CZ20012947A3 - Pouľití esenciálních mastných kyselin pro prevenci kardiovaskulárních příhod - Google Patents

Description

POUŽITÍ ESENCIÁLNÍCH MASTNÝCH KYSELIN PRO PREVENCI KARDIOVASKULÁRNÍCH PŘÍHOD

Oblast techniky

Vynález se týká použití farmaceutické kompozice obsahující ethylestery esenciální mastných kyselin pocházející z rybích olejů, především jako vysoce koncentrované směsi ethylesteru (20 : 5ω 3) ikosapentaenové kyseliny (EPA) a (22 : 6g> 3) dokosahexaenové kyseliny (DHA) v prevenci kardiovaskulárních příhod, zejména úmrtnosti u pacientů, kteří přežili fázi hospitalizace při akutním infarktu myokardu (ANI).

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že určité esenciální mastné kyseliny obsažené v rybím oleji mají terapeutický účinek v prevenci a léčení kardiovaskulárních poruch, jako je léčení trombózy, hypercholesterolemie, arteriosklerózy, postižení mozkovým infarktem a hyperlipemiázy.

US patenty č. 5 502 077, č. 5 656 667 a č. 5 698 594 mohou být citovány jako příklady.

Podle shora uvedeného dosavadního stavu techniky je známo zejména využití mastných kyselin patřících do ω-3 .2 .

skupiny, přesněji (20 : 5ω 3) ikosapentaenové kyseliny (EPA) a (22 : βω 3) dokosahaexanové kyseliny (DHA) v léčeni shora uvedených poruch.

Vskutku EPA jako prekurzor PGI3 a TxA3, uplatňuje účinek předcházení agregace krevních destiček a antitrombotický účinek, který může být připsán inhibici cyklooxygenasy (podobný účinek jako má aspirin) a/nebo kompetici s arachidonovou kyselinou pro tento enzym s následnou redukcí při syntéze PGE2 a TyA2, které jsou velmi známými faktory agregace krevních destiček.

Na druhé straně DHA je nejdůležitější složkou mozkových lipidů v člověku a dále konstrukční složkou buňky krevní destičky, ta intervenuje nepřímo na stoupající fluiditu krevní destičky, a tak hraje důležitou rolí v antitrombotickém působení,

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 89/11521, jejíž popis je zde formou odkazů začleněn, popisuje zvláště průmyslový způsob extrakce směsi s vysokým obsahem polynenasycených kyselin, zahrnujících EPA a DHA a jejich ethylestery ze živočišných a/nebo rostlinných olejů.

Směsi mastných kyselin, zvláště EPA/DHA, získané podle dokumentů č. WO 89/11521, jsou popisovány jako zvláště použitelné v léčení kardiovaskulárních nemoci.

Jakkoliv běžně používané léčebné postupy v lidské terapii se ukázaly jako nedostatečné v prevenci kardiovaskulárních příhod, a specifičtěji úmrtnosti, zvláště vzhledem k náhlé smrti, která se přihodí pacientům, kteří měli infarkt myokardu, se zřetelem na opakování po první akutní příhodě infarktu myokardu.

Proto je stále potřeba účinného léku, zvláště pro prevenci těchto opakování,

Podstata vynáleigu

Předmětem, tohoto vynálezu proto je použití esenciálních mastných kyselin s vysokým obsahem EPA-ethylesteru nebo DHAethylesteru nebo jejich vysoko koncentrované směsi, při přípravě léku použitelného pro prevenci úmrtí v důsledku například kardiovaskulárních příhod nebo náhlé smrti u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu. Podle preferovaného hlediska tento vynález tudíž poskytuje použití esenciálních mastných kyselin s vysokým obsahem EPAethylesteru nebo DHA-ethylesteru nebo jejich vysoko koncentrované směsi při přípravě léku použitelného pro prevenci náhlé smrti u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu.

Pro jednodušší označení „EPA-ethylester a „DHA-ethylester budou zde také citovány jako „EPA a „DHA.

Esenciální mastná kyselina s vysokým obsahem EPA-ethylesteru nebo DHA-ethylesteru podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje více než 25 % hmotnostních, zvláště od asi 60 % do asi 100 % těchto esterů.

Tyto sloučeniny lze získat známými způsoby.

V esenciální mastné kyselině s vysoko koncentrovanou směsí EPA-ethylesteru a DHA-ethyleste.ru, má taková směs přednostně obsah EPA + DHA vyšší než 25 % hmotnostních, zvláště od asi 30 do asi 100 % hmotnostních, přednostně asi % hmotnostních.

Ve směsi EPA/DHA, kde EPA je přednostně obsaženo v rozpětí od asi 40 do asi 60 % hmotnostních a DHA přednostně v rozpětí od asi 25 do asi 45 až 50 % hmnotnostnich.

V každém případě je preferovaný poměr EPA/DHA v takové směsí EPA/DHA asi 0,9/1,5,

Faxxnakologické údaje

Účinnost terapie podle tohoto vynálezu je například prokázána skutečností, že byla pozorována překvapivá a velmi značná redukce úmrtnosti po infarktu při klinických pokusech takového léčení, které trvalo 3,5 roku, se záznamy v podstatě následovně navrženými;

1. „kontrolní skupina obdržela standardní léčbu, která se obvykle poskytuje pacientům po infarktu;

2. „terapeutická skupina kromě terapie poskytnuté „kontrolní skupině obdržela 85 % EPA+DHA (1 g denně);

3, „terapeutická skupina kromě terapie poskytnuté „kontrolní skupině obdržela vitamín E; a

4, „terapeutická skupina kromě terapie poskytnuté.

„kontrolní skupině obdržela vitamín E a 85 % EPA+DHA (1 g denně).

Skupina pacientů léčená podle záznamu č. 2 vskutku vykazuje, ve srovnání s „kontrolní skupinou č. 1, pokles o celkem, asi 20 % úmrtnosti, s poklesem asi 40 % úmrtnosti v důsledku náhlé smrti a značný pokles úmrtnosti v důsledku jiných kardiovaskulárních příhod.

Naopak u skupiny č. 3 nebylo dosaženo žádných podstatných výsledků ve srovnání s kontrolní skupinou č. 1, zatímco ve skupině č. 4 byl pokles celkové úmrtnosti asi 19 % ve srovnání s kontrolní skupinou, s výsledky podobnými těm, které byly získány v léčení skupiny č. 2. Podle shora uvedených klinických výsledků, odborník v oboru ocení, že použití farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rozhodně použitelné v terapii lidí při prevenci úmrtnosti pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu.

Tento vynález tudíž, poskytuje způsob pro prevenci úmrtnosti u pacientů, kteří přežili infarkt myokardu, který zahrnuje podávání těmto pacientům terapeuticky účinného množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s vysokým obsahem EPA-ethyles.teru nebo DHA-ethylesteru nebo jejich vysoko koncentrované směsi. Jak je známo, náhlá smrt zásadně přispívá míře úmrtnosti u pacientů trpících nemocemi srdce, v USA čítajíc více než 450 000 úmrtí za rok.

Asi 80 % takových pacientů, zvláště těch, kteří přežijí akutní infarkt myokardu s zlomky nižší komorové ejekce, jsou ve větším nebezpečí náhlé smrti nebo dalšího infarktu.

,6 .

• · · • »

Shora uvedené klinické výsledky ukazuji, že tento vynález poskytuje nový a hodnotný terapeutický nástroj pro prevenci náhlé smrti u pacientů, zvláště těch, kteří přežili akutní infarkt myokardu.

Podle preferovaného hlediska tudíž tento vynález také poskytuje způsob pro prevenci náhlé smrti u pacienta, který přežil infarkt myokardu, který zahrnuje podávání takovému pacientu terapeuticky účinného množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s vysokým obsahem EPA-ethylesteru nebo DHA-ethylesteru nebo jejich vysoko koncentrované směsi.

Esenciální mastné kyseliny podle tohoto vynálezu mohou mít buď vysoký obsah, například více než 25 % hmotnostních, EPA-ethylesteru nebo DHA-ethylesteru nebo jejich směsi. Nechť EPA-ethylester a DHA-ethylester jsou však přednostně obsaženy jako jejich směs s obsahem EPA+DHA vyšším než 25. % hmotnostních, zvláště od asi 30 do asi 100 % hmotnostních, přednostně asi 85 % hmotnostních..

Založeno na získaných klinických výsledcích a podle preferovaného hlediska tohoto vynálezu, dávkování esenciální mastné kyseliny obsahující EPA+DHA směs s 85 % hmotnostními pro orální podáváni pacientu, se může měnit od asi 0,7 g do asi 1,5 g denně, přednostně je asi 1 g denně.

Takové množství produktu jako EPA+DHA směsi (nebo množství EPA-ethylesteru samotného nebo DHA-ethylesteru samotného) může, být podáváno v několika rozdělených dávkách v průběhu dne nebo přednostně v jedné dávce, aby bylo dosaženo požadované hematické úrovně. Je samozřejmě na úsudku lékaře přizpůsobit množství produktu, které má být podáno podle věku, hmotnosti a všeobecného stavu pacienta.

** · · *· _ - * ·· ·· • · · ··*! ♦·♦♦ • ···· ·*; ί _Λ · · · • · ·» z··· ·

.........

Lék, například ve formě farmaceutické kompozice, podle tohoto vynálezu může být vyroben podle způsobů známých v oboru. Preferovaná cesta podávání je orální, nicméně ostatní alternativní způsoby podávání, jako například parenterální, je na uvážení lékaře.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují preferované přípravky pro orální podávání, ale neznamenají omezení vynálezu žádným způsobem.

Želatinové kapsle

Podle známých farmaceutických technik jsou připraveny

kapsle obsahující níže uvedenou kompozici a obsahující 1 g
aktivní složky (EPA+DHA,	titr 85 %) v kapsli..
Přípravek 1
EPA-ethylester	525	mg/kapsli
DHA-ethylester	315	mg/kapsli
d-alfa tokofelor	4	IU/kapsli
želatina	246	mg/kapsli
glycerin	118	mg/kapsli
oxid železitý	2,27 mg/kapsli
„žlutý oxid železa	1,27 mg/kapsli

.8 _

Přípravek 2
Ethylestery polynenasycených
mastných kyselin	1000 mg
s obsahem, ethylesterů ω-3 poly-
nenasycených esterů
(ikosapentaenové kyseliny (EPA),
dokosahaexanové kyseliny (DHA) )	850 mg
d-1-α tokofelor	0, 3 mg
sukcinát želatiny	233 mg
glycerol	67 mg
p-oxybenzoát sodný	1, 0 9 mg
propyl-p-oxybenzoát sodný	0,54 mg

TV Ιΰΰΐ - UM

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použiti esenciálních mastných kyselin obsahujících směs ethylesteru ikosapentaenové kyseliny (EPA) a ethylesteru dokosahaexanové kyseliny (DHA) při přípravě léku použitelného pro prevenci úmrtnosti pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu, přičemž obsah EPA+DHA v takové směsi je větší než 25 % hmotnostních.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde lék je použitelný pro prevenci úmrtnosti v důsledku náhlé smrti u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu.
3. 3. Použiti podle nároku 1 nebo 2, kde obsah EPA+DHA v takové směsi je od asi 30 do asi 100 % hmotnostních.
4. 4. Použití podle nároku 1 nebo 2 kde obsah EPA+DHA v takové směsi je asi 85 % hmotnostních.
5. 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde lék je určen pro orální podávání.
6. 6. Použití podle nároku 4, kde lék je určen pro orální podávání při dávkování od asi 0,7 g do asi 1,5 g denně.
7. 7. Použití podle nároku 6, kde poměr EPA/DHA ve směsi EPA+DHA je asi 0,9/1,5.
8. 8. Použití esenciálních mastných kyselin obsahujících ethylester ikosapentaenové kyseliny (EPA) nebo ethylester dokosahaexanové kyseliny (DHA) pro přípravu léku použitelného pro prevenci úmrtnosti pacientů, kteří prodělali .10.

   » · ···· infarkt myokardu, kde obsah EPA nebo DHA je větší než 25 % hmotnostních.
9. 9. Použiti podle nároku 8, kde lék je použitelný pro prevenci úmrtnosti z důvodu náhlé smrti u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu.
10. 10. Použití podle nároků 8 nebo 9, kde obsah EPA nebo DHA je od asi 60 do asi 100 % hmotnostních.
11. 11. · Použití podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10, kde lék je určen pro orální podávání.
12. 12. Způsob pro prevenci úmrtnosti pacienta, který přežil infarkt myokardu, zahrnující podávání uvedenému pacientu terapeuticky účinného množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s obsahem směsi ethylesteru ikosapentaenové kyseliny (EPA) a ethylesteru dokosahaexanové kyseliny (DHA), vyznačující se tím, že obsah EPA + DHA v takové směsi je větší než 25 % hmotnostních.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsah EPA+DHA v takové směsi je od asi 30 do asi 100 % hmotnostních.
14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím., že obsah EPA+DHA v takové směsi je asi 85 % hmotnostních.
15. 15. Způsob podle nároků 12, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se podává orálně.
16. 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že, lék se podává orálně při dávkování od asi 0,7 g do asi 1,5 g denně.

    • · • · · ·· ····
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že poměr EPA/DHA je ve EPA+DHA směsi asi 0,9/1,5.
18. 18. Způsob pro prevenci náhlé smrti u pacienta, který přežil infarkt myokardu, zahrnující podávání uvedenému pacientu terapeuticky účinné množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s obsahem směsi ethylesteru ikosapentaenové kyseliny (EPA) a ethylesteru dokosahaexanové kyseliny (DHA), vyznačující se tím, že obsah EPA+DHA v takové směsi je větší než 25 % hmotnostních.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se tím, že obsah EPA+DHA v takové směsi je od asi 30 do asi 100 % hmotnostních.
20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsah EPA+DHA v takové směsi je asi 85 % hmotnostních.
21. 21. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačující se tím, že lék se podává ústně.
22. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že lék se podává orálně při dávkování od asi 0,7 g do asi 1,5 g denně.
23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že poměr EPA/DHA je v EPA+DHA směsi asi 0,9/1,5.
24. 24. Způsob pro prevenci úmrtnosti u pacienta, který přežil infarkt myokardu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému pacientu terapeuticky účinného množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s obsahem ethylesteru ikosapentaenové kyseliny (EPA) nebo .12.

    • · ···· ethylesteru dokosahaexanové kyseliny (DHA) větším než 25 % hmotnostních.
25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsah EPA nebo DHA je tvořen asi 60 až asi 100 % hmotnostními.
26. 26. Způsob podle nároku 24 nebo 25, vyznačující se tím, že lék se podává ústně.
27. 27. Způsob pro prevenci náhlé smrti u pacienta, který přežil infarkt myokardu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému pacientu terapeutického množství léku obsahujícího esenciální mastné kyseliny s obsahem ethylesteru ikosapentaenové kyseliny (EPA) nebo ethylesteru dokosahaexanové kyseliny (DHA) větším než 25 % hmotnostních.
28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsah EPA nebo DHA je od asi 60 do asi 100 % hmotnostních.
29. 29. Způsob podle nároku 27 nebo 28, vyznačující se tím, že lék se podává orálně.