatických poruch jako reumatické artritidy.
- 22. Použití podle nároku 7 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes me11 i tus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946289A DE19946289A1 (de) | 1999-09-28 | 1999-09-28 | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| DE10039610A DE10039610A1 (de) | 2000-08-09 | 2000-08-09 | Azepinoindol-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012373A3 true CZ20012373A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=26006691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012373A CZ20012373A3 (cs) | 1999-09-28 | 2000-09-15 | Derivát azepinindolu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1183259A2 (cs) |
| JP (1) | JP2003510328A (cs) |
| KR (1) | KR20010087401A (cs) |
| CN (1) | CN1374961A (cs) |
| AU (1) | AU1271201A (cs) |
| BG (1) | BG105650A (cs) |
| BR (1) | BR0007174A (cs) |
| CA (1) | CA2352194A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012373A3 (cs) |
| HK (1) | HK1048999A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0104917A3 (cs) |
| IL (1) | IL143349A0 (cs) |
| NO (1) | NO20012567L (cs) |
| PL (1) | PL347885A1 (cs) |
| SK (1) | SK8842001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200101499T1 (cs) |
| WO (1) | WO2001023390A2 (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL210415B1 (pl) | 1999-01-11 | 2012-01-31 | Agouron Pharma | Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu |
| US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| ATE478664T1 (de) | 2000-12-01 | 2010-09-15 | Eisai Inc | Azaphenanthridone-derivate und deren verwendung als parp-inhibitoren |
| US7026311B2 (en) | 2002-01-10 | 2006-04-11 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use |
| EP1501822B1 (en) | 2002-04-30 | 2010-12-15 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| EP1527183B1 (de) | 2002-07-26 | 2008-08-20 | BASF Plant Science GmbH | Neue selektionsverfahren |
| US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| WO2005028467A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
| CA2547077C (en) | 2003-12-01 | 2015-11-03 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| EA200700243A1 (ru) | 2004-07-14 | 2007-08-31 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Способы лечения гепатита с |
| CA2578636A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Thienopyridines for treating hepatitis c |
| GB0419072D0 (en) | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| EP2166099B1 (en) | 2005-03-08 | 2012-12-19 | BASF Plant Science GmbH | Expression enhancing intron sequences |
| WO2006101937A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acylhydrazones as kinase modulators |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物 |
| EP2188278A1 (en) | 2007-09-14 | 2010-05-26 | AstraZeneca AB | Phthalazinone derivatives |
| UY31603A1 (es) | 2008-01-23 | 2009-08-31 | Derivados de ftalazinona | |
| GB0804755D0 (en) * | 2008-03-14 | 2008-04-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2737400C (en) | 2008-10-07 | 2016-11-22 | Astrazeneca Uk Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
| WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
| CN102762726A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-31 | 巴斯夫植物科学有限公司 | 嵌合内切核酸酶及其用途 |
| AU2010325549B2 (en) | 2009-11-27 | 2017-04-20 | Basf Plant Science Company Gmbh | Optimized endonucleases and uses thereof |
| US10316304B2 (en) | 2009-11-27 | 2019-06-11 | Basf Plant Science Company Gmbh | Chimeric endonucleases and uses thereof |
| EP2575815A4 (en) | 2010-06-04 | 2013-12-25 | Albany Molecular Res Inc | GLYCIN TRANSPORTER 1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THE SAME, AND USES THEREOF |
| JP6457696B2 (ja) | 2015-07-23 | 2019-01-23 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 癌を処置するためのＤｂａｉｔ分子とＰＡＲＰインヒビターとの組合せの使用 |
| GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
| WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
| AU2018260094A1 (en) | 2017-04-28 | 2019-11-07 | Akribes Biomedical Gmbh | A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
| CN110997068B (zh) * | 2017-05-24 | 2022-12-06 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 用于成像和放射疗法的经放射标记的荧光parp抑制剂 |
| WO2019175132A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
| US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| CA3128435A1 (en) * | 2019-02-02 | 2020-08-06 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Indolo heptamyl oxime analogue as parp inhibitor |
| WO2021018298A1 (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为parp抑制剂吲哚并七元酰肟化合物 |
| GB201913030D0 (en) | 2019-09-10 | 2019-10-23 | Francis Crick Institute Ltd | Treatment of hr deficient cancer |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| CN115698019B (zh) * | 2020-07-31 | 2024-12-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用作parp抑制剂的吲哚并七元酰肟类似物的结晶及其制备方法 |
| WO2024261243A1 (en) | 2023-06-21 | 2024-12-26 | Hemispherian As | Combination comprising a deoxycytidine derivative and a parp inhibitor for use in a method of treating hr proficient cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011644A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
| PL210415B1 (pl) * | 1999-01-11 | 2012-01-31 | Agouron Pharma | Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu |
| ECSP003637A (es) * | 1999-08-31 | 2002-03-25 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas |
-
2000
- 2000-09-15 WO PCT/EP2000/009024 patent/WO2001023390A2/de not_active Ceased
- 2000-09-15 KR KR1020017006614A patent/KR20010087401A/ko not_active Ceased
- 2000-09-15 HK HK03101179.8A patent/HK1048999A1/zh unknown
- 2000-09-15 HU HU0104917A patent/HUP0104917A3/hu unknown
- 2000-09-15 CN CN00802408A patent/CN1374961A/zh active Pending
- 2000-09-15 EP EP00974379A patent/EP1183259A2/de not_active Withdrawn
- 2000-09-15 IL IL14334900A patent/IL143349A0/xx unknown
- 2000-09-15 AU AU12712/01A patent/AU1271201A/en not_active Abandoned
- 2000-09-15 BR BR0007174-9A patent/BR0007174A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-15 JP JP2001526542A patent/JP2003510328A/ja active Pending
- 2000-09-15 CA CA002352194A patent/CA2352194A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-15 CZ CZ20012373A patent/CZ20012373A3/cs unknown
- 2000-09-15 TR TR2001/01499T patent/TR200101499T1/xx unknown
- 2000-09-15 SK SK884-2001A patent/SK8842001A3/sk unknown
- 2000-09-15 PL PL00347885A patent/PL347885A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-25 NO NO20012567A patent/NO20012567L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 BG BG105650A patent/BG105650A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001023390A3 (de) | 2001-12-27 |
| AU1271201A (en) | 2001-04-30 |
| EP1183259A2 (de) | 2002-03-06 |
| NO20012567L (no) | 2001-06-25 |
| HK1048999A1 (zh) | 2003-04-25 |
| NO20012567D0 (no) | 2001-05-25 |
| PL347885A1 (en) | 2002-04-22 |
| SK8842001A3 (en) | 2002-01-07 |
| HUP0104917A2 (hu) | 2002-04-29 |
| BG105650A (en) | 2002-02-28 |
| BR0007174A (pt) | 2001-09-04 |
| CA2352194A1 (en) | 2001-04-05 |
| CN1374961A (zh) | 2002-10-16 |
| JP2003510328A (ja) | 2003-03-18 |
| HUP0104917A3 (en) | 2002-12-28 |
| IL143349A0 (en) | 2002-04-21 |
| KR20010087401A (ko) | 2001-09-15 |
| TR200101499T1 (tr) | 2002-09-23 |
| WO2001023390A2 (de) | 2001-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012373A3 (cs) | Derivát azepinindolu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US7087637B2 (en) | Substituted indoles which are PARP inhibitors | |
| US8318720B2 (en) | Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors | |
| US9029392B2 (en) | Quinoline derivatives as kinase inhibitors | |
| JP2020189855A (ja) | ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途 | |
| SK286676B6 (sk) | Použitie ftalazínových derivátov | |
| PL196367B1 (pl) | Podstawione benzimidazole, ich zastosowanie jako inhibitorów PARP oraz środek leczniczy | |
| CZ20011724A3 (cs) | Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog | |
| HUP0203225A2 (hu) | Benzodiazepinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
| US20080261975A1 (en) | Tec Kinase Inhibitors | |
| CZ20013775A3 (cs) | Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou, způsob jeho přípravy a jeho pouľití | |
| JP2008156370A (ja) | Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール | |
| US20060183908A1 (en) | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy | |
| AU2002211827B2 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA2388729A1 (en) | Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors | |
| CA2436770A1 (en) | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of ikb kinase (ikk) | |
| US7026311B2 (en) | Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use | |
| KR101048377B1 (ko) | 2,4-비스(트리플루오로에톡시)피리딘 화합물 및 이를함유하는 의약. | |
| MXPA01005199A (en) | Azepinoindole derivatives, the production and use thereof | |
| TWI287015B (en) | N-6 substituted 7-deazapurine compounds as adenosine receptor antagonists |