CZ2001236A3

CZ2001236A3 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory rotamasy

Info

Publication number: CZ2001236A3
Application number: CZ2001236A
Authority: CZ
Inventors: Mark Ian Kemp; Michael John Palmer; Mark Allen Sanner; Martin James Wythes
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde A znamená nerozvětvený (C3-C5alkylen volitelně substituovaný CrC6alkylem; X znamená O, S, NH nebo N(Ci-C6alkyl); Y znamená O, S, NH nebo N(CrC6alkyl; Rje C-vázaná, 4- až 6- členná kruhová, nearomatická, heterocyklická skupina obsahující jeden atom dusíku, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C]-C6alkenyl, C3-C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -CO2(C]- C6alkyl),-CO(heterocyklus), -CONR5R6 a -CO(aryl), kde uvedený alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3- C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -O(C|- C2alkylen)aryl, -CO(heterocyklus), CONR5R6 a -CO(aryl); jsou inhibitory rotamasových enzymů, konkrétně KFBP-52. Sloučeniny proto ovlivňují regeneraci a růst neuronů a mohou být použity pro léčbu neurologických poruch vzniklých v důsledku neurodegenerativních onemocnění nebo jiných poruch spojených s poraněním nervů. Způsob jejich výroby a meziprodukty pro jejich výrobu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká 1-heteroaryl-pyrrolidonových, -piperidinových a -homopiperidinových derivátů a způsobů přípravy takových derivátů, meziproduktů použitých při přípravě takových derivátů, prostředků obsahujících takové deriváty a použití takových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Bylo popsáno, že imunosupresivum FK-506 způsobuje růst neuritů in vitro v neuronální buněčné linii a modelových kulturách (viz Lyons et al., Proč. Nati. Acad. Sci., 1994, 91: 3191-95, a Snyder et al·., Nátuře Medicine, 1995, 1: 3237). WO-A-96/40140, WO-A-96/40633 a WO-A-97/16190 popisují sloučeniny, které mají neurotropní aktivitu, ale které nemají inhibiční účinky na protein-fosfatasu kalcineurin a proto nemají žádnou imunosupresivní aktivitu. US-A-5721256 popisuje sulfonamidy, a WO-A-98/13343 a WO-A-98/13355 popisuje heterocykly, které mají neurotropní aktivitu, ale které nevykazují jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu. WO-A-92/21313 popisuje sulfonamidy s imunosupresivní aktivitou.

Ve WO-A-96/40140 a WO-A-96/40633 je naznačeno, že neurotropní účinky těchto sloučenin jsou zprostředkovány, alespoň částečně, vysoceafinitní interakcí s FK-506 vazebnými proteiny, jako je FKBP-12 nebo FKBP-52, Nicméně, mechanismus, kterým vede tato interakce s imunofiliny FKBPtypu k neurotropnímu účinku, je doposud neznámý. Míra neurotropní aktivity, kterou mohou vykazovat tyto ·« · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·. · · * · neurotropní/neimunosupresivní sloučeniny, byla stanovena a bylo zjištěno, že může být navozena regenerace axonu po přerušení faciálního nervu nebo po přerušení nervus ischiadicus u krys. Také bylo pozorováno, že funkční regenerace dopaminových neuronů poškozených toxinem MPTP byla podpořena zde popsanými sloučeninami u myší.

Dále bylo popsáno, že obnovení striatální inervace u krys bylo navozeno sloučeninami popsanými v předkládaném vynálezu po poškození dopaminergních neuronů 6-hydroxydopaminem (viz Hamilton and Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997,

3: 405-428).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou neurotropní činidla, která mají afinitu pro imunofiliny FKBP-typu. přesněji, jsou účinnými inhibitory enzymové aktivity a zejména aktivity cis-trans prolylisomerasy (rotamasy) imunofilinů FKBP-typu, zejména imunofilinu FKBP-12, Sloučeniny podle předkládaného vynálezu významným způsobem neinhibují protein-fosfatasu kalcineurin a proto nemají jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu proto snižují degeneraci neuronů a podporují regeneraci neuronů a jejich růst a mohou být použity pro léčbu neurologických poruch doprovázejících neurologická onemocnění nebo jiných poruch s poškozením nervů. Mezi neurologická onemocnění, která mohou být léčena, patří senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc,

Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (například mozečková-kmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalová atrofie, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy prolabované, hemiované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosa, onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické, neuralgie trigeminu, glossofaryngeální neuralgie, Bellova paresa, všechny formyautoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo peifemího nervového systému (například roztroušená sklerosa, myastenia gravis, syndrom Guillaina-Berrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je tinnitus, a onemocnění způsobená priony.

Výhodně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity pro léčbu senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofické laterální sklerosy nebo jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy chorey, neurologických deficitů doprovázejících mrtvici, fyzikálních nebo traumatických poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické), roztroušené sklerosy nebo poruch sluchu jako je tinnitus.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde

A znamená nerozvětvený C3-Csalkylen volitelně substituovaný

Ci-C6alkylem;

X znamená 0, S, NH nebo N (Ci-C6alkyl) ;

Y znamená O, S, NH nebo N(Ci-C6alkyl) ;

R znamená C-vázaná, 4- až 6-členná kruhová, nearomatická, heterocyklická skupina obsahující jeden atom dusíku, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCgalkyl, C2-C6alkenyl, C3~C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, CO2 (Ci-C6alkyl) , -CO (heterocyklus) , -CONR⁵R⁶ a -CO (aryl), kde uvedený alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -0(CiC2alkylen)aryl, -CO(heterocyklus), -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl);

R¹, R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, halogen (C1-C6) alkyl, Ci-C6alkoxy, -CONR⁵R⁶, C3-C7cykloalkoxy, C3-C7cykloalkyl-(C2-C4) alkylen, C3~C7cykloalkyl (C2-C4) alkoxy a -C0₂ (Ci-Cealkyl) ;

R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H a Ci-C6alkyl, nebo představují dohromady nerozvětvený C3Csalkylen;

Aryl znamená fenyl, volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, -CONR⁵R⁶, halogen (Ci-C6alkyl) a

-NR⁵R⁶; a heterocyklus znamená 5- nebo 6-člennou monocyklickou, nebo 8, 9 nebo 10-člennou bicyklickou kruhovou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, halogen (Ci-C6alkyl) , fenyl a NR⁵R⁶'

Ve výše uvedených definicích znamená termín halogen fluor, chlor, brom nebo jod a alkylové, alkoxylové, alkenylové a alkylenové skupiny obsahující daný počet atomů uhlíku mohou být, s uvedenými výjimkami, nerozvětvené nebo rozvětvené.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) patří adiční soli s kyselinami a bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami jsou tvořeny z kyselin, které tvoří netoxické soli a příklady jsou následující soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, dvoj síran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, octan, maleinan, fumarat, laktat, vinan, citrát, glukonat, jantaran, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat.

Vhodné soli s bázemi jsou tvořeny s bázemi vytvářejícími netoxické soli a příklady takových solí jsou sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové soli.

Pro přehled vhodných solí viz Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19,

Mezi farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin vzorce (I) patří jejich hydráty.

Mezi sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu patří také polymorfní formy a radioaktivně značené deriváty.

Sloučeniny vzorce (I) obsahující jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto existují ve dvou nebo více stereoizomerických formách. Pokud obsahuje sloučenina vzorce (I) alkenylovou nebo alkenylenovou skupinu, tak se může vyskytovat také cis (E) a trans (Z) izomerie. Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé stereoizomery sloučenin vzorce (I) a jejich tautomerní formy, stejně jako jejich směsi.

Separace diastereomerů nebo cis a trans izomerů může být provedena za použití běžných technik, například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC stereoizomerické směsi sloučeniny vzorce (I) nebo její soli nebo derivátu, jednotlivé enantiomery sloučeniny vzorce (I) mohou být také připraveny z příslušných opticky čistých meziproduktů, nebo rozdělením, například pomocí HPLC, příslušných racematů za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereomerických solí tvořených reakcí příslušného racematů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo baží, jak je vhodné.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce:

kde R, R¹, R², R³, R⁴, A, X a Y jsou stejné, jak byly definovány výše pro sloučeninu obecného vzorce (I) .

Ve výše uvedených definicích sloučenin obecného vzorce (I) a (IA) mají substituenty výhodně následující významy:

A znamená výhodně 1,4-butylen.

X znamená výhodně 0, S nebo NH.

X znamená výhodně O nebo NH.

Y znamená výhodně 0 nebo NH.

Y znamená výhodně NH.

R znamená výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituovaný jak bylo definováno výše pro R pro sloučeninu obecného vzorce (I). R znamená výhodněji 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl 3-piperidyl nebo 4piperidyl, které jsou každý volitelně substituované jak bylo definováno výše pro R pro sloučeninu obecného vzorce (I).

R znamená výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, heterocyklus, -CO2 (Ci-C6alkyl) a CO(heterocyklus), kde uvedený alkyl je volitelně • « • · · · · · substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3-C?cykloalkyl, aryl, heterocyklus, O (aryl), -0 (Ci-C2alkylen) aryl a -CONR⁵R⁶'

Výhodněji znamená R 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl 3piperidyl nebo 4-piperidyl, které jsou každý volitelně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, heterocyklus,

-CO2 (Ci-C6alkyl) a -CO (heterocyklus) , kde uvedený alkyl je volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3-C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -0 (Ci~C2alkylen) aryl a -CONR⁵R⁶'

R znamená výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ethyl, 2-pyridyl, t-butoxykarbonyl, chinolin-2-ylkarbonyl, 2 -fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 4-methoxychinolin-2-ylkarbonyl, 6-methoxy-2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 2-piperidinchinolin-4-ylkarbonyl, 2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl, lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl, cyklopropylmethyl, fenylmethyl, difenylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethyl, (1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl, (2-chlorchinolin-3-yl)methyl, chinolin-4-ylmethyl, chinolin-2-ylmethyl, chinolin-3-ylmethyl, 1-(chinolin-4-yl)ethyl, (2-fluorpyridin-4-yl)methyl, fenoxymethyl, benzyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, 2-(aminokarbonyl)ethyl a 3-(aminokarbonyl)fenylmethyl.

Výhodněji znamená R 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl 3-piperidyl nebo 4-piperidyl, které jsou každý volitelně substituované 1, nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ethyl, 2-pyridyl, t-butoxykarbonyl, chinolin-2ylkarbonyl, 2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl,

4-methoxychinolin-2-ylkarbonyl, 6-methoxy-2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 2-piperidinchinolin-4-ylkarbonyl, 2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl, lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl, cyklopropylmethyl, fenylmethyl, difenylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylinethyl, 4-pyridylmethyl, 2—(2— -pyridyl)ethyl, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethyl, (1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl, (2-chlorchinolin-3-yl)methyl, chinolin-4-ylmethyl, chinolin-2-ylmethyl, chinolin-3-ylmethyl, 1-(chinolin-4-yl)ethyl, (2-fluorpyridin-4-yl)methyl, fenoxymethyl, benzyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, 2-(aminokarbonyl)ethyl a 3-(aminokarbonyl)fenylmethyl.

Výhodně jsou R¹, R², R³ a R⁴ každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen (Ci-Cg) alkyl a halogen. Výhodněji jsou R¹, R², R³ a R⁴ každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, fluor, chlor, brom a trifluormethyl.

Výhodně jsou R⁵ a R⁶ buď každý H, nebo tvoří dohromady 1,5pentylen.

Aryl výhodně znamená fenylovou skupinu, volitelně substituovanou CONR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ znamenají oba H.

Heterocyklus výhodně znamená pyridyl, imidazolyl, triazolyl, chinolyl nebo benzopyrazolyl, každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, fenyl a -NR⁵R⁶'

• · · ·	• a ·	.· a '« a a
• · « a · · · ·	a a a a a · a a	a · a · a

Heterocyklus výhodně znamená pyridyl, imidazolyl, triazolyl, chinolyl nebo benzopyrazolyl, každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, methoxy, fluor, chlor fenyl a piperidinovou skupinu.

Heterocyklus výhodněji znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, imidazol-l-yl, 1H-1,2,4-triazol-3-yl, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl nebo lH-benzopyrazol-6-yl, každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, fenyl a -NR⁵R^6,

Heterocyklus výhodněji znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, imidazol-l-yl, 1H-1,2,4-triazol-3-yl, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl nebo lH-benzopyrazol-6-yl, každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, methoxy, fluor, chlor fenyl a piperidino skupinu.

Heterocyklus výhodněji znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 1H-1,2,4-triazol-3-yl, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, lH-benzpyrazol-6-yl, 2-methylimidazol-l-yl, 2chlorchinolin-3-yl, 2-fenylchinolin-4-yl, 4methoxychinolin-2yl, 6-methoxy-2-fenylchinolin-4-yl, 2-piperidinochinolin-4-yl, 2-chlorchinolin-4-yl nebo 2-fluoropyridin-4-yl.

Výhodně je skupina vzorce ·· · ·. ··»· . . »a * ·« a --.. , a a· · a · a· · a »a a

ve sloučenině obecného vzorce (I) 1,3-benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl nebo 6-chlor-l,3-benzothiazol~2-yl.

1,3Zejména výhodné příklady sloučenin obecného vzorce (I), které jsou popsány dále v příkladech, jsou následující sloučeniny:

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- [ (3S) -l-benzylpyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- [ (3S) -1- (2-pyridylmethyl) pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- [ (3S) -1- (3-pyridylmethyl) pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- [ (3S) -1- (4-pyridylmethyl) pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[3-(aminokarbonyl)fenylmethyl]pyrrolidin-3-yl}-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²- { (3S)-1-[(2-chlorchinolin-3-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[(chinolin-3-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[(chinolin-4-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[(chinolin-2-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

• · ♦ · · · • · ··· « · ♦ · (2S)-Ν²-{(3S)-1-[1-(chinolin-4-yl)ethyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[chinolin-2-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²- { (3S) -1-[2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[4-methoxychinolin-2-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[6-methoxy-2-feny1chinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamide;

(2S)-N -{(3S)-1-[2-piperidinchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-l-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{ (3S)-1-[2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1- (1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl]-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -N²-[ (3S) -l-benzylpyrrolidin-3-yl]-l- (6-brom-l, 3-benzoxazol2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- (3R, 5S) -5-[ (benzyloxy) methyl]pyrrolidin-3-yl2-piperidinkarboxamid, hydrochlorid; a 1- (1H-1,3-benzimidazol-2-yl) -N²-[ (3S) -l-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny za použití běžných postupů, jako jsou postupy uvedené dále, ve kterých mají R, R¹, R², R³, R⁴, A, X a Y stejné významy, jako jsou významy uvedené pro sloučeninu vzorce (I), pokud není uvedeno jinak.

(1) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená 0 nebo S,

•W-. .	• -.,V, ... .	• · ·	-jj—'····»““*--, ·	« · • · ·
		• · · · ·	• · · ·	• · ·

mohou být připraveny dehydratační reakcí sloučeniny vzorce:

kde X znamená O nebo S, se sloučeninou vzorce:

H-Y-R (III).

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny způsobem ilustrovaným v přípravě 3, jak je zde uvedena. Vhodné podmínky pro takové reakce jsou podmínky běžné v oboru, jak jsou známé odborníkům a jak jsou uvedeny ve standardních učebnicích, jako je například Advances Organic Chemistry, 3, vydání, Jerry March, 0-56, str. 371-4,

Příklady vhodných podmínek jsou následující podmínky:

(a) sloučenina obecného vzorce (I) může být nejprve přeměněna na aktivovaný ester za použití 1hydroxybenztriazolhydratu a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu, za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, a potom může reagovat in šitu se sloučeninou vzorce (III). Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan. Může být také použito katalytické množství vhodného katalyzátoru, jako je například 4-diethylaminopyridin;

(b) sloučeniny obecného vzorce (II) a (III) mohou být smíseny s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran;

(c) sloučeniny obecného vzorce (II) a (III) mohou být smíseny s 1, l'-karbonyldiimidazolem za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan;

(d) přímé společné zahřívání sloučenin obecného vzorce (II) a (III), volitelně za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například N,N-dimethylacetamidu, cyklopentanolu nebo difenyletheru, a volitelně za přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, například kde Y znamená O.

Meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny běžnými způsoby, například způsobem uvedeným ve schématu 1, • * · ······

«.....·'·' ·<—····'··—>«-··-.->»··

Schéma 1

A

I

N

H >—co₂h (IV) ’’

Esterifikace (např. thionylchlorid, methanol)

> ^COjR (Vi

N-substituce pomocí (VI) (např. pro X=0 použití ethyldiisopropylam acetonitrilu nebo N,N-dimethylacetamidu/ zahřívání, a pro X=S použití práškové mědi /trietylaminu, hydrochloridu/xylenu/ zahřívání)

Hydrolýza (např. vodný hydroxid lithný, methanol) (H)

kde

R⁷ znamená Ci-Cíalkyl, výhodně methyl nebo benzyl, a

L¹ je vhodná odštěpitelná skupina, například halogen (výhodně chlor) , -SCH₃, -SH, -SO2CH3, -SO2CF3, -OSO2CH3 nebo -OSO2CF3,

Sloučeniny obecných vzorců (III), (IV) a (V) mohou být připraveny běžnými způsoby.

(2) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde X = NH (tj. sloučeniny vzorce (IB)), mohou být připraveny způsobem uvedeným na schématu 2, to znamená reakcí sloučeniny vzorce (XIIIA) nebo (XIIIB) se sloučeninou vzorce (III).

Schéma 2

(Vlil)

R¹

Tvorba karbamatu (například di-terc-butyldikarbonatu, 4-dimethylaminopyridinu, acetonitrilu)

ιζ

N-substituce za použití (X) (například benzyl (2S)-2-piperidinkarboxylat ethyldiisopropylamin, acetonitril)

palladium na uhlíku, vodík, ethanol)

(XH)

Cyklizace (např. 1-hydroxybenztriazol,

1-(3-dimethylamino)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid, dichlormethan)

Adice pomocí v (například 1

(X11IB)

4-dioxan, zahřívání)

(IB)

-.........—......'·*- ——- «*-♦-.· - ......,· · .··*·.

···· ·· · · kde L² je vhodná odštěpitelná skupina, například skupina definovaná pro L¹;

R⁸ znamená Ci-C4alkyl (výhodně t-butyl) nebo benzyl; a R⁹ znamená Ci-Cíalkyl nebo benzyl.

Sloučeniny obecných vzorců (VIII) a (X) mohou být připraveny běžnými způsoby. Reakce využívající komerčně dostupných sloučenin majících obecné vzorce (VIII) a (X( jsou uvedeny v přípravách 46 a 47, (3) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená 0 nebo S, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce:

kde X znamená O nebo S, se sloučeninou vzorce:

-H-Y-R (III) kde L³ je vhodná odštěpitelná skupina, jako je (i) halogen, výhodně chlor nebo brom;

(ii) skupina dodaná aktivovaným esterem, jako je ester vzniklý reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) s 1hydroxybenztriazolem, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfatem, O- (lH-benzotriazol-l-yl) -Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluorboritanem nebo pentafluorfenolem;

(iii) skupina dodaná směsným anhydridem, jako je anhydrid získaný reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) s isobutylchlorformiatem; nebo (iv) skupina dodávající imidazolid, jako je skupina získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) s 1,1'karbonyldiimidazolem.

Reakce může být provedena za použití standardních způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce (XIV) mohou být připraveny běžnými způsoby, například ze sloučenin obecného vzorce (II).

(4) Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce:

kde L³ má stejné významy jako L¹ ve sloučenině vzorce (VI) a výhodně znamená chlor.

Ve výhodném provedení, ve kterém znamená L³ chlor, může být reakce provedena za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například ethyldiisopropylamidu, a ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo N,N-dimethylacetamid, za zahřívání .

Pokud X = S, tak může být reakce výhodně provedena za použití práškové mědi, triethylaminu hydrochloridu a xylenu, za zahřívání. Sloučeniny obecného vzorce (XV) mohou být připraveny běžnými způsoby podobnými způsobům popsaným v Přípravě 47, Sloučeniny obecného vzorce (XVI) mohou být připraveny běžnými způsoby podobnými způsobům popsaným v Přípravě 47, je třeba si uvědomit, že některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být přeměněny na jiné sloučeniny obecného vzorce (I) běžnými způsoby, například pomocí standardních způsobů interkonverze. Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích materiálů použité v uvedených způsobech jsou běžné a vhodná činidla a reakční podmínky pro jejich přípravu, stejně jako postupy pro izolaci požadovaných produktů, jsou známé odborníkům v oboru a jsou popsány v literatuře a v příkladech a přípravách v uvedené přihlášce, odborníci v oboru by si také měli uvědomit, že v některých popsaných procesech se pořadí stupňů syntézy může lišit a závisí mimo jiné na faktorech jako je charakter funkčních skupin přítomných na určitém substrátu, dostupnosti klíčových meziproduktů a použité strategii chránících skupin (pokud je použita). Takové faktory samozřejmě ovlivňují volbu činidel použitých v uvedených stupních syntézy.

Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I) může být snadno připravena smísením roztoku sloučeniny obecného vzorce (I) a vybrané kyseliny nebo baze. Sůl se může vysrážet z roztoku a může být získána filtrací nebo odpařením rozpouštědla.

Afinita sloučenin obecného vzorce (I) pro FKBP-12 může být testu podobném et al., al., Biochem.

stanovena in vitro v kolorimetrickém PPIasovém publikovaným testům (viz například Kofron, J.L.

Biochemistry, 1991, 30: 6127-2134, Zarnt, T. et

J., 1995, 305: 159-164; Holt, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115: 9925-9938). V těchto způsobech může být cis-trans izomerizace hydrofobní aminokyseliny-prolinu navázané na tetrapeptidový substrát (například fenylalanin-prolinu navázaného na N-sukcinyl-ala-phe-pro-phe-p-nitroanilid (sukcinyl-AFPF-pNA) stanovena sledováním štěpení pNA od peptidu obsahujícího transPro, které je způsobeno nadbytkem chymotrypsinu.

Hodnoty IC50 (koncentrace sloučeniny vzorce (I) vyvolávající 50% inhibici) se určí v následujícím testu. Testovací pufr (2,175 ml) (50 mM kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonové (HEPES), 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitolu (DTT), pH 8,0) se uvede do rovnováhy při 10 °C v kyvetě. Přidá se 12,5 gl roztoku testované sloučeniny v DMSO, 250 μΐ 60 mg/ml roztoku α-chymotrypsinu v 1 mM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom 50 μΐ roztoku lidského rekombinantního FKBP-12 (4,5 μΜ) v testovacím pufru a směs se promísí. Reakce se iniciuje adicí 12,5 μΐ roztoku 20 mM sukcinyl-AFPF-pNA v DMSO. Absorbance při 390 nm se měří po dobu 1 minuty se záznamem dat každých 0,25 sekundy. Data se vyhodnotí rovnicí 1. řádu s ofsetem a získanou rychlostní konstantou upravenou pro rychlost nekatalyzované izomerizace substrátu. Rychlostní konstanta stanovená při různých koncentracích inhibitoru (10 nM až 100 μΜ) se vyjádří jako % inhibice kontrolní rychlostní konstanty. IC50 se vypočítá za použití metody nejmenších čtverců pro sigmoidální křivku dávka-odpověď.

Ki,app (zřetelná inhibiční konstanta) se určení pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu za použití testu uvedeného dále. Testovací pufr (2,175 ml) (50 mM HEPES, 100 mM « · · · · • · · · · • · · · · · ···· • · · · ·· · · * ·· ··· ·· ·· ·· 23

NaCl, 1 mM DTT, pH 8,0) se uvede do rovnováhy při 10 °C v kyvetě. Přidá se 12,5 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO, 250 μΐ 60 mg/ml roztoku α-chymotrypsinu v 1 mM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom 50 μΐ roztoku lidského rekombinantního FKBP-12 (4,5 μΜ) v testovacím pufru a směs se promísí. Reakce se iniciuje adicí 12,5 μΐ roztoku 20 mM sukcinyl-AFPF-pNA (konečná koncentrace 100 μΜ) ve 400 mM roztoku LiCl v trifluorethanolu. Absorbance při 390 nm se měří po dobu 3 minut se záznamem dat každých 0,5 sekundy. Data se vyhodnotí rovnicí 1. řádu s ofsetem a počáteční rychlost (v) vypočítá z koncentrace cis (re leu-pro)-sukcinyl-ALPF-pNA v to a rychlostní konstanty prvního řádu při různých koncentracích inhibitoru (I) . Data ve formě Vinh/vkontroiy v. (I) se vyhodnotí rovnicí pro reevrsibilní inhibici těsné vazby na obecné hodnoty pro Ki,_app (viz Morrison, J.F., et al., Comments Mol.

Cell Biophys., 1985, 2, 347-368). Tato analýza se použije tehdy, když se Ki,_app přibližuje koncentraci FKBP-12 v testu (30 nM). Dixonova analýza (viz Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55, 170-171) se použije pro získání hodnot Ki,_app pro méně účinné sloučeniny. Stejný způsob se použije pro získání Ki,_app pro FKBP52, za použití následujících modifikací: 40 μΐ lidského rekombinantního FKBP52 (5,2 μΜ) se substituuje za FKBP12 a v testu se použije 2,185 ml testovacího pufru.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu vzhledem k enzymu FKBP-12, Časné pokusy naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají také inhibiční aktivitu vzhledem k enzymu FKBP-52,

Enzym FKBP-52 může být exprimován a charakterizován způsobem popsaným v Peattie, D.A. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, Nov. 15; 89 (22):10974-8, Enzym FKPB-52 je popsán v následujících odkazech: Miyata, Y. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1997, Dec. 23; 94(26): 14500-5; Tai, P.

•w· ' --9-9-4-4

K. et al., Biochemistry, 1993, Aug. 31; 32(34): 8842-7; Bose, S. et al., Science, 274, 1715-5, 1996 a Czar, M. J. et al. Molecular Endocrinology 9, 1549-1560, 1995,

Aktivita sloučenin obecného vzorce (I) podporující růst neuritů může být stanovena v explantovaných kulturách embryonálních kuřecích ganglií zadních kořenů míšních. Ganglia zadních kořenů míšních (DRG) jsou izolována asepticky způsobem podle Bray (viz Culturing Nerve Cells, Ed. G.Bankéř and K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991 , str.119). Jednotlivá ganglia se uchovávají v Tyrodes pufru bez Ca /Mg na ledu do té doby, než se získá dostatek ganglií. Jednotlivá ganglia se potom přenesou na kolagenem potažené 24-jamkové kultivační plotny obsahující Neurobasal medium plus B27 doplňky a provede se inkubace při 37 °C v atmosféře 5% CO2, Sloučenina podle předkládaného vynálezu se přidá po 4 hodinách, během kterých se ganglia navážou. Explantáty se fixují a barví se Coomasie modří po 24 nebo 48 hodinách v kultuře. Pro každou léčbu se analyzuje 4 až 6 ganglií a skórují se podle růstu neuritů vzhledem k průměru explantátu za použití analýzy obrazu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují s a bez přítomnosti 10 ng/ml nervového růstového faktoru (NGF) a srovnávají se s růstem za přítomnosti nervového růstového faktoru samotného v koncentraci 10 ng/ml.

Alternativní model pro měření aktivity podporující růst neuritů inhibitorů FKBP-12 PPIasy je SH-SY-5Y neuroblastomový model popsaný v Gold, B.G. et al., v Exp. Neurol., 1997, 147(2): 269-278, Buňky se kultivují v Dulbeccově modifikovaném Eaglově mediu (DMEM) doplněném 10% fetálním telecím sérem (FCS), 50 U/ml penicilinu, 50 gg/ml sttreptomycinu, při 37 °C v atmosféře 7% CO2, Buňky se umístí na plotny v koncentraci

9 lxlO⁶ buněk na jamku a ošetřují se po dobu 5 dnů 400 nM aphidikolinu. Buňky se potom promyjí a ošetřují se NGF v koncentraci 10 ng/ml ± různými koncentracemi sloučeniny po dobu 7 dnů pro stanovení toho, zda sloučeniny podporují růst neuritů za přítomnosti suboptimální koncentrace NGF (a/nebo za nepřítomnosti NGF). Růst neuritů je hodnocen za použití analýzy obrazu pro měření délky neuritů ve 20 náhodných polích.

Neurotropní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu může být hodnocena in vivo za použití modelu poranění nervus ischiadicus u krys jako modelu regenerace periferního nervu (viz Bridge, P.M. et al., Experimental Neurology, 1994, 127: 284-290; Medinaceli, L. et al., Expl. Neurology, 1982, 77, 634-643; Gold, B.G. et al., Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6: 287-296), l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyridinového (MPTP) a 6-hydroxydopaminového modelu jako modelu pro regeneraci při Parkinsonově nemoci (Mokry, J., Physiol. Res. 1995, 44(3), 143-150) a lézí fimbria-fornixu jako modelu pro regeneraci při Alzheimerově nemoci (viz Cassel, J.C., Duconseille, E., Jeltsch, H., a Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51: 663-716).

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podány samostatně, ale obvykle jsou podány ve směsi s vhodnou farmaceutickou přísadou, ředidlem nebo nosičem vybraným podle plánovaného způsobu podání a podle standardní farmaceutické praxe.

Například, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podány orálně nebo sublinguálně ve formě tablet, kapslí, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat chuťová korigens nebo barviva a které jsou určeny pro okamžité

uvolňování nebo pro řízené uvolňování.

Takové tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, činidla podporující rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, a pojivá pro granulování, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále mohou být obsažena kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek.

Pevné přípravky podobného typu mohou být použity také jako náplně v želatinových kapslích. Pro tento účel jsou výhodnými přísadami laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pro vodné suspenze a/nebo elixíry mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) smíseny s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý, emulgačními a/nebo suspendačními činidly a ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin a jejich kombinacemi.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podány také parenterální injekcí, například intravenosně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventriculárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo podkožně, nebo mohou být podány infusí. Nej lepší formou je sterilní vodný roztok, který může obsahovat další substance, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro dosažení izotonicity s krví. Vodné roztoky mohou být vhodně pufrovány (výhodně na pH 3 až 9), pokud je to nutné. Příprava vhodných parenterálních prostředků za sterilních podmínek je snadno

provedena běžnými farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.

Pro orální nebo parenterální podání člověku je denní dávka sloučenin vzorce (I) obvykle od 1 μρ/kg do 25 mg/kg (v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek).

Tak může tableta nebo kapsle obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) obsahovat od 0,05 mg do 1,0 g aktivní sloučeniny a je určena pro podání jednou nebo dvakrát nebo vícekrát za den, podle potřeby. Dávku, která je vhodná pro určitého pacienta, určí v každém případě lékař a tato dávka závisí na věku, tělesné hmotnosti a odpovědi na léčbu pro jednotlivého pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady pro průměrné pacienty. Mohou se vyskytnout případy, při kterých jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky a takové případy spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce (I) může být podána také intranasálně nebo inhalačně a snadno je podána ve formě suchého inhalačního prášku nebo aerosolového spreje podaného z tlakovaného zásobníku nebo nebulizátoru využívajícího vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan, jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní známka] nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [obchodní známka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka určena pomocí chlopně pro podání odměřitelné dávky. Tlakovaný zásobník nebo nebulizátor může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a může dále obsahovat kluzné činidlo, například sorbitantrioleat. Kapsle a náplně (vyrobené

například ze želatiny) pro použití v inhalačních prostředcích nebo insuflátorech, mohou být připraveny tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové prostředky nebo prostředky pro inhalaci suchého prášku jsou výhodně vyrobeny tak, že při každé dávce je pacientovi podáno 20 μς až 20 mg sloučeniny obecného vzorce (I). Celková denní dávka v aerosolu je v rozmezí od 20 pg do 20 mg a může být podána v jedné dávce nebo lépe je podána v několika dávkách během dne.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) podány ve formě čípku nebo pesaru, nebo mohou být aplikovány lokálně ve formě pleťové vody, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také podány transdermálně za použití kožní náplasti. Tyto sloučeniny mohou být také podány nitroočně, zejména při léčbě neurologických onemocnění oka.

Pro použití v oftalmologii mohou být sloučeniny připraveny jako mikronizované suspenze v izotonické sterilním salinickém roztoku s upraveným pH, nebo lépe jako roztoky v izotonické sterilním salinickém roztoku s upraveným pH, volitelně v kombinaci s konzervačními činidly, jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně mohou být připraveny v masti jako je vazelína.

Pro lokální aplikaci na kůži sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny jako masti obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v - například - směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerálním olejem, kapalnou vazelínou, bílou vazelínou, propylenglykolem, : i « * polyoxyethylenovou polyoxypropylenovou sloučeninou, emulgačním voskem a vodou. Alternativně může být prostředek připraven jako pleťová voda nebo krém obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v - například - směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerálním olejem, sorbitanmonostearatem, polyethylenglykolem, kapalným parafinem, polysorbatem 60, cetylesterovým voskem, cetearylalkoholem, 2-oktyldodekanolem, benzylalkoholem a vodou.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podány také společně s jinými neurotropními činidly, jako je neurotropní růstový faktor (NGF), růstový faktor odvozený od glií, mozkový růstový faktor, ciliární neurotropický faktor a/nebo neurotropin-3. Dávka neurotropního činidla závisí na neurotropní účinnosti kombinace a použitému způsobu podání.

Je třeba si uvědomit, že termín léčba, jak je zde použit, označuje kurativní, paliativní a profylaktickou léčbu.

Předkládaný vynález dále poskytuje:

(i) farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem;

(ii) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo;

(iii) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu « · • · · · ·· · ·· • · · · · * · · J z ·· 4·· · · ·· · · neuronální degenerace;

(iv) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro podporu regenerace a růstu neuronů;

(v) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu neurologického onemocnění nebo poruchy, jako je neurodegenerativní onemocnění;

(vi) použití podle bodu (v), kde neurologické onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerovu nemoc) a jiné demence, amyotrofickou laterální sklerosu a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (jako je například mozečkovákmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalovou atrofii, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy prolabované, herniované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosu, onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické, neuralgii trigeminu, glossofaryngeální neuralgii, Bellova paresu, všechny formy autoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (jako je například roztroušená sklerosa, myastenia gravis,

syndrom Guillaina-Berrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (jako je například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je tinnitus, a onemocnění způsobená priony;

(vii) použití podle bodu (ví), kde neurologickým onemocněním nebo poruchou je senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa nebo jiná forma onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázejících mrtvici, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetická, tak nediabetická), roztroušená sklerosa nebo porucha sluchu jako je tinnitus.

(viii) způsob léčby neuronální degenerace u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

(ix) způsob pro podporu regenerace a růstu neuronů u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

(x) způsob léčby neurologického onemocnění nebo poruchy u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

• · • · · · • · 0 0-0 (xi) způsob podle bodu (x), kde neurologické onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerovu nemoc) a jiné demence, amyotrofickou laterální sklerosu a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (jako je například mozečkovákmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalovou atrofii, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy prolabované, herniované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosu, onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické, neuralgii trigeminu, glossofaryngeální neuralgii, Bellova paresu, všechny formy autoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (jako je například roztroušená sklerosa, myastenia gravis, syndrom Guillaina-Berrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (jako je například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je tinnitus, a onemocnění způsobená priony;

(xii) způsob podle bodu (xi), kde neurologickým onemocněním nebo poruchou je senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa nebo jiná forma onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázejících mrtvici, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetická, tak nediabetická), roztroušená sklerosa nebo porucha sluchu jako je tinnitus;

(xiii) jakýkoliv nový zde popsaný meziprodukt;

(xiv) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceutický přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění vzniklého v důsledku deficitu nebo nadprodukce FKBP-12 nebo FKBP-52,

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce (I). ACD/IUPAC Pro softwarový program byl použit jako základ pro názvy připravených sloučenin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3R)-1-benzylpyrrolidin-3-y1]-2-piperidinkarboxamid;

Triethylamin (0,167 ml) se přidá do roztoku kyseliny (2S)— 1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (100 mg) [viz příprava 3], 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (60,4 mg), (3R)l-benzylpyrrolidin-3-ylaminu (78,7 mg) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu (85,4

mg) v dichloromethanu (30 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se ředí vodou a organická vrstva se separuje, suší se přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně gradientovou elucí hexanem:ethylacetatem:0,88 vodným amoniakem v poměru 50:50:0, potom 25:75:0 a potom 20:80:1 (podle objemu), za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[ (3S)-1benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu ve formě žlutého oleje (94 mg).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (lH,d), 7,30-7,20 (7H, m) , 7,10 (lH,m), 6,70 (lH,d), 4,90 (lH,s), 4,45 (lH,m), 4,25 (lH,d), 3,70-3,50 (2H,m), 3,20 (lH,t), 2,80 (lH,m), 2,50 (2H,m), 2,40-2,20 (3H,m), 1,80-1,50 (6H,m).

Analýza: Zjištěno C, 69, 70; H, 7,15; N, 13,16; C24H28N4O.0,5 H2O vyžaduje C, 69,71; H, 7,07; N, 13,09%.

Rotace [ ]²⁵d = -40,9° (c=0,09, methanol).

Příklad 2: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid;

Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem jako v příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-(1-piperidinkarboxylové [viz přípravu 3] a (3S)-l-benzylpyrrolidin-3-ylaminu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně gradientovou elucí hexanem:ethylacetatem:0,88 vodným amoniakem v poměru 50:50:0 a potom 20:80:1 (podle objemu), se zvyšováním o 10%. Materiál se dále přečistí rekrystalizací z ethylacetátu:hexanu za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-l-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu ve formě bílého pevného materiálu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (lH,d), 7,30 (lH,m), 7,20 (6H,s), 7,05 (lH,t), 6,60 (lH,d), 4,85 (lH,s), 4,45 (ÍH, bs), 4,25 (lH,d), 3,60 (2H,s), 3,20 (lH,t), 2,75 (lH,m), 2,55 (2H, m), 2,35 (ÍH, m), 2,25 (2H, m), 1,80-1,50 (4H, m), 1,30 (2H, m).

Analýza: Zjištěno C, 71,00; H, 7,00; N, 13,80; C24H28N4O2 vyžaduje C, 71,26; H, 6,98; N, 13,85%.

Rotace: [0] ²⁵d= -102,0° (c = 0,1, methanol).

Příklad 3: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid;

20% (hmot./hmot.) hydroxid palladnatý na uhlíku (12,5 mg) se přidá do roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- [ (3R)-1benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (62,5 mg) [viz příklad 1] v ethanolu (10 ml). Reakční směs se hydrogenuje při 414 kPa (60 psi) po dobu 56 hodin a potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou elucí 95:5 až 90:10 (obj.) ethylacetátu:diethylaminu, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-236

-yl)-Ν²-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (1 mg) ve formě oleje.

¹H-NMR (CDC1₃)	δ: 7,	35 (IH,	d), 7,25 (IH, m), 7,20	(IH	, t)
7,00	(IH, m),	6, 65	(IH, bs)	, 4,85 (IH, bs), 4,40	(IH,	bs)
4,25	(IH, d),	3,20	(IH , t)	, 2,80 (IH, bs), 2,65	(IH,	m) ,
(IH,	m) , 2,40·	-2,20	(4H, m),	1,80-1,60 (6H, m) .

MS: 314 (MH⁺) .

Příklad 4: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví podobným postupem jako v příkladu 3 z 2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- [ (3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (viz příklad 2) a 20% hydroxidu palladia na uhlíku, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu ve formě hnědé pěny.

^XH-NMR (CDCI3)	δ: 7,30 (IH,	d) , 7,25	(IH, m) , 7	,20 (1 H,	m)	Z
7,00 (IH, m),	6,60 (IH, d) ,	4,80 (IH	, s), 4,40	(IH, m) ,	4,	20
(IH, d), 3,25	(IH, t), 3,20	(IH, m) ,	3,00-2,80	(2H, m),	2,	70
(IH, d), 2,40	(IH, m), 2,15	(IH, m) ,	1,80-1,50	(7H, m) .
Analýza: Zjišt	ěno C, 60,85:	H, 7,14;	N, 15,79;	C17H22N4O2.	. 0	,25
CH2CI2. 0,4 H₂O	vyžaduje C,	60,43; H,	6,85; Ν,	16,34%.

H ··· 9· ·· ·· ·

Příklad 5: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[ (3S)-1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid

Hydrogenuhličitan sodný (28,6 mg) se přidá do roztoku (2S)— -1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N²-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (104,9 mg) (viz příklad 4) a 2brompyridinu (52,7 mg) v acetonitrilu (5 ml. Reakční směs se zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 48 hodin a potom se opět přidá hydrogenuhličitan sodný (28,6 mg) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu, organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 93:7:1 (obj.) dichlormethanu:methanolu:0,88 vodného roztoku amoniaku, a potom druhou eluci 95:5 (obj.) ethylacetatu:diethylaminu, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S) -1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-yl]-2piperidinkarboxamidu (11 mg) ve formě hnědého oleje.

^-NMR (CDCI3)	δ: 8,15 (IH,	d), 7,40 (	IH,	m) , 7,25 (2H,	m) ,
7,20 (IH, m),	7,05 (IH, m),	6,80 (IH,	d) ,	6,60 (IH, t),	6, 30
(IH, t), 4,90	(IH, m), 4,60	(IH, m),	4,25	(IH, d), 3,75	(IH,
m) , 3,50 (2H,	m), 3,45 (IH,	d), 3,20	(IH,	t), 2,40-2,20	(2H,
m), 2,05 (IH,	m), 1,80-1,60	(5H, m) .

• · · ·

Přesná hmotnost: Zjištěno 392,2073 (MH⁺) , C22H25N5O2 vyžaduje 392,2086 (MH⁺) .

Příklad 6: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-1-(2-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid

Uhličitan draselný (0,052 g) se přidá do roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (108,2 mg) [viz příklad 4] a 2(chlormethyl)pyridinu v acetonitrilu (6,8 ml, 0,055 M) při teplotě 0 °C. 2-(chlormethyl)pyridin se připraví z 2-(chlormethyl)pyridinu, hydrochloridu, rozdělením mezi diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Separované organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytková vodná baze se ihned rozpustí v acetonitrilu a použije se. Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 93:7:1 (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S) -1-(2-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (63,1 mg) ve formě • · · ····· ·· · • · · · ·· · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· oleje .

^XH-NMR (CDCI3) δ: 8,45 (IH, d), 7,50 (IH, t), 7,40 (IH, d),

7,30-	-7,00 (5H, m),	6,80 (IH, d),	4,85	(IH, s), 4,50	(IH, m),
4,25	(IH, d), 3,70	(2H, t), 3,20	(IH,	t), 2,80 (IH,	m), 2,65
(IH,	m), 2,55 (IH,	d), 2,40-2,00	(4H,	m) , 1,80-1,60	(5H, m).

Analýza: Zjištěno C, 62,01 ; H, 6,38; N, 15,39; C23H27N5O2. 1,25 H2O. 0,25 CH2CI2 vyžaduje C, 62,16; H, 6,73; N, 15,59%.

Příklady 7-9:

Sloučeniny v následujících příkladech (tabulka 1) obecného vzorce:

se připraví podobným postupem jako v příkladu 6 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]-2piperidinkarboxamidu (viz příklad 4) a příslušné halogenidové sloučeniny.

Tabulka 1

Příklad

č.

Výchozí materiál Příp. č.

4~.....

Analytická data ^-NMR (DMSO-d₆) δ : 8.95 (1H, s), ' | 8.80 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.40 (1Η,

') d), 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, t), 4.80 (1H, m), 4.60-4.30 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.40-3.0 (4H, m), 2.502.20 (3H, m), 2.10-1.20 (5H, m).

Analýza: Zjištěno: C, 51.42; H, 6.55; N, | 12.51; C23H27N5O2.2HCI. 3.5H₂O.

vyžaduje C, 51.02; H, 6.70; N, 12.93%.

Rotace _; [O]²⁵ _ _g3.o° (c = 0.1, methanol^⁰

8	4	Ar	¹H-NMR (CDCIa) δ : 8.40 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.10 (2H, m), 7.05 (1H, m), 6.75 (1H, d), 4.85 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.25 (1H, d), 3.55 (2H, s), 3.20 (1H, t), 2.75 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.25 (3H, m), 1.80-1.50 (5H, m). alýzaj Zjištěno: 0, 60.40’, H, 6.16) N, 14.61; C23H27N5O2 2H2O. 0.25 CH2CI2 vyžaduje, c, 60.34; H, 6.86; N, 15.13%. MS: 407 (MH+).
9	4	An	¹H-NMR (CDCI3) δ : 7.40 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.70 (1H, d), 4.90 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.25 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.80 (1H, t),2.60 (2H, d), 2.40 (1H, m), 2.30 (4H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 0.80 (1H, m), 0.45 (2H, m), 0.00 (2H, m). ilýza: Zjištěno: C, 62.66; H, 7.30; N, 13.59; C21H28N2O2. 2H₂CvyžadujeC, 62.35; H, 7.97; N, 13.85%. MS: 369(MH+). ~Rotace : [O]²⁵ = -90.0° (c = 0.1, methanol). ^D

Poznámky:

1. Hydrochloridová sůl připravená způsobem podobným způsobu podle příkladu 11.

Příklad 10: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(3S) 1 [2

- (2-pyridyl) ethyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamid

2-vinylpyridin (0,02 ml) se přidá do roztoku (2S)-1-(1,3 ·· ··· «· ·· ·· ·

-benzoxazol-2-yl)-Ν²-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (53,6 mg) [viz příklad 4] v diethyletheru (5 ml). Přidá se benzyltrimethylammoniumhydroxide (40% (hmot./hmot.) vodný roztok) (1 ml) a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 93:7:1 (obj.) dichlormethanu:methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, a materiál se potom přečistí na druhé koloně s eluci směsí 95:5 (obj.) ethylacetátu: diethylaminu, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- (3S) -l-[2- (2-pyridyl) ethyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamidu (19,8 mg) ve formě oleje.

¹H-NMR (CDCla) δ: 8,50 (IH, m) , 7,60 (IH, m) , 7,40 (IH, d) ,

7,25 (IH, m) , 7,20-7,00 (4H, m), 6,65 (IH, bs), 4,90 (IH, s),

4,50 (IH, m), 4,25 (IH, d), 3,20 (IH, m), 3,00-2,80 (5H, m),

2,65 (2H, s), 2,40-2,20 (4H, m) , 1,80-1, 60 (5H, m) .

MS: 420 (MH⁺) .

Příklad 11: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- (3S) —1—[2 —

- (2-methyl-lH-imidazol-l-yl) ethyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamid, hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu

podle příkladu 5 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- [ (3S) pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (viz příklad 4) a 1-(2-chlorethyl)-2-methyl-lH-imidazolu [Viz US Patent 3962274, CAN 85: 177416]. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 93:7:1 (obj.) dichlormethanu:methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- (3S) — 1 —[2 —

- (2-methyl-lH-imidazol-l-yl) ethyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamidu. Zbytek ve formě klovatiny se rozpustí v methanolu a zpracuje se IN roztokem etherálního chlorovodíku. Vzniklá suspenze se odpaří a suší se za zisku hydrochloridové soli jako červeně zbarveného pevného materiálu.

H-NN	IR (CDCI3)	δ: 8,	, 55	(IH,	m) , 7	,60 (IH,	d) , 7,	50	(	IH, d),
7,40	(IH, d),	7,25	(IH	, m) ,	7,15	(IH, m),	7,00	(IH	Z	m) , 4,75
(IH,	m) , 4,45	<2H,	t) ,	4,40	(IH,	m), 4,00	(1 H,	m)	z	3,80-3,20
(7H,	m) , 2,7 0-	-2,25	(2H	, m) ,	2,60	(3H, s),	2,20	(1	H	, d), 1,80
1,60	(3H, m),	1,50-	-1,1	0 (2H	, m) .

Přesná hmotnost: Zjištěno 423,2516 (MH⁺) , C23H30N6O2 vyžaduje 423,2509 (MH⁺) .

Příklad 12: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[ (3S)-1-(1H-1,2,4triazol-3-ylmethyl) lpyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamid

3-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol (70,8 mg) (viz Bazenhov

D.N. et al., Zh. Org. Khim. (1994), 30(5): 791-792 a odkazy uvedené v tomto článku) se přidá do roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[ (3S)-pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamidu (91,8 mg) (viz příklad 4), uhličitanu draselného (91 mg) a jodidu sodného (10 mg) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou elucí 93:7:1 (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N²-[(3S)-1-(1H-1,2,4-triazol-3ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (12,6 mg) ve formě pevné látky.

^XH-NMR (CDCI3)	δ: 8,00	(1H, s), 7,60 (	)1H, bs), 7,40 (1H,	d) ,
7,25 (1H, m),	7,15 (1H	, m), 7,00 (1H,	m), 4,85 (1H, d),	4,45
(1H, d), 4,20	(1H, m),	3,95 (2H, m),	3,25 (1H, t), 3,00-	-2,20
(7H, m), 1,80-	•1,25 (5H	, m) .

Přesná hmotnost: Zjištěno: 396,2138 (MH⁺) , C20H25N7O2 vyžaduje 396,2148 (MH⁺) .

Příklad 13: (2S)-N²-[ (3S)-1-((aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin3-yl]-1-(1, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

O • ·

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 5 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)~N²-[(3S) pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinu (viz příklad 4) a 2bromoacetamide. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 93:7:1 až 90:10:1 (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S)-N²-[(3S)-1-aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-yl]-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxamidu ve formě oleje. ^XH-NMR (CDCI3) δ: 7,40 (1 H, d), 7,30 (IH, m), 7,20 (IH, t) , 7,10 (IH, t), 6,80 (IH, d), 6,60 (IH, bs), 5,20 (IH, bs), 4,85 (IH, s), 4,45 (IH, m), 4,25 (IH, d), 3,25 (IH, t), 3,10 (2H, s), 2,85 (IH, m), 2,75 (IH, m) , 2,65 (IH, m), 2,50-2,20 (3H, m), 1,80-1,60 (6H, m). Přesná hmotnost: Zjištěno 372,2046 (MH⁺) , C19H25N5O3 vyžaduje 372,2036 (MH⁺) .

Příklad 13A: (2S)-N²-{ (3S)-l-[3-aminokarbonyl) fenylmethyl]pyrrolidin-3-yl}-l-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 5 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- [(3S) -pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinu (viz příklad 4) a 3-chlormethylbenzamidu (Biorg. Med. Chem. 1998, 6, 721-734). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 98:1,75:0,25, 93:7:1 a 90:10:1 • · ··♦ · ·· • · · · · · (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S) -N²-{ (3S)-l-[3-aminokarbonyl) fenylmethyl]pyrrolidin-3-yl}-l-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxamidu ve formě špinavě bílé pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) d: 7,80 (2H,m) , 7,30 (4H,m) , 7,20 (lH,m) , 7,05 (lH,m), 6,70 (2H,bm), 5,50 (lH,bs), 4,85 (lH,s), 4,45 (1H,S), 4,25 (lH,d), 3,60 (2H,s), 3,20 (IH, t), 2,75 (IH, m), 2,50 (2H, m), 2,40 (IH, d), 2,25 (2H, m), 1,50-1,85 (6H, m) .

Analýza: Zjištěno: C, 66, 43, H, 6,51 , N, 15,42, C25H29N5O3 0,25 H₂O vyžaduje C, 66,43, H, 6,58, N, 15,49%.

MS: 448 (MH+).

Příklad 14: (2S)-N²-[(3S)-1-(aminokarbonylethyl)-pyrrolidin-3-yl]-l-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

Akrylamid (11,6 mg) se přidá do roztoku (2S)-1-(1,3benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]-2piperidinkarboxamidu (51,6 mg) (viz příklad 4) v diethyletheru (3 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin a potom se etherální vrstva naředí vodou. Vodná vrstva se separuje a potom se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s

9 · 999*99 9 9 • 9 99 99 9 999 ·· 9·9 99 99 99 999 gradientovou eluci 93:7:1 a 90:10:1 dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S)-N[ (3S)-1-(aminokarbonylethyl)-pyrrolidin-3-yl]-l- (1,3 — -benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamidu (26,4 mg) ve formě špinavě bílé pěny.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (1H, d) , 7,30 (1H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,10 (1H, t), 6,70 (1 H, bs), 5,10 (1 H, bs), 4,90 (1H, s), 4,45 (1 H, m), 4,25 (1 H, d), 3,20 (1 H, t), 2,85 (1H, m) , 2,75-2,60 (4H, m) , 2,40-2,20 (5H, m) , 1,80-1,55 (6H, m) .

MS : 386 (MH⁺) .

Příklad 15: (2S) -N²-[ (3S)-l-benzylpyrrolidin-3-yl]-l-(6-brom-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 6 z kyseliny (2S)-1- (6-brom-l,3-benzoxazol-2yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 6) a (3R)-1benzylpyrrolidin-3-ylaminu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 50:50:1 a 40:60:1 (obj.) hexanu: ethylacetátu: triethylaminu, za zisku (2S)-N²-[(3S)-l-benzylpyrrolidin-3-yl]-1-(6-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamidu ve formě oleje. ¹H-NMR (CDCI3) δ: 7,40 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,20 (6H, m), 6,60 (1H, d) , 4,80 (1H, s), 4,40 (1H, bs), 4,20 (1H, d), 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, t), 2,80 (1H, t), 2,55 (2H, m), 2,40-2,20 • 0 0 00 0000 00

0000 00 0 »00 (3H, m), 1,80-1,50 (6H, m) .

Analýza: Zjištěno: C, 59,54; H, 5,58; N, 11,54; C24H27N4O2Br vyžaduje C, 59,63; H, 5,63; N, 11,59%.

Příklady 16 až 20:

Sloučeniny z následujících příkladů (tabulka 2) obecného vzorce:

se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1, s tou výjimkou, že při navázání amidu se také použije katalytické množství 4-diethylaminopyridinu, z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a příslušného aminu (viz přípravy 8 a 13 až 16 (tabulka 2) ) .

Tabulka 2

Příklad ' Výchozí č. materiál Příp. č.	Z	Analytická data
16	8	^c	¹H-NMR (CDCb) δ : 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.67 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, d),7.22(1H, m),7.12(1H, m), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, bs), 4.88 (1H, s), 4.42 (1H, bs), 4.25 (1H,d), 3.80 (2H, s),3.20 (1H, t), 2.95 (1H, bs), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.20 (3H, m), 1.80-1.50 (6H, m). MS : 490 (MH⁺). Rf: 0.6 (ethyl acetat ).

• · · · · 9 9 9 9 9 9 ·

17	13		¹H-NMR (CDCIs) δ : 8.70 (1 Η, s), 8.10 (2Η, m), 7.55 (1 Η, m), 7.40-7.30 (2Η, m), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.77(1 H, m),4.85 (1H, s), 4.42 (1H, bs), 4.20 (1H, d), 3.95 (2H, s), 3.15 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.80-1.40 (6H, m). MS : 456 (MH⁺). Rf: 0.55 (10:1, (obj. /obj.) chloroform: methanol).
18	14	ď	¹H-NMR (CDCIa) δ : 8.00 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, d),7.68(1H, m), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.80 (1H, bs), 4.90 (1H, s), 4.50 (1H, bs), 4.22 (1H, d), 3.90 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.80-1.50 (6H, m). MS : 456 (MH⁺). R_f: 0.4 (20 :1J °bj. /obj.) chloroform : methanol).
19	15	Ό	¹H-NMR (CDCI₃) δ : 8.80 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.00(1 H, s), 7.70 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.80 (1H, d), 4.82 (1H, s), 4.50 (1H,bs), 4.22 (1H, d), 3.70 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.80-1.40 (6H, m). MS : 456 (MH⁺). Rf :0.55 (10:1, (°bj./obj.) chloroform : methanol).
20	16		¹H-NMR (CDOI3) δ : 8.80 (1H, m), 8.30-8.15 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.707,50 (1H, m), 7.50-7.10 (4H, m), 7.00 (1H, m), 7.00-6.70 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10-2.70 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.60-2.10 (4H, m), 1.80-1.40 (6H, m), 1.40 (3H, m). MS: 470 (MH⁺). Rf: 0.4 (20 :1 ,(°bj · /©bj.) chloroform : methanol).

Příklady 21 až 26

Sloučeniny z následujících příkladů (tabulka 3) obecného vzorce:

se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1, s tou výjimkou, že při navázání amidu se také použije katalytické množství 4-diethylaminopyridinu, z kyseliny (2S)—1—(1,3— -benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a příslušného aminu (viz přípravy 24 až 30 (tabulka 3b)).

··

Tabulka 3

Příklad

č.

Výchozí materiál Příp. č.

Analytická data

'H-NMR (CDCIs) . (směs rotamerů) >6:8.22(1 H, m), 8.10-7.50 (5H, m), 7.40-7.00 (4H,m), 4.90 (1H,m), 4.60 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.203.05 (5H, m), 2.30-1.80 (2H, m), 1.80-1.40 (6H, m).

MS : 470 (MH⁺).

R_f: 0.4 (20:1, (obj./obj.) chloroform : methanol).

'H-NMR (CDCI₃) (směs rotamerů) δ : 8.20 (3H, m), 7.80 (3H, m), 7.50 (4H, m), 7.407.00 (4H, m), 5.00-4.80 (1H, ss), 4.65-4.35 (1H, m), 4.354.00 (2H, m), 4.00-3.40 (2H, m), 3.40-3.00 (2H, m), 2.402.00 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m).

MS : 546 (MH⁺).

R, :0.62 (20: 1 (obj./obj.) chloroform: methanol)

H-NMR (CDCI₃;₍ směs rotamerů) ' δ:8.20(1Η, m), 8.00 (1H,m), 7.80-7.40 (2H, m),

7.40- 6.90 (5H, m), 4.90 (1H, m), 4.70-4.40 (1H, m),4.303.60 (5H,m), 4.10-4.05 (3H, s),

3.40- 3.10 (1H, m), 2.40-2.10 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.801.40 (6H,m).

MS: 500 (MH⁺).

Rf :0.8 (20:1, (obj./obj.) chloroform: methanol).

• · • · · ·

Ή-NMR (CDCI₃) ( (směs rotame δ : 8.10 (3H, m), 7.75 (1H. m), 7.5-7.20 (4H, m), 7.20-7.00 (5H, m), 4.90-4.70 (1H, bs), 4.70-4.30 (1H, m), 4.30-4.00 (2H, m), 3.90 (3H, s),

3.80- 3.50 (2H, m), 3.30-3.00 (3H, m), 2.40-2.00 (2H, m),

1.80- 1.40 (6H, m).

MS : 576 (MH⁺).

Rt: 0.65 (20 : 1, (obj. /obj.) chloroform : methanol)._ 'H-NMR (CDCla) (směs rotamer ’ 8:7.70 (1H,bs), 7.55-7.40 (2H, m), 7.40-6.95 (6H, m), 6.90(1 H, s), 4.90-4.72 (1H, ss), 4.65-4.30 (1H, m),

4.20 (1H, m), 4.10-3.40 (6H, m), 3.30-2.80 (3H, m), 2.402.00 (3H, m), 2.00-1.40 (11H, m).

MS : 553 (MH⁺).

Rf: 0.62 (20 : 1. · /°bj.) chloroform : methanol)._ ^-NMR (CDCI3) <^směs rotamerů δ : 8.05 (1H, m),7.75 (2H, m), 7.50(1 H, m),7.407.10 (4H, m), 7.00 (1H, m), 4.90-4.72 (1H, ss), 4.55-4.35 (1H, mm), 4.20-2.80 (6H, m), 2.40-2.00 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m).

MS : 504 (MH⁺).

R_f: 0.4 (20:1, (obj ./obj.) chloroform : methanol).___ ’Η-NMR (CDCla) (směs rotamerů ' δ : 8.05 (1H, s), 7.807.00 (9H, m), 5.20-4.00 (3H, m), 4.00-3.20 (5H, m), 2.402.20 (2H, m), 2.20-1.50 (6H, m).

MS : 459 (MH⁺).

Rf: 0.5 (10:1 (obj. /obj.) chloroform : methanol).

·· · ·· ···· ·· » · « · ·· · ··· • · ··· ·· ·· · * ·

Příklad 28: (2S)-Ν²-(l-difenylmethyl-3-azetidinyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a l-benzhydryl-3azetanaminu (viz J. Med. Chem. (1977) 21(1): 78-82). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou elucí 80:20 a 50:50 (obj.) hexanu: ethylacetátu, za zisku (2S)-N²-(1-difenylmethyl-3-azetidinyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamidu ve formě bílé pěny. ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (ÍH, d) , 7,30 (5H, m) , 7,20 (5H, m) , 7,15 (2H, m), 7,10 (1 H, t), 6,80 (1 H, d), 4,90 (1 H, s), 4,55 (1 H, m), 4,25 (1 H, s), 4,20 (1 H, s), 3,50 (2H, t), 3,20 (1 H, t), 2,85 (1 H, m), 2,75 (1 H, m), 2,35 (1 H, m), 1,80-1,50 (5H, m).

Analýza: Zjištěno: C, 73,84; H, 6,48; N, 11,79, C29H30N4O2 . 0,33 H2O vyžaduje C, 73,71; H, 6,54; N, 11,86%.

e> · · · ·

Příklad 29: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-ethyl-3-azetanyl)-2-piperidinkarboxamid

20% (hmot./hmot.) hydroxid palladia na uhlíku (31 mg) se přidá do roztoku (2S)-N²-(l-benzhydryl-3-azetanyl)-1-(1,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamidu (120 mg) (viz příklad 28) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se hydrogenuje po dobu 18 hodin při 414 kPa (60 psi) a potom se přidá další 20% (hmot./hmot.) hydroxid palladia na uhlíku (32 mg) a směs se hydrogenuje po dobu dalších 72 hodin. Katalyzátor se potom odfiltruje a promyje se ethanolem a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 100:0 až 90:10 (obj.) dichlormethanu:methanolu (se zvyšováním po 2%), za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-ethyl-3azetanyl)-2-piperidinkarboxamidu (37,1 mg) ve formě pěny. ^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (IH, d), 7,30 (IH, m), 7,20 (IH, t), 7,05 (IH, t), 4,95 (IH, s), 4,60 (IH, m), 4,25 (IH, d), 3,75 (2H, t), 3,30-3,10 (3H, m), 2,60 (2H, q), 2,40 (IH, m) , 1,801,60 (SH, m), 1,00 (3H, t).

Analýza: Zjištěno: C, 59,71 ; H, 7,17; N, 14,45; C18H24N4O2. 0,55 CH2CI2 vyžaduje C, 59,39; H, 6,74; N, 14,94%.

MS: 329 (MH⁺).

Příklad 30: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-benzyl-3-piperidyl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a l-benzyl-3-piperidylaminu (viz J. Med. Chem. (1980), 23(8), 848-851). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 90:10 až 40:60 (obj.) hexanu: ethylacetatu (se zvyšováním po 10%), za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-benzyl-3-piperidyl)-hexahydro-2-piperidinkarboxamidu ve formě žluté klovatiny.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40-7,00 (9H, m) , 6,95 (IH, bs) , 4,90 (IH, m) , 4,30-4,20 (2H, 2xd), 4,10 (IH, m), 3,40 (IH, t), 3,25 (IH, t), 2,60 (IH, m), 2,40-2,20 (3H,m), 2,10 (IH, m) , 1,90 (IH, m), 1,80-1,40 (8H, m).

MS : 419 (MH⁺) .

Příklad 31: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(4-piperidyl)-2-piperidinkarboxamid

« 9

9 · 99 «9

Kyselina trifluoroctová (10 ml) se přidá do roztoku tercbutyl-4-([(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)piperidin-l-karboxylatu (1,631 g) (viz příprava 31) v dichlormethanu (10 ml) při 0°C. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu okolí a mísí se po dobu 2 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Přidává se hydrogenuhličitan sodný, dokud není pH roztoku 8 a materiál se potom extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(4-piperidyl)-2-piperidinkarboxamidu (1,48 g) ve formě bílé pěny.

^XH-NMR (C	DC1₃)	δ: 7,40 (IH,	d) , 7,	,30	(IH,	m) , 7,	,20	(IH, m),
7,10 (IH,	t),	6,80 (IH, d),	4,85	(IH	! S) ,	4,30	(IH	, d), 4,00
(IH, m),	3, 30	(2H, t), 3,20	(IH,	t) ,	2,90	(2H,	m) ,	2,35 (IH,
d), 2,05	(2H,	m) , 1,80-1,60	(6H,	m) ,	1,30	(2H,	m) .
MS : 329	(MH⁺)

Příklad 32: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 6 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²- (4-piperidyl)-2-piperidinkarboxamidu (viz příklad 31) a benzlybromidu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za eluce systémem rozpouštědel 93:7:1 (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku • · · · · ···· • · · · · · · ·· · · · · · ·· amoniaku, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-piperidinkarboxamidu ve formě oleje.

^XH-NMR (CDCls) δ: 7,40 (lH,d), 7,30-7,20 (7H,m), 7,10 (lH,t), 6,45 (lH,d), 4,90 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,85 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,20 (1H, t), 2,65 (2H, m),

2,40 (1 H, d), 2,15 (2H, m), 1,90 (3H, m), 1, 80-1, 60 (4H, m) , 1,30 (2H, m).

Analýza: Zjištěno: C, 69, 87; H, 7 .39; N, 12,79, C25H30N4O2.

0,15 CH2CI2 vyžaduje C, 70,04,; H, 7,08; N, 12,99%.

Příklad 33: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[l-(4-pyridylmethyl) -4-piperidyl]-2-piperidinkarboxamid

4-(chlormethyl)pyridin (88,1 mg) se přidá do roztoku (2S)— -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N²- (4-piperidyl) -2-piperidinkarboxamidu (118 mg) (viz příklad 31), uhličitanu draselného (56,6 mg) a jodidu sodného (6,7 mg) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za eluce systémem rozpouštědel 93:7:1 (obj.) dichlormethanu: methanolu: 0,88 vodného roztoku amoniaku, za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N²-[l- (4-pyridylmethyl) -4-piperidyl]-2-piperidinkarboxamidu (14,8 mg) ve formě červeně zabarvené pryže.

H-NMR (CDCI3)	δ: 8,55	(2H,	d), 7,40	(IH,	m) , 7,30	(2H, m),
7,25 (2H, m),	7,10 (IH	, t) ,	6,50 (IH	, d) ,	4,90 (IH	, s), 4,25
(IH, d), 3,90	(IH, m),	3,40	(2H, s),	3,20	(IH, t),	2,75-2,60
(2H, m), 2,40	(IH, d),	2,20	(2H, m),	1,90	(2H, m),	1,80-1,60
(5H, m), 1,50	(2H, m).
MS: 420 (MH⁺) .

Příklad 34: terc-butyl-(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) -2-[ (benzyloxy)methyl) pyrrolidin-1-karboxylat

OH

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a terc-butyl-(2S,4R)-4amino-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylatu (viz příprava 34). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci hexanem:

ethylacetatem (70:30 a 50:50), za zisku terc-butyl-(2S,4R)-4- ([ (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) -2-[ (benzyloxy)methyl)-pyrrolidin-l-karboxylatu ve formě pěny. ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40-7,25 (7H, m) , 7,20 (IH, t) , 7,05 (IH, t), 6,55 (IH, d), 4,90 (IH, s), 4,55 (IH, m), 4,50 (2H, s), 4,25 (IH, d) , 4,05-3,90 (IH, m) , 3,65-3,50 (3H, m), 3,30-3,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,85-1,30 (14H, m), 0,90 (IH, m).

Analýza: Zjištěno: C, 66, 66; H, 7,22; N, 10,31; C30H38N4O5. 0,25 H2O vyžaduje C, 66,83; H, 7,20; N, 10,39%.

Rotace: [0]²⁵D = -51,0° (c = 0,1, methanol).

Příklad 35: (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-(3R, 5S)-5-[ (benzyloxy) methyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamid, hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 8 z terc-butyl-(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylatu (viz příklad 34) a plynného chlorovodíku za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N²-(3R,5S)-5-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky.

¹H·	-NMR (CDCI3)	δ:	9,60 (	1H, bs),	8,95	(1H, bs),	8,45	(1H,	d) ,
7,	40-7,25	(7H,	m)	, 7,15	(1H, t),	7,00	(1H, t),	4,80	(1H,	d) ,
4,	55 (2H,	s) ,	4,4	0 (1H,	m), 4,15	-4,05	(1H, m),	4,00	(1H,	m) ,
3,	70-3,60	(2H,	m)	, 3,40	(2H, m),	3,10	(1H, m),	2,25	(1H,
d)	, 2,00	(2H,	m) ,	1,80-	1,60 (3H,	m) ,	1,55 (1H,	m) , 1	.,35	(1H,

m) .

Analýza: Zjištěno: C, 55, 60; H, 6,39; N, 10,14; C25H30N4O3.2HC1. 2H2O vyžaduje: C, 55,25; H, 6,67; N, 10,30%.

Rotace: [0]²⁵d = -19,0° (c = 0,1, methanol).

• ·· · φ · · ·· • · · · · φ ·«· φφφ φφ φφ φφ φ

Příklad 36: (3S)-1-(2-pyridylmethyl)-3-piperidyl-(2S) -1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat, hydrochlorid

(3R)-1-(2-pyridylmethyl)-3-piperidinol (117 mg) (viz příprava 35) se přidá do míšeného roztoku kyseliny (2S)-1(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (150 mg) (viz příprava 31), trifenylfosfinu (192 mg) a diethylazodikarboxylatu (0,115 ml) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,5 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se potom alkalizuje 15% hydroxidem sodným a materiál se extrahuje ethylacetátem. Potom se organická vrstva separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s elucí 98:2 ethylacetatem:methanolem, za zisku (3S)-1-(2-pyridylmethyl) -3-piperidyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidinkarboxylatu (140 mg) ve formě žlutého oleje. Hydrochloridová sůl se připraví rozpuštěním titulní sloučeniny v ehylacetatu a probubláváním chlorovodíku roztokem, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (CDCI3) (volná baze) δ: 8,30-8,20 (IH, m), 7,60-7,30 (IH, m), 7,20-7,15 (IH, m), 7.15-7.00 (2H, m), 7.00-6,90 (IH,

m), 5, 00-4,85 (2H, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,55 (IH, s) , 3,503,45 (IH, d), 3, 40-3,25 (IH, m), 2,90-2,75 (2H, m) , 2,75-2,60 (IH, m), 2,50-2,40 (IH, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,90-1,40 (4H, m) , 1,35-1,25 (IH, m), 1,25-1,10 (IH, m) .

MS: 421 (MH⁺) .

Rotace: [ ]²⁵d = -40,70° (c = 1,0, methanol).

Příklad 37: (3S,5S)-5-(fenoxymethyl)-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat, hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 36 z (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)-1-(4pyridylmethyl)pyrrolidin-3-olu (viz příprava 38) a kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou elucí 3:1 a potom 10:1 (obj.) ethylacetatem: hexanem, za zisku titulní sloučeniny. Hydrochloridová sůl se připraví přidáním plynného chlorovodíku v diethyletheru do roztoku produktu v ethylacetatu, a izoluje se ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) (volná baze) δ: 8,54-8,50 (IH, d) , 8,39-8,37 (IH, d), 7,34-7,27 (1 H, m), 7,26-7,18 (4H, m) , 7,18-7,09 (2H,

m), 7,02-6,95 (IH, m) , 6, 95-6, 87 (IH, m), 6,84-6, 80 (IH, d) ,

6,78-6,72	(IH, d),	5,08-5,00	(0,5H,	m) ,	5,00-4,94	(IH	, m) ,
4,70-4,64	(0,5H, m)	, 4,42-4,	32 (IH,	m) ,	4,30-4,20	(0,	5H, m)
4,20-4,13	(IH, m) ,	4,10-4,02	(0,5H,	d) ,	3,57 (IH,	s) ,	3, 38-

3,28 (IH, m), 3,26-3,20 (0,5H, d), 3,113,05 (0,5H, d), 3,052,97 (IH, m), 2,92-2,83 (0,5H, m), 2,54-2,48 (0,5H, m), 2,46 2,41 (0,5H, dd), 2,39-2,31 (0,5H, m), 2,30-2,24 (IH, d) , 2,162,06 (IH, m), 1,90-1,68 (3H, m) , 1,64-1,50 (IH, m) , 1,35-1,22 (2H,m) .

MS : 513 (MH⁺) .

Rotace: [0] ²⁵D = -18,00° (c = 1,0, methanol)

Příklad 38: (3S)-1-[(2-fluor-4-pyridyl)methyl]-3-piperidyl(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat, hydrochlorid

F

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 36 z (3R)-1-[(2-fluor-4-pyridyl)methyl]-3-piperidinolu (viz příprava 39) a kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3). Surový materiál se částečně přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 3:1 a potom 10:1 (obj.) ethylacetatem: hexanem, a získaný materiál se dále přečistí triturací se směsí 95:5 (obj.) horkého • · » · » hexanu:ethylacetátu a potom se provede triturace s horkým petroletherem:diethyletherem (95:5), za zisku (3S)-l-[(2-fluor-4-pyridyl)methyl]-3-piperidyl(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu. Hydrochloridová sůl se připraví přidáním nasyceného plynného chlorovodíku v diethyletheru do roztoku produktu v ethylacetátu, a izoluje se ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) (volná baze) δ: 7,93-7,92 (IH, d) , 7,29-6,85 (5H, m), 6,72 (IH, s), 5,00-4,80 (2H, m) , 4,20-4,10 (2H, dd), 4,08-3,99 (1 H, dd), 3,95-3,86 (1 H, d), 3,35-3,21 (2H, m), 3,20-3,15 (1 H, d), 2,79-2,65 (2H, m) , 2,38-2,10 (2H, m) , 2,10-1,95 (IH, dd) , 1,90-1,60 (3H, m) , 1,60-1,40 (2H, m) , 1,40-1,20 (IH, m).

MS

439 (MH )

Rotace: [0]²⁵d = -52,50^u (c = 1,0, methanol;

Příklad 39: (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-N-[(3S)-1-(3pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije také katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu, z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové /viz příprava 3) a (3S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidine-3-aminu (viz příprava 41), za zisku (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-N-[(3S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-2piperidinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 8,40 (ÍH, m) , 7,60 (ÍH, m) , 7,55-7,40 (2H, m) , 7,22 (ÍH, m), 7,10 (2H, m) , 6,80 (ÍH, m), 4,95 (ÍH, d), 4,40 (ÍH, bs), 3,80 (ÍH, m), 3,603,40 (2H, m), 3,25 (ÍH, m), 2,70 (ÍH, m), 2,60-2,30 (2H, m) , 2,30-2,10 (3H, m), 1,80-1,40 (6H, m) .

MS: 422 (MH⁺) .

Příklad 40: (2S)-N²-[(3S)l-benzylpyrrolidin-3-yl]-1-(6-chlor-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 kyseliny (2S)-1-(6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 45) a (3S)-1-benzylpyrrolidin-3-ylaminu (viz J. Med. Chem. (1989), 31 (8), 1586-1590), za zisku (2S)-N²-[(3S)-l-benzylpyrrolidin-3-yl]-1-(6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamidu ve formě pevné látky.

¹H-NMR (CDCI3)	δ: 7,55	(ÍH, s),	7,40	(ÍH, m), 7,20 (5H, m),
6,75 (ÍH,	m) ,	4,90 (ÍH,	bs), 4,	40 (ÍH	, bs), 3,75 (ÍH, m),
3,60-3,20	(3H,	m) , 2,80	(ÍH, m)	, 2,55	(2H, m), 2,20 (2H, m),
1,80 (ÍH,	m) ,	1,80-1,40	(6H, m)	_e

·· 0 0 0 ·· · · · ·

0 00 0« · 0 · ·

000 00 00 00 0

MS: 455 (MH⁺) .

Příklad 41: 1-(1H-1,3-benzimidazol-2-yl)-N²- [ (3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid

1,3,4,12a-tetrahydropyrido[1' , 2', 3,4]imidazo[1,2-a][1,3]benzimidazol-12(2H)-on (73 mg) (viz příprava 49) a (3S)-l-benzylpyrrolidin-3-ylamin (62 mg) se smísí v 1,4-dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 90 °C a mísí se po dobu 4 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v dichloromethanu: methanolu a preabsorbuje se na silikagel. Surový materiál se potom přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 99:1:0,1 až 97:3:0,3 (obj.) dichloromethanu : methanolu : 0,88 vodného roztoku amoniaku za zisku 1- (1H-1,3-benzimidazol-2-yl) -N²- (3S) -1-benzyl-l-pyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamidu (69 mg) ve formě pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 8,90-8,70 (ÍH, d) , 7,50-7,00 (9H, m) , 4,80 (ÍH, d), 4,40 (ÍH, bs), 3,80 (2H, d), 3,60 (2H, d), 3,35 (ÍH, m) , 2, 75 (ÍH, m), 2,60-2,40 (2H, m) , 2,20 (3H, m), 1,80-1,50 (5H, m) .

Analýza: Zjištěno C, 71,33, H, 7,33; N, 17,26, C24H29N5O vyžaduje C, 71,44; H, 7,24; N, 17,36%.

Rotace: [0]²⁵d = +6,00° (c = 0,1, methanol).

Následující přípravy popisují přípravu některých výchozích materiálů použitých v předcházejících příkladech.

Příprava 1: (2S)-2-(methoxykarbonyl)piperidiniumchlorid

L-vinan kyseliny (2S)-piperidinkarboxylové (20,0 g) (viz WOA-96/11185) se přidá po kapkách do roztoku thionylchlóridu (54 ml) v methanolu (270 ml) při 0°C. Reakční směs se potom mísí po dobu 18 hodin při teplotě okolí a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se azeotropuje s toluenem (3x100 ml). Surový materiál se přečistí rekrystalizací z methanolu (15 ml) s adicí diethyletheru do zakalení, za zisku (2S)-2-(methoxykarbonyl)piperidiniumchloridu (11,06 g) ve formě bílých krystalů.

^XH-NMR (D₂O) δ: 3,95 (IH, d), 3,70 (3H, m), 3,40 (IH, d), 3,00 (IH, t), 2,20 (IH, d), 1,80 (2H, m), 1,70-1,40 (3H, m).

Rotace: [0] ²⁵d = -8,40° (c = 0,1, methanol) .

MS : 144 (MH⁺) .

Příprava 2: Methyl(2S(-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat

• · · ·· ···· ·· ···· » · · ··· «· * · · * · ·· ··

Ethyldiisopropylamin (6,52 ml) se přidá do (2S)-2 -(methoxykarbonyl)piperidiniumchloridu (3,057 g) (viz příprava 1) a 2-chlorbenzoxazolu (2,13 ml) v acetonitrilu (50 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom při teplotě 50 °C po dobu dalších 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu, organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované gradientem rozpouštědel 80:10:0, 0:100:0 a potom 0:95:5 (obj.) hexanu: ethylacetátu: methanolu, za zisku methyl(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (3,18 g) ve formě pevné látky.

H-NMR (CDCI3)	δ: 7,35	(IH,	d) , 7,25	(IH,	d) ,	7,15 (IH, m),
7,00 (IH, m),	5,00 (IH,	d) ,	4,20 (IH,	m) ,	3,70	(3H, s) , 3, 35
(IH, t), 2,30	(IH, d),	1,80	(3H, m),	1,60	(IH,	m) , 1,35 (IH,

m) .

MS: 261 (MH⁺) .

Příprava 3: Kyselina (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová

Vodný hydroxid lithný (IN, 51 ml) se přidá do roztoku methyl(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (8,987 g) (viz příprava 2) v methanolu (306 ml) při teplotě

0°C. Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva se sepapruje a okyselí se na pH 2 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, produkt se extrahuje ethylacetatem, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (8,17 g) ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,40 (IH, d), 7,25 (IH, m), 7,15 (IH, t) ,

7,00 (IH, t), 5,80 (IH, bs), 4,95 (IH, bs), 4,15 (IH, d), 3,40 (IH, t), 2,40 (IH, d), 1,80 (3H, m), 1,60-1,40 (2H, m).

Rotace: [ ] ²⁵d = -116,2° (c = 0,1, methanol).

MS : 247 (MH⁺) .

Příprava 4: 1-(jodmethyl)cyklopropan

Jodid sodný (6,07 g) se přidá do roztoku 1-(brommethyl)cyklopropanu (1,09 g) v acetonu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin a potom se bílý pevný materiál odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu a separovaná organická vrstva se potom promyje thiosulfatem sodným, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku za zisku 1-(jodmethyl)cyklopropanu (0,269 g) ve formě bezbarvé kapaliny.

^XH-NMR (CDCI3) δ: 3,15 (2H, d) , 1,30 (IH, m) , 0,80 (2H, m) ,

0,30 (2H, m).

·« · · » 4··· 99

4 9 9 4 9 9 9 · · • · ««· · · 4 9 9 4 9

Příprava 5: Methyl(2S)-1-(6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat

2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyklohexadien-l-on (4,7 g) se přidá do roztoku methyl(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (3,0 g) (viz příprava 2) v dichlormethanu (60 ml) při teplotě -10 °C během 10 minut. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu okolí a naředí se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom IN roztokem hydroxidu sodného, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku methyl(2S)-1-(6-brom-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (3,7g) ve formě fialového oleje.

^XH-NMR (CDCla) δ: 7,40 (1H, s) , 7,25 (1H, d) , 7,20 (1H, d) , 5,00 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (1H, m).

Příprava 6: Kyselina (2S)-1-(6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová

Br

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy z methyl(2S)-1-(6-bromo-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (viz příprava 5) a IN vodného roztoku hydroxidu lithného, za zisku kyseliny (2S)-1-(6-brom-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové ve formě růžové pěny. ^XH-NMR (CDCI3) δ: 7,40 (IH, s), 7,25-7,20 (2H, m), 5,00 (IH, d) , 4,80 (IH, bs), 4,20 (IH, d) , 3,40 (IH, t), 2,40 (IH, d), 1,90 (3H, m), 1,70-1,40 (2H, m).

MS: 325 (MH⁺) .

Příprava 7: terc-butyl-N-(3S)-1-[(2-chlor-3-chinolyl)methyl] pyrrolidin-3-ylkarbamat

Triacetoxyborohydrid sodný (2,3 g) se přidá do roztoku terc-butyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]karbamatu (1,0 g) (viz J. Het. Chem. (1990), 27, 1527-1536) a 2-chlor-3chinolinkarbaldehydu (1,1 g) (viz Ind. J. Chem. Soc. (1985), 24, 1286-1287] dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí dobu 18 hodin a potom se přidá voda (20 ml) a směs se mísí po dobu další 1 hodiny. Organická vrstva se potom separuje, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 1:1 (obj.) ethylacetát:

• · · ······ ·· · • 9 · * · · · · · · · :: :.:: .: : :

• · · · · · · » * · ·· ··· ·· « · ·· · · chloroform, za zisku terc-butyl N-(3S)-1-[(2-chlor-3-chinolyl)methyl]-l-pyrrolidin-3-ylkarbamatu (1,6 g) ve formě oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 8,20 (IH, s), 7,98 (IH, d), 7,80 (IH, d) ,

7,68	(IH, m) ,	7,55	(IH, m), 5,85 (1 H, bs), 4,22 (IH, bs) ,
3,82	(2H, s),	2,85	(IH, bs), 2,78 (IH, m),	2,65 (IH, m), 2,50
(IH,	m), 2,28	(IH,	m), 1,65 (IH, m), 1,40	(9H, s) .
MS:	262 (MH⁺) .

Příprava 8: (3S)-1-[(2-chlor-3-chinolyl)methyl]pyrrolidin-3amin, hydrochlorid

Chlorovodík se nechá probublávat roztokem terc-butyl-N{3S)-1-[(2-chlor-3-chinolyl)methyl]-pyrrolidin-3-ylkarbamatu (1,6 g) (viz příprava 7) v chloroformu (20 ml) do nasycení. Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin, potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku za zisku (3S)-1-[(2-chlor-3-chinolyl)methyl]pyrrolidin-3-aminu, hydrochloridu (1,5 g) ve formě bílé pevné substance.

MS: 262 (MH⁺) .

Přípravy 9 až 12

Sloučeniny z následujících příprav (tabulka 2a) obecného vzorce:

X • · • * · · se připravily způsobem podobným způsobu podle příkladu 7 z terc-butyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]karbamatu (viz J. Het. Chem. (1990) 27: 1527-1536) a příslušného aldehydu nebo ketonu.

Tabulka 2a

Příprava č.	X	Analytická data
9			¹H-NMR (CDCIa) δ : 8.82 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.52 (1H, t),· 7.40 (1H, d), 4.90 (1H, m), 4.20 (1H, bs), 4.00 (2H, s), 2.80 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s). MS : 328 (MH⁺). Rf 0.6 (10 :1,(°Ý -/obj.)ethyl acetaí : chloroform).
10		¹H-NMR (CDCIs) δ : 8.10 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.50 (2H, m), 5.00 (1H, bs), 4.20 (1H, bs), 3.90 (2H, s), 2,85 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.38 (9H, s). MS : 328 (MH⁺). Rf: 0.6 (10 : l,(obj ./obj.) ethyl acetatt : chloroform).
11	'kX	¹H-NMR (CDCb) δ : 8.85 (1H, s), 8.10 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.50 (1H, m), 4.90 (1H, bs), 4.18 (1H, bs), 3.75 (2H, s), 2.80 (1H, bs), 2.60 (2H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s). MS : 328 (MH⁺). Rf: 0.6 (10 : i,(°bj./obj.) ethyl acetat : chloroform).
12	(Synthe	.^ch3 ísís, 1984, 3, 245)¹.	MS : 342 (MH⁺). Rf: 0.5 (10 :1,(°bj./obj., chloroform : methanol).

i

Poznámka

1. Příprava výchozího materiálu

Přípravy 13 až 16

Sloučeniny z následujících příprav (tabulka 2b) se připravily způsobem podobným způsobu podle příkladu 8 z příslušného t-butyl-karbamatu (viz tabulka 2a)

Tabulka 2b

Příprava Výchozí ' Produkt č. materiál Příp. č.	Analytická data
13	9		MS : 229 (MH⁺).
14	10		MS : 228 (MH⁺).
15	11	V/	MS : 228 (MH⁺)· Rf: 0.1 (10:1 (obj./obj ethyl acetat : chloroform).
16	12	í®, h₂n γγΙ	MS : 242 (MH⁺). R_{: 0.1 (10 :1(°^bj - /obj chloroform: methanol).

'· φ • Φ ν ♦ • té » · ·

Přípravy 17 až 23

Sloučeniny z následujících příprav (tabulka 3a) obecného vzorce:

O se připravily způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z terc-butyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]karbamatu (viz J. Het. Chem. (1990) 27: 1527-1536) a příslušné karboxylové kyseliny.

Tabulka 3a

Příprava č.	X^A	Analytická data
17	N íl I		¹H-NMR (CDCla) δ : 8.22 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.95 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.75 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.80 (1H, bs), 4.20-3.90 (3H, m), 3.80 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.40 (9H, s). MS : 342 (MH⁺).
	M
18	jf ¹	ί	¹H-NMR (l (směs rotamerů) (CDCI3) δ 8.20 (1H, m), 8.10 (2H, m), 7/70 (3H, m), 7.50 (4H, m), 4.50-3.00 (6H, m), 2.401.80 (2H,m), 1.45-1.25 (9H, s). MS : 418 (MH⁺). Rf: 0.70 (20 :1 ,(°bj. /óbj.), chloroform : methanol).
	(J. Am. Chem. Soc., 1932,54,4732)¹.

é « ♦ ·

19	, JL 0		^0 I ch₃	¹H-NMR ' (směs roťamerů)' (CDCI3) δ : 8.20 (1H, m), 8.00 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.30 (1H, m), 4.80 (1H, bs), 4.05 (3H, s), 4.40-2.60 (5H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.42-1.40 (9H, ss). MS : 371 (MH⁺). Rf: 0.8 (20:1, (obj - /obj.) chloroform : methanol).
20	J u ^N'	^XV^CHj	¹H-NMR . (směs'rotamerů) (CDCI3) δ : 8.05 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.50-7.30 (4H, m), 7.00 (1H, m), 4.82-4.65 (1H, bsbs), 4.30-4.10 (1H, bsbs), 3.82 (3H, s), 4.103.60 (2H, m), 3.50-3.00 (2H, m), 2.401.80 (2H, m), 1.40-1.20 (9H, ss). MS : 448 (MH⁺). R_f: 0.75 (10:1, (obj. ?obj.)chloroform : methanol).
21	0Á		¹H-NMR ¹ (směs rotamerů) (CDCI3) δ 7.70 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.90 (1H, d), 4.75-4.55 (1H, m), 4.403.80 (2H, m), 3.80-3.60 (3H, m), 3.60- 2.90 (3H, m), 2.30-1.70 (2H, m), 1.751.55 (6H, m), 1.42-1.35 (9H, ss). MS : 325 (MH⁺). Ri: 0.4 (10 :1, (obj. '/obj. ichloroform : methanol).
22	Cl -'Ί	H		MS : 376 (MH⁺). Rf: 0.8 (10 : 1,(obj ./'obj.) chloroform : methanol).
23	HN^Z (Helv. ( 1976,!	-K 3hir 59,	>0 r n. Acta, 2618)¹.	¹H-NMR ..(směs.rotamerů^ (CDCI3) δ : 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.18 (1H, m), 5.40-5.20 (1H, bsbs), 4.304.10 (1H, bsbs), 3.90-3.10 (5H, m), 2.301.80 (2H, m), 1.42-1.30 (9H, ss). MS :331.2 (MH⁺).

• · ♦ 11 • * · 9 · · · *99» ♦ · «9 ♦·

Poznámka

1. Příprava výchozího materiálu

Přípravy 24 až 30

Sloučeniny z následujících příprav (tabulka 3b) se připravily způsobem podobným způsobů podle příkladu 8 z příslušného t^—butyl^—karbamatu (viz tabulka 3a).

Tabulka 3b

Příprava výchozí	Produkt	Analytická data
c.	materiál příprava č.
24	17			O		MS : 242 (MH⁺).
		Η,Ν·.„_Ζ				R₍ :0.1(10:1,
			N		Rs, (obj	./obj.) chloroform:
			\_/	/Γ N		methanol).
					D
25	18			O		MS:318(MH⁺).
					Π	R_f:0.1 (20: 1,1 (obj./
		\	N			!, chloroform:
		V	/	V		methanol).

					i]

« ·

i :

Příprava 31: terc-butyl-4-{[ (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)piperidinkarboxylat

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 3) a terc-butyl 4-amino-l-(2H)-piperidinkarboxylatu (viz Takatani, Muneo et al., WO 9740051). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou elucí 2:1:0 a 0:95:5 (obj.) hexanem:ethylacetatem:methanolem, za zisku terc-butyl 4-([(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)piperidinkarboxylatu ve formě bílé pěny.

^XH-NMR (CDC1₃)	δ: 7	,40	(IH,	m), 7	,30	(IH,	m) , 7	,20 (IH, m),
7,10 (IH, m),	6,40	(IH	, d) ,	4,90	(IH	, s) ,	4,30	(IH, d), 4,00
(3H, m), 3,20	(IH,	t) ,	2,90	(2H,	m) ,	2,40	(IH,	d), 1,90 (2H,
m), 1,80-1,60	(5H,	m) ,	1,40	(9H,	s) ,	1,30	(2H,	m) .

MS: 429 (MH⁺) .

Příprava 32: terc-butyl-(2S, 4S)-2-[ (benzyloxy) methyl]-4-[ (4methyl fenyl) sulfonyl]oxypyrrolidin-1-karboxylat

O

Methyl-4-methyl-l-benzensulfonat (0,8 g) , trifenylfosfin (1,12 g) a diethylazodikarboxylat (0,68 ml) se postupně přidají do roztoku terc-butyl-(2S, 4R)-2-[ (benzyloxy) methyl]-4-hydroxy-l-pyrrolidin-l-karboxylatu (1,1 g) (viz Takano, Seiichi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1988) 23: 15271528) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 10 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se potom mísí při teplotě okolí po dobu 48 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s eluci systémem rozpouštědel 85:15 (obj.) hexan:ethylacetat, za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pryže.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,80 (2H, d), 7,30 (7H, m), 5,05 (IH, m),

4,50 (2H, m) , 4,00 (IH, m), 3,70 (2H, m), 3,50 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,40-2,20 (2H, m), 1,45 (9H, s).

MS: 4 62 (MH⁺) .

Příprava 33: terc-butyl-(2S, 4S)-4-azido-2-[ (benzyloxy) methyl]pyrrolidin-1-karboxylat

Azid sodný (0,32 g) se přidá do roztoku terc-butyl-(2S,4S)-2-[ (benzyloxy)methyl]-4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxypyrrol-karboxylatu (1,15 g) (viz příprava 32) v ethanolu (20 ml) a dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se zahřívá při 80 °C po dobu 4 hodin a potom se ochlazená směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem, kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se azeotropuje s dichlormethanem za zisku terc-butyl-(2S,4R)-4-azido-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylatu (820 mg) ve formě oleje.

1H-NMR (CDC13) Ó: 7,30 (5H, m), 4,50 (2H, s), 4,20-4,00 (2H, m) , 3,70-3,40 (4H, m), 2,25 (ÍH, m), 2,15 (ÍH, m), 1,45 (9H, m) .

MS: 333 (MH⁺) .

Příprava 34: terc-butyl-(2S,4R)-4-amino-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylat

Trifenylfosfin (421 mg) se přidá do roztoku terc-butyl (2S,4R)-4-azido-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylatu (455 mg) (viz příprava 33) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se potom mísí do té doby, než přestane vznikat plynný dusík, přidá se voda (0,036 ml) a směs se mísí po dobu dalších 72 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v diethyletheru a přidává se hexan do té doby, než se směs zakalí. Supernatant • · · ♦ * i

se separuje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 90:10 (obj.) dichlormethan:methanol, za zisku terc-butyl-(2S,4R)-4-amino-2-[(benzyloxy)methyl]pyrrolidin-l-karboxylatu (225 mg) ve formě bezbarvého oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,30 (5H, m) , 4,55 (2H, s), 4,10 (IH, m) , 3,70-3,40 (4H, m), 3,10 (IH, m), 2,25 (IH, m), 1,80 (IH, m), 1,50 (9H, m).

MS: 307 (MH⁺) .

Příprava 35: (3R)-1-(2-pyridylmethyl)-3-piperidinol

(3R)-3-piperidinol, hydrochlorid (10,0 g) a triethylamin (10,13 ml) v suchém 1,2-dichlorethanu (350 ml) se mísí po dobu 15 minut při teplotě 50°C. Přidá se 2-pyridinkarboxaldehyd (7,63 ml) a ledová kyselina octová(4,16 ml) a reakční směs se mísí po dobu 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Po dílech se přidá se triacetoxyborohydrid sodný (34,65 g) a vzniklá směs se ochladí na teplotu okolí a mísí se po dobu další 1 hodiny. Potom se přidá voda (350 ml) a 1M vodný roztok hydroxidu sodného, dokud není pH směsi 12. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje chloroformem, kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem

rozpouštědel 95:5 (obj.) chloroform.-methanol, za zisku (3R)—1 — -(2-pyridylmethyl)-3-piperidinolu (8,10 g) ve formě hnědého oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 8,55-8,50 (1H, m), 7,65-7,60 (1H, m) , 7,307,25 (1H, m), 7,15-7,10 (1H, m) , 3,85-3,75 (1H, m), 3,60 (2H, s), 2,80-2,70 (1H, bs), 2,60-2,50 (1H, m) , 2,50-2,40 (2H, bs), 2,40-2,25 (1H, m) , 1,80-1,70 (1H, m), 1,70-1,60 (1H, m) , 1,601,40 (2H, m).

Rf: 0,26 (95:5 (obj.) chloroform:methanol).

Příprava 36: Benzyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-(fenoxymethyl)pyrrolidin-1-karboxylat

Benzyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-karboxylat (2,0 g) (viz Ceulemans et al., chem. Eur. J.

(1997), 3(12), 1997-2010) se přidá do roztoku fenolu (1,12 g), trifenylfosfinu (2,51 g) a diethylazodikarboxylatu (1,51 ml) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 20 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Organický roztok se promyje 15% vodným roztokem hydroxidu sodného, potom solankou, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 1:1 (obj.) • · · 9 • · hexane:ethylacetat, za zisku benzyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2(fenoxymethyl)pyrrolidin-1-karboxylatu (0,69 g) ve formě čirého oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,40-7,20 (7H, m) , 7,0-6,90 (IH, m), 6,856,75 (2H, d), 5,20-5,00 (3H, m), 4,80 (IH, s), 4,30-3,75 (2H, m) , 3,75-3, 60 (3H, m), 2,30-2,15 (IH, m) , 2,10-2,00 (IH, m) . Rf: 0,4 (1:1 (obj.) hexan:ethylacetat).

Příprava 37: (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)pyrrolidin-3-ol

10% (hmot./hmot.) palladium na uhlíku (0,05 g) se přidá do roztoku benzyl(2S,4R)-4-hydroxy-2-(fenoxymethyl)pyrrolidin-1-karboxylatu (0,25 g) (viz příprava 36) a 5M vodného roztoku mravenčnanu amonného (1,45 ml) v methanolu (20 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 dnů a potom se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 90:10:0,5 (obj.) chloroform:methanol: 0,88 vodný roztok amoniaku za zisku (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)pyrrolidin-3-olu (0,25 g) ve formě hnědého oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,24-7,20 (2H, t), 6,91-6,85 (IH, t), 6,80-

6, 75	(2H, d), 4,78-4,71	(IH,	m) , 3,80-3,68	(2H, bs), 3,64-3,59
(IH,	dd) , 3,56-3,49 (IH,	dd)	, 3,26-3,19 (IH	, m), 3,19-3,16
(IH,	d) , 3, 02-2,94 (IH,	dd) ,	2,24-2,14 (IH,	ddd), 1,70-1,60
(IH,	ddd) .
MS:	194 (MH⁺) .

• · ·«» · · ·· e · ·

Příprava 38: (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)-1-(4pyridylmethyl)pyrrolidin-3-ol

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 35 z (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)pyrrolidin-3-olu (viz příprava 37) a 4-pyridinkarboxaldehydu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 95:5 (obj.) chloroform:methanol, za zisku (3R,5S)-5-(fenoxymethyl)-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin3-olu ve formě bílé pevné substance.

1H-NMR (CDC13) δ: 8, 45-8, 40 (2H, m) , 7,25-7,10 (4H, m), 6,90-

6,80	(ÍH, m), 6,80-	6,70	(2H, m), 4,73-	4,66	(ÍH,	m) , 4,08-4,02
(ÍH,	d), 3,73-3,66	(ÍH,	dd), 3,56-3,50	(ÍH,	dd)	, 3,36-3,28
(ÍH,	d), 3,20-3,13	(2H,	d) , 2,87-2,80	(ÍH,	m) ,	2,53-2,46 (ÍH,
dd) ,	2,43-2,35 (ÍH,	m) ,	2,12-2,03 (ÍH,	m) .

Rotace : [0] ²⁵D = -12,50° (c = 1,0, chloroform) .

MS: 285 (MH⁺) .

Příprava 39: (3R)-l-[ (2-fluor-4-pyridyl) methyl]-3-piperidinol

F ·· · · · ···· ·· • · · 9 9 9 · «·· (3R)-3-hydroxypiperidin, hydrochlorid (0,188 g) se přidá do roztoku 4-(brommethyl)-2-fluorpyridinu (0,26 g) (viz Porter et al., WO 9622978) a uhličitanu draselného (0,189 g) v acetonitrilu (15 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 dnů a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se separuje a pH vodné vrstvy se upraví na pH 12 a produkt se extrahuje dichlormethanem. Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 95:5 (obj.) chloroform:methanol, za zisku (3R)-1-[(2-fluor-4-pyridyl)methyl]-3-piperidinolu (0,255 g) ve formě světle žlutého oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,97-7,96 (IH, d) , 7,03-7,01 (IH, d), 6,80 (IH, s), 3,70-3,60 (IH, m) , 3,44-3,36 (2H, m), 3,32 (IH, s), 2,55-2,45 (IH, d), 2,35-2,20 (IH, bs), 2,20-2,05 (2H, d), 1,70-1,60 (2H, d), 1,50-1,35 (IH, m), 1,35-1,25 (IH, m).

MS: 211 (MH⁺) .

Příprava 40: terc-butyl-N-[(3S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 7 z terc-butyl-N-[(3S)-l-pyrrolidin-3-yl]karbamatu (viz J. Het. Chem. 1990, 27: 1286-1287) a 3-pyridinkarboxaldehydu, za zisku terc-butyl-N-[(3S)-1-(385

-pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]karbamatu, který se ihned použije pro přípravu 41.

Příprava 41: (S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-amin

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 8 z terc-butyl-N-[(3S)-1-(3-pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]karbamatu (viz příprava 40) a chlorovodíku, za zisku (S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-aminu ve formě bílé pevné substance.

MS: 178 (MH⁺) .

Příprava 42: Ethyl (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylat

2-chlor-l,3-benzothiazol (503 mg) se přidá do suspenze ethyl (2S)-2-piperidinkarboxylatu (471 mg) [J.A.C.S. (1993),

115(22), 9925-9938], triethylaminhydrochloridu (414 mg) a práškové mědi (38 mg) v xylenu (5 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 28 hodin, a potom se do chladné směsi přidá ethylacetat (20 ml) a pevný materiál se odfiltruje. Organická vrstva se promyje vodou, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku ethyl (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2piperidinkarboxylatu (705 mg) ve formě hnědé pevné substance.

¹H-NMR (CDCI3)	δ: 7,	,58	(IH, d), 7,	50 (IH, d), Ί,	,20 (IH, t),
7,00	(IH, t),	5,10	(IH	, d), 4,18	(2H, q), 3,80	(IH, m) , 3,	42
(IH,	m), 2,25	(IH,	d) ,	1,95-1,80	(3H, m), 1,60	(IH, m), 1,	40
(IH,	m), 1,20	(3H,	t) .
MS:	291 (MH⁺) .

Příprava 43: Kyselina (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 3 z ethyl (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (viz příprava 42) a IN vodného roztoku hydroxidu lithného. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované systémem rozpouštědel 10:1 (obj.) dichlormethan:methanol, za zisku kyseliny (2S)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové ve formě pevné substance.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,42 (2H, m) , 7,10 (IH, m) , 6,95 (IH, m) ,

4,80 (IH, m), 3,50 (2H, m), 2,10 (IH, m), 1,50 (5H, m).

• · · · · ···« ·· • 1 · · 11 1 111

119 ·· * · ·· *

MS: 261 (MH⁺) .

Příprava 44: Ethyl (2S)-1-(6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2piperidinkarboxylat

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 42 z 2,6-dichlor-l,3-benzothiazolu (viz J. Ind. Chem. Soc., (1993), 10, 565-569) a ethyl (2S)-2-piperidinkarboxylatu (471 mg) (viz J.A.C.S. (1993), 115(22) , 9925-9938], za zisku ethyl (2S)-1-( 6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu ve formě pevné substance.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (IH, s), 7,40 (IH, d), 5,05 (IH, d),

4,15 (2H, q), 3,65 (IH, m) , 3,45 (IH, m), 2,22 (IH, m) , 1,80 (2H, m), 1,60 (IH, m), 1,35 (IH, m), 1,15 (3H, t) .

MS: 325 (MH⁺) .

Příprava 45: Kyselina (2S)-1-(6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová

Cl

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 3 z ethyl (2S)-1-(6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylatu (viz příprava 44) a IN vodného roztoku hydroxidu lithného za zisku kyseliny (2S)-1-(6-chlor-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové ve formě pevné substance.

^-NMR (DMSO-de) δ: 7,80 (ÍH, s), 7,70 (ÍH, d) , 7,30 (ÍH, d) , 5,60 (ÍH, bs), 4,75 (ÍH, bs), 3,40 (2H, m), 2,20 (ÍH, m), 1,80-1,60 (3H, m), 1,50 (ÍH, m), 1,30 (ÍH, m).

MS: 295 (MH⁺) .

Příprava 46: terc-butyl 2-chlor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylat

2-chlor-lH-l,3-benzimidazol (1,07 g) se přidá do roztoku di-terc-butyldikarbonatu (1,83 g) a 4-diemthylaminopyridinu (86 mg) v acetonitrilu (15 ml). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 30 minut a potom se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Surový materiál se potom přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované gradientem rozpouštědel 100:0 a potom 90:10 (obj.) hexanu:ethylacetátu, za zisku terc-butyl-2-chlor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylatu (1,68 g) ve formě bílé pevné substance.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,90 (ÍH, m) , 7,35 (lH,m), 7,40 (2H, m) , 1,80 (9H,s) .

• · · 99 999· 99 • • 99 99 · 9 ·· 999 ·· 99 99 9

MS: 253 (MH+) .

Příprava 47: terc-butyl 2-[(2S)-2-[(benzyloxy)karbonyl]-1piperidyl]-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylat

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle přípravy 2 z terc-butyl 2-chlor-lH-l,3-benzimidazol-lkarboxylatu (viz příprava 46] a benzyl (2S)-2piperidinkarboxylatu (viz J.A.C.S. (1996), 118(7), 1629-1644). Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 90:10 až 80:20 (obj.) hexanem:ethylacetatem, se změnou po 5%, za zisku terc-butyl 2-[(2S)-2-[(benzyloxy)karbonyl]-1-piperidyl]-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylatu ve formě oleje.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,65 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,40 (2H, s), 7,25 (5H, m), 5,20 (2H, s), 4, 70 (1H, m) , 4,65 (1H, m) , 3,60 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (1H, m) , 1,80-1,50 (13H, m) .

MS: 436 (MH+).

Příprava 48: Kyselina (2S)-1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-1H-1,3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová *1 -I

OH

10% hmot./hmot. palladium na uhlíku (300 mg) se přidá do roztoku terc-butyl 2-[(2S)-2-[(benzyloxy)karbonyl]-1-piperidyl]-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylatu (900 mg) (viz příprava 47) v ethanolu (30 ml). Reakční směs se hydrogenuje při 103,5 kPa (15 psi) při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Katalyzátor se potom odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku kyseliny (2S)-1-[1-(tercbutoxykarbonyl)-1H-1,3-benzimidazol-2-yl]-2piperidinkarboxylové (700 mg) ve formě bílé pěny.

^-NMR (DMSO-dg) δ: 7,65 (IH, d) , 7,35 (IH, d) , 7,20 (IH, t) , 7,10 (IH, t), 4,40 (IH, m), 3,50 (2H, m), 2,05 (IH, d), 1,90 (IH, m), 1,70-1,40 (13H, m).

Příprava 49: 1,3, 4,12a-tetrahydropyrido[1', 2':3,4]imidazo[1,2 a] [1,3]benzimidazol-12(2H)-on

OH

O

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 1 z kyseliny (2S)-1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-1H-1,3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 48) a (3S)-l-benzylpyrrolidin-3-ylaminu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s gradientovou eluci 70:30 až 50:50 (obj.) hexan:ethylacetát, a potom 90:10:1, dichlormethan:methanol:0,88 amoniak, za zisku 1,3,4,12a-tetrahydropyrido[1',2':3,4]imidazo[1,2-a][1,3]benzimidazol-12(2H)-onu ve formě bílé pevné substance. ^XH-NMR (CDC1₃) δ: 7,60 (IH, d) , 7,40 (IH, d) , 7,30 (IH, m) , 7,10 (IH, t), 4,20 (2H, m), 3,20 (1 H, m), 2,35 (1 H,d), 2,05 (1 H,m), 1,80 (1 H,d), 1, 70-1,50 (3H,m).

MS: 227 (MH⁺) .

Je třeba si uvědomit, že patentové nároky zahrnují:

(i) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát;

(ii) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu;

(iii) farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem;

(iv) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo;

(v) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu neuronální degenerace;

(vi) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro podporu regenerace a růstu neuronů;

(vii) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu neurologického onemocnění nebo poruchy, jako je neurodegenerativní onemocnění;

(viii) použití podle bodu (vii), kde neurologické onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerovu nemoc) a jiné demence, amyotrofickou laterální sklerosu a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (jako je například mozečkovákmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalovou atrofii, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy proiabované, herniované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosu, onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické, neuralgii trigeminu, glossofaryngeální neuralgii, Bellova paresu, všechny formy autoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (jako je například roztroušená sklerosa, myastenia gravis, syndrom Guillaina-Berrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (jako je například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je tinnitus, a onemocnění způsobená priony;

(ix) použití podle bodu (viii), kde neurologickým onemocněním nebo poruchou je senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa nebo jiná forma onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázejících mrtvici, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetická, tak nediabetická), roztroušená sklerosa nebo porucha sluchu jako je tinnitus.

(x) způsob léčby neuronální degenerace u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

(xi) způsob pro podporu regenerace a růstu neuronů u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

(xii) způsob léčby neurologického onemocnění nebo poruchy u člověka, při kterém je uvedenému jedinci podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu;

(xiii) způsob podle bodu (xii), kde neurologické onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerovu nemoc) a jiné demence, amyotrofickou laterální sklerosu a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (jako je například mozečkovákmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalovou atrofii, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy prolabované, herniované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosu, * ·

»· · onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické, neuralgii trigeminu, glossofaryngeální neuralgii, Bellova paresu, všechny formy autoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (jako je například roztroušená sklerosa, myastenia gravis, syndrom Guillaina-Berrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (jako je například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je tinnitus, a onemocnění způsobená priony;

(xiv) způsob podle bodu (xiii), kde neurologickým onemocněním nebo poruchou je senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa nebo jiná forma onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázejících mrtvici, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetická, tak nediabetická), roztroušená sklerosa nebo porucha sluchu jako je tinnitus;

(xv) jakékoliv nové zde popsané meziprodukty;

(xvi) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění vzniklého v důsledku deficitu nebo nadprodukce FKBP-12 nebo FKBP-52.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují inhibiční aktivitu proto enzymu rotamase FKBP-12. Bylo zjištěno, že sloučeniny z příkladů 2, 6, 7, 13a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 30, 35 a 41 mají IC50 pro inhibici

9 9 9 9 · · *	' · ¥ ' '• •‘•• ν - • · ·	9 9 9 9	9 9

• · · · ·	9 9 9 9	9 9	9 9

enzymu FKBP-12 nižší než 1200 nM. Bylo zjištěno, že sloučenina z příkladu 2 má IC50 pro inhibici enzymu FKBP-12 nižší než 2790 nM.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

A znamená nerozvětvený 03-Csalkylen volitelně substituovaný Ci-C6alkylem;

X znamená O, S, NH nebo N (Ci-C6alkyl) ;

Y znamená 0, S, NH nebo N (Ci-C6alkyl) ;

R znamená C-vázaná, 4- až 6-členná kruhová, nearomatická, heterocyklická skupina obsahující jeden atom dusíku, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, CO2 (Ci-C6alkyl), -CO(heterocyklus), -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl), kde uvedený alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -0(CiC2alkylen)aryl, -CO(heterocyklus), -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl);

R¹, R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, halogen (C1-C6) alkyl, Ci-C6alkoxy, -CONR⁵R⁶, C3~C7cykloalkoxy, C3-C7cykloalkyl-(C2-C4) alkylen, C3-C7cykloalkyl (C2-C4) alkoxy a -C0₂ (Ci-Cealkyl) ;

Aryl znamená fenyl, volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, -CONR⁵R⁶, halogen (Ci-C6alkyl) a -NR⁵R⁶; a heterocyklus znamená 5- nebo 6-člennou monocyklickou, nebo 8, 9 nebo 10-člennou bicyklickou kruhovou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, halogen (Ci-C6alkyl) , fenyl a NR⁵R^6,

2. Sloučenina podle nároku 1 mající stereochemický vzorec kde R, R¹, R², R³, R⁴, A, X a Y jsou stejné, jak byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená 1,4butylen.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde X znamená 0, S nebo NH.

• ·

5. Sloučenina podle nároku 4, kde X znamená O nebo NH.

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde Y znamená 0 nebo NH.

7. Sloučenina podle nároku 6, kde Y znamená NH.

8. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, kde R znamená azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, C2-Cgalkenyl, C3-C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus,

-CO2 (Ci-C6alkyl) , -CO (heterocyklus) , -CONR⁵R⁶ a -CO (aryl), kde uvedený alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -O(CiC2alkylen)aryl, -CO(heterocyklus), -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl),

9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, kde R znamená azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCealkyl, heterocyklus, -CO2 (Ci-C6alkyl) a -CO(heterocyklus), kde uvedený alkyl je volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -O(CiC₂alkylen)aryl a -CONR⁵R⁶.

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, kde R znamená azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl, které jsou každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ethyl,

2-pyridyl, t-butoxykarbonyl, chinolin-2-ylkarbonyl,

2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 4-methoxychinolin-2-ylkarbonyl, 6-methoxy-2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 2-piperidinchinolin-4-ylkarbonyl, 2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl, lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl, cyklopropylmethyl, fenylmethyl, difenylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethyl, (1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl, (2-chlorchinolin-3-yl)methyl, chinolin-4-ylmethyl, chinolin-2-ylmethyl, chinolin-3-ylmethyl, 1-(chinolin-4-yl)ethyl, (2-fluorpyridin-4-yl)methyl, fenoxymethyl, benzyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, 2-(aminokarbonyl)ethyl a 3-(aminokarbonyl)fenylmethyl.

11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kde R znamená 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl 3-piperidyl nebo 4piperidyl.

12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11, kde arylová 5 6 skupina je fenylová skupina, volitelně substituovaná CONR R .

13. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12, kde heterocyklus je pyridyl, imidazolyl, triazolyl, chinolyl nebo benzopyrazolyl, každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, methoxy, fluor, chlor fenyl a piperidinovou skupinu.

14. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároku 1 až 13, kde R , R , R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen (C1-C6) alkyl a halogen.

15. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14, kde R¹, R²,

3 4

R a R jsou kazdy nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H,

100 fluor, chlor, brom a trifluormethyl.

16. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15, kde skupina vzorce:

R>

ve sloučenině obecného vzorce (I) podle nároku 1 je 1,3benzoxazol-2-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 6-brom—1,3-benzoxazol-2-yl nebo 6-chlor-l,3-benzothiazol-2-yl.

17. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde A znamená 1,4-butylen, X znamená O nebo NH, Y znamená NH, R znamená 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl 3-piperidyl nebo 4piperidyl, které jsou každý volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ethyl, 2-pyridyl, t-butoxykarbonyl, chinolin-2-ylkarbonyl,

2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 4-methoxychinolin-2-ylkarbonyl, 6-methoxy-2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl, 2-piperidinchinolin-4-ylkarbonyl, 2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl, lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl, cyklopropylmethyl, fenylmethyl, difenylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2—(2— -pyridyl)ethyl, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethyl, (1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl, (2-chlorchinolin-3-yl)methyl, chinolin-4-ylmethyl, chinolin-2-ylmethyl, chinolin-3-ylmethyl, 1-(chinolin-4-yl)ethyl, (2-fluorpyridin-4-yl)methyl, fenoxymethyl, benzyloxymethyl, aminokarbonylmethyl, 2-(aminokarbonyl)ethyl a 3-(aminokarbonyl)fenylmethyl.

18. Sloučenina podle jakéhokoliv z předešlých nároků vybraná

101 ze skupiny zahrnující:

(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-l-benzylpyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-1-(2-pyridylmethyl)pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-1-(3-pyridylmethyl)pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N²-[(3S)-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-3yl]-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -N²-{(3S)-1-[3-(aminokarbonyl)fenylmethyl]pyrrolidin-3-yl} - (1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[(2-chlorchinolin-3-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[(chinolin-3-yl)methyl)]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)- N²-{(3S)-1-[(chinolin-2-yl)methyl)]pyrrolidín-3-yl]-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -N²-{(3S)-1-[1-(chinolin-4-yl)ethyl)]pyrrolidin-3-y1}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[chinoiin-2-ylkarbonyl]pyrroiidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S) -1-[2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl} -1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[6-methoxy-2-fenylchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid^;

102 (2S)-Ν²-{(3S) -1-[2-piperidinochinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{ (3S)-1-[2-chlorchinolin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-N²-{(3S)-1-[lH-benzpyrazol-6-ylkarbonyl]pyrrolidin-3-yl}-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid;

(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N²-5-(l-benzyl-3-piperidyl)-2-2-piperidinkarboxamid;

(2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl )-N²-(3R,5S)-5-[ (benzyloxy) methyl]pyrrolidin-3-yl-2-piperidinkarboxamid, hydrochlorid; a 1- (1H-1,3-benzimidazol-2-yl) -N²-[(3S) -l-benzylpyrrolidin-3-yl]-2-piperidinkarboxamid.

19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.

20. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát nebo prostředek obsahujícího tuto sloučeninu, pro použití jako léčivo.

21. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu neuronální degenerace.

22. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo

103 její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro podporu regenerace a růstu neuronů.

23. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, pro výrobu léčiva pro léčbu neurologického onemocnění nebo poruchy, jako je neurodegenerativní onemocnění.

24. Použití podle nároku 23, kde neurologické onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerovu nemoc) a jiné demence, amyotrofickou laterální sklerosu a jiné formy onemocnění motorických neuronů, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, neurologické deficity doprovázející mrtvici, všechny formy degenerativních onemocnění postihujících centrální nebo periferní nervový systém (jako je například mozečková-kmenová atrofie, syndrom progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární svalovou atrofii, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy prolabované, herniované nebo prasklé meziobratlové ploténky, cervikální spondylosu, onemocnění plexů, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické, tak nediabetické), neuralgii trigeminu, glossofaryngeální neuralgii, Bellovu paresu, všechny formy autoimunitních onemocnění vedoucích k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (jako je například roztroušená sklerosa, myastenia gravis, syndrom Guillaina-Barrého), onemocnění nervového systému spojená s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární poškození optického nervu (jako je například retinopatie a retrobulbární neuritida), poruchy sluchu jako je

104 tinnitus, a onemocnění způsobená priony.

25. Použití podle nároku 23, kde neurologickým onemocněním nebo poruchou je senilní demence (Alzheimerova nemoc) nebo jiné demence, amyotrofická laterální sklerosa nebo jiná forma onemocnění motorických neuronů, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, neurologické deficity doprovázejících mrtvici, fyzikální nebo traumatické poranění centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (jak diabetická, tak nediabetická), roztroušená sklerosa nebo porucha sluchu jako je tinnitus.

26. Způsob léčby neuronální degenerace u člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu, uvedenému jedinci.

27. Způsob pro podporu regenerace a růstu neuronů u člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu uvedenému jedinci.

28. Způsob léčby neurologického onemocnění nebo poruchy u člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu, uvedenému jedinci.

29. Způsob přípravy sloučenin podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 majících obecný vzorec (I):

kde

X znamená O, S, NH nebo N (Ci-C6alkyl) ; A znamená nerozvětvený C3-Csalkylen volitelně substituovaný CiCgalkylem;

Y znamená O, S, NH nebo N (Ci-C6alkyl) ;

R znamená C-vázaná, 4- až 6-členná kruhová, nearomatická, heterocyklická skupina obsahující jeden atom dusíku, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCgalkyl, C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -CO2 (Ci-C6alkyl) , -CO (heterocyklus) , -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl), kde uvedený alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující C3C7cykloalkyl, aryl, heterocyklus, -O(aryl), -O(CiC2alkylen)aryl, -CO(heterocyklus), -CONR⁵R⁶ a -CO(aryl);

R¹, R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-C6alkyl, C3~C7cykloalkyl, halogen (C1-C6) alkyl, Ci-Cgalkoxy, -CONR⁵R⁶, C3~C7cykloalkoxy, C3-C7cykloalkyl-(C2-C4) alkylen, C3~C7cykloalkyl (C2-C4) alkoxy a -CO2 (Ci-Cealkyl) ;

R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H a Ci-Céalkyl, nebo představují dohromady nerozvětvený C3Csalkylen;

Aryl znamená fenyl, volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogen, -CONR⁵R⁶, halogen (Ci-C6alkyl) a -NR⁵R⁶; a • · · ·

106 heterocyklus znamená 5- nebo 6-člennou monocyklickou, nebo 8, 9 nebo 10-člennou bicyklickou kruhovou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující N, O a S, kde uvedená skupina je volitelně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující CiCgalkyl, Ci~C6alkoxy, halogen, halogen (Ci-C6alkyl) , fenyl a NR⁵R⁶, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) dehydratační kopulaci sloučeniny obecného vzorce (II) (II) kde X znamená O nebo S a R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku; nebo (b) adiční reakci sloučeniny obecného vzorce (XIIIA) nebo (XIIIB):

(XIIIB) kde X znamená NH nebo N (Ci-C6alkyl) a R¹, R², R³, R⁴ a A jsou

107 stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku, se sloučeninou obecného vzorce (III) :

H-Y-R (III) kde R a Y jsou stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku, a kde sloučenina obecného vzorce (I) může být volitelně připravena ve formě farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli dané sloučeniny nebo jejího farmaceuticky nebo veterinárně přijatelného solvátu.

30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v nároku 29, vyznačující se tím, že zahrnuje N-substituční reakci mezi sloučeninou obecného vzorce (V):

A.

Ib-C^R

I

H (V) kde A je stejný, jak byl definován pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29 a R⁷ znamená Ci-C4alkylovou nebo benzylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (VI):

kde X znamená O nebo S a R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku • · • ·

108

29 a kde L' je vhodná odštěpitelná sloučeniny obecného vzorce (VII):

kde A, X, R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29, která může být přeměněna alkalickou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce (II):

kde X, R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (II) může být přeměněna způsobem podle nároku 29 na sloučeninu obecného vzorce (I).

31. Sloučenina obecného vzorce (II):

0»)

109 kde X znamená O nebo S a R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány v nároku 29.

32. Sloučenina obecného vzorce (VII):

, (VID kde R¹, R², R³, R⁴ a A jsou stejné, jak byly definovány v nároku 29 pro sloučeninu obecného vzorce (I), X znamená O nebo S a R⁷znamená Ci-C4alkylová nebo benzylová skupina.

33. Způsob přípravy sloučenin podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 obecného vzorce (I) vyznačující se tím, že zahrnuje N-substituční reakci mezi sloučeninou obecného vzorce (X) : _A !>

-CO₂R (X) kde A je stejný, jak byl definován pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29 a R⁹ znamená Ci-C4alkylovou nebo benzylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (IX):

(IX)

110 kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány pro p

sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29, R znamená CiC4alkylovou nebo benzylovou skupinu a kde L² je vhodná odštěpitelná skupina, za zisku sloučeniny obecného vzorce (XI) :

kde A, R¹, R², R³, R⁴, R⁸ a R⁹ jsou stejné, jak byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29, která může být přeměněna štěpením esteru na sloučeninu obecného vzorce (XII):

kde A, R¹, R², R³, R⁴ a R⁸ jsou stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku, kde uvedená sloučenina může být přeměněna cyklizační reakcí na sloučeninu obecného vzorce (XIIIA) nebo (XIIIB):

(XIIIB)

111 kde A, R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány výše v tomto nároku, kde uvedená sloučeniny obecného vzorce (XIIIA) nebo (XIIIB) mohou být přeměněny způsobem podle nároku 29 na sloučeninu obecného vzorce (I).

34. Sloučenina obecného vzorce (IX):

kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jak byly definovány pro o

sloučeninu obecného vzorce (I) v nároku 29, R je CiC₄alkylová nebo benzylová skupina a L je vhodná odštěpitelná skupina.

35. Sloučenina obecného vzorce (XI):

kde A, R¹, R², R³, R⁴, R⁸ a R⁹ jsou stejné, jak byly definovány v nároku 33.

112 • · ·· ···«

36. Sloučenina obecného vzorce (XII):

kde A, R¹, R²,

R³, R⁴ a R⁸ jsou stejné, jak byly definovány v nároku 33.

37. Sloučenina obecného vzorce (XIIIA) nebo (XIIIB):

v nároku 33.