[go: up one dir, main page]

CZ20012843A3 - Deriváty 16-hydroxyestradienů jako selektivně účinné estrogeny - Google Patents

Deriváty 16-hydroxyestradienů jako selektivně účinné estrogeny Download PDF

Info

Publication number
CZ20012843A3
CZ20012843A3 CZ20012843A CZ20012843A CZ20012843A3 CZ 20012843 A3 CZ20012843 A3 CZ 20012843A3 CZ 20012843 A CZ20012843 A CZ 20012843A CZ 20012843 A CZ20012843 A CZ 20012843A CZ 20012843 A3 CZ20012843 A3 CZ 20012843A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diol
trien
estra
group
fluoro
Prior art date
Application number
CZ20012843A
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Künzer
Rudolf Knauthe
Monika Lessl
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Ulf Bömer
Gerd Müller
Dirk Kosemund
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20012843A3 publication Critical patent/CZ20012843A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových farmaceuticky účinných sloučenin, které in vitro vykazují vyšší afinitu k preparátům estrogenových receptorů potkaní prostaty než k preparátům estrogenových receptorů potkani dělohy a in vivo vykazují výhodné preferenční působení na kosti než na dělohu a/nebo vykazuji výrazný efekt co se týče stimulace exprese 5HT2a-receptoru a 5HT2a-transporteru, přípravy těchto sloučenin, jejich terapeutického použití a farmaceutických léčebných přípravků, které tyto sloučeniny obsahuji.
U těchto sloučenin se jedná o nové steroidní estrogeny s tkáňovou selektivitou.
Dosavadní stav techniky
Stávající estrogenová terapie při léčbě potíží, způsobených hormonálním deficitem, a protektivní účinek estrogenů na kosti, mozek, cévní soustavu a jiné orgány.
Pozitivní vliv estrogenů při léčbě symptomů hormonální nedostatečnosti, jako jsou návaly horka, atrofie estrogenových cílových orgánů a inkontinence, právě tak jako úspěšné použití estrogenové terapie k zabránění ztráty kostní hmoty u peri- a postmenopausálních žen, jsou dobře doloženy a jsou všeobecně přijaty (Grady a spol., 1992, Ann. Intern. Med. 117, 1016-1037). Právě tak dobře je dokumentován fakt, že estrogenová substituční terapie u postmenopausálních žen nebo u žen s jinak způsobenou ovariální disfunkcí snižuje riziko oběhových onemocnění ve srovnání s estrogeny neléčenými ženami (Grady a spol, viz výše).
Nové výzkumy k tomu dokládají protektivní účinek estrogenů vůči neurodegenerativním onemocněním, jako je například Alzheimerova « · • · « · • · • · • · « · ···· ·· choroba (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7), 27-35; Birge 1997, neurology 48 (Suppl. 7), 36-41), ochranný účinek na mozkové funkce jako je paměť a schopnost učit se (McEwen a spol. 1997, Neurology 48 (Suppl. 7), 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7), 21-26), právě tak jako účinek proti náladovosti, způsobené hormonálním deficitem (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7), 16-20).
Bylo rovněž prokázáno, že substituční estrogenová terapie je účinná také při omezení výskytu rakoviny tlustého střeva a konečníku (Calle E.F. a spol, 1995, J. Nati. Cancer Inst. 87, 517-523) .
Při běžné estrogenové nebo hormonální substituční terapii (Hormone Replacement Therapy, HRT) se používají přírodní estrogeny, jako je estradiol a konjugované estrogeny z koňské moči, buďto samotné nebo v kombinaci s gestagenem. Místo přírodních estrogenů se mohou použít rovněž deriváty, získané esterifikací, jako například 17p~estradiolvalerát.
Kvůli stimulačnímu efektu použitých estrogenů na endometrium, který může zvýšit riziko rakoviny endometria (Harlap S., 1992, Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1986-1992), se při hormonální substituční terapii používají s výhodou kombinované preparáty. Gestagenní složka v kombinaci estrogen/gestagen zabraňuje hypertrofii endometria, avšak kombinace, obsahující gestagen, jsou spojeny s nežádoucím občasným krvácením.
Novější alternativou k preparátům, obsahujícím kombinaci estrogen/gestagen, jsou selektivní estrogeny. Dosud se názvem selektivní estrogeny rozumí takové sloučeniny, které působí estrogenně na mozek, kosti a oběhový cévní systém díky svému parciálnímu antiuterotrofnímu (t.j. antiestrogennímu) účinku, ale nepůsobí proliferativně na endometrium.
Skupinou sloučenin, které částečně splňují žádaný profil selektivního estrogenů, jsou tak zvané selektivní modulátory estrogenových receptorů („Selective Estrogen Receptor Modulators; ŠERM) (R.F. Kaufmann, H.U. Bryant, 1995, DNAP
-38 (9), 531-539). Jedná se o parciální agonisty estrogenních receptorů subtypu „ERa. Tento typ sloučenin je však neúčinný při terapii akutních postmenopauzálních potíží, jako jsou například návaly horka. Jako příklad selektivního estrogenu, indikovaného při osteoporóze, je možno uvést Raloxifen.
Estrogenový receptor beta (ERP)
Nedávno byl objeven estrogenový receptor β (ΕΕβ) jako druhý subtyp estrogenového receptorů (Kuiper a spol., 1996
Proč. Nati. Acad. Sci. 93, 5925-5930; Mosselman, Dijkema, 1996,
FEBS Letters 392, 49-53; Tremblay a spol., 1997, Molecular
Endocrinology 11, 353-365). Rozložení exprese receptorů ΕΡβ je
jiné než u receptorů ERa (Kuiper a spol., 1996, Endocrinology 138, 863-870). Receptor ΕΡβ převažuje v potkaní prostatě, zatímco v potkaní děloze převažuje ERa nad ΕΡβ. V mozku byly identifikovány oblasti, ve kterých je exprimován vždy jen jeden z ER-subtypů (Shugrue a spol., 1996, Steroids 61, 678-681; Li a spol., 1997, Neuroendocrinology 66, 63-67). Receptor ΕΗβ je mezi jiným exprimován v oblastech, kterým byly připsány kognitivní pochody a „nálada (Shugrue a spol., 1997,
J. Comparative Neurology 388, 507-525).
Molekulárním cílem pro ΕΗβ v těchto oblastech mozku by mohly být 5HT2a-receptor a serotonintransporter (G. Fink a B.E.H. Sumner, 1996, Nátuře 383, 306; B.E.H. Sumner a spol, 1999, Molecular Brain Research, v tisku). Neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin) se podílí na regulaci mnoha pochodů, které při menopauze mohou být negativně ovlivněny. Vliv menopauzy na náladu a poznávací pochody se dává do souvislosti zvláště se serotonergním systémem. Prokázaná účinnost estrogenové substituční terapie při léčbě potíží, způsobených deficitem estrogenů, může být způsobena modulací exprese serotoninových receptorů a transportérů.
-4Další systémy se srovnatelně vysokou expresi ERp zahrnují kosti (Onoe Y. a spol., 1997, Endocrinology 138, 4509-4512), cévní systém (Register T.C., Adams M.R., 1998, J. Steroid. Molec. Biol. 64, 187-191), urogenitálni trakt (Kuiper G.J.M. a spol.,
1997, Endocrinology 138, 863-870), gastrointestinální trakt (Campbell-Thopson, 1997, BBRC 240, 478-483), právě tak jako varlata (Mosselmann S. a spol., 1996, FEBS Lett. 392, 49-53) včetně spermatidů (Shugrue a spol., 1998, Steroids 63, 498-504). Rozdělení tkání naznačuje, že estrogeny regulují funkci orgánů přes ERp. Fakt, že ERp v tomto ohledu účinkuje, je zřejmý i ze studii na ERoc-(ERKO)- respektive ERp-(PERKO)knockout-myšich: ovariektomie způsobuje úbytek kostní hmoty u ERKO-myší, který je možno estrogenovou substituční terapií potlačit (Kimbro a spol., 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting, New Orleans). Právě tak zabraňuje estradiol v cévách u ERKO-myších samic proliferaci cévních buněk a buněk hladkého svalstva (Iafrati M.D. a spol., 1997, Nátuře Medicine 3, 545-548). Toto protektivní působení estradiolu se pravděpodobně u ERKO-myší odehrává přes receptor ERP.
Studie na PERKO-myších poukazují na funkci ERp v prostatě a v močovém měchýři: u starších myších samců se vyskytují symptomy hyperplasie prostaty a močového měchýře (Krege J.H. a spol., 1998, Proč. Nati. Acad. Sci. 95, 15677-15682). Mimo to samice (Lubahn D.B. a spol., 1993, Proč. Nati. Acad. Sci. 90, 11162-11166) a samci ERKO myší (Hess R.A. a spol., 1997, Nátuře 390, 509-512), právě tak jako samice pERKO-myší (Krege J.H., 1998) vykazují poruchy fertility. Tím je doložena důležitá role estrogenů co se týče udržení funkce varlat, vaječníků i fertility.
Westerlind a spol. (1998) popisují u potkaních samic diferenciální vliv 16a-hydroxyestronu na kosti na jedné straně a na reprodukční orgány na straně druhé (Westerlind a spol.,
1998, J. Bone and Minerál Res. 13, 1023-1031).
«· · · · · · ··· • · · · · · · · ·
Podle vlastních výzkumů se 16a-hydroxyestron váže třikrát lépe na lidský estrogenový receptor ERP než na lidský estrogenový receptor ERa. Hodnota vazebné aktivity receptorů (RBA) této sloučeniny k estrogenovému receptorů potkaní prostaty je pětkrát lepší než hodnota RBA k estrogenovému receptorů potkaní dělohy. Westerlindem popsaná disociace účinku pro tuto sloučeninu je podle vlastních poznatků způsobena její preferencí pro ERp ve srovnání s ERa.
Selektivního účinku estrogenů na určité cílové orgány by se mohlo dosáhnout na základě rozdílného rozložení obou subtypů ER v různých tkáních nebo orgánech za použití ligandů, specifických vůči těmto subtypům. Sloučeniny s větší preferencí pro ERP než pro ERa v in vitro testu vazby k receptorů jsou popsány Kuiperem a spol. (Kuiper a spol., 1996, Endocrinology 138, 863-870). Selektivní účinek ligandů, specifických pro subtypy estrogenového receptorů, na estrogensenzitivní parametry in vivo nebyl dosud popsán.
Cílem předloženého vynálezu je proto připravit takové sloučeniny, které vykazují in vitro disociaci vazby na preparáty estrogenových receptorů z potkaní prostaty a potkaní dělohy, a které in vivo vykazují disociaci účinku ve prospěch kostí ve srovnání s účinkem na dělohu. Takové sloučeniny mají mít vyšší in vitro afinitu vůči preparátům estrogenových receptorů potkaní prostaty než vůči preparátům estrogenových receptorů potkaní dělohy a in vivo mají přednostně vykazovat ochranný účinek proti hormonálním deficitem způsobenému úbytku kostní hmoty ve srovnání se stimulačním účinkem na dělohu, a/nebo mají vykazovat výrazný účinek co se týče stimulace exprese 5HT2a-receptoru a 5HT2a-transporteru.
Dále pak má předložený vynález poskytnout informace o vztahu struktura-aktivita, umožňující přístup ke sloučeninám, které mají výšeuvedený farmakologický profil, tedy lepší estrogenní účinek na kosti než na dělohu.
Podstata vynálezu
Výšeuvedenou úlohu řeší předložený vynález. Týká se přípravy
16a- a Ιββ-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trienů obecného vzorce I
(I) kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
R2 je atom halogenu, hydroxylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R4 je atom halogenu, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo kyanskupina v poloze a nebo β;
R9 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylové skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R13 je methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
R14 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo atom vodíku v poloze a nebo β a
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), nebo atom vodíku;
nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a,15a-methylenovou nebo 14β,15βmethylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
R16 íe přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina, kyanmethylová skupina, nebo atom vodíku v poloze a nebo β;
R17 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb a vlnovky ( ~~~~ ) značí, že substituent může být v poloze a nebo β;
pro přípravu léčebného prostředku k terapii a profylaxi onemocnění nebo stavů, způsobených deficitem estrogenů.
Podle jedné varianty vynálezu jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom fluoru, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
-9R2 je atom fluoru, hydroxylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo atom vodíku;
R4 je atom fluoru, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo atom vodíku;
R7 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, nebo ethylová skupina v poloze a nebo β;
R9 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β,Ηύοιη fluoru v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, methoxylová skupina v poloze a nebo β, nebo fenylová nebo 3-methylthien-2-ylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
R13 je methylová skupina v poloze a nebo β, nebo ethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
R14 je atom vodíku v poloze a nebo β, nebo methylová skupina v poloze a nebo β a
R15 je atom fluoru v poloze a nebo β, nebo methylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
-10nebo
R14 a R15 společně tvoři 14a, 15a-methylenovou nebo 14β,15βmethylenovou skupinu;
R16 je methylová skupina, ethylová skupina, ethinylová skupina, propinylová skupina, nebo trifluormethylová skupina;
R17 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová skupina, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou další dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy 9 a 11.
Vedle uvedeného použiti sloučenin obecného vzorce I se předložený vynález týká rovněž sloučenin obecného vzorce I' jako takových. Jsou to sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou následujících sloučenin: estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10), 7-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,Ιββ-diol, 16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol a Ιββ-ethinylestra-1,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol. Zmíněné sloučeniny jsou již známy, ale jejich selektivní estrogenní účinek a jejich použití ve smyslu předloženého vynálezu nejsou popsány.
16a-Hydroxy-17-methylen-estrogeny byly popsány jako protizánětlivě účinné sloučeniny, které jsou vhodné pro terapii imunologických onemocnění, zvláště autoimunitních onemocnění (WO 97/08188).
Diferencovaný účinek Ιβα-hydroxyestronu popsal již Westerling a spolupracovníci (viz výše), nebyl však popsán diferencovaný účinek na mozkové funkce a cévní systém na jedné straně a na dělohu na straně druhé.
3,Ιβα-Dihydroxyestratrien byl již popsán Stackem a Gorskim jako „krátkodobě působící estrogen (Stack, Gorski, 1985), ale
-11·· «*·· · · »· · · · « · ··«· · · · · • · ·«·· ·· · * 9 · · ·· · · · · · • · · ···· · · · » · · · « · · · · ·«· o jeho použiti jako selektivního estrogenů není dosud nic známo.
3,16-Dihydroxyestratrieny, které jsou navíc v poloze 16 substituovány ethinylovou skupinou, jsou popsány v patentovém spisu RF 5099. Ιββ-Ethinyl-sloučeninu je možno použít jako činidlo, snižující hladinu cholesterolu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I a I', právě tak jako v nížeuvedených dílčích strukturách II a II', může jako atom halogenu být atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž preferován je vždy atom fluoru.
Alkoxylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I a I', právě tak jako v nížeuvedených dílčích strukturách II a II', mohou obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž je preferována methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina a terc-butyloxylová skupina.
Zástupcem alkylthioskupin může být například methylthioskupina, ethylthioskupina a trifluormethylthioskupina.
Arylovým zbytkem se ve smyslu předloženého vynálezu rozumí fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, přičemž preferována je fenylová skupina.
Pokud není výslovně uvedeno, zahrnuje arylový zbytek rovněž heteroarylový zbytek. Příkladem heteroarylového zbytku je 2-, 3- nebo 4-pyridinylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, pyrazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, nebo 3- nebo 4-pyridazinylová skupina.
Substituentem na arylovém nebo heteroarylovém zbytku může být například methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethylthioskupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nitroskupina, kyanskupina, atom halogenu (atom fluoru, * « ··«» V* S * · ·9 ·· · * · · < · ·· · «· « · ♦ · · * ·· • · · · · * · · · ♦« * « <· 4 · «·> · ·· > · atom chloru, atom bromu nebo atom jodu), hydroxylová skupina, aminová skupina, mono (Ci_8-alkýlová) skupina, nebo di (Ci-g-alkylová) skupina, ve které jsou obě alkylové skupiny stejné nebo různé, nebo di(aralkyl)aminová skupina, ve které jsou obě alkylové skupiny stejné nebo různé.
Zástupci přímých nebo rozvětvených alkylových skupin, obsahujících 1-10 atomů uhlíku, jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina nebo decylová skupina, přičemž preferována je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina.
Alkylové skupiny mohou být částečně nebo úplně fluorovány nebo substituovány 1-5 atomy halogenu, hydroxylovými skupinami nebo Ci-C4-alkoxylovými skupinami.
Perfluorované alkylové skupiny jsou například trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina a nonafluorbutylová skupina. Zástupci částečně fluorovaných alkylových skupin jsou například 2,2,2-trifluorethylová skupina, 5,5,5,4,4-pentafluorpentylová skupina, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorhexylová skupina atd.
14,15-Methylenová skupina, substituovaná halogenem, může být například monochlormethylenová skupina, monofluormethylenová skupina nebo difluormethylenová skupina.
Další varianty předloženého vynálezu se týkají jedné nebo více konjugovaných dvojných vazeb v kruzích B, C a D estradienového skeletu. Jsou to například následující možnosti:
Dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, nebo mezi uhlíkovými atomy 7 a 8, nebo mezi uhlíkovými atomy 8 a 9, nebo mezi uhlíkovými atomy 9 a 11, nebo mezi uhlíkovými atomy 8 a 14, nebo mezi uhlíkovými atomy 14 a 15, nebo dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 6 a 7 a mezi 8 a 9, mezi uhlíkovými atomy
4·ν *
-138 a 9 a mezi 14 a 15, nebo mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, 8 a 9, a 11 a 12, nebo mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, 8 a 9, a 14 a 15, nebo mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, 8 a 9, 11 a 12, a 14 a 15.
Jedna nebo obě hydroxylové skupiny na uhlíkových atomech 3 a 16 mohou být esterifikovány alifatickou, nasycenou nebo nenasycenou Ci-Ci4-monokarboxylovou nebo Ci_Ci4-polykarboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo a- nebo β-aminokyselinou.
Jako takové karboxylové kyseliny přicházejí v úvahu například následuj ící:
Monokarboxylové kyseliny: kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina valerová, kyselina isovalerová, kyselina pivalová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina akrylová, kyselina propiolová, kyselina metakrylová, kyselina krotonová, kyselina isokrotonová, kyselina olejová, kyselina elaidinová.
Dikarboxylové kyseliny: kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina sebaková, kyselina mukonová, kyselina korková, kyselina azelainová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrakonová, kyselina mesakonová.
Aromatické karboxylové kyseliny: kyselina benzoová, kyselina ftalová, kyselina isoftalová, kyselina tereftalová, kyselina naftoová, kyselina o-, m- a p-toluylová, kyselina hydratropová, kyselina atropová, kyselina skořicová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová.
Jako aminokyseliny přicházejí v úvahu odborníku dostatečně známé příklady této skupiny sloučenin, například alanin, β-alanin, arginin, cystein, cystin, glycin, histidin, leucin, isoleucin, fenylalanin, prolin atd.
• ·
16-Hydroxylová skupina ve sloučeninách podle vynálezu a v níže uvedených dílčích strukturách může být v poloze a nebo v poloze β.
Jiná varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Jiná varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R7, R8, R9, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Další varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde • ·
-15R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina); přičemž
R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Další varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; a
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylové skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Další varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; a
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina); přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Další varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylové skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; a
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), přičemž
R1, R2, R4, R7, R8, R9, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Jiná varianta předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I a I' i dílčích struktur vzorce II', kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek;
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující • · až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15’ (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
Ve výšeuvedených variantách sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, i dílčích struktur obecného vzorce II', jsou preferovány následující významy:
R7 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, atom fluoru v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, methoxylová skupina v poloze a nebo β, fenylová nebo 3-methylthienylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku; a
R15 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku.
Preferovány jsou následující sloučeniny podle vynálezu:
14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
14β, 15β-πΐθύ1ιγ1θη-θ3ύΓ3-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol,
14β, Ιδβ-πίΘύΙιγΙθη-βΒίΓβ-Ι, 3,5(10),8(9) -tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol, • · ·
7a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol,
17β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol,
14a, 15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
14β, Ιδβ-ιηθίΐ^ίβη-θεί^-ΐ, 3,5 (10) -trien-3,Ιββ-diol,
14β,15P-methylen-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16β-άϊο1, estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιδβ-diol, estra-1,3,5(10) ,8(14) -tetraen-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,Ιββ-diol,
7a-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol,
17β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol,
-2018a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5 (10) , 8 (9)-tetraen-3,16β-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10), 6,8-pentaen-3,16β-diol,
7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 7a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-kyanmethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιβ-β^γΙ-βεΕΓβ-Ι, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 7β-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-ϊ-ρηα^1-β3ΐη3-1, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 7β-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-πΐθ^οχγ-β3^3-1,3, 5 (10) -trien-3,16a-diol, 7β-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-kyanmethyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7oc-i-propenyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-kyanmethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-β1Ιψ1-β3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ρΓθργ1-β31Γ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
-21• · • ·
7p-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7β-ίenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7β-πιβ^οχγ-β5ΐ^-1,3,5 (10) -trien-3, Ιδβ-diol, 7β-^ϊοιηβ11Ίγ1-63^β-1,3,5(10) -trien-3, Ιδβ-diol, 7β-]<γθηιηθ1Ηγ1-θ31η3-1,3, 5 (10) -trien-3, Ιδβ-diol, 15a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15p-methyl-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol, Ιδβ-βίΗγΙ-θεΙτβ-Ι,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιδβ-ρτοργί-βείτθ-ΐ,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-311γ1-β31τ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-methoxy-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15p-thiomethyl-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15p-methyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3, Ιδβ-diol,
15p-ethyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15P~propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15P~i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-trifluormethyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-pentafluorethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propenyl-lip~fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 7a-fenyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methoxy-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-thiomethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-kyanmethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P~ethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-propyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-i-propyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-i-propenyl-llp-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-fenyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-methoxy-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-thiomethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-kyanmethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propenyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, • ·
7oc-methoxy-lip-fluor-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 7a-thiomethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-kyanmethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-ethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ρηοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-i-propyl-llp-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-i-propenyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-fenyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-methoxy-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-thiomethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-kyanmethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-lip~fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-allyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propenyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methoxy-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-thiomethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propenyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methoxy-lip~fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-thiomethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-methyl-lip~fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-ethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ρΓοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, • · · ·
15p-allyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15p-i-propenyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-methoxy-lip~fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-thiomethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-methyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ρηοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol, 15β-311γ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιδβ-ί-ρτοργί-ΐΐβ-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιδβ-ί-ρτορεηγί-ΐΐβ-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιδβ-ΓΠθΙΙτοχγ-ΙΙβ-ίΙυοη-θεΙηδ-Ι, 3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, Ιδβ-^ίοπιβΐΗγΙ-ΙΙβ-ίluor-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 14a, 15a-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 14β, 15β-πιβΐ1'ΐγ1βη-7α-ίβηγ1-θ3^3-1, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 14β, 15β-πΐθϋιγ1βη-7α-ίβηγ1-θ31η3-1,3,5 (10) , 8 (9) -tetraen-3,16α-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(14)-tetraen-3,16a-diol,
7-fenyl-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol, l^-methoxy-7a~fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol, 17β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, ♦ · · ·
18a-homo-14a, 15a-methylen-7a-fenyl-estra-l, 3,5 (10) ,8(9)-
-tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7-fenyl-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol,
14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
14β, 15p-methylen-7a-fenyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol,
14β,15β-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16β-diol,
7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol,
7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(14)-tetraen-3,Ιββ-diol, 7-fenyl-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol, l^-methoxy-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-2,3,Ιββ-triol,
17β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-l, 3, 5(10) ,8(9) — -tetraen-3,Ιββ-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7-fenyl-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,Ιββ-diol,
15a-methyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-allyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propenyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methoxy-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
-26• · ··*· · · · · • · · · · · ·· · • · · ·♦·· ·· · • · ·· ·· ·· ···
15a-thiomethyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol, 15a-ethyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propenyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methoxy-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-thiomethyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol 15β-ιηθύ1'ΐγ1-7α-ίθηγ1-θ31Γ3-1, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15β-θίήγ1-7α-ίθηγ1-β3ίη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15β-ρΓοργ1-7α-ίθηγ1-θ3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15β-311γ1-7α-£βηγ1-β3ϋΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ί-ρηοργ1-7α-ίβηγ1-β3ίΓ8-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propenyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ιηθ1]τοχγ-7α-ίβηγ1-θ3ίη3-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15β-ίήίοπΐθίΗγ1-7α-ίθηγ1-θ31η3-1, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15β-ιηθίΗγ1-7α-ίenyl-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 15β-βύήγ1-7α-ίβηγ1-β8ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-propyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-811γ1-7α-ίenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ί-ρηοργ1-7α-ί6ηγ1-ε31Γ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ϊ-ρηορβηγ1-7α-£βηγ1-Θ31Γ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιδβ-ΐϊΐείΐΊοχγ^α-ίβηγΙ-εδί^-1,3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 15β-ύΗίοπΐθί1ιγ1-7α-ίθηγ1-Θ31η3-1,3, 5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 15a-methyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-allyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol,
-2715a-i-propyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-i-propenyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-methoxy-lip~fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-thiomethyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-methyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P~diol, 15a-ethyl-llp-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3, Ιδβ-diol, 15a-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16β^ΐο1, 15a-i-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15a-i-propenyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15a-methoxy-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15a-thiomethyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15β-πΐθί1ΐγ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15β-βϋΗγ1-11β-£1υοΓ-7α-£βηγ1-β3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιδβ-ρτοργί-ΐΐβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιδβ-δΐΐγΐ-ΐΐβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ί-ρηοργ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιδβ-ί-ρηορβηγΙ-ΙΙβ-ίΙηοη-Ια-ίβηγΙ-βΒίΓθ-Ι,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιδβ-ΓηεΙήοχγ-ΙΙβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
15β-ύΗίοπιβί]ιγ1-11β-:Ι:1υοΓ-7α-ίθηγ1-θ3ύΓ3-1, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, • * < * · ♦ • * • ·
15p-methyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-ethyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-propyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-allyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-i-propyl-lip~fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15p-i-propenyl-lip-fluor-7oc-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15p-methoxy-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
15p-thiomethyl-lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
11β—[2-(3-methylthien)-yl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
11β—[2-(3-methylthien)-yl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 13a-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16cc-diol,
13a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
14P-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, lip-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, lip-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, lip-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, lip-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol,
Ιΐβ-vinylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-vinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, llp-vinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, lip-vinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
V 4 ··4 «
Ιΐβ-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, l^-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol, 9a-methylestra-l, 3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-methylestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a,Ιΐβ-dimethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a,Ιΐβ-dimethylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a,l^-dimethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a,l^-dimethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιββ-βίΙιίηγΙ-Ιδο-ϊιοιηοθΞΟΓο-Ι, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Τα-πιείΙιγΙ-Ιββ-θίΐΊΪηγΙθΞίΓΗ-Ι,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a-methyl-16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methyl-16β-ethinyl-18a-hoInoestra-l, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a-methyl-16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3, Ιββ-diol, ΙΙβ-π^Ι^Ι-Ιββ-θύΗϊηγΙθείτθ-Ι, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol, l^-methyl-16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, llβ-methyl-16β-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-methyl-16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol.
Z uvedených sloučenin jsou zvláště preferovány následující: 7a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, • · ·
-30•· 9·υ·
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδα-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, Ιβ-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7oc-ethyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3, Ιδβ-diol, 7β-θΡ1τγ1-θ3ΡΓ3-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7β-β1ήγ1-θ3ίτ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol.
Další aspekt vynálezu se týká použití dílčí struktury vzorce II
jako součásti celkové struktury sloučenin, vykazujích disociaci ve prospěch estrogenního účinku na kosti ve srovnání s účinkem na dělohu.
Možné substituenty na uhlíkových atomech 7, 8, 9, 11, 13, 14, a 17 mohou být v poloze a nebo β. Přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb mezi odpovídájícími uhlíkovými atomy.
Předložený vynález se týká s výhodou takových dílčích struktur obecného vzorce II' • · • · · · • ·
kde substituenty R1 až R17' nezávisle na sobě mají následující význam:
R1’ je atom halogenu, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
R2 je atom halogenu, hydroxylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R4' je atom halogenu, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně
-32β ·
fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo kyanskupina v poloze a nebo β;
R9' je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11' je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R13 je methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
R14' je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo atom vodíku v poloze a nebo β a
R15’ je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxido• ·
• · · • * · · vými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), nebo atom vodíku;
nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a,15a-methylenovou nebo 14β,15p-methylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
R16 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina, kyanmethylová skupina, nebo atom vodíku v poloze a nebo β;
R17 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb a vlnovky ( ---- ) značí, že substituent může být v poloze a nebo β.
Předložený vynález se týká nových struktur selektivních estrogenů, které vykazují in vitro disociaci vazby na preparáty estrogenových receptorů potkaní prostaty a potkaní dělohy, a které in vivo vykazují výhodnou disociaci účinku na kosti ve srovnání s účinkem na dělohu: ve velkém dávkovém rozmezí tyto sloučeniny působí protektivně na kosti, aniž by měly stimulační účinek na dělohu. Ve stejném dávkovém rozmezí je jejich účinek na játra jen malý. Vedle toho mají tyto sloučeniny estrogenní účinek na cévní systém a mozkové funkce.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceutických prostředků, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I
-34• · « · · · • · · · • · · · · • · · · • · s organickou sloučenin (nebo její fyziologicky přijatelné adiční soli nebo anorganickou kyselinou), a použití těchto k přípravě léčiv, zvláště pro indikace, uvedené níže.
Sloučeniny mohou být aplikovány orálně nebo parenterálně, a to pro následující indikace.
Nové selektivní estrogeny podle předloženého vynálezu se mohou použít v léčebných prostředcích buď samotné nebo v kombinaci, zvláště s antiestrogeny nebo gestageny. Zvláště preferována je kombinace selektivních estrogenů s ERa-selektivními antiestrogeny nebo s antiestrogeny, které působí periferně selektivně, t.j. které neprocházejí hematoencefalickou bariérou.
Sloučeniny a léčebné prostředky, které je obsahují, jsou zvláště vhodné pro léčbu perimenopausálních a postmenopausálních potíží, zvláště návalů horka, poruch spánku, podrážděnosti, kolísání nálady, inkontinence, vaginální atrofie, nebo psychických potíží, způsobených hormonálním deficitem. Sloučeniny jsou rovněž vhodné jako náhražka hormonů a pro terapii potíží, způsobených hormonálním deficitem při ovariální disfunkci po chirurgickém nebo medikamentóznim zásahu. Je možno je použít i jako prevenci proti úbytku kostní hmoty u postmenopausálních žen, nebo u žen, které byly léčeny LHRH-agonisty nebo LHRH-antagonisty.
Sloučeniny se rovněž hodí pro zmírnění symptomů andropausy a menopausy, t.j. jako substituční hormonální terapie (HRT) u mužů i u žen, a to pro prevenci i pro terapii, dále pro terapii potíží při potížích, provázejících dismenorreu, a pro léčbu akné.
Navíc je možno sloučeniny podle vynálezu použít jako prevenci proti hormonálním deficitem vyvolanému úbytku kostní hmoty a osteoporóze, k prevenci kardiovaskuláních onemocnění, zvláště cévních onemocnění jako je aterosklerosa, k potlačení proliferace arterielních buněk hladkého svalstva, k terapii primární pulmonální hypertenze, k prevenci neurodegenerativních
-35onemocnění, způsobených hormonálním deficitem, jako je Alzheimerova choroba nebo poruchy paměti nebo schopnosti učit se.
Dále je možno použít sloučeniny podle vynálezu k protizánětové terapii a k terapii onemocnění imunitního systému, zvláště autoimunitních onemocnění, jako například reumatoidní artritidy.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít k terapii poruch plodnosti u mužů a k terapii onemocnění prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít rovněž v kombinaci s přírodním vitaminem D3 nebo s analogy kalcitriolu pro výstavbu kostní hmoty nebo jako podpůrná léčba při terapiiích, způsobujících úbytek kostní hmoty (například glukokortikoidová terapie, chemoterapie).
Konečně se mohou sloučeniny obecného vzorce I použít ve spojení s antagonisty progesteronového receptoru, a to zvláště v hormonální substituční terapii, a k terapii gynekologických poruch.
Léčebný prostředek, obsahující estrogen a čistý antiestrogen pro současnou, následnou nebo oddělenou aplikaci při selektivní estrogenové terapii perimenopausálních nebo postmenopausálních stavů je popsán ve spisu EP-A 0 346 014.
Dávky sloučenin obecného vzorce I kolísají ve velmi širokém rozmezí a mohou pokrýt jakékoliv účinné množství. Podle léčeného stavu a způsobu podání může denní dávka aplikované sloučeniny obnášet 0,01 μρ/kg - 10 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,04 gg/kg - 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
U člověka toto množství odpovídá dávce 0,8 μg až 800 mg, s výhodou 3,2 μg až 80 mg za den.
Jednotlivá dávka obsahuje podle vynálezu 1,6 μρ až 200 mg jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I.
• ·
-36Sloučeniny podle vynálezu a jejich adiční soli jsou vhodné pro přípravu farmaceutických kompozic a léčebných prostředků. Farmaceutické kompozice nebo léčiva obsahují jako účinnou látku jednu nebo více sloučenin podle vynálezu nebo jejich adičních solí s kyselinami, popřípadě ve směsi s jinými farmakologicky nebo farmaceuticky účinnými látkami. Léčivo se připraví známým způsobem, přičemž je možno použít obvyklé farmaceutické pomocné látky, nosiče a ředidla.
Jako nosiče a pomocné látky přicházejí v úvahu například takové, které jsou popsány nebo doporučeny jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné oblasti v následujících publikacích: Ullmans Ecyklopádie der technischen Chemie, Sv. 4 (1953), str. 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52 (1963), str. 918 a násl., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., sešit 2, 1961, str. 72 a násl.: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971.
Sloučeniny je možno podávat orálně nebo parenterálně, například intraperitoneálně, intramuskulárně, subkutánně nebo perkutánně. Mohou se též implantovat do tkání.
Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu tobolky, pilulky, tablety, dražé atd. Jednotlivé dávky mohou vedle účinné látky obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, jako je například škrob, cukr, sorbit, želatina, kluzný prostředek, kyselina křemičitá, mastek atd.
Pro parenterální aplikaci se mohou účinné látky rozpustit nebo suspendovat v některém fyziologicky přijatelném rozpouštědle. Jako zřeďovadlo se často používají oleje s přídavkem solubilizátoru, povrchově aktivního činidla, suspenzačního činidla nebo emulgátoru. Jako příklady používaných olejů je možno uvést olivový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej, sojový olej, ricinový olej a sezamový olej.
-37rovněž použít ve formě depotních injekcí prostředků, které mohou být formulovány pomalého uvolňování účinné látky.
........ ·· ·. .
·· · · · · · »·« • · · · ·· · · • · · · • · · *
Sloučeniny je možno nebo tak, implantovaných aby se dosáhlo inertní látky v implantátech se mohou použít například biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako například silikonový kaučuk. Pro perkutánní aplikaci se účinné látky mohou zabudovat také do náplasti.
Jako
Pro přípravu intravaginálních (například vaginální kroužky) nebo intraděložních (například pesary, spirály, IUS, Mířena®) systémů pro lokální použiti, preparovaných aktivními sloučeninami obecného vzorce I, například silikonové nebo polypropylen.
se hodí různé polymery jako polymery, ethylenvinylacetát, polyethylen
Aby se dosáhlo lepši se sloučeniny rovněž biologické dostupnosti účinné látky, mohou formulovat jako cyklodextrinové klathráty.
Za tím účelem se sloučeniny podrobí reakci s α-, β- nebo γ-cyklodextrinem nebo jeho deriváty (PCT/EP95/02656).
Podle vynálezu mohou být sloučeniny enkapsulovány s obecného vzorce I také
Metody
Studie vazby na liposomy.
estrogenové receptory
Vazebná afinita nových selektivních estrogenů se hodnotí v kompetitivních testech za použití 3H-estradiolu jako ligandu na preparátech estrogenových receptorů z prostaty a dělohy potkana. Příprava prostatického cytosolu a testování estrogenových receptorů za použití prostatického cytosolu se povádí podle metody, kterou popsal Testas a spolupracovníci (Testas J. a spol., 1981, Endocrinology 109, 1287-1289).
Příprava děložního cytosolu z dělohy potkana a testováni receptoru za použití ER-obsahujícího cytosolu se v principu provede tak, jak popsali Stack a Gorski (Stack, Gorski, 1985, • 9
-38Endocrinology 117, 2024-2032), s jistými modifikacemi, popsanými Fuhrmannem (Fuhrmann U. a spol. 1995, Contraception 51, 45-52) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují vyšší vazebnou afinitu k estrogenovému receptoru z potkaní prostaty než k estrogenovému receptoru z potkani dělohy. Vychází se z toho, že v potkaní prostatě převažuje EF$ nad ERa, zatímco v potkaní děloze převažuje ERa nad Erp. Jak ukazuje tabulka 1, poměr vazby na prostatický receptor a na děložní receptor u potkanů souhlasí kvalitativně s poměrem relativních vazebných afinit (RBA) pro lidské ERP a ERa (podle Kuipera a spol., 1996, Endocrinology 138, 863-870).
Predikční schopnost testovacího systému „ER-prostatický versus ER-děložni co se týče selektivního účinku na tkáně byla dále potvrzena in vivo studiemi. Co se týče in vivo účinku na kosti a dělohu, účinek sloučenin s preferencí pro prostatický ER je disociován ve prospěch účinku na kosti (tabulka 2).
Studie účinku na kosti
Tři měsíce staré potkaní samice se podrobí ovariektomii a bezprostředně po operaci se jim podává 28 dní jednou denně testovaná sloučenina. Aplikuje se subkutánně v mediu arašídový olej/ethanol. Zvířata se den po poslední aplikaci usmrtí a vypreparuje se tibie a děloha. Děloha se zváží, fixuje a připraví pro histologická studia. Stanovení hustoty kostí se provádí ex vivo na preparovaných dlouhých kostech s použitím pQCT (Quantitative Computer Tomography).
Měření se provádí ve vzdálenosti 4 - 6 mm od kloubové hlavice proximální tibie.
Ovariektomie snižuje hustotu trabekulárních kostí v měřeném rozsahu od přibližně 400 mg Ca2++/cm3 na přibližně
300 mg Ca2++/cm3. Aplikací sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se zamezí, popřípadě utlumí, snižování
hustoty kosti. Hustota kostní hmoty se měří na proximální tibii.
Tabulka 2 ukazuje výsledky pro sloučeninu podle vynálezu estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, sloučeniny příkladů 3, 4, 9, 10 a sloučeniny 7p-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-ethylestra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ίenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol a 7β-θί1^1-θ3^3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol.
Dosažené výsledky ukazují, že tyto sloučeniny mají vyšší vazebnou afinitu k estrogenovému receptoru z potkaní dělohy; u sloučeniny estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu ER(RBA) pro potkaní prostatu je 50 a ER(RBA) pro potkaní dělohu je 9. In vivo se tato situace odráží v silně se lišícím množství estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diolu, které způsobí 50%ní ochranu kostí [3 μς/ζνίζθ] respektive 50%ní stimulaci dělohy [30 μ9/ζνίύβ], vztaženo na úbytek kostní hmoty, nalezený po 28 dnech od ovariektomie u ovariektomizovaných potkaních samic, kterým nebyla podána testovaná látka. Na rozdíl od zvířat, na kterých byla provedena jen simulovaná operace bez ovariektomie, je tento úbytek měřitelný.
Účinek sloučenin podle vynálezu na cévní soustavu se určuje na modelu ApoE-knockout-myší, jak popsal Elhage a spolupracovníci (Elhage R. a spol., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17, 2679-2684).
Pro důkaz účinku estrogenů na mozkové funkce se použije mRNA-exprese oxytocinového receptoru jako surogátový parametr (Hrabovszky E. a spol. 1998, Endocrinology 1339, 2600-2604). Ovariektomizovaným potkaním samicím se podává po dobu 7 dní testovaná látka nebo vehikulum (subkutánní nebo orální aplikace, 6 krát denně). Sedmého dne po prvé aplikaci se zvířata dekapitují, určí se váha dělohy, a hladina oxytocinového receptoru MRNA se zkoumá na vhodných mozkových ♦ · · · řezech pomoci in šitu hybridizace. Stanoví se hodnoty ED50 pro stimulaci růstu dělohy a indukci oxytocinového receptoru mRNA.
Jiná možnost, jak dokázat in vivo disociovaný estrogenní účinek sloučenin podle vynálezu, pozůstává v tom, že se potkanům aplikuje jediná dávka sloučenin podle vynálezu a měří se účinek na expresi 5HT2-receptového a serotonintrasporterového proteinu a na hladinu mRNA v oblastech mozku, které jsou bohaté na ERp. Účinek na LH-sekreci se měří ve srovnání s účinkem exprese serotoninového receptoru a serotonintransporteru. Látky se silnější vazbou na estrogenní receptor potkaní prostaty než na estrogenní receptor potkaní dělohy jsou účinnější co se týče zvýšení exprese serotoninového receptoru a serotonintrasporteru ve srovnání s jejich pozitivním účinkem na rozdělení LH. Hustota serotoninového receptoru a serotonintransporteru se určuje na řezech mozku pomocí radioaktivních ligandů a odpovídající mRNA pomocí in šitu hybridizace. Metoda je popsána v literatuře (G. Fink a B.E.H. Sumner, 1996, Nátuře 383, 306; B.E.H. Sumer a spol., 1999, Molecular Brain Research).
Příprava sloučenin podle vynálezu
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, t.j. modifikovaných anebo substituovaných derivátů estra-1,3,5(10)-trien3,16ξ-άίο1ύ se používají především dvě obecně použitelné syntetické strategie.
Prvá strategie se vyznačuje tím, že se 3,16-chráněné deriváty estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιβξ-diolů, popřípadě i volné dioly, podrobí modifikaci v jednotlivých polohách skeletu.
Typickým příkladem je syntéza 11-nitrátových esterů. Výchozí sloučeninou je známý diacetát estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diolu (J. Biol. Chem., 1955, 213, 343), který se nejprve oxiduje v polohách C(9) a C(ll) metodou podle Sykse a spolupracovníků (Tetrahedron Letters 1971, 3393). Reduktivní odstranění benzylové hydroxylové skupiny na C(9) poskytne přímo 11-nitrát • ·
estra-1,3,5(10)-trien-3,11β,Ιββ-triolu, chráněný jako diacetát. Inverzí C(16)-hydroxylové skupiny se po zmýdelnění získá epimerní 11-nitrátový ester estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu. Uvedené schéma je však možno provést i obráceně, a to tak, že se diacetát estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu použije jako výchozí sloučenina. Tímto způsobem se získá nejprve 11-nitrátový ester 16a-hydroxylové řady. Další sloučeniny, resultující z meziproduktů, jako například 11-nitrátové estery estra-1,3,5(10)-trien-3,9,11β,Ιβξ-tetraolu, se rovněž získají po odštěpení chránících skupin na C(3), C(16).
Druhou cestu nabízejí odpovídajícím způsobem modifikované analogy estronu. Mnoho jich bylo připraveno známými postupy (charakteristické, ale nikoliv omezující syntetické postupy, potřebné k získání reprezentativních substitučních vzorů na estronovém skeletu, rovněž v kombinaci více substituentů, je možno nalézt v následujících publikacích: pro C(l) J. Chem.
Soc. (C) 1968, 2915; pro C(7) Steroids 54, 1989, 71; pro C(8a) Tetrahedron Letters 1991, 743; pro 0(8β) Tetrahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; pro C(ll) J. Steroid. Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 a J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; pro C(9) DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perkin I, 1996, 1269; pro C(13a) Mendeleev Commun. 1994, 187; pro Ο(14β) Z. Chem. 23, 1983, 410). Přesun kyslíkové funkce (Z. Chem. 1970, 221) v těchto odpovídajících estronových analozích z C(17) na C(16) znamená flexibilní přístup k sloučeninám podle vynálezu. Hodí se k tomu ale i nové deriváty estronu.
Při zavedení substituentu do polohy 7 steroidního skeletu vznikají většinou směsi 7a- a 7β-3ίβΓΘθί3θΐηβΓύ. Ty se dají odborníkovi známými metodami, například chromatografii, oddělit na jednotlivé izomery.
-42Připad C(3)-methyletheru 8a-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu (Bull. Soc. Chim. France 1967, 561) je podrobně popsán jako příklad. Po převedení ketonu na sulfonylhydrazon, nejjednoduššeji reakcí s fenylsulfonylhydrazidem, následuje odbourávací reakce na olefin C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10,
221-222; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-1981), na který se regio- i stereoselektivně aduje kyselina bromná. Reduktivní dehalogenace a odstranění chránící skupiny na C(3) poskytne 16p-alkohol, který se může známými metodami převést na 16aepimer.
Další variantou pro zavedení hydroxylové skupiny na atom C(16) je hydroborace 16(17)-dvojné vazby stericky náročnými borany.
Je známo, že tato reakce vede k 16-oxidovaným produktům (Indián
J. Chem. 1971, 9, 287-288). Podle toho reakce 3-methoxyestra-1,3,5(10),16-tetraenu a 3-methoxy-18a-homoestra-l,3,5(10),16— tetraenu s 9-borabicyklo[3.3. ljnonanem, následovaná oxidací alkalickým peroxidem vodíku, poskytuje odpovídající 16a-hydroxyestratrieny. Přitom vznikají při této reakci v malé míře i epimerní 16p-hydroxysteroidy. Po odštěpení 3-methoxylové skupiny se získají estra-1,3,5(10)-3,16a-dioly. Inverzí konfigurace na atomu C(16), například Mitsunobuovou reakcí (Synthesis 1980, 1) se opět získají 16p-hydroxyestratrieny. Širokou použitelnost uvedených syntetických cest je možno demonstrovat na dalších příkladech, například na
3-methoxy-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien~17-onu (Helv. Chim. Acta 1967, 281) nebo na 1,3-dimethoxyestra-l, 3,5(10)-trien-17-onu (J. Org. Chem. 1967, 32, 4078) .
Příprava středních C(16)-C(17) olefinických meziproduktů není omezena jen na arylsulfonylhydrazonovou metodu. Pro případ, že steroidní skelet nese substituenty, které nesnášejí alkalické reakční podmínky při olefinaci, přicházejí jako alternativy v úvahu i jiné postupy, zvláště převedení C(17)-ketonů na • · • · ·· ·· ·· ·· vinyljodidy (Tetrahedron 1988, 147) nebo enoltrifláty (Tetrahedron Letters 1984, 4821) a jejich následná redukce.
Pokud se zvolí cesta přes C(16)-ketoderiváty, které se následně převedou na C(16β)-alkoholy, respektive inverzí na
C(16a)-alkoholy, pak je možno zvolit také C(17)~ -> C(16) transpozici ketonové skupiny. Pro konkrétní případ odkazujeme na literaturu (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1976, 1350).
16- Hydroxyestratrieny podle vynálezu, fluorované na uhlíkových atomech C(15) a C(17), se mohou připravit hydroborací
15-fluorestra-1,3,5(10),16-tetraenů respektive
17- fluorestra-l,3,5(10),16-tetraenů stericky náročnými borany a následnou oxidací alkalickým peroxidem vodíku. Tak například
15-fluorestra-l,3,5(10),16-tetraeny je možno syntetizovat z 15-hydroxyestra-l,3,5(10)-trien-17-onů. Napřed je nutné sekundární hydroxylovou skupinu na uhlíkovém atomu C(15) nahradit atomem fluoru. Za tím účelem se může například 15a-hydroxyestron (přístupný jak je popsáno v patentovém spisu US-PS 3375174) převést známým způsobem na Ιδβ-ίΙυοηθβίΓοη tak, že se podrobí reakci s diethylaminosulfurtrifluoridem a na odpovídající 15a-mesylát se působí tetra-n-butylamoniumfluoridem (J. Chem. Res.(M) 1979, 4728-4755). Takto přístupné 15β-ίluorestra-1,3,5(10)-trien-17-ony se převedou na tosylhydrazony, které Bamfordovou-Stevensovou reakcí poskytnou
15- fluorestra-l,3,5(10),16-tetraeny, které jsou potřebné pro zavedení 16-hydroxylové skupiny. 17-Fluorované 16-hydroxyestratetraeny, které jsou výchozími sloučeninami pro 17-fluorované
16- hydroxyestratrieny, jsou přístupny známými metodami. Odpovídající ketony lze převést na geminální difluoridy reakcí se sulfurtetrafluoridem (J. Org. Chem. 1971, 36, 818-820) nebo s dialkylaminosulfurtrifluoridy (US-PS 3976691). Z těchto geminálních difluoridů je možno eliminovat fluorovodík zahříváním s kysličníkem hlinitým v inertním rozpouštědle podle patentového spisu US-PS 3413321, čímž se získají fluorolefiny. Tyto fluorolefiny jsou nadto přístupné přímo z ketonů reakcí
-44• ·
s diethylaminosulfurtrifluoridem v polárních rozpouštědlech v přítomnosti silných kyselin, jako je například dýmavá kyselina sírová (US-PS 4212815).
17-Fluorestra-l,3,5(10),16-tetraen-3-ol, popsaný v patentovém spisu US-PS 3413321, se může po reakci se stericky náročným boranem a následné oxidaci alkalickým peroxidem vodíku převést na 17β-fluorestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-ol.
Jako další modifikace může být vhodné zavedení dvojných vazeb. Vedle toho, že mají farmakologický význam jako selektivní estrogeny ve smyslu předloženého vynálezu, tyto nenasycené deriváty představují cenné meziprodukty pro syntézu nových
16-hydroxyestra-l, 3,5(10)-trienů. Syntetická cesta k zavedení 9(11)-dvojné vazby je následující: steroidy s aromatickým kruhem A se převedou reakcí s dimethyldioxiranem na 9a-hydroxysteroidy; dehydratace těchto 9a-hydroxysteroidů vede k estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenům (Tetrahedron 1994, 50, 10709-10720). Působením in šitu generovaného dimethyldioxiranu na 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyldiacetát se může připravit odpovídající 9a-hydroxysloučenina. Dehydratace tohoto terciárního alkoholu vede k 18a-homoestra-
-1,3,5(10) , 9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetátu. Jeho zmýdelněním se získá 18a-homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diol.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se připravuji tak, jak je popsáno v příkladech provedení vynálezu. Další sloučeniny obecného vzorce I je možno získat analogickými postupy za použití činidel, která jsou homologická k činidlům, popsaným v příkladech.
Etherifikace a/nebo esterifikace volných hydroxylových skupin se provádí metodami, které jsou pro odborníka běžné.
A ·
-45Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8a-Estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol
3-Methoxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-17-on-17-fenylsulfonylhydrazon
K suspenzi 5,68 g (20 mmol) 3-methoxy-8a-estra-l, 3, 5(10) trien-17-onu a 4,30 g (25 mmol) hydrazidu kyseliny benzensulfonové v 70 ml ethanolu se přidají 3 kapky koncentrované kyseliny solné a směs se mohutně míchá při teplotě lázně 80 - 90 °C po dobu 3 hodiny. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený hydrazon odsaje, promyje se trochou studeného ethanolu a vysuší se ve vakuu. Získá se 8,10 g (92 %) produktu, t.t. 183 - 185 °C.
3-Methoxy-8a-estra-l,3,5(10),16-tetraen
Suspenze 8,10 g (18,5 mmol) hydrazonu z předchozího pokusu ve 140 ml suchého etheru se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C za vyloučení vlhkosti (argonová atmosféra). Pak se přikape 36 ml roztoku methyllithia (57 mmol) v etheru, odstraní se chladicí lázeň a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při laboratorní teplotě. Reakce se ukončí ochlazením reakční směsi na 0 °C a opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) za mohutného míchání. Přidá se ethylacetát, organická fáze se promyje vodou a solankousolankou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (95:5). Získá se 3,60 g (72 %) produktu.
17a-Brom-3-methoxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-ΐββ-οΐ
K roztoku 3,40 g (12,67 mmol) olefinu z předešlé preparace v 75 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5 ml vody a pak se za
-46• · mohutného mícháni přidá v jedné dávce 2,80 g (15,75 mmol) N-bromsukcinimidu. Po 4,5 hodinách při laboratorní teplotě se reakční směs nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nejprve vodou, pak solankou, a pak se suší nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě toluen-aceton (9:1). Získá se 3,50 g (75 %) produktu ve formě oleje.
3-Methoxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-ΐββ-οΐ
3,50 g (9,60 mmol) 17a-3-methoxy-8a-estra-l, 3, 5(10)^ίβη-ΐββ-οΐυ, 3,50 g (12,03 mmol) tributylcínhydridu a 50 mg azobisisobutyronitrilu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání refluxuje v argonové atmosféře po dobu 2 hodiny. Pak se reakční směs nechá zchladnout, zahustí se ve vakuu na rotačním odpařováku a odparek se vyjme do ethylacetátu (300 ml). Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou solnou, vodou a solankou, a pak se vysuší nad síranem sodným. Zbytek po odpaření se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethylacetát (9:1). Výtěžek produktu je 2,70 g (98 %) .
8a-Estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (1)
Roztok 1,10 g (3,80 mmol) methyletheru s předchozího pokusu v 35 ml 1,2 M roztoku diisobutylaluminia v toluenu se za vyloučení vlhkosti v argonové atmosféře vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Reakční směs se pak ochladí v ledové lázni a za míchání se rozloží opatrným přidáním směsi vody a kyseliny octové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se důkladně ethylacetátem a organická fáze se zahustí ve vakuu. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 679 mg (65 %), t.t. 181 - 182 °C. Optická rotace:
[a]D +13,6° (c 0,52; CH3OH).
• · * ·
-479 · · · · · *« · ···· ·· ·· * · * · · ·* v · ··♦ ·· ··· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·♦
Příklad 2
8oc-Estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol
3-Methoxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol
Ke směsi 1,50 g (5,24 mmol) 3-methoxy-8a-estra-l,3,5(10)trien-16p-olu, 2,06 kyseliny mravenčí v 1,22 ml (7,85 mmol) Pak se reakční směs g (7,85 mmol) trifenylfosfinu a 10 ml toluenu se pomalu přikape diethylazodikarboxylátu ve 2 ml hodiny při laboratorní (300 ml), organická fáze se se nad síranem sodným. Po
0,3 ml za mícháni toluenu.
míchá ještě 2 teplotě. Pak se přidá ethylacetát promyje vodou a solankou odpaření rozpouštědla se na silikagelu v soustavě a vysuší surový produkt podrobí chromatografii hexan-aceton (gradient až do poměru
4:1). Získá se 1,40 g 16a-formiátu, který se zmýdelní působením 50 ml 3%ního methanolického hydroxidu draselného při laboratorní teplotě jednu kyselinou solnou, produkt organická fáze se promyje síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethanethylacetát (gradient až do poměru 7:3).
hodinu. Směs se pak okyselí zředěnou se vyjme do ethylacetátu (300 ml), vodou a solankou a vysuší se nad
Výtěžek 940 mg (63 %).
8a-Estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (2) předchozího pokusu ve toluenu se za
Roztok 740 mg (2,58 mmol) methyletheru s 25 ml 1,2 M roztoku diisobutylaluminia v vyloučení vlhkosti v argonové atmosféře vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny (teplota lázně 130 °C). se pak ochladí v ledové lázni a opatrně se rozloží směsi vody a kyseliny octové. Vzniklá sraženina se promyje se důkladně ethylacetátem a organická fáze ve vakuu. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 323 mg (46 %), t.t. 239 - 240 °C.
Reakční směs přidáním odsaje, se zahustí [Cl] D +19,8° (c 0,52; CH3OH) .
« · · «
-48Přiklad 3
7a-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol
17-Fenylsulfonylhydrazon 3-methoxy-7a-methylestra-l, 3,5(10)trien-17-onu
Ze 4,70 g (15,75 mmol) 3-methoxy-7a-methylestra-l,3,5(10)trien-17-onu se získá 4,70 g (66 %) odpovídajícího fenylsulfonylhydrazonu, který po ochlazení reakční směsi vykrystaluje, t.t. 167 - 170 °C.
3-Methoxy-7a-methylestra-l,3,5(10),16-tetraen
Olefinací 4,40 g (9,72 mmol) fenylsulfonylhydrazonu z předešlého pokusu se získá 2,35 g (85 %) olefinu, který se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě hexanethylacetát (9:1) a po krystalizaci z ethanolu tvoří bílé šupinky, t.t. 114 - 116 °C.
17a-Brom-3-methoxy-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-ΐββ-οΐ
Tento bromhydrin se připraví ze 2,00 g (7,08 mmol) olefinu z předchozího pokusu. Výtěžek 2,14 g (80 %) produktu, t.t.
145 - 146 °C (rozklad) (ether-pentan).
3-Methoxy-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-ΐββ-οΐ
Z 1,94 g (5,12 mmol) bromidu z předchozího pokusu se reduktivní dehalogenací připraví 1,40 g (91 %) amorfního produktu.
7a-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (3)
Štěpení 1,40 g (4,66 mmol) methyletheru, připraveného v předchozím experimentu, poskytne 1,25 g (92 %) diolu, t.t. 209 - 210 °C (aceton-hexan), [a]D +73,8°(c 0,50; CH3OH).
« * · t · 4 • · « « · · • φ « ·«·« ·
Φ ♦ Φ · » · · ·
Příklad 4
7a-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol (4)
Z 0,74 g (2,58 mmol) 3,16p-diolu se epimerací a zmýdelněním na C(16) připraví 0,434 g (59 %) Ιβα-derivátu, t.t. 217 - 219 °C (aceton-hexan), [a]D +84,4°(c 0,52; CH3OH).
Příklad 5
1-Methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol
17-Fenylsulfonylhydrazon 1,3-dimethoxyestra-l,3,5(10)-trien-17onu
Ze 3,14 g (10 mmol) 1,3-dimethoxyestra-l,3,5(10)-trien-17-onu se podle obecného předpisu pro tvorbu hydrazonů získá 4,0 g (85 %) 17-fenylsulfonylhydrazonu, který vykrystaluje z reakční směsi, t.t. 200 - 202 °C.
1.3- Dimethoxyestra-l,3,5(10),16-tetraen
Olefinací 4,0 g (8,54 mmol) hydrazonů z předchozí preparace se získá 1,96 g (76 %) tetraenu, který se po chromatografii překrystaluje z ethanolu, t.t. 109 - 111 °C.
1.3- Dimethoxyestra-l,3,5(10)-trien-ΐββ-οΐ
Z 1,50 g (5,03 mmol) olefinu z předchozí preparace se získá převedením na bromhydrin a dehalogenací 0,872 g (55 %) Ιββ-alkoholu.
1.3- Dimethoxyestra-l, 3, 5 (10) -trien-16oc-ol
Inverze 0,50 g (1,58 mmol) Ιββ-alkoholu poskytne 0,46 g (92 %) 16a-epimeru.
-501·*·
1-Methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol (5)
Z 0,25 g (0,79 mmol) 1,3-dimethoxyderivátu se monodemethylaci získá 0,18 g (75 %) methoxydiolu. Po rozetření v toluenu produkt taje při 90 - 93 °C.
Příklad 6
1-Methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (6)
Demethylací 0,35 g (1,11 mmol) dimethoxyderivátu v 16a-řadě se získá 0,218 g (65 %) monomethyletheru, t.t. 240 - 242 °C (aceton-chloroform).
Příklad 7
3,11β,Ιββ-trihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-ll-nitrát
3,16p-Diacetyloxyestra-l,3,5(10)-trien
Ke směsi 8,00 g (29,4 mmol) estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diolu a 50 ml pyridinu se při laboratorní teplotě přidá za míchání ml acetanhydridu a směs se nechá reagovat přes noc. Pak se reakční směs nalije do ledové vody (3 litry), přičemž se produkt vyloučí jako sraženina. Ta se odsaje na fritě, promyje se důkladně destilovanou vodou, vysuší se a rozpustí se v dichlormethanu (500 ml). Organická fáze se promyje zředěným roztokem bikarbonátu a vodou a vysuší se nad síranem sodným. Zbytek po odpaření se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 8,40 g (80 %).
3,16p-Diacetyloxy-9,Ιΐβ-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-11-nitrát
K suspenzi 7,85 g (22,0 mmol) 3,Ιββ-diacetyloxyestra-l,3,5(10)— trienu ve 200 ml zředěné (90%ní) kyseliny octové se za míchání
• · ···· ·· ·* ·· •
• • • • · • · • · • ·
• • • • * • * • 9 •
« • • · • r · • · · •
• • · • · • · • ·
·· ·« ·· « * Φ · ·· ·
přidá 60,31 g (110 mmol) ceramonnitrátu po dávkách během deseti minut. Steroidní edukt se v průběhu reakce rozpustí. Po pěti hodinách se reakční směs nalije do ledové vody (6 litrů) a žlutočervená sraženina se odsaje a vysuší se na vzduchu. Surový produkt se pak rozpustí v kyselině octové (600 ml), organická fáze se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Červenohnědý surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethylacetát (9:1). Výtěžek 5,10 g (53 %), t.t. 173 - 175 °C (aceton-hexan).
3,Ιδβ-Diacetyloxyestra-l,3,5(10)-trien-llp-ol-ll-nitrát
K roztoku 2,42 g (5,58 mmol) 3,16p-diacetyloxyestra-1,3, 5(10)-trien-9,Ιΐβ-diol-ll-nitrátu a 2,90 ml (18,31 mmol) triethylsilanu v 60 ml suchého dichlormethanu, vychlazenému na -15 °C, se za míchání přikape 5,0 ml etherátu fluoridu boritého. Směs se nechá reagovat jednu hodinu při -15 °C a pak další hodinu při 0 °C. Pak se reakční směs nalije za míchání do ledové vody, obsahující bikarbonát. Směs produktů se extrahuje do dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Po odpařeni se surový produkt chromatografuje na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (gradient až do 7:3). Výtěžek 1,58 g (68 %), t.t. 188 - 190 °C (aceton-hexan).
3,11β,16β-Trihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-ll-nitrát (7)
K roztoku 1,31 g (3,14 mmol) diacetátu z předchozího pokusu v 60 ml dichlormethanu se přidá 20 ml methanolického roztoku hydroxidu draselného (3%ní) a směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 4 hodiny. Pak se k reakční směsi přidá 500 μΐ kyseliny octové, zředí se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se překrystaluje z dichlormethanu. Výtěžek 874 mg (83 %), t.t.
170 - 171 °C (rozklad), [a]D +68,9°(c 0,52; CH3OH) .
-52Přiklad 8
3,11β,16a-Trihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-ll-nitrát (8)
K roztoku 820 mg (2,46 mmol) 3,16β^ίο1η ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,26 g (8,62 mmol) trifenylfosfinu a 325 μΐ kyseliny mravenči. Pak se k tomuto roztoku při laboratorní teplotě přikape pomalu 1,34 ml (8,62 mmol) diethylazodikarboxylátu. Po přidání se reakční směs míchá ještě 30 minut při laboratorní teplotě a pak se nalije do vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se pak vyjme do 20 ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 10 ml methanolického roztoku hydroxidu draselného (3%ní) a směs se míchá za nepřístupu vzdušného kyslíku 2,5 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se okyselí zředěnou kyselinou solnou, extrahuje se dichlormethanem (200 ml), promyje se vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-aceton (gradient do 4:1). Výtěžek 704 mg (85 %) produktu ve formě pěny; [a]D +71,4° (c 0,50, CH3OH) .
Příklad 9
18a-Homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3-Methoxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
K roztoku 7,41 g 3-methoxy-18a-homoestra-l,3,5(10),16-tetraenu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod ochranným plynem přidá 6,6 g 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu. Reakční směs se pak míchá při laboratorní teplotě až do úplného zreagování, a pak se rozloží 75 ml vody. Po skončeném vývoji plynu se přidá 45 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného a přikape se pomalu za chlazení 45 ml roztoku peroxidu vodíku (30%ní). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se extrahuje ethylacetátem. Chromatografíe surového produktru na silikagelu v soustavě * · · · · · ·· ·· • · · · · · • · ♦ · · · ·
-53cyklohexan-ethylacetát (3:1) poskytne 6,03 g 3-methoxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu, který po krystalizací z methanolu tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 109 - 111 °C; [a]D +71°(c 1,02; chloroform).
18a-Homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (9)
K suspenzi 2 g 3-methoxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu ve 40 ml toluenu se pod ochranným plynem přikape ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (30%ní obj.) v toluenu a směs se vaří pod zpětným chladičem do úplného skončení reakce (přibližně 10 hodin) K ochlazené reakčni směsi se přidá 10,6 ml ethanolu a za chlazení opatrně 32 ml zředěné (1:1) kyseliny solné. Po extrakci ethylacetátem se získá 1,85 g surového 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu. Krystalizace z ethylacetátu poskytne 1,34 g bezbarvých krystalů, t.t. 194 - 198 °C; [a]D +69°(c 0,99; dioxan).
Příklad 10
18a-Homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (10)
K roztoku 0,5 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu ve ml toluenu se přidá 3,66 g trifenylfosfinu a 3,42 g kyseliny
4-nitrobenzoové. K roztoku se pak pomalu přikape 6,4 ml roztoku diethylazodikarboxylátu (40%ní roztok v toluenu). Po hodinách při laboratorní teplotě se reakčni směs zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se.
Získaný produkt se rozpustí ve 30 ml methanolu a k roztoku se přidá 4,82 g uhličitanu draselného. Směs se míchá při laboratorní teplotě, až je zmýdelnění ukončeno. Hlavní množství methanolu se oddestiluje a odparek se vyjme do ethylacetátu. Roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštěni se získá 0,45 g surového
-5418a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diolu. Krystalizaci z ethylacetátú se získá 0,26 g bezbarvých krystalů, t.t. 210 - 213 °C; [a]D +67°(c 1,01; dioxan).
Přiklad 11
18a-Homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diol
18a-Homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyldiacetát
Směs 1 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu, 4 ml pyridinu, 4 ml acetanhydridu a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu se nechá stát přes noc. Pak se nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji roztokem síranu měďnatého (10%ní) a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Získá se 1,32 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyldiacetátu ve formě bezbarvé pěny; [a]D +50°(c 1,08; chloroform).
18a-Homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetát
Ke směsi 12 ml methylenchloridu, 18 ml vody, 15 ml acetonu, 5,4 g hydrogenkarbonátu sodného a 12 mg tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu se přidá 1,32 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyldiacetátu. Po zchlazení na teplotu 10 °C se přidá postupně 11,1 g monopersulfátu draselného (Caroat®) . Reakční směs se míchá při 10 °C po dobu 4,5 hodiny. Pak se oddělí soli filtrací přes fritu a organická fáze filtrátu se oddělí. Vodní fáze se ještě jednou extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytne 1,73 g surového 9a-hydroxy18a-homoestra-l, 3,5 (10) -trien-3,16oc-diyldiacetátu. Ten se rozpustí ve 12 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na teplotu 10 °C a přidá se k němu 0,16 ml 70%ní kyseliny sírové. Po skončené reakci se k reakční směsi přidá hydrogenuhličitan sodný a organická fáze se oddělí. Po vysušení a odpaření • · · · • ·
rozpouštědla se získá 1,33 g hnědého oleje, který se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (3:1). Získá se tak 0,63 g 18a-homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetátu ve formě bezbarvé pěny;
[a]D +123°(c 1,02; chloroform).
18a-Homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diol (11)
K roztoku 0,63 g 18a-homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetátu v 50 ml methanolu se přidá 4,72 g uhličitanu draselného a směs se míchá při laboratorní teplotě až do úplného zmýdelnění. Většina methanolu se pak oddestiluje a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se získá 0,49 g 18a-homoestra-l,3,5(10) , 9(11)-tetraen-3,16a-diolu ve formě nažloutlých krystalů,
t.t. 196 - 202 °C; [a]D +163° (c 1; dioxan).
Příklad 12
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diol
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetát
Z 19,9 g (55,82 mmol) estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diyldiacetátu se připraví 12,69 g (35,8 mmol; 64 %) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetátu analogicky, jak je popsáno v příkladu 11.
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diol (12)
Ze 12,5 g (35,26 mmol) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diyldiacetátu se zmýdelněním analogicky podle příkladu získá 9,53 g (35,26 mmol; 99 %) estra-1,3, 5(10) , 9(11)-tetraen-3,Ιβα-diolu ve formě téměř bezbarvých krystalů.
-56Krystalizace z ethylacetátu poskytne bezbarvé krystaly,
t.t. 237 - 244 °C; [a]D +163°(c 1,12; dioxan).
Přiklad 13
13a-Estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3-Methoxy-17-tosylhydrazono-13a-estra-l,3,5(10)-trien
Směs 2,5 g (8,79 mmol) 3-methoxy-13a-estra-l, 3, 5(10)-trien-17-onu a 1,96 g (10,55 mmol) tosylhydrazidu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem s 15 ml směsi ethanolu a ledové kyseliny octové (4:1, obj./obj.). Ochlazená reakční směs se pak rozloží roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší nad síranem hořečnatým. Získaný tmavohnědý olej se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (4:1). Získá se 2,49 g bezbarvé amorfní tuhé látky; [a]D -58°(c 0,99; dioxan).
3-Methoxy-13a-estra-l,3,5(10),16-tetraen
K suspenzi 2,43 g (5,37 mmol) 3-methoxy-17-tosylhydrazono-13a-estra-l,3,5(10)-trienu ve 20 ml bezvodého methylterc-butyletheru se pomalu přikape 1,61 ml 10 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se k ní za chlazení přikape 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po oddělení organické fáze se vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyj! vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Surový produkt (2,1 g hnědého oleje) se podrobí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 0,81 g 3-methoxy-13a-estra-l,3,5(10),16-tetraenu ve formě bezbarvého oleje; [a]D -6°(c 0,94; chloroform).
3-Methoxy-13a-estra-l,3,5(10)trien-16a-ol
3-Methoxy-13a-estra-l,3,5(10),16-tetraen (0,81 g; 3 mmol) se rozpustí pod ochranným plynem v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,73 g 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu. Směs se míchá při laboratorní teplotě až do úplného zreagování. Pak se rozloží 15 ml vody. Po skončení vývoje plynu se přidá 7,8 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného. Pak se do reakční směsi za chlazení pomalu přikape 7,8 ml 30%ního roztoku peroxidu vodíku, směs se míchá ještě 1 hodinu při laboratorní teplotě a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (4:1), čímž se získá 604 mg 3-methoxy-13a-estra-l,3,5(10)-trien-16a-olu ve formě bezbarvého oleje.
13a-Estra-l, 3,5(10)trien-3,16a-diol (13)
3-Methoxy-13a-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol (0,55 g) se rozpustí pod ochranným plynem v 10 ml toluenu zahorka. K tomuto roztoku se přikape směs 2,3 ml diisobutylaluminiumhydridu a
5,5 ml toluenu a směs se vaří pod zpětným chladičem do úplného zreagování (přibližně 4 hodiny). K ochlazené reakční směsi se přidá 2,1 ml ethanolu a pak za chlazení opatrně 6 ml zředěné (1:1) kyseliny solné. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promyje do neutrální reakce a vysuší se nad síranem hořečnatým. Získá se 362 mg 13a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu, který po překrystalování z methanolu tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 224 - 231 °C; [a]D +61°(c 1,13; pyridin).
• · • ·
Přiklad 14
9p-Estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3-Methoxy-17-tosylhydrazono-9p-estra-l,3,5(10)-trien
Připraví se analogicky, jak je popsáno v příkladu 13. Je to bezbarvá pěna.
3-Methoxy-9P~estra-l,3,5(10),16-tetraen
Připraví se analogicky jako v příkladu 13. Je to bezbarvý olej.
3-Methoxy-9p-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol
Připraví se analogicky jako v příkladu 13. Je to bezbarvý olej.
9P~Estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (14)
Připraví se analogicky jako v příkladu 13. Jsou to bezbarvé krystaly, t.t. 140 - 145 °C; [a]D -91°(c 0,98; dioxan).
Příklad 15
3,Ιβα-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-ll-on
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10) ,9(11)-tetraen
Ke 32 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se pod ochranným plynem přidá 4 g hydridu sodného (80%ní v parafinovém oleji, 25,52 mmol). K této směsi se přikape roztok 7,67 (26,97 mmol) 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném vývoji plynu se přidá 13,84 g (80,91 mmol) benzylbromidu. Po skončené reakci se reakční roztok přikape zvolna do vody (cca 1 litr). Extrakce ethylacetátem poskytne 14 g hnědého oleje. Chromatografii na silikagelu se získá 10,2 g (21,9 mmol; 81,3 %) « · • ·
3,16a-bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraenu ve formě bezbarvého oleje; [a]D +110°(c 1,01; chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-lla-ol
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen (10 g, 21,5 mmol) se pod ochranným plynem rozpustí v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se přidá 12,9 g (107,61 mmol) katecholboranu a 0,99 g (43,1 mmol) lithiumborohydridu. Po skončené reakci se reakční směs opatrně rozloží 100 ml vody, přidá se 95 ml 3 N hydroxidu sodného a za chlazení se přikape 95 ml 30%ního peroxidu vodíku. Směs se míchá ještě 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (4:1), výtěžek 8,73 g (18,08 mmol; 84 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien—lla-olu ve formě bezbarvé pěny; [a]D -48° (c 0,96; chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-ll-on (15)
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-lla-ol (0,89 g, 1,84 mmol) se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 0,98 g (4,6 mmol) pyridiniumchlorochromátu. Směs se míchá 4 hodiny, pak se zředí tetrachlormethanem a filtruje se přes silikagel. Filtrát se zahustí a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexanethylacetát (4:1). Získá se tak 0,63 g (1,31 mmol; 71 %)
3,16a-bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-ll-onu ve formě bezbarvé tuhé látky; [a]D +177° (c 0,96; chloroform); IČ (vC=O) : 1705 cm'1.
• ·
-60- ·..··..* ·..··..*
Přiklad 16
3,16a-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-ll-on
3,16a-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen
Z 8,7 g (32,17 mmol) estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16a-diolu se připraví 12,83 g (28,47 mmol; 88 %) 3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu analogicky jako v příkladu 15; bezbarvý olej, [a]D +96° (c 1; chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-lla-ol
Analogicky jako v příkladu 15 se ze 12,74 g (28,27 mmol)
3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu připraví 9,43 g (20,2 mmol; 71 %) 3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-lla-olu ve formě bezbarvé tuhé látky; [a]D -44°(c 1,02; chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-ll-on (16)
Analogicky jako v příkladu 15 se ze 3 g (6,4 mmol)
3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-lla-olu připraví 1,91 g (4,09 mmol; 64 %) 3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)— trien—11-onu; [a]D +197° (c 0,94; chloroform).
IČ (vC=O) : 1709 cm’1.
Příklad 17
9a-Methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3,Ιβα-Bis(benzyloxy)-9a-methyl-18a-homoestra-l, 3,5(10)-trien-ll-on
Pod ochranným plynem se do roztoku 0,8 g (7,13 mmol) terc-butoxidu draselného ve 2,26 ml terc-butanolu přikape • · · · · · • · · · · · ·
-61roztok 0,8 g (1,66 mmol) 3,16a-bis(benzyloxy)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-ll-onu v 15,57 ml methyljodidu. Po 15 minutách se reakční směs rozloží 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Extrakcí ethylacetátem a odpařením se získá žlutá pěna, která se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (7:1). Získá se 0,6 g (1,21 mmol; 73 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-9oc-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)—trien-11-onu ve formě bezbarvé pěny; [a]D +216° (c 1,03; chloroform); IČ (vC=O) : 1705 cm’1.
3,16a-Bis(benzyloxy)-9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien
Ke směsi 0,76 g (1,54 mmol) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-ll-onu a 5 ml triethylenglykolu sě přidá roztok 2,16 g (38,15 mmol) hydroxidu draselného v 15 ml triethylenglykolu a 1,54 g (30,8 mmol) hydrazinhydrátu. Vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 210 °C. Pak se do směsi přidá nasycený roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí zředěnou kyselinou solnou, vodou a roztokem chloridu sodného. Po odpaření se surový produkt podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (14:1). Získá se tak 0,66 g (1,37 mmol; 89 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trienu ve formě bezbarvého oleje;
[a]D +47° (c 0,93; chloroform).
9a-Methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (17)
K roztoku 0,65 g (1,37 mmol) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(lO)-trienu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,65 g palladia na uhlí (10 % Pd) a směs se podrobí hydrogenaci. Po skončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahusti, čímž se získá 0,4 g (1,33 mmol; 97 %) 9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu, který po ·· ··· · ·· · · • · · · · · · · -62- : : ·. . : :.-. . : ···· · · · · · ·· · · · · · · překrystalování z methanolu tvoři bezbarvé krystaly,
t.t. 210 - 215 °C; [oc]D + 72° (c 0,99; dioxan).
Příklad 18
9a-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3,16a-Bis (benzyloxy) -9oc-methylestra-l, 3, 5 (10)—trien-ll-on
Analogickým způsobem jako v příkladu 17 se z 0,497 g (1,06 mmol) 3,16a-bis(benzyloxy)estra-1,3,5(10)—trien-ll-onu získá 0,379 g (0,78 mmol; 73 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methylestra-l,3,5(10)—trien-ll-onu ve formě bezbarvé pěny;
[a]D +231° (c 1,03; chloroform); IČ(vC=O): 1709 cm-1.
3,16a-Bis(benzyloxy)-9a-methylestra-l,3,5(10)—trien
Analogicky jako v příkladu 17 se z 0,715 g (1,48 mmol)
3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methylestra-l,3,5(10)—trien-ll-onu získá 0,458 g (0,98 mmol; 66 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methylestra-l,3,5(10)—trienu ve formě bezbarvého oleje;
[a]D +61° (c 1,16; chloroform).
9a-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (18)
Analogickým způsobem jako v příkladu 17 se z 0,476 g (1,01 mmol) 3,16a-bis(benzyloxy)-9a-methylestra-l,3,5(10)— trienu získá 0,292 g (1 mmol; 99 %) 9a-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diolu, který krystalizací poskytuje bezbarvé krystaly, t.t. 182 - 186 °C; [a]D +77° (c 0,99;
dioxan).
• 4
-63Příklad 19 lip-Methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3,16a-Bis(benzyloxy)-lla-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10) — trien-ΐΐβ-οΐ
3,16a-Bis(benzyloxy)-18a-homoestra-l,3,5(10)—trien-ll-on (0,6 g, 1,25 mmol) se pod ochranným plynem rozpustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -15 °C a přidá se k němu 4,17 ml 3 M roztoku methylmagnesiumbromidu. Po úplném zreagování se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (6:1), čímž se získá 0,59 g (1,18 mmol; 95 %) 3,16a-bis(benzyloxy)-lla-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)—trien-l^-olu ve formě bezbarvého oleje; [a]D -1° (c 0,99; chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)-l^-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)—trien
3,16a-Bis(benzyloxy)-lla-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)— -trien-ΐΐβ-οΐ (0,5 g, 1 mmol) se rozpustí pod ochranným plynem v methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,75 g (2,4 ml;
15,3 mmol) triethylsilanu. Směs se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se 5,69 g (5 ml; 40 mmol) bortrifluoridetherátu. Po skončené reakci se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexanethylacetát (9:1). Získá se 0,327 g (0,68 mmol; 58 %)
3,16a-bis(benzyloxy)-l^-methyl-18a-homoestra~l,3,5(10)—trienu ve formě bezbarvého oleje; [a]D +119°(c 0,99; chloroform).
• ·· · • · · · ♦ · • v · ·· ·
-64- : :. : · : :: : · : :
• · ·· ·· · ··♦ lip-Methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (19)
3,16a-Bis(benzyloxy)-lip-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)—trien (0,45 g; 0,93 mmol) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, k získanému roztoku se přidá 0,45 g palladia na uhlí (10 % Pd) a hydrogenuje se. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 0,264 g (0,87 mmol; 94 %) Ιΐβ-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu. Krystalizace z ethylacetátu poskytne bezbarvé krystaly, t.t. 244 - 251 °C; [a]D +197° (c 1,07; dioxan) .
Příklad 20 l^-Methyl-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16β-άίο1 (20)
K roztoku 0,1 g (0,33 mmol) l^-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu v toluenu se přidá 0,35 g (1,33 mmol) trifenylfosfinu a 0,22 g (1,33 mmol) kyseliny 4-nitrobenzoové. Pak se přikape pomalu 0,6 ml (1,33 mmol) roztoku diethylazodikarboxylátu (40%ní roztok v toluenu). Směs se zahřívá na 50 °C až do úplného zreagování, pak se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad sírenem hořečnatým a odpaření se získá surový produkt.
Takto získaný produkt se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,81 g (5,85 mmol) uhličitanu draselného. Směs se míchá při laboratorní teplotě až do úplného zmýdelnění. Většina methanolu se oddestiluje a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (2:1), čímž se získá 0,79 g (0,26 mmol; 78 %) Ιΐβ-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diolu, který po krystalizaci z ethylacetátu tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 175 - 188 °C; [a]D +148° (c 0,95; dioxan).
« ·
Přiklad 21
ΙΙβ-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3,16a-Bis(benzyloxy)-lla-methylestra-1,3,5(10)-trien-ΐΐβ-οΐ
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19. Bezbarvý olej; [a]D +2°(c 0,92, chloroform).
3,16a-Bis(benzyloxy)-Ιΐβ-methylestra-l,3,5(10)-trien
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19. Bezbarvý olej; [a]D +112°(c 1; chloroform).
ΙΙβ-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (21)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19.
Krystalizace z methyl-terc-butyletheru poskytne bezbarvé krystaly, t.t. 243 - 250 °C; [a]D +172° (c 0,96; dioxan) .
Příklad 22
ΙΙβ-Methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (22)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 20. Krystalizace z cyklohexan-ethylacetátu poskytne bezbarvé krystaly, t.t. 194 - 199 °C; [cx]D +177° (c 0,97, dioxan).
Příklad 23 l^-Ethyl-18a-homoestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol
3,16oc-Bis (benzyloxy) -lla-ethyl-18a-homoestra-l, 3,5(10) -trien-11β-ο1
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19. Bezbarvý olej.
• · « · • ·
3,16oc-Bis (benzyloxy) -lip-ethyl-18a-homoestra-l, 3,5 (10) -trien
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v přikladu 19. Bezbarvý olej.
lip-Ethyl-18a-homoestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol (23)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19.
Bazbarvé krystaly, t.t. 242 - 255 °C; [a]D +140° (c 0,99, pyridin).
Příklad 24 lip-Ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (24)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 20.
Bezbarvé krystaly, t.t. 152 - 156 °C; [a]D +148° (c 0,95, dioxan).
Příklad 25
ΙΙβ-Ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3,16a-Bis(benzyloxy) lla-ethylestra-1,3,5(10)-trien-ΐΐβ-οΐ
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19.
Bezbarvý olej; [a]D -3° (c 1; chloroform).
3,16oc-Bis (benzyloxy) -Ιΐβ-ethylestra-l, 3, 5 (10) -trien
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19.
Bezbarvý olej; [a]D +97° (c 1; chloroform).
ΙΙβ-Ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (25)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 19.
Po krystalizaci z ethylacetátu tvoří bezbarvé krystaly,
t.t. 245 - 250 °C; [a]D +104° (c 1; dioxan).
« « · « · • ·
-67Přiklad 26
ΙΙβ-Ethylestra-l, 3,5(10) -trien-3,16β^ίο1 (26)
Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 20.
Amorfní tuhá látka.
Příklad 27
ΙΙβ-Methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol l^-Methoxy-17-tosylhydrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Směs 6 ml ethanolu, 4 ml ledové kyseliny octové, 1 g (3,3 mmol) 3-hydroxy-lip-methoxyestra-l,3,5(10)-trien-17-onu a 0,7 g (3,8 mmol) hydrazidu kyseliny toluen-4-sulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přibližně 5 hodinách varu se reakční směs ochladí a produkt se izoluje přikapáním do přibližně 100 ml vody. Voda, obsažená v surovém produktu, se odstraní azeotropickou destilací s n-hexanem. Získá se 1,14 g (73 %) produktu.
ΙΙβ-Methoxyestra-l,3,5(10),16-tetraen-3-ol
K roztoku 469 mg (1 mmol) l^-methoxy-17-tosylhydrazonoestra-1,3,5(10)-trien-3-olu v 15 ml tetrahydrofuranu se pod inertním plynem a za mohutného míchání přidá při laboratorní teplotě 1 ml (10 mmol) roztoku n-butyllithia (10 M roztok v n-hexanu). Reakční roztok se zahřeje až k refluxu. Po asi 10 minutách reakce se směs ochladí a přikape se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (1:1). Výtěžek produktu je 170 mg (60 %).
Η «*·· ·· ·· »· • · · · · · · ··· •4 · ·»·· · ·
-68lip-Methoxy-3-triethylsilyloxy-estra-l,3,5(10),16-tetraen
Κ 284 mg (1 mmol) Ιΐβ-methoxyestra-l,3,5(10) , 16-tetraen-3-olu v 10 ml terc-butylmethyletheru a 1 ml pyridinu se přidá 0,6 ml triethylbromsilanu. Po jedné hodině se k reakční suspenzi přidá 30 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný olej ovitý produkt se ihned použije v dalším reakčním stupni (hydroboraci). Výtěžek 380 mg (95 %).
ΙΙβ-Methoxyestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol (27)
K roztoku 380 mg (0,95 mmol) l^-methoxy-3-triethylsilyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře inertního plynu přidá 464 mg (3,8 mmol) 9-borabicyklo[3.3. ljnonanu a vzniklý roztok se míchá při laboratorní teplotě do úplného zreagování. Pak se přikape 5 ml vody. Po ukončeném vývoji plynu se přikape 2 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a 2 ml 30%ního peroxidu vodíku. Směs se míchá jednu hodinu při laboratorní teplotě a vzniklý produkt se extrahuje ethylacetátem. Získaný surový produkt se přečistí chromatografii v soustavě n-hexan-chloroform-methanol (45:45:10) a překrystaluje se ze směsi ethylacetát-n-hexan. Získaný produkt (230 mg; 80 %) tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 212 - 222 °C; [a]D 20 +101° (c 0,53; dioxan) .
Příklad 28
ΙΙβ-Methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (28)
K roztoku 229 mg (0,76 mmol) Ιΐβ-methoxyestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu v 30 ml toluenu se přidá 1,8 g (6,8 mmol) trifenylfosfinu a 1,14 g (6,8 mmol) kyseliny 4-nitrobenzoové. Pak se přikape 2,7 ml (6,8 mmol) roztoku diethylazodikarboxylátu (40%ní roztok v toluenu). Směs se nechá reagovat 24 hodin při laboratorní teplotě, pak se zředí ethylacetátem a
4· ··· · • · · · · · * ·· -69- · · · í** > z ; * ; z ·« ·♦ ♦· 4* 4« * organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se zahustí, produkt se vyjme do methanolu, k roztoku se přidá 2,5 g uhličitanu draselného a vzniklá suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do úplného zmýdelnění. Většina methanolu se oddestiluje a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizací ze směsi chloroform-cyklohexan se získá 195 mg (85 %) téměř bezbarvých krystalů, t.t. 195 - 200 °C; [a]D 20 +86° (c 1,18; dioxan).
Příklad 29
ΙΙβ-Fenylestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol l^-Fenyl-17-tosylhydrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
3-Hydroxy-l^-fenylestra-l,3,5(10)-trien-17-on (590 mg;
1,71 mmol) se podrobí reakci s hydrazidem kyseliny toluen-4-sulfonové. V tomto případě vypadne část produktu z reakčního roztoku po ochlazení. Pevná látka se odsaje, promyje se ethanolem a vysuší se. Získá se 450 mg (51 %) nažloutlého krystalického produktu. Další část produktu (303 mg; 38 %), která je obsažena v matečných louzích, se může získat extrakcí a odpovídajícím chromatografickým zpracováním.
ΙΙβ-Fenylestra-l,3,5(10),16-tetraen-3-ol l^-Fenyl-17-tosylhydrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol (515 mg; 1 mmol) se podrobí reakci s 1 ml (10 mmol) roztoku n-butyllithia analogicky jak je popsáno v příkladu 28. Získá se 450 mg surového produktu, který se použije v následujícím stupni přípravy triethylsilyletheru.
• · ·
-70• 9 9999 lip-Fenyl-3-triethylsilylestra-l,3,5(10),16-tetraen
ΙΙβ-Fenylestra-l,3,5(10),16-tetraen-3-ol (surový produkt) se převede na triethylsilylether analogicky jak je popsáno v příkladu 28. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (6:1) a roztok se zahustí ve vakuu. Výtěžek 320 mg olejovité látky (72 %, vztaženo na 515 mg l^-fenyl-17-tosylhydrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-olu).
ΙΙβ-Fenylestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol (29)
Hydroborace 320 mg (0,72 mmol) l^-fenyl-3-triethylsilylestra-1,3,5(10),16-tetraenu, se provede analogicky jak je popsáno v příkladu 27. Izolace, chromatografie na silikagelu v soustavě toluen-ethylacetát (70:30) a krystalizace z methanolu poskytne 183 mg (73 %) produktu, t.t. 254 - 261 °C; [a]D 20 -103° (c 0,09, dioxan) .
Příklad 30
ΙΙβ-Fenylestra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιδβ-diol (30)
Inverze 16-hydroxylové skupiny se provede způsobem, popsaným v příkladu 28. Ze 36 mg (0,1 mmol) Ιΐβ-fenylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu se po chromatografii na silikagelu v soustavě toluen-ethylacetát (70:30) a po krystalizaci z toluenu získá 25 mg (69 %) bezbarvých krystalů, t.t.
241 - 247 °C; [oc]D 20 -93° (c 0,31; dioxan).
Příklad 31
16a-Ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol
3-Hydroxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-16-on
18a-Homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (2,4 g) se rozpustí v ml acetonu s přídavkem 2,5 ml methylenchloridu. Vzniklý • ·
roztok se ochladí na teplotu 10 °C a přikape se k němu 4,2 ml kyseliny chromsírové (8 mol/1 CrCh) . Po skončené reakci se k reakční směsi přidá roztok hydrogensiřičitanu sodného a většina acetonu se oddestiluje. Ke zbytku se přidá přibližně 100 ml vody a vypadlý steroidní produkt se odsaje. Po vysušení se získá 2,02 g 3-hydroxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-16-onu ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 264 - 266 °C; [a]D -115° (c 0,743; pyridin).
16a-Ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol (31)
Při teplotě přibližně 0 °C se nasytí 30 ml tetrahydrofuranu acetylenem. Pak se k tomuto roztoku přidá za chlazení a míchání 3,4 ml (8,4 mmol) roztoku n-butyllithia (2,5 M, v toluenu). Teplota by měla být okolo 0 °C. K takto připravené suspenzi acetylidu lithného se přidá roztok 141 mg (0,5 mmol) 3-hydroxy-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách reakce při přibližně 0 °C se reakční roztok rozloží zředěnou kyselinou solnou. Po oddestilování tetrahydrofuranu se odparek vyjme do toluenu, fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou. Surový produkt se získá zahuštěním roztoku ve vakuu a přečistí se chromatografii na silikagelu v soustavě toluen-aceton (7:1). Následná krystalizace z toluenu poskytne 131 mg (85 %) krystalického produktu, t.t. 197 - 202 °C; [a]D 20 +100° (c 1,06; dioxan).
Příklad 32
16β-Ethinyl-18a-homoestra-l, 3,5(10) -trien-3,16oc-diol (32)
Příprava 16β-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diolu se provede analogicky jak je popsáno v příkladu 31. Zvýšením teploty na laboratorní teplotu se získá větší podíl 16β-ethinylového produktu, který je možno izolovat chromatografii na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát • · (3:1); výtěžek 20 %, t.t. 213 - 219 °C; [cc]D 20 +48 ° (c 1,04;
dioxan).
179776/KB
Přiklad 33 lip-Fluor-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol a l^-Fluor-7a-methylestra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol.
l^-Fluor-7a-methylestr-4-en-3,17-dion
K suspenzi 15,2 g (79,8 mmol) jodidu měďného v 70 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se přidá 28,7 g (330 mmol) bromidu lithného a 27,8 ml DMPU. Směs se míchá nejdříve minut při 0 °C a pak se ochladí na -30 °C. Za míchání se přidá 52 ml roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (3-molárni roztok). Směs se míchá dalších 30 minut a pak se k šedě zbarvené suspenzi přidá roztok 10,0 g (34,7 mmol) Ιΐβ-fluorestra-4,6-dien-3,17-dionu, 24,3 ml DMPU a 23 ml trimethylsilylchloridu v 60 ml dichlormethanu. Po přidání se reakčni směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě mezi -30 až -10 °C, chladící lázeň se odstraní a při laboratorní teplotě se k reakčnímu roztoku opatrně za mohutného míchání přidá 35 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného až do odstranění mědi a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (gradient až do 1:1). Výtěžek 3,1 g (30 %).
llp-Fluor-3-hydroxy-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-17-on
K 8,3 g (27,2 mmol) Ιΐβ-fluor-7a-methylestr-4-en-3,17-dionu ve 260 ml acetonitrilu se přidá 7,0 g (31,3 mmol) bromidu měďnatého a reakčni směs se míchá 7 hodin při laboratorní teplotě. Pak se k reakčnímu roztoku přidá ethylacetát, organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu amonného,
-73···· · · · ύ ·· • · «· ·· ·· · · * roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou, a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě toluen-ethylacetát (gradient do 7:3). Výtěžek 3,3 g (40 %) ; [a]D +166,8° (c 0,5, methanol) .
3-Acetyloxy-lip~fluor-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-17-on lip-Fluor-3-hydroxy-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-17-on (3,0 g; 9,9 mmol) ve 12 ml pyridinu se nechá stát s 6 ml acetanhydridu při laboratorní teplotě přes noc. Pak se reakční směs nalije za míchání do ledové vody. Vypadlá sraženina se odsaje a vyjme se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou solnou a vodou a vysuší se nad síranem sodným. Získá se 3,4 g produktu, který je dostatečně čistý pro další použití.
3-Acetyloxy-lip-fluor-7a-methylestra-l,3,5(10),16-tetraen
K roztoku 2,7 g (7,9 mmol) 3-acetyloxy-lip-fluor-7a-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 40 ml suchého dichlormethanu se přidá 3,8 g (18,4 mmol) 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridinu, směs se ochladí pod ochranným plynem (argon) na teplotu 0 °C a za míchání se přikape 2,64 ml (16 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Pak se odstraní chladící lázeň a směs se míchá ještě 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Přidá se ethylacetát, organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. K roztoku surového produktu (6,0 g) v 15 ml dimethylformamidu se přidá při laboratorní teplotě 5,72 ml tributylaminu, 0,11 g (0,15 mmol) bis(acetato)-bis(trifenylfosfin)palladia a 0,61 ml (16 mmol) kyseliny mravenčí a směs se míchá pod argonem 30 minut při teplotě lázně 60 °C. Pak se směs rozloží ledovou vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje zředěnou kyselinou solnou, vodou, a vysuší nad síranem sodným. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu v heptan-acetonu (gradient do 9:1). Výtěžek 1,71 g (66 %).
-74lip-Fluor-7a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol (33a)
K roztoku 1,67 g (5,22 mmol) 3-acetyloxy-l^-fluor-7a-methylestra-1,3,5(10),16-tetraenu ve 30 ml DMSO a 2,4 ml vody se při 0 °C za mícháni přidá po částech 1,36 g N-bromsukcinimidu. Po přidáni se odstraní chladící lázeň a směs se míchá ještě minut při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový bromhydrin (2,3 g) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 5 ml (18,6 mmol) tributylcínhydridu a první dávka AIBN (celkem 200 mg; dávky na špičku špachtle po celou dobu reakce). Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě lázně 80 °C pod argonem, pak se zředí ethylacetátem, organická fáze se promyje zředěnou kyselinou solnou a vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se zmýdelní 2,0 g uhličitanu draselného v 50 ml methanolu a 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá
1,5 hodiny pod argonem a pak se nalije do ledové vody. Po okyselení zředěnou kyselinou solnou se produkt extrahuje do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě chloroform-terc-butylmethylether (gradient do 95:5). Výtěžek 1,16 g (75 %), t.t. 239 - 240 °C (rozklad); [a]D +96,8° (c 0,51; methanol) .
l^-Fluor-7a-methylestra-l, 3,5 (10) -trien-3,16oc-diol (33b)
K roztoku 0,60 g (2,0 mmol) l^-fluor-7a-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diolu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,82 g (6,9 mmol) trifenylfosfinu a 0,26 ml kyseliny mravenčí. K tomuto roztoku se pod argonem při laboratorní teplotě přikape za míchání 1,10 ml DEAD. Po 30 minutách se reakční směs rozloží vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu
-75v soustavě dichlormethan-ethylacetát (gradient do 95:5). Takto získané formiáty se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, přidá se
7,5 ml 3%ního methanolického roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát 2 hodiny pod argonem při laboratorní teplotě. Pak se směs rozloží vodnou kyselinou octovou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt se přečistí krystalizací ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 0,45 g (75 %), t.t. 221 - 222 °C (rozklad); [a]D +104,2° (c 0,52, methanol) .
Analogicky jak je popsáno v příkladech 3 a 4 se připraví následující sloučeniny:
7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, t.t. 239 - 241 °C (aceton-hexan);
7p-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, t.t. 171 - 173 °C (aceton-hexan);
7β-ίβην1-θ3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, amorfní;
7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, t.t. 192 - 193 °C (aceton-hexan);
7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, amorfní;
7β-βί1ιγ1-θ3ί^-1, 3, 5 (10)-trien-3,16a-diol, t.t. 187 - 189 °C (aceton-hexan);
7P~ethyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, t.t. 156 - 157 °C (dichlormethan-hexan).
-76Tabulka 1
Estrogen Struktura hERa RBA* hER β RBA* ERB/ ERa Potkaní děloha ER(RBA) Potkaní prostata ER(RBA) Prost-ER/ děl. ER
Estradiol 100 100 1 100 100 1
Estron O CM* . rť iί r HO ' ''' 60 37 0.6 3 2 0.8
17aEstradíol OHCMW r# HO 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5
Estriol - ] 1 ,0M i; i j ' HO 14 21 1.5 4 20 5
5-Androsten -diol 6 17 3 0.1 5 50
Genistein ·-<- OH Γ ?. .(i X Ϊ J- ' HO ' O 5 36 7 0.1 10 100
Coumestrol 94 185 2 1.3 24 18
* Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870 • ♦ • ·
-77Tabulka 2
Sloučenina nebo příklad Struktura ER (RBA) Potkaní děloha ER(RBA) Potkaní prostata 50%ní ochrana kostí [gg/zvíře] 50% stimulace dělohy [gg/zvíře]
16o-Estradiol 9 50 3 30
9 5.3 59
10 xóv 1 13
7P-EthvI-estra- 1,3,5(10)-trien3,16β-<ϋο1 0.2 2
7a-Ethyl-estral,3,5(10)-trien3,16p-diol 1 Z /—OH HO 11 143
7p-lFenylestra-l,3,5(10)trien-3,16p-diol OH 0.7 14
7 a- Fenyl: estra-l,3,5(10)trien-3,16P-diol 1 JL /*oh ΧΟφ 2.9 9
7β- Fenyl estra-l,3,5(10)trien-3,16a-diol 0H 0.2 13
7p-Ethvl-estral,3,5(10)-trien3,16a-diol x£3~ 0.1 2.9
4 29 200
3 ^>0H 5.6 83

Claims (52)

1. 3,16-Dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trienové deriváty obecného vzorce I (I) kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
R2 je atom halogenu, hydroxylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R4 je atom halogenu, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkylová skupina obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
-79R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo kyanskupina v poloze a nebo β;
R9 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R13 je methylová skupina v poloze β, ethylová skupina v poloze β, trifluormethylová skupina v poloze β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze β;
a buďto
R14 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo atom vodíku v poloze a nebo β a .
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15' = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), nebo atom vodíku;
nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a, 15a-methylenovou nebo
14β,15p-methylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
R16 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina, kyanmethylová skupina, nebo atom vodíku v poloze a nebo β;
R17 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb a vlnovky ( ---- ) značí, že substituent může být v poloze a nebo β;
s výjimkou následujících sloučenin:
estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,Ιββ-diol,
16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol a
Ιββ-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol.
• · • ·
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom fluoru, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo atom vodíku;
R2 je atom fluoru, hydroxylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo atom vodíku;
R4 je atom fluoru, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, nebo atom vodíku;
R7 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina v poloze a nebo β, popřípadě substituovaný arylový zbytek, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, nebo ethylová skupina v poloze a nebo β;
R9 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, atom fluoru v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, methoxylová skupina v poloze a nebo β, nebo fenylová nebo 3-methylthien-2-ylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
R13 je methylová skupina v poloze a nebo β, nebo ethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
-82R14 je atom vodíku v poloze a nebo β, nebo methylová skupina v poloze a nebo β a
R15 je atom fluoru v poloze a nebo β, nebo methylová skupina v poloze a nebo β, nebo atom vodíku;
nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a,15a-methylenovou nebo
14β, Ιϋβ-ΐϊΐβίΐΊγΙβηονοη skupinu;
R16 je methylová skupina, ethylová skupina, ethinylová skupina, propinylová skupina, nebo trifluormethylová skupina;
R17 je atom fluoru v poloze a nebo β, methylová skupina, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou další dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy 9 a 11.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze
-83• · e · · · • · · · · · a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R6 7, R8, R9 *, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina); přičemž
R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 * *, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; a
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze • · • «
-84α nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; přičemž
R1, R2, R4, R8, R9 *, R14, R15, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek; a
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina); přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze
-85a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek;
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), přičemž
R1, R2, R4, R7, R8, R9 *, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek;
R11 * * je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v polož' a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo • · alkylthioskupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek;
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), přičemž
R1, R2, R4, R8, R9, R14, R16 a R17 jsou atomy vodíku.
10. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že přerušované čáry značí jednu nebo více konjugovaných dvojných vazeb.
11. Sloučeniny podle nároku 1, tím, že mají dvojnou vazbu
12. Sloučeniny podle nároku 1, tím, že mají dvojnou vazbu
13. Sloučeniny podle nároku 1, tím, že mají dvojnou vazbu
14. Sloučeniny podle nároku 1, tím, že mají dvojnou vazbu
15. Sloučeniny podle nároku 1, tím, že mají dvojnou vazbu vyznačující se mezi uhlíkovými atomy 6 a 7.
vyznačující se mezi uhlíkovými atomy 7 a 8.
vyznačující se mezi uhlíkovými atomy 8 a 9.
vyznačující se mezi uhlíkovými atomy 9 a 11.
vyznačující se mezi uhlíkovými atomy 8 a 14.
-87• · * ·
16. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že mají dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy 11 a 12.
17. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že mají dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy 14 a 15.
18. Sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že mají dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 6 a 7 i mezi uhlíkovými atomy 8 a 9.
19. Sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že mají dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 8 a 9 i mezi uhlíkovými atomy 14 a 15.
20. Sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že mají dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, mezi uhlíkovými atomy 8 a 9, a mezi uhlíkovými atomy 11 a 12.
21. Sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že mají dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, mezi uhlíkovými atomy 8 a 9, a mezi uhlíkovými atomy 14 a 15.
22. Sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že mají dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy 6 a 7, mezi uhlíkovými atomy 8 a 9, mezi uhlíkovými atomy 11 a 12, a mezi uhlíkovými atomy 14 a 15.
23. Sloučeniny podle nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že jedna nebo obě hydroxylové skupiny na uhlíkových atomech 3 a 16 jsou esterifikovány alifatickou nebo
-88- : :. : · : :: : · : :
4 · · · · · 44 44 aromatickou karboxylovou kyselinou nebo a- nebo β-aminokyselinou.
24. Sloučeniny podle nároku 1, a to:
14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
14β, Ιδβ-ΗΐθίΙιγίΘη-θείΓΗ-Ι, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
14β, 15β-πιβ11ιγ1βη-β3^3-1,3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen-3,16a-diol, estra-1, 3, 5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol,
7a-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol,
17β-ϋ1υοΓ-β31Γ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10) , 6, 8-pentaen-3,16a-diol,
14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
14β, 15β-ιηθ^γ1βη-651Γ3-1, 3,5(10) -trien-3,16β^ίο1,
14β, Ιϋβ-ΗΐβίήγΙβη-ββίΓβ-Ι, 3,5(10),8(9) -tetraen-3,16β^ΐο1, estra-1,3,5(10),8 (9) - tetraen-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,Ιββ-diol, ft « 4 * ·
-89- ·,
7a-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιΐβ-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol, 17β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-estra-l,3,5(10),6, 8-pentaen-3,Ιββ-diol, 7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-kyanmethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-ethyl-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 7β-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-ΐΐΐθ1ήοχγ-θ31η3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-thiomethyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, 7β^γ3ηιηβί1Ίγ1-β3^3-1, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
99 <·** ·· · 4 * · ·444 • fc · · 4 · 4· » » · «4· · · · · 4 · “90” ·< · · »· ·· ··*
7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-kyanmethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7p-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-1ήίοιΠΘ11'^1-β31Γθ-1,3, 5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 7β-kyanmethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, Ιβα-diol, 15a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol, 15a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, • 9 9 *· *
-9115a-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15a-thiomethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15β-ιηθί1^1-θ31η3-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, Ιδβ-εύΙ^Ι-θεύ^-Ι, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15β-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-311γ1-θ31Γ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιδβ-ύϊιϊοπιβύΙ^Ι-βεΡΓβ-Ι, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15p-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, Ιδβ-θΡΗγΙ-θεύΓθ-Ι,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15β-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15p-allyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15β-i-propyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15p-i-propenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 15β-πΐθ1Ηοχγ-β3ΡΓ3-1, 3,5(10) -trien-3, Ιδβ-diol, 15p-thiomethyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3, Ιδβ-diol, 7a-trifluormethyl-l^-f luor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-pentafluorethyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-propyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7α-ϊ-ρΓοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-i-propenyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methoxy-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-thiomethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-kyanmethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P~ethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, ···»
-927β-ρΓοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-ί-ρηοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-ΐ-ρηορθηγ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7β-ίεηγ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιβ-ιηεΐΐιοχγ-ΐΐβ-ί luor-estra-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, Ιβ-ϋιίοιηε^γΐ-ΐΐβ-ίluor-estra-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7β-]ρ/3ηιηοηΗγ1-11β-ίluor-estra-1,3, 5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7α-ρΓοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-i-propenyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-ΙΙβ-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-methoxy-l^-fluor-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 7a-thiomethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-kyanmethyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-θηήγ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ρηοργ1-11β-ί1ηοη-θ31ηη-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ϊ-ρΓοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ί-ρΓοροηγ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7β-ίοηγ1-11β-ίluor-estra-1, 3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, 7β-ιηθ1ϊιοχγ-11β-ίluor-estra-1,3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, 7β-β}ΊΪοιηο^γ1-11β-ίluor-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 7β^γ3ηπΐθΙ1Ίγ1-11β-ί luor-estra-1,3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, 15a-methyl-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15α-ρηοργ1-11β-ίluor-estra-1,3,5(10) -trien-3,16oc-diol, 15a-allyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propenyl-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methoxy-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
-9315a-thiomethyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propenyl-llp-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methoxy-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-thiomethyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p~methyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15p-ethyl-lip-fluor-estra-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15p-propyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-allyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15p-i-propenyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol, 15p-methoxy-lip-fluor-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15p-thiomethyl-lip-fluor-estra-1, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15p-methyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10) - trien-3, Ιββ-diol, 15p-ethyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-propyl-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-allyl-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-i-propyl-lip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-i-propenyl-lip~fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-methoxy-lip~fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15p-thiomethyl-lip-fluor-estra-l, 3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, 14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 14β, 15p-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 14β, 15p-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5 (10) ,8(9) -tetraen-3,16a-diol,
7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, • · • ·
7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(14)-tetraen-3,16a-diol,
7-fenyl-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16a-diol, lip-methoxy-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, lip-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenyl-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol,
17β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18 a-homo-7a-f enyl-estra-1,3,5(10),8(9) - tetraen-3,Ιβα-diol, 18a-homo-14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-1,3, 5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)— -tetraen-3,16a-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7-fenyl-estra-l,3, 5(10), 6, 8-pentaen-3,16a-diol,
14a,15a-methylen-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 14β, 15β-ιηθί1τγ1θη-7α-ίθηγ1-63ίη3-1,3,5(10) -trien-3, Ιββ-diol, 14β, 15β-πΐθίΗγ1θη-7α-ίβηγ1-63ίη3-1,3,5(10) ,8(9) -tetraen-3,Ιββ-diol,
7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen-3,Ιββ-diol, 7-fenyl-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,Ιββ-diol, l^-methoxy-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, Ιΐβ-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-2,3,Ιβα-triol,
17β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 18a-homo-7a-fenyl-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,Ιββ-diol, • ·
-9518a-homo-14a, 15a-methylen-7a-fenyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-3,Ιββ-diol,
18a-homo-14a, 15a-methylen-7a-fenyl-estra-l, 3,5 (10) , 8 (9) -tetraen-3,Ιββ-diol,
18a-homo-14a,15a-methylen-7-fenyl-estra-l, 3, 5(10) , 6, 8-pentaen-3,Ιββ-diol,
15a-methyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-ethyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-allyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propenyl-7a-fenyl-estra-1,3,5 (10) -trien-3,16a~diol, 15a-methoxy-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-thiomethyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-methyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-ethyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-allyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-i-propenyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methoxy-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-thiomethyl-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol 15β-ιηβί1ιγ1-7α-ί6ηγ1-β3ίη3-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 15β-ethyl-7α-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, Ιδβ-ρΓοργΙ-Ζα-ίβηγΙ-βδίηβ-Ι,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-311γ1-7α-£βηγ1-β3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-i-propyl-7α-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ί-ρΓορβηγ1-7α-£βηγ1-63ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15β-ιηβίΗοχγ-7α-£βηγ1-β5ίΓ3-1, 3,5 (10) -trien-3, Ιβα-diol, 15β-ΐΗίοιηθί1ιγ1-7α-ίβηγ1-β3ίτ3-1, 3,5(10) -trien-3,16a-diol, • ·
15p-methyl-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-β1Ηγ1-7α-ίβηγ1-63ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ρηοργ1-7α-ίβηγ1-β3ίη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-allyl-7α-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ί-ρηοργ1-7α-ίβηγ1-β3ίη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ϊ-ρΓορβηγ1-7α-£βηγ1-β3ίη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15β-ιηβ0Ηοχγ-7α-£βηγ1-β31η3-1,3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol, 15β-ίΗίοηβίήγ1-7α-ίβηγ1-€3ίη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-methyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-ethyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10) -trien-3,16a-diol,
15a-propyl-l^-f luor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-allyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-i-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
15a-i-propenyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol,
15a-methoxy-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-thiomethyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15a-methyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15a-ethyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 15a-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, • ·
-97• · · ·
15a-allyl-llp-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15a-i-propyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15a-i-propenyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15a-methoxy-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15a-thiomethyl-l^-fluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιδβ-ιηθίΐΊγΙ-ΙΙβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
15β-θίΗγ1-11β-ί1υοΓ-7α-ίΘηγ1-θ3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15β-propyl-llβ-fluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15β-311γ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol,
15β-ϊ-ρΓοργ1-11β-ί1υοΓ-7α-ίβηγ1-β3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15β-ί-ρι?ορβηγ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10)-trien-3,16a-diol,
15β-ιηθ·(:Ηοχγ-11β~ίϊΤνιθΓ-7α-ίθηγ1-θ3ΡΓ3-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol,
Ιδβ-ΙήίοΓΠθΙήγΙ-ΙΙβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,16a-diol,
15β-ιηθΡΗγ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,Ιββ-diol,
15β-θί1^1-11β-ίluor-7oc-fenyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,Ιββ-diol,
-9815β-ρΓοργ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15β-311γ1-11β-ί1υοΓ-7α-ίβηγ1-θ3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15β-ϊ-ρΓοργ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
15β-ϊ-ρΓορβηγ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιδβ-ιαβίΐΊοχγ-ΙΙβ-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,Ιββ-diol,
15β-ύήίοπΐθί1τγ1-11β-ίluor-7a-fenyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,Ιββ-diol,
11β—[2-(3-methylthien)-yl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
11β-[2-(3-methylthien)-yl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, 13a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
13a-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
14β-β3ύΓ3-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
14β-63ύη3-1,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, lip-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιΐβ-ethylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
ΙΙβ-ethyl-lSa-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-vinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιβα-diol,
Ιΐβ-vinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol, l^-vinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, lip-vinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
Ιΐβ-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδα-diol, Ιΐβ-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, l^-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, l^-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 9a-methylestra-l, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 9a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7a-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-ethyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7a,Ιΐβ-dimethylestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a,Ιΐβ-dimethylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7a, l^-dimethyl-18a-homoestra-l, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a, l^-dimethyl-18a-homoestra-l, 3,5 (10) -trien-3, Ιδβ-diol, Ιδβ-θίΐτίηγί-ΐδβ-ΐτοιηοβείηδ-ΐ,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7α-πιβί]τγ1-16β-βίϊιίηγ1β31Γ3-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol, 7a-methyl-16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 7α-πιβϋΗγ1-16β-β^ίηγ1-183-1ιοιηθΘ3ίΓ3-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol,
7a-methyl-16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16β-diol,
ΙΙβ-πίΘίΐΊγΙ-Ιδβ-βίΗϊηγίΘβί^-Ι, 3,5 (10) -trien-3,16a-diol, l^-methyl-16a-ethinylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol, 11β-ιηβί1ιγ1-16β-θί1ιϊηγ1-183-Ηοιηοβ3ίΓ3-1,3,5(10) -trien-3,16a-diol, l^-methyl-16a-ethinyl-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,Ιδβ-diol.
• *
-10°- U·.?
25. Sloučeniny podle nároku 1, a to:
7oc-f luor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
7a-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
7β-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
7p-fenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
7a-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,Ιββ-diol,
7β-θί1^1-β3ί^-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,
Ιβ-είΙ^Ι-βεί^-Ι, 3,5 (10) -trien-3, Ιββ-diol.
26. Použití 3,16-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trienových derivátů obecného vzorce I' kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom halogenu, hydroxylové skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
R2 je atom halogenu, hydroxylové skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
• · · ·
-101-
R4 je atom halogenu, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo kyanskupina v poloze a nebo β;
R9 je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
R11 je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthiolová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
• · ·
-102R13 je methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
R14 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo atom vodíku v poloze a nebo β a
R15 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), nebo atom vodíku;
nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a, 15a-methylenovou nebo 14β, 15β-ιηθί]τγ1θηονοη skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
R16 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina, kyanmethylová skupina, nebo atom vodíku v poloze a nebo β;
R17 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
• · · · přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb a vlnovky ( ---- ) značí, že substituent může být v poloze a nebo β;
pro přípravu léčebného prostředku k terapii onemocnění a stavů, způsobených deficitem estrogenů, u mužů i u žen.
27. Použití podle nároku 26 k terapii perimenopauzálních a postmenopauzálních potíží.
28. Použití podle nároku 26 k terapii periandropauzálních a postandropauzálních potíží.
29. Použití podle nároku 27 k profylaxi a terapii návalů horka, poruch spánku, dráždivosti, kolísání nálady, inkontinence, vaginální atrofie a psychických potíží, způsobených hormonálním deficitem.
30. Použití podle nároku 29 k profylaxi a terapii onemocnění urogenitálního traktu.
31. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii žaludečních a střevních onemocnění.
32. Použití podle nároku 31 k profylaxi a terapii vředů a hemorhagických diathesí v zažívacím traktu.
33. Použití podle nároku 32 k profylaxi a terapii neoplazií.
34. Použití podle nároku 26 k in vitro terapii mužské neplodnosti.
-104• ·
35. Použiti podle nároku 26 neplodnosti.
36. Použití podle nároku 26 neplodnosti.
37. Použití podle nároku 26 neplodnosti.
38. Použití podle nároku 26 (HRT).
39. Použití podle nároku 26 hormonálním deficitem při jinak způsobené disfunkci k in vivo terapii mužské k in vitro terapii ženské k in vivo terapii ženské k substituční hormonální terapii k terapii potíží, způsobených chirurgicky, medikamentózně nebo ovarií.
40. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii úbytku kostní hmoty, způsobenému hormonálním deficitem.
41. Použití podle nároku 40 k profylaxi a terapii osteoporózy.
42. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii kardiovaskulárních onemocnění.
43. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii cévních onemocněni.
-105-
44. Použiti podle nároku 43 k profylaxi a terapii aterosklerózy.
45. Použití podle nároku 43 k profylaxi a terapii neointimálních hyperplazií.
46. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii neurodegenerativních onemocnění, způsobených hormonálním deficitem.
47. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii Alzheimerovy nemoci a hormonálním deficitem způsobených poruch paměti a schopnosti učit se.
48. Použití podle nároku 26 k terapii zánětlivých onemocnění a nemocí imunitního systému.
49. Použití podle nároku 26 k profylaxi a terapii benigní hyperplazie prostaty (BPH).
50. Použití dílčí struktury vzorce II
O (II)
-106jako části celkové struktury sloučenin, které vykazují disociaci ve prospěch estrogenního působení na kosti ve srovnání s účinkem na dělohu.
• · • · · ·
51. Použití dílčí struktury obecného vzorce II' podle nároku 50 (II') kde substituenty R1 až R17 nezávisle na sobě mají následující význam:
R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo atom vodíku;
R2 je atom halogenu, hydroxylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R4 je atom halogenu, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo atom vodíku;
R7 je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxylová skupina, obsahující až 6 atomů
-107uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R8 je atom vodíku v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo kyanskupina v poloze a nebo β;
R je atom vodíku v poloze a nebo β, methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
11'
R je nitrooxyskupina v poloze a nebo β, hydroxylová skupina v poloze a nebo β, merkaptoskupina v poloze a nebo β, atom halogenu v poloze a nebo β, chlormethylová skupina v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená alkoxy- nebo alkylthiolová skupina, obsahující až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, nebo atom vodíku;
R je methylová skupina v poloze a nebo β, ethylová skupina v poloze a nebo β, trifluormethylová skupina v poloze a nebo β, nebo pentafluorethylová skupina v poloze a nebo β;
a buďto
R14 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, nebo atom vodíku v poloze a nebo β
...... ,··..··. .··. .: -108- :: . : : .::: « · · · ♦ · · · · ♦ * * * c · · · ·· · · * *
1 c
R je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, jednou nebo více sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami nebo iminoskupinami =NR15 (R15 = atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina), nebo atom vodíku; nebo
R14 a R15 společně tvoří 14a, 15a-methylenovou nebo
14β, Ιδβ-ΐΗθίΙ^Ιθηονοη skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
1 ¢7
R je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina, kyanmethylová skupina, nebo atom vodíku v poloze a nebo β;
·. t
R je atom halogenu v poloze a nebo β, přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená, popřípadě částečně nebo úplně fluorovaná alkylová skupina v poloze a nebo β, obsahující až 10 atomů uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxylová skupina;
přičemž přerušované čáry (.....) v kruzích B, C a D značí případnou jednu nebo více dvojných vazeb a vlnovky ( ~~~~ ) značí, že substituent může být v poloze a nebo β.
52. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují přinejmenším jednu sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 25 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ20012843A 1999-02-09 2000-02-09 Deriváty 16-hydroxyestradienů jako selektivně účinné estrogeny CZ20012843A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19906159A DE19906159A1 (de) 1999-02-09 1999-02-09 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012843A3 true CZ20012843A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=7897485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012843A CZ20012843A3 (cs) 1999-02-09 2000-02-09 Deriváty 16-hydroxyestradienů jako selektivně účinné estrogeny

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1580192A2 (cs)
JP (1) JP2002536455A (cs)
KR (1) KR20010101822A (cs)
CN (1) CN1346364A (cs)
AR (1) AR034392A1 (cs)
AT (1) ATE313553T1 (cs)
AU (1) AU2909500A (cs)
BG (1) BG105804A (cs)
BR (1) BR0008076A (cs)
CA (1) CA2359660A1 (cs)
CO (1) CO5150223A1 (cs)
CZ (1) CZ20012843A3 (cs)
DE (2) DE19906159A1 (cs)
DK (1) DK1144431T3 (cs)
EA (1) EA200100828A1 (cs)
EE (1) EE200100412A (cs)
ES (1) ES2255983T3 (cs)
HK (1) HK1046145A1 (cs)
HU (1) HUP0200055A3 (cs)
IL (1) IL144455A0 (cs)
MX (1) MXPA01008065A (cs)
NO (1) NO20013860L (cs)
NZ (1) NZ513409A (cs)
PE (1) PE20001461A1 (cs)
PL (1) PL350360A1 (cs)
PT (1) PT1144431E (cs)
SK (1) SK11302001A3 (cs)
WO (1) WO2000047603A2 (cs)
YU (1) YU57201A (cs)
ZA (1) ZA200107388B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10039199A1 (de) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen
DE10048634A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring
DE10151365A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Schering Ag 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
DE10151114A1 (de) * 2001-10-15 2003-04-17 Schering Ag 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US7414043B2 (en) 2002-06-11 2008-08-19 Schering Ag 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens
TWI389917B (zh) * 2006-04-13 2013-03-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病治療藥物的雄甾烷與雄甾烯之氮雜環烷基衍生物
TWI392682B (zh) * 2006-04-13 2013-04-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病的治療藥物之雄甾烷和雄甾烯的胺基衍生物
SE536263C2 (sv) * 2011-12-21 2013-07-23 Airqone Building Scandinavia Ab Reningsanordning för gasmedium innefattande medel för kontrollerad tillförsel av joniserad luft
PL3500265T3 (pl) * 2016-08-22 2024-03-11 Or-Genix Therapeutics, Inc. Selektywne ligandy receptora estrogenowego beta
WO2019041078A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Zhejiang Jiachi Pharmaceutical Development Ltd. ASYMMETRIC SYNTHESIS AND USES OF COMPOUNDS IN TREATMENT OF DISEASES
US11512107B2 (en) 2018-09-07 2022-11-29 Trustees Of Dartmouth College Methods for assembly of tetracyclic compounds by stereoselective C9-C10 bond formation
JP2021535183A (ja) 2018-09-07 2021-12-16 トラスティーズ・オヴ・ダートマス・カレッジ Ｃ１９骨格およびステロイドならびにそれらの使用および製造方法
CN115154474A (zh) * 2021-04-01 2022-10-11 中国人民解放军总医院 一种环菠萝蜜烷型三萜皂苷化合物在制备t细胞免疫抑制剂中的应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3103524A (en) * 1963-09-10 Ratetraene-
US3079408A (en) * 1963-02-26 Ig-bisoxygenated iy-haloestra-
GB823955A (en) * 1955-09-01 1959-11-18 Nepera Chemical Co Inc Improvements in steroid compounds and method for manufacture of same
GB804789A (en) * 1956-02-06 1958-11-26 Searle & Co 16-alkylestratriene-3,16,17-triols and derivatives thereof
US2779773A (en) * 1956-05-23 1957-01-29 Nepera Chemical Co Inc Steroid 3, 16alpha-diols and process
US3166473A (en) * 1962-04-12 1965-01-19 Mochida Pharm Co Ltd New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol
NL124324C (cs) * 1964-01-24
FR4339M (cs) * 1965-03-29 1966-08-08
FR5099M (cs) * 1966-01-12 1967-05-22
US3449383A (en) * 1967-02-16 1969-06-10 Searle & Co 17-oxygenated estra-1,3,5(10)-triene-3,11beta,16-triols,ethers and esters thereof
US3470159A (en) * 1967-07-13 1969-09-30 American Home Prod Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation
GB1235642A (en) * 1969-02-27 1971-06-16 Ciba Geigy A new oestratriol and a process for its manufacture
CH538460A (de) * 1969-02-27 1973-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen hochwirksamen Östratriols
CH537916A (de) * 1969-02-27 1973-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen Östratriols
US3600705A (en) * 1969-02-27 1971-08-17 Gen Electric Highly efficient subcritically doped electron-transfer effect devices
FR2034569B1 (cs) * 1969-02-27 1973-07-13 Ciba Geigy Ag
US3622670A (en) * 1969-08-22 1971-11-23 American Home Prod Method of inducing ovulation
IL38806A0 (en) * 1971-03-05 1972-04-27 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions comprising estrogens and anthracene derivatives
US3766224A (en) * 1971-06-03 1973-10-16 Sandoz Ag 15-methyl-substituted steroids
US3946052A (en) * 1975-06-16 1976-03-23 Stanford Research Institute 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity
JPS5265259A (en) * 1975-11-27 1977-05-30 Takeda Chem Ind Ltd Synthesis of 16beta-alkylestradiol or its 17-esters
NL7613248A (nl) * 1976-11-26 1978-05-30 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters.
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
SE8305596D0 (sv) * 1983-10-12 1983-10-12 Leo Ab A selective acylation method
DE3510555A1 (de) * 1985-03-21 1986-09-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Estriolester
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
SU1761760A1 (ru) * 1990-07-02 1992-09-15 Всесоюзный Эндокринологический Научный Центр Амн Ссср Способ получени 11-нитратов 9 @ , 11 @ -диоксистероидов
DE4239946C2 (de) * 1992-11-27 2001-09-13 Jenapharm Gmbh Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4322186A1 (de) * 1993-07-03 1995-01-12 Jenapharm Gmbh Oral estrogen wirksame Ester des 14alpha, 15alpha-Methylen-estradiols
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
DE4338314C1 (de) * 1993-11-10 1995-03-30 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen
SE9502921D0 (sv) * 1995-08-23 1995-08-23 Astra Ab New compounds
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19815060A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-14 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000047603A3 (de) 2001-08-02
NO20013860L (no) 2001-10-08
EP1580192A2 (de) 2005-09-28
CO5150223A1 (es) 2002-04-29
WO2000047603A9 (de) 2001-09-07
PT1144431E (pt) 2006-05-31
EP1144431A2 (de) 2001-10-17
EE200100412A (et) 2002-12-16
JP2002536455A (ja) 2002-10-29
DE19906159A1 (de) 2000-08-10
WO2000047603A2 (de) 2000-08-17
HUP0200055A3 (en) 2002-10-28
AR034392A1 (es) 2004-02-25
EA200100828A1 (ru) 2002-04-25
PE20001461A1 (es) 2000-12-18
MXPA01008065A (es) 2002-04-24
AU2909500A (en) 2000-08-29
ATE313553T1 (de) 2006-01-15
DK1144431T3 (da) 2006-05-08
PL350360A1 (en) 2002-12-02
NZ513409A (en) 2004-02-27
EP1144431B1 (de) 2005-12-21
ES2255983T3 (es) 2006-07-16
CA2359660A1 (en) 2000-08-17
HK1046145A1 (zh) 2002-12-27
BR0008076A (pt) 2002-02-05
EP1144431A3 (de) 2002-06-12
SK11302001A3 (sk) 2002-01-07
YU57201A (sh) 2005-06-10
HUP0200055A2 (hu) 2002-05-29
IL144455A0 (en) 2002-05-23
CN1346364A (zh) 2002-04-24
KR20010101822A (ko) 2001-11-14
NO20013860D0 (no) 2001-08-08
DE50011908D1 (de) 2006-01-26
ZA200107388B (en) 2005-01-25
BG105804A (en) 2002-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
US7378404B2 (en) 8β-hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens
US20040087565A1 (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
EP1169336A1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
CZ20012843A3 (cs) Deriváty 16-hydroxyestradienů jako selektivně účinné estrogeny
RS57201B1 (sr) Omnidirekcioni točak
US7109360B1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
KR100825534B1 (ko) 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔
NO329563B1 (no) 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler
CA2692727A1 (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
US20050282791A1 (en) 18-nor steroids as selectively active estrogens
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
HK1057219B (en) 8.beta-.hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene