CZ20011395A3

CZ20011395A3 - Deriváty thiazolu

Info

Publication number: CZ20011395A3
Application number: CZ20011395A
Authority: CZ
Inventors: Leo Alig; Kurt Hilpert; Thomas Weller
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2001-08-15
Also published as: HRP20010275A2; DK1123283T3; CN1211375C; ZA200102653B; PL347427A1; AU760219B2; DE69917058T2; PT1123283E; NO20011908D0; AU1151900A; DE69917058D1; YU29201A; BR9914666A; HUP0104202A2; ES2221482T3; RU2214404C2; AR023058A1; IL142090A0; ID28356A; CN1359381A

Description

Deriváty thiazolu

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká nových thiazolových derivátů. Deriváty inhibují vázání adhezívních proteinů na povrch různých typů buněk ovlivňováním interakcí buňka-buňka a buňka-matrice.

Podstata vynálezu:

Předložený vynález se týká zejména thiazolových derivátů vzorce (I)

		R¹-	N— (CH^a—	-R² — R³	(I)
kde
R' je
	R⁵ 0 1 II	R⁶ I	Nebo ^R7^HN\_r.		nebo	r₇hn^
R⁴-	’ (CH2)_b-N—C-	-N—	RsHN-^	-N—		^<.C—NH— r₃n^

R² je

R⁹ j-CO—N-^r(arylen ^COOH

R³ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroalky, karboxy, alkyl-O-CO- nebo aralkyl-O-CO;

R⁴ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě jsou vodík, alkyl, cykloalkyl nebo heteroaryl;

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě jsou vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo heteroaryl neboR⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na který jsou navázány, tvoří ·· ·· ·· · · · · ·· • · · · ··· · · · • · · · · · · · · ·

5- až 8- členný heterocyklický kruh, který může nést jeden nebo více alkylových substituentů;

R⁹ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

R¹⁰ je vodík, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyklylalkyl, karboxyalkyl, alkyl, cykloalkyl, alkyl-O-CO-, aralkyl-O-CO-, alkyl-CO, alkylsulfonyl, aryl-sulfonyl nebo heteroarylsulfonyl;

A je kyslík, síra. -CH=CHR.O

I nebo — N — a až f jsou nula nebo celá kladná čísla, s tím, že a je nula až 2; b je nula až 4; c ad jsou nula až 1, s podmínkou, že c a d nejsou oba současně nula; e je nula až 5, s podmínkou, že e je jiné než nula, když d je nula a e je nula až 3, když A je -CH=CH-; a f je nula až 3, s podmínkou, že f není nula když A je kyslík, síra nebo

R¹⁽⁾ /

— N — ;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou nové a mají význačné farmakologické vlastnosti. Konkrétně, inhibují vazbu adhezívních proteinů, jako je fibrinogen, vitronektin, von Willebrandův faktor, fibronektin, trombospondin a osteopontin na receptory vitronektinu (jako například avp3, ctvPs, «νβό ,ανββ, atd) na povrchu různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakce buňka-buňka a buňkamatrice a mohou být použity při léčení a profylaxi onemocnění, které jsou založeny na špatné funkci - selhání vázání adhezívních proteinů na vitronektinové receptory. Zejména mohou být použity jako antagonisty receptoru vitronektinu při profylaxi nebo léčení novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami.

4 · · ·· ······ • · · · · e ····

4 4 4····44

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich výše zmíněné soli a estery jako takové a jejich použití jako terapeuticky účinných látek, způsob výroby uvedených sloučenin, meziproduktů, farmaceutických prostředků, léčiv, které obsahují uvedené sloučeniny, jejich solí nebo esterů, použití uvedených sloučenin, solvátů a solí pro profylaxi a/nebo léčbu onemocnění, zejména při léčení nebo prevenci, například, novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami, a použití uvedených sloučenin a solí pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci, například, novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami.

V předloženém vynálezu označuje termín “alkyl“, samotný nebo v kombinaci, alkylskupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, přednostně , alkylskupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady alkylskupin s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, isomerní pentyly, isomerní hexyly, isomerní heptyly a isomerní oktyly, přednostně methyl, ethyl, isopropyl a terc.butyl.

Termín „cykloalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje cykloalkylový kruh se 3 až 8 atomy uhlíku a přednostně cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku. Příklady C3-C8 cykloalkylů jsou cyklopropyl, methyl-cyklopropyl, dimethyl-cyklopropyl, cyklobutyl, methyl-cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, methyl-cyklohexyl, dimethyl-cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, přednostně cyklopentyl a zejména cyklopentyl.

Termín „alkoxy“, samotný nebo v kombinaci, označuje alkyletherovou skupinu, v níž termín „alkyl“ má dříve uvedený význam, jako je methoxy, • · · · · · ···· · · • · · · · · · « · · • · · · · · · · · · ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxy, přednostně methoxyskupina a ethoxyskupina.

Termín „aryl“, samotný nebo v kombinaci, označuje fenylovou nebo naftolovou skupinu, které popřípadě nese jeden nebo více substituentů, každý je nezávisle vybrán z alkylu, alkoxyskupiny, halogenu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a podobně, jako je fenyl, p-tolyl, 4methoxyfenyl, 4-terc.butoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl,

4-chlorofenyl, 4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl. Alkoxyfenylům a chlorofenylům se dává přednost, zejména fenylu, a orto-, meta- a paramonochlorofenylům, zvláště para- a metachlorofenylu a para- a metamethoxyfenylu. Fenyl je obzvláště výhodný,

Termín „aryloxy“, samotný nebo v kombinaci, označuje skupinu vzorce -O-aryl, v němž termín „aryl“ má výše uvedený význam.

Termín „aralkyl“, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, jak byla definována výše, v níž je jeden atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, jak bylo definováno výše, jako je například benzyl, 2-fenylethyl, a podobné, přednostně benzyl.

Termín“aralkoxy“, samotný nebo v kombinaci, označuje aralkylovou skupinu jak byla definována výše, v níž je jeden atom vodíku v alkylové části nahrazen atomem kyslíku, který nesl volnou valenci. Výhodná je benzyloxyskupina.

Termín“arylen“, samotný nebo v kombinaci, označuje fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo více substituentů vybraných z alkylu, cykloalkylu, halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, aryloxyskupiny, aralkoxyskupiny, alkoxy-alkoxy a přednostně alkoxyskupiny, karboxyskupiny a -CO-O-CFh-CO-O-alkylu. Příklady jsou orto-, meta-, nebo para-fenylen, tolyleny, methoxyfenyleny, • · · · ·· · · · ··· · • · · · ··· ···· • · · · · ··· · ·· ·· ···· ···· · • · · ·· · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· ··· terc.butoxyfenyleny, fluorfenyleny, chlorofenyleny, hydroxyfenyleny, naftyleny benzyloxyfenylenů atd. Výhodné jsou meta- a para-fenyleny, se substituenty fenylenu převážně definovanými jako R² ve vzájemných polohách meta nebo para a navíc jeden nebo více substituentů vybraných z alkylu, cykloalkylu, halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aryloxyskupiny a alkoxy-alkoxy a přednostně mohou být alkoxy, karboxy a CO-O-CH2-CO-O-alkyl přítomny na arylenovém kruhu. Zejména výhodné jsou meta- a para-fenyleny, které nesou jeden z dříve jmenovaných substituentů na fenylenovém kruhu a v tomto případě jsou nejvíce výhodné meta- a parafenyleny, které nesou methoxy, karboxy nebo -CO-O-CH2-CO-O-ethyl na fenylenovém kruhu. Meta- a para-fenylen jsou zejména výhodné.

Termín „heterocyklyl·⁴, samotný nebo v kombinací, označuje nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický 5 až 10 členný heterocyklus, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Pokud je to žádoucí, může být substituován na jednom nebo více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, oxo- atd. a/nebo na sekundárním dusíkovém atomu (tedy -NH-) alkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, fenylem nebo fenylalkylem nebo na terciárním dusíkovém atomu (tedy =N-) oxid, halogen, alkyl, cykloalkyl a alkoxy jsou preferovány. Příklady takových heterocyklických skupin jsou pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (jako imidazol— -4-yl, 1-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl (např. 2-indolyl), chinolyl (např.2-chinolyl, 3-chinolyI, l-oxido-2-chinolyl), isochinolyl (např. 1-isochinolyl, 3-isochinolyl), tetrahydrochinolyl (jako 1,2,3,4-tetrahydo-2-chinolyl), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl (jako 1,2,3,4tetrahydro-1-oxo-isochinolyl) a chinoxalinyl. Přednost se dává 5- nebo 6členným kruhům, zejména piperidylu a pyridylu.

Termín „heteroaryl“, samotný nebo v kombinaci, označuje aromatické sloučeniny, které spadají pod definici „heterocyklické“ a které mohou nést «· ·· ······ ·· ···· ··· ·· • · ♦ · · ··· · · substituenty zde popsané. Přednost se dává 4- a 6-členným kruhům, zejména pyridylu.

Termín „amino“, samotná nebo v kombinaci, označuje primární, sekundární nebo terciární aminoskupinu vázanou přes dusíkový atom, se sekundární aminoskupinou nesoucí alkylové nebo cykloalkylové substituenty a terciární aminoskupinou nesoucí dva obdobné nebo různé alkylové nebo cykloalkylové substituenty nebo dva substituenty dusíku dohromady tvoří kruh, jako je například -NH2-, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methyl-ethylamino, pyrrolidin-1-yl nebo piperidino atd., přednostně amino, dimethylamino a diethylamino, výhodně primární aminoskupinu.

Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně jod.

Termín „alkyl-O-CO-„ označuje alkylesterovou skupinu, v níž je alkyl jak byl definován výše. V tomto případě se dává přednost methylesterovým, ethylesterovým, isomerním propylesterovým a isomerním butylesterovým skupinám. Methylesterové a ethylesterové skupiny jsou zejména výhodné.

Termín „aralkyl-O-CO-“ označuje aralkylovou esterovou skupinu, v níž aralkyl je jak byl definován výše. V tomto případě se dává přednost benzylesterové skupině.

Termín „heterocyklylalkyl“ označuje alkylovou skupinu, jak byla definována výše, v níž je atom vodíku nahrazen heterocyklickou skupinou. Pyridylmethyl, 1-pyridylethyl a 2-pyridylethyl jsou příklady takových heterocyklylalkylů.

Termín „alkylsulfonyl“ označuje:

O

II

Alkyl—S—

II

O ·· ·· ♦···♦· ·· • · · ♦ ··· · · • · · ♦···· ·· skupinu, v níž alkyl je jak je definován výše. Preferovanými „alkylsulfonyly“ jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isomerní propylsulfonyly a isomerní butylsulfonyly.

Termín „arylsulfonyl“ označuje:

O

II Aryl—S—

II O skupinu,v níž aryl je jak definován výše. Preferovanými arylsulfonyly jsou fenylsulfonyl, 1-naftylsulfonyl, 2-naftylsulfonyl a 2-mesitylensulfonyl.

Termín „heteroarylsulfonyl“ označuje:

O Heteroaryl—s—

II O skupinu, v níž heteroaryl je jak definován výše. Preferované heteroarylsulfonyly jsou 2-thiofensulfonyl a 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl.

Termín „alkyl-CO-„ označuje alkylkarbonylovou skupinu, v níž alkyl je jak definován výše. Methyl- a ethylkarbonyl jsou výhodnými příklady.

Příklady fyziologicky použitelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s fyziologicky kompatibilními minerálními kyselinami jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo s výhodou kyselina chlorovodíková; nebo organické kyseliny jako je methansulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo salicylová. Sloučeniny vzorce I mající volnou karboxyskupinu mohou rovněž tvořit soli s fyziologicky kompatibilními bázemi. Příklady takových solí jsou soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin, amonné a alkylamonné soli jako je Na, K, Ca nebo tetramethylamonná sůl. Sloučeniny vzorce I mohou rovněž existovat ve formě zwitterionů.

V používané nomenklatuře v tomto popisu jsou číslovány atomy v thiazolovém kruhu následně:

2 se substituentem R vázaným na pozici 2 a substituenty R jsou vázány na pozici 4 a R je vázaný na pozici 5:

nebo R² je vázaný na pozici 5 a R³ je vázaný na pozici 4 thiazolového kruhu:

Vynález výslovně zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin vzorce I. Například COOH skupiny v R² mohou být esterifikovány. Příklady vhodných esterů jsou alkylové a aralkylové estery. Výhodnými estery jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl a (R/S)-l-((isopropoxy-karbonyl)-oxy)ethylester. Ethylestery a isomerní butylestery jsou zejména preferovány.

Sloučeniny vzorce I mohou být také solvatovány, např. hydratovány. Hydratace může být účinná v případě výrobních postupů nebo může nastat např. jako důsledek hygroskopických vlastností původně bezvodé sloučeniny vzorce I (hydratace).

Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat řadu asymetrických center a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů, směsí enantiomerů jako jsou, např. racemáty, opticky čisté diastereoisomery, směsi diastereoisomerů, diastereoisomerní racemáty nebo směsi diastereoisomerních racemátů.

Příklady výhodných sloučenin vzorce (I) jsou ty, v nichž R² je

R⁹

---CO—N—(arylen )----pCH^—A-f-CH^f—COOK (III).

Rovněž výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž R² je

R⁹

---CO-N--arylen -[-ΟΗ^-^Α-γ-Ο^-]]—COOH (IV)

Obdobně výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž R² je

R⁹

---CO—N--arylen --A-[-CH£]f—COOH (V) .

K výhodným sloučeninám dále patří ty sloučeniny, v nichž R² je:

R⁹

----CO—N“[~CH^~]^-A—[“CH^-Jj—COOH (VI) ·

Sloučeniny vzorce (I), v nichž A je kyslík nebo -CH=CH- jsou preferovány. Kyslíku se dává zejména přednost.

K výhodným sloučeninám popsaným výše dále patří sloučeniny, v nichž R¹ je

R⁵ O R⁵ , ^{1 11 1}

R - (CH2)b“^N—C_N~ • 9 • 999 • 9

9 9

9

9 •9 9999 • 99

Dále jsou výhodnými sloučeninami vzorce (I) ty sloučeniny, v nichž arylen je fenylen nebo substituovaný fenylen, se substituovaným fenylenem nesoucím jeden nebo více, výhodně jeden, aralkoxy, halogen, alkoxy-alkoxy a zejména alkoxy, karboxy nebo -CO-O-CH₂-CO-O-alkyl substituent.

Zejména výhodné jsou výše uvedené sloučeniny vzorce (I), v nichž arylen je meta- nebo para-fenylen nebo substituovaný meta- nebo parafenylen, se substituenty fenylenu převážně definovanými jako R na pozicích meta- nebo para- navzájem, a se substituovaným fenylenem nesoucím další substituent vybraný ze skupiny alkoxy, karboxy nebo -CO-O-CH₂-CO-Oalkyl a zejména ze skupiny methoxy, karboxy a CO-O-CH₂-CO-O-ethyl na kruhu. Zvláště výhodné jsou výšeuvedené sloučeniny vzorce (I), v nichž arylenem je nesubstituovaný fenylen a zejména nesubstituovaný meta- nebo para-fenylen.

Skupina vhodných sloučenin vzorce (I) obsahuje ty, v nichž R³ je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo fenyl. Z nich jsou zejména výhodné sloučeniny, v nichž R³ je vodík nebo alkyl.

Další skupina výhodných sloučenin vzorce (I) zahrnuje ty, v nichž R⁴je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo fenyl a zejména výhodné jsou ty, v nichž R⁴je vodík nebo fenyl.

Také výhodné jsou výše uvedené sloučeniny vzorce (I), v nichž R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vodík nebo R⁵ a R⁶ jsou oba vodík a R⁷ a R⁸ dohromady s atomy dusíku, na něž jsou navázány, tvoří 5- až 6-členný kruh. Z nich jsou zejména výhodné ty, v nichž R⁵, R⁶ , R⁷ a R⁸ jsou vodík.

Další skupina výhodných sloučenin vzorce (I) zahrnuje ty, v nichž R⁹ je vodík nebo cykloalkyl. Ty, v nichž R⁹ je vodík, jsou zejména výhodné.

Preferovanými sloučeninami vzorce (I) , v nichž A je

N

99 99 9999 99· • ••9 999 9999 • * 9 9 9 999 99« • * 9 9 9 9 9 9 9 99 •99 999999 • 9 9999 99 999 99999 jsou ty, v nichž R¹⁰ je alkyl nebo cykloalkyl, a zejména ty, v nichž R¹⁰ je vodík. Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R¹⁰ je fenyl.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž R² je vázaný na pozici 4 a R³ je vázaný na pozici 5 na thiazolovém kruhu. Z jich jsou pak zejména výhodně ty, v nichž R² je vázaný na pozici 4 a R³ je vázaný na pozici 5 thiazolového kruhu a R¹ je

R⁵ O R⁵ p₄ I II I ^R (CH₂)_b-N—C-N— .

Obdobně preferované jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž a je rovno 1. Ty, v nichž a je nula jsou zejména výhodné.

Obdobně preferované jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž b je nula až 2 a zejména ty, v nichž b je rovno 1.

Dále jsou také výhodné sloučeniny vzorce (I), v nichž e je nula až 4. Ty, v nichž e je rovno 3 a d je rovno nule jsou zejména výhodné.

Obdobně zvláště výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou ty, v nichž e je rovno nule a d je rovno 1.

Další skupina výhodných sloučenin vzorce (I) zahrnuje ty, v nichž f je rovno 1 a A je kyslík, síra nebo

R¹⁰

I — N — , a zvláště výhodně A je kyslík.

Obdobně výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž f je rovno nule a Aje-CH=CH-.

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce (I), v nichž A je

99 ·* «·«·99 • · · · « · «»··

9 9 9 9 999 99

9 9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 99

9999 99 99999 9

R¹⁰ — N —, R¹⁰ je fenyl, c je 1 a e je nula.

Příklady výhodných sloučenin vzorce (I) jsou:

Butyl {3-[(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-propoxy}-acetat;

hydrochlorid {3-[(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-aminoJpropoxyj-octové kyseliny;

ethyl {4-[(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy}acetat;

hydrochlorid {4-[(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]fenoxyj-octové kyseliny;

butyl {3-[(2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-phenoxy}acetat;

{3-((2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-phenoxy}-octová kyselina;

ethyl (4-[(2~guanidino-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}-acetat;

{4-[(2-guanidino-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}-octová kyselina;

hydrochlorid {4-((2-guanidino-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}octové kyseliny;

ethyl {4-[(2-guanidino-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy}-acetat;

hydrochlorid {4-[(2-guanidino-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy}-octové kyseliny;

ethyl {4-[(2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}acetat;

{4-((2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}-octová kyselina;

ethyl {4-[(2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-2-methoxyfenoxy}-acetat;

{4-((2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-2-methoxyfenoxy}-octová kyselina;

• · · · · · ···· · · • ♦ · · · · · ··· • · · ····· ·· • · · ·· · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· ethoxykarbonylmethyl 5-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonylJamino}-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoat;

5-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-karboxy- methoxy-benzoová kyselina;

ethyl (E)-3-/4-([2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl/-akrylat;

(E)-3-/4-((2-(3-benzyl-urei do)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl/-

-akrylová kyselina;

a methyl /(4-([2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl)fenyl-amino/-acetat.

Následující sloučeniny jsou z nich zejména výhodnými příklady:

Ethyl {4-[(2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}acetat;

(4-((2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}-octová kyselina;

ethyl (4-[(2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-2-methoxyfenoxy}-acetat;

(4-[(2-/3-benzyl-ureido/-thiazol-4-karbonyl)-amino]-2-methoxyfenoxy}-octová kyselina;

ethoxykarbonylmethyl 5-([2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyljamino}-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoat;

5-([2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-karboxy- methoxy-benzoová kyselina;

ethyl (E)-3-/4-([2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl/-akrylat;

(E)-3-/4-( [2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl/-

-akrylová kyselina.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I je také předmětem tohoto vynálezu.

Postup je založen v každém případě na reakci thiazolového derivátu, který ·· · · · · · · · · ·· • · · · · · · · • · ♦ ····· * reprezentuje základní struktura thiazolu, s reaktivní reagující látkou, kterou reprezentuje substituent R^{2 3} nebo reaktivní složkou a/nebo jejich derivátem.

Následující postupy mohou být nastaveny pro přípravu odpovídající základní thiazolové struktury, se substituenty a označeními uvedenými v následujících schématech, mající významy popsané výše, pokud není uvedeno jinak.

Vhodné základní thiazolové struktury mohou být například připraveny postupem uvedeným ve schématu la. Zde reaguje alfa-brom-keton vzorce VII, jako je ethylpyruvát, v rozpouštědle, jako je ethanol, s derivátem thiomočoviny vzorce Vlil, jako je 2-imino-4-thiobiuret, při zvýšené teplotě (J. Med. Chem. 1991, 34, 914). Následné zmýdelnění esterové skupiny pomocí zásady, jako je vodný NaOH nebo KOH, poskytne derivát kyseliny thiazol-4-karboxylové kyseliny typu X (schéma la).

V obměně postupu se použije výhodně substituovaná thiomočovina vzorce IX, která, po cyklizaci na thiazol, reaguje s isokyanátem, jako je benzylisokyanát, v rozpouštědle, jako je DMF, při teplotě místnosti, následované zmýdelněním esteru, jak popsáno výše.

SCHÉMA la

1)

COO (VIII) (VII)

R⁰¹ = alkyl

2) LiOH nebo NaOH (X)

Nebo ·>(IX)

2) R⁴—-(CH)b-— NC

3) LiOH or NaOH • 9

999

Alfa-Halo-ketony jsou použity v dalším postupu přípravy (Schéma lb), který analogicky k postupu popsanému výše poskytuje deriváty thiazol-5karboxylové kyseliny typu XIII (Farmaco 1989, 44, 1011). Alfa-halogenketony vzorce XII jsou připraveny z odpovídajících beta-ketoesterů (vzorec XI), jako je ethylbutyrylacetat, ethylpivaloylacetat, atd., halogenací s např. bromem v rozpouštědle, jako je voda, obvykle při teplotě 0 až 5 °C (J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162).

SCHÉMA lb

(Xla) X = Br, Cl (XII)

R⁰¹ = alkyl

V jiném případě (schéma 1 c) je základní thiazolová struktura syntetizovány reakcí N-chráněné aminokyseliny thioamidu, popřípadě substituované na aminovém dusíku, jako je N-Boc-glycin thioamid, s alfahalogen-ketonem vzorce VII nebo Xlb. Následné zmýdelnění esterové skupiny prostřednictvím zásady, jak bylo popsáno pod schématem la, poskytuje deriváty thiazolkarboxylové kyseliny vzorce XIV. Po odstranění chránící skupiny mohou být dále modifikovány, například v souladu se schématem 7.

Když se použije zbytek ((CH3)_e-NH- (chránící skupina) použije namísto COOR⁰¹ zbytku ve sloučenině Xlb nebo XII, potom mohou být získány aminothiazolové deriváty odpovídající XIII. To samé platí pro schéma la.

• ·

SCHÉMA 1c

2) NaOH

V další variantě postupu (Schéma ld) je substituovaný benzaldehyd, jako je 3-nitrobenzaldehyd nebo methyl-3-formylbenzoat , konvertován s nitroalkanem, jako je nitroethan, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, za přidání acetátu amonného, obvykle při zvýšené teplotě, jako je teplota refluxu, na odpovídající nitro-olefin (Org. Synth.Coll. IV, 573, nebo Synthesis 1994, 258). Ten je epoxidován prostřednictvím oxidačního činidla, jako je peroxid vodíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, s přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného za získání nitroepoxidu vzorce XV (Synthesis 1976, 53). Reakce tohoto nitroepoxidu s thiomočovinovým derivátem, jako je 2-imino-4-thiobiuret, při zvýšené teplotě, jako je teplota refluxu, poskytuje arylthiazoly vzorce XVI.

Použitím alternativních thiomočovinových derivátů ve výše uvedené reakci a následnou reakcí s isokyanátem, jako je benzylisokyanát, v rozpouštědle, jako je DMF, při teplotě místnosti, jsou získány arylthiazoly vzorce XVII, na něž může být následně zaveden další substituent R⁵běžnými postupy.

Schéma 1 d

NOí a » *”*

AcOH, NH₄OAc (arylen )

2)H₂O₂,NaOH

(arylen ) (XV) y = -no₂ ,

-COOR⁰³ .

-(CH ₂)_e-NH-( <.h ranil·) kw. Boc ₍ Cbz)

R⁰³ = alkyl

R^fi

R⁴-(CH₂)_b-NCO

R⁴-(CH2)_b—

Když se použije

P

Br—(

R>

? /^NQ

C—(Arylen ) namísto sloučeniny XV ve schématu ld, potom je získána sloučenina odpovídající XVI a XVII, ale s tím, že je arylenový zbytek vázán na pozici 4 a R³ je vázán na pozici 5 v thiazolovém kruhu.

Aby se připravily sloučeniny analogické k XVI a XVII, s a jiným než nula podle vzorce (I), thioamid použitý jako výchozí materiál ve schématu lc může být, například, použit namísto derivátu thiomočoviny použitém ve schématu ld.

Základní thiazolové struktury získatelné podle výše popsaných postupů jsou konvertovány v následné reakci s reaktivní složkou a/nebo reaktivním derivátem R substituentu za získání sloučeniny obecného vzorce Iv jednom nebo více reakčních krocích.

Když c je rovno 1, například amidová vazba je přítomna na thiazolové struktuře, odpovídající thiazolkarboxylová kyselina může zreagovat podle známých metod s odpovídajícím aminem za získání sloučeniny vzorce I.

V podstatě může být uskutečněn následující postup:

V následující variantě postupu (Schéma 2)je požadovaný thiazol I vyroben kuplováním thiazolkarboxylové kyseliny vzorce XVIII s aminem vzorce XIX pomocí BOP, HBTU nebo CDMT a následnou hydrolýzou esterové funkce. V této souvislosti viz také Z.J.Kaminski, Synthesis, 1987, 917.

• · · ♦ • 9

Schéma 2

R³

COOH

R¹¹ = alkyl, aralkyl

R⁹

I H—N—(arylen )d 4~ ch₂4-a-[- ch₂4~ coor^{11 L J}e f

1) BOP, 4-ethylmorfolin, DMF (XIX) nebo HBTU, NMM, DMF nebo CDMT, NMM, THF popřípadě

2) hydrolýza esterové funkce

Kde A je rovno -NH-, potom je tato aminová funkce chráněna obvyklou chránící skupinou, např. Boc.

Konkrétně, thiazolkarboxylová kyselina XVIII je kuplována s aminem vzorce XIX prostřednictvím běžného kuplovacích činidla, jako je HBTU, CDMT atd., za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin, v rozpouštědle, jako je DMF nebo THF. Volné sloučeniny vzorce I jsou vytvořeny následným esterovým štěpením pomocí silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová v methylenchloridu nebo vodná chlorovodíková kyselina, nebo pomocí silné báze, jako je NaOH.

Alternativně mohou být výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I také získány reakcí reaktivní části komponenty aminu XIX a následnou _φ A adicí stále chybějícího substituentu komponenty R .

Kde c je nula, například thiazolový kruh nenese amidovou vazbu a d je

1, je pro syntézu sloučenin vzorce I použit následující postup:

Kde e je také rovno nule, je základní struktura thiazolu připravena analogicky ke schématu ld, s Y zde odpovídajícím -O-benzylu (viz schéma

3)·

Schéma 3

(XX) (arylen.)

O-benzyl

Schemei ld

(XXI) or

(XXII)

Benzylová skupina je hydrogenolyticky odštěpena a, kde A je kyslík, získaný alkohol reaguje s halogenidem vzorce XXIII (XXIII)

Kde_c je rovno nule, d je rovno 1, e je rovno nule a A je síra, použije se následující postup: Thiazol-arylenový halogenid XXIV reaguje s odpovídajícím thiolatem XXV např. za přítomnosti Cu nebo Pd katalyzátoru v DMF nebo DMSO.

(XXIV)

Halogenovaný arylen XXIV je připraven podle schématu ld, s tím, že Y je brom, chlor nebo jod.

Kde c je rovno nule, d je rovno 1, e je jiné než nula a A je síra, jsou použity produkty ze schématu 3. Po hydrogenolytickém štěpení benzylové skupiny (H2, Pd/C) je takto získaný alkohol konvertován např. s methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem na odpovídající mesylát nebo tosylát. Následuje reakce s odpovídajícími thioly nebo thioláty za přítomnosti nenukleofilní báze např. diisopropylethylaminu.

Kde c je rovno nule, d je rovno 1, e je rovno nule a A je rovno -NR¹⁰-, odpovídající bázické thiazolové struktury jsou připraveny podle schématu ld, s Y rovnajícím se NO2. Odpovídající amin je získán po redukci s vodíkem a katalyzátorem Pd/C nebo Raney-niklem v alkoholu.

Kde R¹⁰ je aralkyl, alkyl, cyloalkyl, heterocyklylalkyl nebo karboxyalkyl, tyto jsou získány reduktivní aminací s odpovídajícími • · • * · · · « • · * · · · ··· · · · • · · · · · v · ·· ··« · · · · · • · ♦ · · · · · ··· · · aldehydy za přítomnosti tetrahydroboritanů a katalytickou hydrogenací (viz např. Verardo a kol., Synthesis 1993, 121).

Kde R¹⁰ je aryl, nebo heteroaryl, je použita základní thiazolová struktura ze schématu ld, s Y rovnajícím se -NH₂. Ten reaguje s odpovídajícím heteroaryl-halogenidem nebo aryl-halogenidem (viz

J.P.Wolfe a kol., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367; S.L.Buchwald a kol., Tetraheron Letters, 1997, 38, 6359; S.L.Buchwald a kol., J.Org.Chem., 1997,62, 6066; D. Ma a kol., Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 1 137).

Takto získané aminy potom reagují s odpovídajícími halogenidy vzorce

_f COOR¹¹

R¹¹ = alkyl, aralkyl za podmínek nukleofilní substituční reakce. Takto získané estery jsou štěpeny za bázických podmínek, jak je uvedeno ve schématu la.

Kde R¹⁰ je acyl nebo sulfonyl, může být použit následující postup: Pokud d je nula, je chráněný amin následujícího vzorce

Chránící skupina

R⁹

N-j·· CH₂ j— n-£ CH₂-j- COOR¹¹ e f

R¹¹ = alkyl, aralkyl Chránící skupina: např. Boc nebo Cbz (viz např. L. Christensen a kol., Nucleic Acids Res., 1998, 26, 2735) acylován na volném dusíkovém atomu s chloridem karboxylové kyseliny nebo • · · · · ♦

anhydridem karboxylové kyseliny nebo sulfonován s chloridem sulfonové kyseliny (viz. např. I.S.Weitz a kol., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527 nebo P.H.H.Hermkens a kol., Tetrahedron, 1988, 44, 1991). Po odštěpení chránící skupiny může být získaný amin kuplován s thiazolkarboxylovou kyselinou vzorce X nebo XIII běžnými metodami a, po hydrolýze esterové funkce, konvertován na odpovídající deriváty vzorce I.

Kde d je 1, může být sloučenina vzorce

NO₂---arylen -j- CH₂j— N-|- CH₂-j— COOR¹’

R¹¹ - alkyl, aralkyl (viz J. Kihlberg a kol., Acta Chem. Scand., Ser.B, 1983, B37, 911 a A.G. Katopodis a kol., Biochemistry, 1990, 29, 4541) acylován nebo sulfonován na volném dusíkovém atomu způsobem popsaným výše. Takto získané sloučeniny jsou následně redukovány na odpovídající aminy vzorce

---arylen 4CH_: ch₂+-coor¹¹ ^Jf

R¹⁰ = acyl, sulfonyl

R¹¹ = alkyl, aralkyl

Kde R9 označuje alkyl nebo cykloalkyl, takto získaný amin reaguje s odpovídajícím aldehydem za podmínek reduktivní aminace (postup reduktivní aminace: viz např. případ, kde c je rovnou nule, d je rovno 1, e je rovno nule a A je rovno -NR¹⁰-)·

Odpovídající deriváty vzorce I mohou být získány kuplováním těchto aminů s thiazolkarboxylovými kyselinami vzorce X nebo XIII a následnou hydrolýzou esterové funkce.

• · • 9 · · 9 9

9 • 9 9 9

Kde c je rovno nule, d je rovno 1, e je jiné než nula a A je rovno -NR¹⁰-, sloučenina odpovídající schématu ld s Y rovnajícím se O-benzylu je konvertována hydrogenací na odpovídající alkohol (a) potom reaguje s např. methansulfonylchloridem nebo paratoluensulfonylchloridem za získání odpovídajícího mesylátu nebo tosylátu. Následuje reakce s odpovídajícími aminovými složkami za podmínek nukleofilní substituční reakce.

Postup ve schématu 4 je použit pro přípravu thiazolových derivátů XXVI vzorce I, kde c je rovno nule, d je rovno 1, e je rovno nule a A je rovno -CH=CH=:

Schéma 4

Y je rovno Br nebo I

1) H—C—C~F-šl ^H H L J^COO-tert.Butyl

Pd(OAc)₂, PPh₃ , DMF, 100°C

2) štěpeni esteru, např. s LiOH, THF/voda

COOH

Odpovídající thiazol-arylenbromid nebo jodid je konvertován za podmínek Heckovy reakce za přítomnosti Pd/C v např. DMF při asi 80 °C až 100 °C s odpovídajícím alkenem (viz např. S.G.Davies a kol., J.Chem.Soc. Perkin 1, 1987, 2597).

9 • · ·· ···· • 9 • 999

Kde c je rovno nule, d je rovno 1, e je rovno 1 až 3, a A je rovno -CH=CH=, je použit následující postup: Je proveden postup podle schématu ld za použití následujícího aldehydu XXVII:

Chránící (XXVII) skup.

(chránící skup. např. benzyl)

Takto získaný thiazolový derivát (XXVIII) je nyní postupně zpracováván podle schématu 5. Benzylová chránící skupina je odstraněna katalytickou hydrogenací. Reduktivně získaný alkohol je nakonec oxidován na aldehyd za obvyklých podmínek (např. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5029).

Schéma 5

1) Chránící skupina odstraněna (např. benzyl katalytickou hydrogenací)

2) Oxidace na aldehyd

(XXIX) ·· ··♦· • · · · • ·

Takto získaný aldehyd XXIX reaguje podle postupu 6 za Wittigových podmínek (nebo jejich varianty) s fosfoniumhalogenidem s vytvořením dvojné vazby. Volná kyselina požadované sloučeniny je získána esterovým štěpením např. LiOH/THF/H₂O.

Schéma 6

Dále se může u postupu popsaného výše substituent R¹ měnit v rozsahu definice u obecného vzorce I. Například Boc chránící skupina sloučeniny (XIV) může být odštěpena pro přípravu odpovídajících sloučenin vzorce ·· ·· ·· ·♦♦· *· 9 ·♦·· ··· · ·«· • · · ··♦<» · <* • · ·♦·· · 9 · ·· • · · ·· · 9 9· ·· ···· 99 999 99 999

Výsledný amin reaguje s odpovídajícím amidačním činidlem např.

amidinosulfonové kyseliny za získání odpovídajících guanidinových derivátů (R⁷ a R⁸ jsou vodík). Pokud R⁷ a R⁸ jsou jiné než vodík, je vybrán amidační postup odpovídající M.A.Poss a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5922-36.

Ve variantě postupu (Schéma 7) thiazolový derivát vzorce XXXI může být guanidován (Tetr. Lett. 29, 3183-86, 1998) s přechodnou ochranou

3 kyselinových funkcí obsažených v R a R .

Schéma 7

NH2

SO₃H , NEtj ,

DMF

a =

COOH

Sloučenina XXXI reaguje s isokyanátem pro výrobu odpovídajících derivátů močoviny.

Alternativně může být také amin XXXI zpracován s ekvimolárními množstvími fosgenu za přítomnosti báze, např. triethylaminu , a pak může reagovat s odpovídajícím aminem vzorce

Pokud je R⁶ jiné než vodík, po štěpení Boc chránící skupiny ze sloučeniny (XIV) se provádí alkylace reduktivní aminací s odpovídajícím aldehydem.

Sloučeniny typu XXXI mohou být například získán ze sloučenin XIV odstraněním Boc chránící skupiny za kyselých podmínek, např. kyselinou trifluoroctovou.

Alternativně může být takto získaný amin konvertován po krocích na odpovídající monoalkylaminy reduktivní aminací s odpovídajícími aldehydy např. za přítomnosti tetrahydroboritanů nebo Hi/PdC.

Aby se získaly odpovídající heteroarylové deriváty sloučeniny (XIV), používají se deriváty thiomočoviny odpovídající schématu lc, které jsou substituovány na dusíku heteroarylem, Tyto reagují se sloučeninou (VII) nebo (Xlb).

Pokud a je rovno nule, postupy vycházejí z odpovídajících základních thiazolových sloučenin ze schémat la, lb a ld.

Amin XIX použitý ve schématu 2 může být připraven postupem obecně známým. Například následující postup může být použit, pokud je A kyslík. Přítomná etherová vazba může být získána reakcí hydroxyfunkce s odpovídajícím halogenidem. Současně jiné reaktivní skupiny, jako je například aminová funkční skupina, musí být inaktivovány použitím známých technologií s chránícími skupinami.

44 ·* ·»♦··44

4444 444444

4 4 «444444

444 4 44444

4444 44 444 44444

Pokud A je síra, thioetherová skupina může být připravena, například, reakcí halogenidu s odpovídajícím thiolátem v DMF nebo DMSO. Použitý thiolát je připraven z odpovídajícího thiolu odebráním protonu prostřednictvím báze. V jedné variantě může být thioetherová sloučenina získána reakcí thiolátu s odpovídajícím mesylátem nebo tosylátem. Tento mesylát nebo tosylát mohou být získány, například, z odpovídajících alkoholů reakcí s methansulfonylchlořidem nebo paratoluensulfonylchloridem.

Pokud A je -NR¹⁰-, požadovaná vazba dusík-uhlík může být získána na základě stejného principu, jak byl popsán výše (viz c je rovno nule a A je -NR¹⁰-).

Pokud A je -CH=CH-, amin použitý ve schématu 2 může být získán analogicky k dříve popsaným postupům (viz schéma 4, schéma 5 a Schéma 6). Takto tedy například analogicky ke schématu 4 odpovídající aminobromarylen nebo aminojodoarylen mohou reagovat při katalýze paladiem s odpovídajícím alkenem. V tomto případě může nést amínoskupina BOC chránící skupinu. Alternativně může postup vycházet z odpovídajícího nitrobromarylenu, který, po kuplování katalyzovaném paladiem, je redukován chloridem cínatým - dihydrátem v ethanolu se zachováním dvojné vazby. Odpovídající nitroarylen může být použit analogicky ke schématu 5. Po oxidaci aldehydu a po provedení Wittigovy reakce může být nitroskupina redukována na amin cínem (II), jak je popsáno výše.

Amin, v němž d je rovno nule, potřebný pro schéma 2, může být připraven s odpovídajícím chráněným aminoalkoholem jako výchozí látkou. Po oxidaci na aldehyd (viz schéma 5) je požadovaný amin získán Wittigovou reakcí.

Vynález také zahrnuje meziprodukty vzorce

(XXXIII)

9 99 9 · «9 9 9 ··9

9999 9999999

9 9 · 999 99·

999 99 9 9 99

9999 99 999 99999

a jejich soli, s významem R¹, R³ a a definovanými výše, a R³ ve vzorci XVIII není vodík nebo methyl, když R¹ je nebo h₂n

NH —

Zejména výhodnými meziprodukty jsou: Butyl (3-terč, butoxy karbony lam ino-propoxy)acetát; Butyl (3-amino-propoxy)acetát hydrochlorid;

Ethoxy karbony 1 methyl 5-benzyloxy karbony lam i no-2-ethoxy karbony Imethoxybenzoát;

Ethoxykarbony 1 methyl 5-amino-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoát.

Dalšími předměty vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I) popsané výše pro použití jako terapeutický účinné látky.

Také dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I) popsané výše pro výrobu léčiv pro prevenci a léčení nemocí, které jsou založeny na selhání vázání adhezívních proteinů na vitronektinové receptory.

Proto dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce (I) popsanou výše a terapeuticky inertní nosič. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, jak je výše popsaný, který dále obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) nebo přídavně jednu nebo více sloučenin vybraných ze skupiny obsahující antikoagulanty, fibrinolytické látky stejně jako léčivé prostředky pro prevenci

a terapii onemocnění založených na špatné funkci vázání adhezívních proteinů na vitronektinové receptory.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin vzorce (I), popsaných výše, pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci onemocnění, které jsou založeny na selhání vázání adhezívních proteinů na vitronektinové receptory.

Dalším předmětem vynálezu je použití jedné ze sloučenin vzorce (I) popsaných výše pro výrobu léčiv, například pro léčení nebo prevenci novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami.

Další předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), které jsou vyrobitelné podle jednoho z popsaných postupů.

Dále jsou předmětem vynálezu metody léčení a prevence onemocnění, založených na nedostatečnosti vazeb adhezívních proteinů na vitronektinové receptory, a které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I)

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a prevence novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami, kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučenin vzorce (I) popsaných výše.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce (I) popsané výše pro léčení a prevenci novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, ·· ·« ·· ·· ' ·« ···· • · · 9 ··· ·· ♦ · · · · ··· ·♦ • · ···· ····9

7? ··· ·<*··«

9 9 99 9 99 9 99 9 999 9 restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledvin stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami.

Konverze sloučeniny vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl se může provádět zpracováním této sloučeniny s anorganickou kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako jsou například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou atd., nebo s organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová,kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyseliny methansulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina.

Odpovídající karboxylátové soli sloučenin vzorce (I) mohou být rovněž vyrobeny zpracováním s fyziologicky kompatibilními bázemi.

Konverze sloučeniny vzorce (I) na farmaceuticky vhodný ester se může provádět zpracováním takové sloučeniny obvyklým způsobem nebo jak je popsáno v příkladech provedení.

Jak bylo zmíněno výše, sloučeniny vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery inhibují zvláště vazbu různých adhezivních proteinů, jako je fibrinogen, vitronektin, von Willebrandův faktor, fibronektin, trombospondin a osteopontin na receptory vitronektinu (jako například αγβ3, αγβί, ανβύ ,αγβδ, atd) na povrchu různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Jelikož receptory vitronektinu hrají roli, inter alia, v rozšiřování se nádorových buněk, novém růstu vaskulární tkáně, v degradaci kostní tkáně, v migraci buněk hladkého svalstva v cévních stěnách a při penetraci virových částic do cílových buněk, mohou být uvedené sloučeniny použity jako antagonisty receptoru vitronektinu při regulaci nebo prevenci novotvarů, metastazování nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami. Jelikož je vázání adhezivních proteinů na receptor fibrinogenu • 0 ·<» ·· ···· · e • · · · · · · ··· • · · · · 000 0 0 (otiibp?) na povrchu krevních destiček prakticky neinhibovatelné, nežádoucí vedlejší účinky, jako je krvácení, mohou být potlačeny terapeutickou aplikací uvedených sloučenin.

Inhibice vazby adhezívních proteinů, jako je fibrinogen, na receptory vitronektinu (jako například αγβ₃, ανβί, ανβό, «νβκ, atd. nebo receptor fibrinogenu anbp₃) sloučeninami vzorce (I) může být stanovena podle L. Alig a kol., (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407).

Podrobný popis je následující: Misky v mikrotitračních plotnách (Nunc-Immunoplate MaxiSorp) byly přes noc při 4 °C povlečeny vitronektinovým receptorem ανβ3 (z lidské placenty, 100 μΐ/misku) v pufrovém systému se 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/CaCL , 1 mmol/1 MgCh, 0,0005% Triton X-100 a 20 mmol/1 Tris HCI, pH 7,4. Nespecifická vazebná místa byla blokována inkubací s 3,5% albuminem bovinního séra (BSA od Fluka) při 20 °C po alespoň 1 hodinu. Před zahájením testu byly plotny promyty v každém případě jedenkrát se 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCU, 1 mmol/1 MgCI₃ a 20 mmol/1 Tris HCI, pH 7,4 (pufr A). Takovýmto postupem povlečené plotny byly uloženy na alespoň 2 měsíce za přítomnosti 0,05% NaN₃ (v pufru A) při 4 °C ve vlhké komoře bez ztráty vazebné aktivity. Fibrinogen (IMCO, prostý fibronektinu) byl zředěn na 1,5 pg/l v pufru A za přítomnosti 1% BSA. Misky povlečené receptorem byly inkubovány s fibrinogenem (100 μΐ/misku) přes noc při teplotě místnosti za nepřítomnosti nebo za přítomnosti vzrůstající koncentrace RGDS (jako referenční substance) nebo sloučenin, které měly být testovány. Nevázaný fibrinogen byl odstraněn trojnásobným promýváním pufrem A, vázaný fibrinogen byl detekován postupem ELISA. Protilátky z králíků směrované proti lidskému fibrinogenu (Dakopatts, Dánsko), zředěné v pufru A za přítomnosti 0,1% BSA, byly přidávány po 1 hodinu při teplotě místnosti, následovala inkubace s biotinylovanými protilátkami směrovanými proti králičímu imunoglobulinu (Amersham) po 30 minut. Nevázané protilátky byly odstraněny trojnásobným promýváním pufrem A. Potom byl přidáván po 30 minut předem připravený komplex streptavidin-biotinylovaná peroxidasa (Amersham). Po přidání peroxidasového substrátu ABTS (2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonová kyselina), Boehringer Mannheim) byla měřena enzymatická aktivita multikanálovým fotometrem (UVmax, Molecular Devices). Diference mezi celkovou vazebnou aktivitou (za nepřítomnosti testované látky) a nespecifické vazebné aktivity (za přítomnosti 100 μΜ RGDS) se bere jako specifická vazebná aktivita. Koncentrace testované látky, která je potřebná pro inhibici 50 % specifické vazebné aktivity, byla definována jako IC50.

Izolace receptoru a_vb₃ použitého v testu se může provádět následně: Lidská placenta je uložena při -80 °C bezprostředně po vyříznuti. Aby bylo možno extrahovat receptor, je každá placenta povrchově rozmražena a nařezána skalpelem na úzké pásky. Kousky jsou promyty dvakrát pufrem ze 150 mmol/1 NaCI, 1 mmol/1 CaCI₂, 1 mmol/1 MgCI₂ a 20 mmol/1 Tris HCl (pH 7,4). Proteiny jsou extrahovány při teplotě místnosti po jednu hodinu pufrovým roztokem z 1% Triton X-100, 150 mmol/1 NaCI, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl_2i 20 mmol/1 Tris HCl, 0,02% NaNj, 0,5 mmol/1 fenylmethansulfonylfluoridu, 1 mmol/i leupeptinu a 2 mmol/1 Nethylmaleimidu (pH 7,4) a filtrovány přes sterilní gázu. Filtrát byl odstřeďován při 30 000 g po 30 minut při 4 C. Glykoproteiny jsou nejprve odděleny za pomoci konkanavalin A-Sepharose 4B kolony. Proteiny vázané v koloně jsou promyty a potom přidány do Aeg-RGDS kolony. Po opakovaném promývání je vázaný vitronektinový receptor eluován 3 mmol/1 RGDS v pufru 0,1% Triton X-100, 150 mmol/1 NaCI, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂ , 20 mmol/1 Tris HCl, 0,05% NaN₃ (pH 7,0).

Výsledky získané v uvedeném testu za použití vybraných sloučenin vzorce I jako testované sloučeniny jsou shrnuty v následující tabulce.

• · · · · ·

Látka

TABULKA 1

VNR

ICso/nM/ (4-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-methoxy-fenoxy)-octová kyselina;

5-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-karboxy-methoxy-benzoová kyselina;

(4-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenoxy)-octová kyselina

0,2

1,0

Výhodné sloučeniny mají hodnotu IC50 nižší než 100 nM; zejména vhodné sloučeniny mají hodnotu pod lOnM. Zvláště výhodné sloučeniny mají hodnotu IC50, která je pod 2 nM.

Sloučeniny vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mohou být použity jako léčiva (např. ve formě farmaceutických přípravků). Farmaceutické přípravky mohou být podávány vnitřně, jako orálně (např. ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapsli, roztoků, emulzí nebo suspenzí), nasálně (např. ve formě nosních sprejů) nebo rektálně (např. ve formě čípků). Podávání však může také být zajištěno parenterálně, jak je intramuskulární nebo intravenosní podání (např. ve formě injekčních roztoků).

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceutické přijatelné soli a estery mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami pro výrobu tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Laktosa, kukuřičný škrob, nebo jejich deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. mohou být použity například jako pomocné látky pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle.

• · · · · · ···· ·· • · · ♦ · · · ··· • · · ····· ·· • · · ·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Vhodnými pomocnými prostředky pro měkké želatinové kapsle jsou, například, rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné látky a kapalné polyoly, atd.

Vhodnými pomocnými látkami pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.

Vhodné pomocné látky pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinný olej, atd.

Vhodnými pomocnými látkami pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly atd.

Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizéry, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, zvlhčovači látky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro různý osmotický tlak, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další terapeuticky význačné látky.

V souladu s tímto vynálezem sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mohou být použity jako antagonisky receptoru vitronektinu, zejména pro léčení nebo prevenci novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě upraveno dle požadavků jednotlivce v každém konkrétním případě. V případě orálního podávání je denní dávka asi 0,1 mg až 20 mg na kg tělesné hmotnosti, přednostně asi 0,5 mg až asi 4 mg na kg tělesné hmotnosti (tedy např. 300 mg na osobu), rozdělených na, výhodně, 1-3 jednotlivé dávky, které mohou sestávat, například, ze stejných množství, a měly by být obecně adekvátní. Samozřejmě je jasné, že horní ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ··· · · · · • · · · · ··· · ·φ • · ···· · · « ·φ • · · · · ···· ·· ···· ΦΦ ··· ·»··· hranice uvedená výše může být překročena, pokud je tak upravena dle indikace.

Vynález je dále ilustrován příklady provedení, které nemají omezovat vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

175 mg 2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karboxylové kyseliny, 2,6 ml DMF, 0,29 ml N-MM a 332 mg HBTU je mícháno při teplotě místnosti po jednu hodinu, zpracováno se 197 mg butyl-(3-amino-propoxy)-acetátu hydrochloridu a mícháno při teplotě místnosti po dalších 18 hodin. Pro další zpracování je směs zředěna s ethylacetátem, promyta zředěným roztokem uhličitanu sodného, zředěným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena a odpařena ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s methylenchloridem-alkoholem poskytla 162 mg butyl (3-[(2guanidin-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)amino]-propoxy }-acetátu, MS: 372 (M+H)⁺.

Butyl-(3-amino-propoxy)-acetát hydrochlorid může být přípraven následně:

a) Butyl 2-kyano-ethoxyacetát je hydrogenován na Pd/C v kyselině octové a následně reaguje v terč.butanolu a triethylamínu s di-terc.butyl dikarbonátem za získání butyl (3-terc.butoxykarbonylamino-propoxy)acetátu a je purifikován chromatografií; MS: 290 (M+H)⁺.

b) Zpracováním s 4N HC1 v ethylacetátu je pak získán butyl (3-aminopropoxy)-acetát hydrochlorid, t.t. 36 °C, MS: 190 (M+H)⁺.

Příklad 2

151 mg butyl {3-[(2-guanidin-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)amino]propoxyj-acetátu je mícháno po 5 hodin ve 3 ml 25% kyseliny •9 9999

99 • •99 9 9 99 99 • · 9 9 9 999 9 9 ·· <999 9 9· i

Q2 999999·« •JO ······ ····· ··· chlorovodíkové. Reakční směs je odpařena do sucha ve vakuu a zbytek je lyofilizován z kyseliny octové. Je získáno 144 mg kyseliny {3-[(2-guanidin-

4-methyl-thiazol-5-karbonyl)amino]-propoxy}-octové (1:1), t.t. 48-51°C,

MS: 316 (M+H)⁺.

Příklad 3

400 mg 2-guanidino-4-methyl-thiazol-5-karboxylové kyseliny, 463 mg ethyl 4-amino-fenoxyacetátu hydrochloridu, 6 ml DMF, 0,67 ml N-MM a 759 mg HBTU je mícháno při teplotě místnosti po 22 hodin. Zpracování a purifikace jsou prováděny stejně jako je popsáno v příkladu 1. Krystalizace z MeCN poskytne 368 mg ethyl {4-[(2-guanidin-4-methyl-thiazol-5karbonyl)amino]-fenoxy}-acetátu t.t. 223 °C, MS: 378 (M+H)⁺.

Příklad 4

330 mg ethyl (4-[(2-guanidin-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)amino]fenoxyj-acetátu je mícháno při teplotě místnosti po 11 hodin v 6 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs je odpařena do sucha ve vakuu a zbytek je rozetřen v MeCN. Je získáno 293 mg kyseliny [4-[(2-guanidin-4methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy]octové (1:1), t.t. 273 °C, MS: 350 (M+H)⁺.

Příklad 5

2-Guanidino-4-methyl-thiazol-5-karboxylová kyselina reaguje s terc.butyl (3-amino-fenoxy)-acetátem stejným způsobem, jako v příkladu 3. Chromatografie na silikagelu s methylenchloridem-ethylacetátem a methylenchloridem-alkoholem poskytne 176 mg terc.butyl (3-[(2-guanidin-4methyl-thiazol-5-karbonyl)amino]-fenoxy}-acetátu t.t. 204 °C, MS: 406 (M+H)⁺.

Příklad 6

142 mg terc.butyl {3-[(2-guanidin-4-methyl-thiazol-5-karbonyl)aminoJfenoxy}-acetátu je mícháno v 1,1 ml methylenchloridu a 1,1 ml TFA po 2 hodiny, při teplotě místnosti. Reakční směs je odpařena ve vakuu, zbytek je • · *9 9 9 · · · ·· · • · · · 9 9 9 9 99 • · 9 9 9999 99 ·*· 9 9999

9999 99 999 999 odebrán vodou a roztok je odpařen do sucha. Pevné látky jsou suspendovány ve vodě, pH je za míchání upraveno na 8 pomocí IN amoniaku , odfiltrovány za odsávání, promyty vodou a sušeny. Je získáno 101 mg [3-[(2-guanidin-4methyl-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy]octové kyseliny, t.t. 284 °C, MS: 350 (M+H)⁺.

Příklad 7

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu 3 je z 2-guanidino-thiazol-

4-karboxylové kyseliny a ethyl 4-amino-fenyloxyacetátu hydrochloridu získán ethyl {4-[(2-guanidin-thiazol-4-karbonyl)amino]-fenoxy}-acetát, t.t. 206 °C, MS: 364 (M+H)⁺.

Příklad 8

227 mg ethyl {4-[(2-guanidin-thiazol-4-karbonyl)amino]-fenoxy}acetátu je mícháno po 3 dny při teplotě místnosti ve 25% chlorovodíkové kyselině. Sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou, rozmělní se v methanolu, odfiltruje se za odsávání a suší se. Je získáno 165 mg hydrochloridu [4-[(2-guanidin-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy] octové kyseliny (1:1), t.t. 278 °C, MS: 336 (M+H)⁺.

Příklad 9

Stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 3 a krystalizací z MeOH, z 2-guanidin-thiazol-5-karboxylové kyseliny a ethyl 4-amino-fenyloxyacetátu hydrochloridu je získán ethyl (4-[(2-guanidin-thiazol-5-karbonyl)aminoJfenoxy}-acetát, t.t. 218 °C, MS: 364 (M+H)⁺.

Příklad 10

239 mg ethyl {4-[(2-guanidin-thiazol-5-karbonyl)amino]-fenoxy}acetátu je mícháno po 27 hodin ve 4,8 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Sraženina je odfiltrována za odsávání, promyta vodou a sušena. Je získáno 222 mg hydrochloridu [4-[(2-guanidin-thiazol-5-karbonyl)-amino]-fenoxy]octové kyseliny (1:1), t.t. 336 °C, MS: 364 (M+H)⁺.

• · • · · * • · · ·· · · · · ·· ···· ·· ··· »· ···

Příklad 11

419 mg 2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karboxylové kyseliny, 265 mg CDMT, 4,5 ml THF a 0,18 ml N-MM je mícháno při teplotě místnosti po 4,5 hodin. Po přidání 350 mg ethyl 4-amino-fenyloxyacetátu hydrochloridu a 0,18 ml N-MM směsi je mícháno při teplotě místnosti po dalších 20 hodin. Pro další zpracování je směs zředěna s ethylacetátem, promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, zředěným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s methylenchloridem-alkoholem 99:1 a krystalizace z etheru poskytne 350 mg ethyl (4- {[2-(3-benzyl-ureido)thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenoxy)-acetátu,

t.t. 173 °C, MS 455 (M+H)⁺.

Příklad 12

243 mg ethyl (4-{ [2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}fenoxyj-acetátu je mícháno ve 4,3 ml ethanolu a 0,8 ml IN NaOH po 4,5 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování je směs míchána v ethylacetátu/zředěné kyselině chlorovodíkové, organická fáze je oddělena, promyta vodou a roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem sodným, sušena a odpařena ve vakuu. Krystalizace z etheru poskytne 208 mg (4-[[2(3-benzy 1-ure ido)-t hiazol-4-karbonyl]-amino]-fenoxy}-octové kyseliny. T.t. 208 °C, MS: 427 (M+H)⁺.

Příklad 13

Analogicky k příkladu 11 je z 2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4karboxylové kyseliny a ethyl (4-amino-2-methoxy-fenoxy)-acetátu získán ethyl (4-{ [2-(3-benzyl-ureido)-thi azol-4-karbonyl]-amino }-2-methoxyfenoxy)-acetát, t.t. 197-198 °C, MS 485 (M+H)⁺.

Příklad 14

Stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 12 a krystalizací z acetonitrilu, je z ethyl (4-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]amino}-2-methoxy-fenoxy)-acetátu získána kyselina (4-{[2-(3-benzyl-ureido)41 ·· ·· · * ·· · * ·· ···· · · 9 9 ·9 • · 9 · 9 999 ·· • · · · 9 99 ·· ···* ·· ··· ·· · thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-methoxy-fenoxy)-octová, t.t. 210 °C, MS: 457 (M+H)⁺.

Příklad 15

Analogicky k příkladu 11 je z 2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4karboxylové kyseliny a ethoxykarbonylmethyl 5-amino-2ethoxykarbonylmethoxy-benzoátu získán ethoxykarbonylmethyl 5 -{[2-(3benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-ethoxykarbonylmethoxybenzoát, t.t. 125-127 °C (z ethylacetátu), MS: 585 (M+H)⁺.

Výchozí materiál může být připraven následujícím postupem:

a) 5-Benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-benzoová kyselina reaguje pod refluxem v acetonu s ethylbromacetátem za přítomnosti uhličitanu draselného za získání ethoxykarbonylmethyl 5-benzyloxykarbonylamino-2ethoxykarbonylmethoxy-benzoátu, t.t. 77-78 °C, MS: 460 (M+H)+.

b) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v EtOH je pak získán ethoxykarbonylmethyl 5-amino-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoát, MS: 326 (M+H)⁺.

Příklad 16

378 mg ethoxykarbonylmethyl 5- {[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4karbonyl]-amino}-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoátu, 6,5 ml ethanolu a 1,29 ml roztoku hydroxidu sodného se míchá po 5 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 3 ml kyseliny octové a 2 ml vody se směs zahřívá, až je získán homogenní roztok. Po ochlazení se sraženina odfiltruje za odsávání, promyje se kyselinou octovou - vodou 1:1 a suší se. Získá se 290 mg 5- {[2-(3benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-karboxymethoxy-benzoové kyseliny, t.t. 219 °C, MS: 471 (M+H)⁺.

9 9		··	* ♦		·· · ·		• ·
•	•	• ·	•	•	9	•	•	9 ·
•	•	•	•	*	99·	•	•
•	•	9	•	•	•	•	9
• ·		9 · · ·	• ·		• · ·		• 9	* 9

Příklad 17

2-(3-Benzyl-ureido)-thiazol-4-karboxylová kyselina je kuplována s ethyl (E)-3-(4-amino-fenyl)-akryIátem analogicky jako v příkladu 11. Po chromatografii na silikagelu s methylenchloridem-ethanolem 98:2 a krystalizaci z etheru je získán ethyl (E)-3-[4-[[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4karbonyl]-amino]-fenyl]-akrylát, t.t. 207 °C, MS: 451 (M+H)⁺.

Příklad 18

235 mg ethyl (E)-3-[4-[[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyljamino]-fenyl]-akrylátu, 4,7 ml ethanolu a 1 ml 2N NaOH jsou míchány po 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs je zředěna 4,7 ml vody a upravena na pH s 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina je odfiltrována za odsávání, promyta vodou, rozmělněna v ethanolu, odfiltrována za odsávání a sušena. Takto je získáno 164 mg (E)-3-[4-[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4karbonyl]-amino]-fenyl]-akrylové kyseliny, t.t. 264 °C, MS: 423 (M+H)⁺.

Příklad 19

Roztok 1,1 g (4 mmol) 2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karboxylové kyseliny, 1,05 g (4 mmol) methyl [(4-amino-fenyl)-fenyl-amino]-acetátu, 1,7 g (4,4 mmol) HTBLT a 0,6 ml (6 mmol) NMM v 50 ml DMF je míchán při teplotě místnosti přes noc. Po obvyklém zpracování následovala chromatografie (silikagel, dichlormethan/methanol 30:1) a je získáno 1,2 mg methyl [4-{ [ý-P-benzyl-ureidoj-thiazol^-karbonylJ-aminoJ-fenyl-fenylaminoj-acetátu ve formě amorfního prášku. MS: 516 (M+l).

Výchozí materiál může být připraven následně:

a) 4-Nitro-difenylamin (Aldrich) reaguje s methyl-bromacetátem za přítomnosti uhličitanu draselného v DMF při 70 °C za získání methyl [(4nitro-fenyl)-fenyl-amino]-acetátu (hnědý olej). MS:287 (M+l).

b) Katalytickou hydrogenací methyl [(4-nitro-fenyl)-fenyl-aminoJacetátu v methanolu za přítomnosti paladia/uhlíku (10%) je získán, po filtraci ·· ·· ·*·· ··4 • 4 4 4 4 f 44444

4 44444 44 4 44 4444 4 ♦ 4 44

4 4 ··4444

4444 44 ··· ····· a odstranění rozpouštědla, methyl [(4-amino-fenyl)-fenyl-amino]-acetát ve formě hnědého oleje. MS: 256 (M+).

Příklad A

Sloučenina vzorce I může být použita způsobem známým jako takovým jako účinná složka pro výrobu tablet o následujícím složení:

V tabletě

Účinná látka	200 mg
Mikrokrystalická celulóza	155 mg
Kukuřičný škrob	25 mg
Talek	25 mg
Hydroxypropyl methyl celulóza	20 mg
	425 mg

Přiklad B

Sloučenina vzorce I může být použita způsobem známým jako takovým jako účinná složka pro výrobu kapslí o následujícím složení:

	V kapsli
Účinná látka	100,0 mg
Kukuřičný škrob	20,0 mg
Laktosa	95,0 mg
Talek	4,5 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg

220,0 mg

Seznam nejběžněji používaných zkratek

AcOEt	ethylacetát
AcOH	kyselina octová
Aeg-RGDS Boc	aminoethylglycin-Arg-Gly-Asp-Ser-OH terc-butoxykarbonyl
BOP	(benzotriazol-l-yloxy)-tris-(dimethylamino)- fosfonium hexafluorfosfát
BSA	albumin z bovinního séra
Cbz	benzyloxykarbonyl

4 4« · · 444«·· • · 4 · 4 4 4·44

4 4 4 4 444 44

444 4 4 4 4 4 «4 4444 44 44 4 44 4

CDMT	2-chlor-4,6-dímethoxa-l ,3,5-triazin
DMF	dimethylformamid
EDC	N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-karbodiimid hydrochlorid
El	elektronový náraz
ELISA	imunosorbentová zkouška vázaného enzymu
EtOH	ethanol
FAB	bombardování rychlými atomy
HBTU	0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyuronium hexafluorfosfát
ISP	iontová sprcha (kladně nabitými ionty)
MeCN	acetonitril
MeOH	methanol
MS	hmotová spektroskopie
NMM	N-methylmorfolin
RGDS	H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP	reverzní fáze
RT	teplota místnosti
t.t.	teplota tání
t-BuOH	terc-butanol
TFA	trifluoroctová kyselina
THF	tetrahydrofuran

τν ·· ♦· ·· ·♦·· «· « * ··♦♦ ··* * ·4«

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorce (I) _R2

R¹-(CH₂)_a—-~—R³(I) kde

R¹ je

R⁴R⁵ O R⁶

I II I (CHáb-N—C-N—

Nebo -- -- nebo

RaHN-^{0 N} r₇hn_x

RgN^

C-NH —

R² je

R⁹ —f-CO-N-j^arylen J^H^A-f-CHHr-COOH (II) ;

R³ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroalky, karboxy, alkyl-O-CO- nebo aralkyl-O-CO;

R⁴ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě jsou vodík, alkyl, cykloalkyl nebo heteroaryl;

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě jsou vodík, alkyl, cykloalkyl, nebo heteroaryl nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na který jsou navázány, tvoří

5- až 8- členný heterocyklický kruh, který může nést jeden nebo více alkylových substituentů;

R⁹ je vodík, alkyl nebo cykloalkyl;

R¹⁰ je vodík, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyklylalkyl, karboxyalkyl, alkyl, cykloalkyl, alkyl-O-CO-, aralkyl-O-CO-, alkyl-CO, alkylsulfonyl, aryl-sulfonyl nebo heteroarylsulfonyl;

A je kyslík, síra. -CH=CH- nebo —N — ·· ·· • · ·· • ·· •· · ······ a až f jsou nula nebo celá kladná čísla, s tím, že a je nula až 2; b je nula až 4; c a d jsou nula až 1, s podmínkou, že c a d nejsou oba současně nula; e je nula až 5, s podmínkou, že e je jiné než nula, když d je nula a e je nula až 3, když A je -CH=CH-; a f je nula až 3, s podmínkou, že f není nula když A je kyslík, síra nebo

Rl°

I — N— ;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž R² je

* · π -ch₂- > _j -ch₂- • e

-COOH (ΠΙ) f

a R⁹, A, d až f jsou definovány v nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, v nichž R² je

R⁹

CO—N—arylen — -ch₂- -A- -ch₂- -COOH (IV) L e L f

a R⁹, A, e a f jsou definovány v nároku 1.
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R² je

R⁹ i

CO N—arylen

A^-_CH₂ COOH ^Jf (V) a R⁹, Aafjsou definovány v nároku 1.

2 .
5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, v nichž R je

CO—N-f-CH_r]rA-PcH₂4—COOH (VI) e je 1 až 5 a R⁹, A a f jsou definovány v nároku 1.
6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, v nichž A je kyslík nebo -CH=CH-.
7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R¹ je

R⁴R⁵ O R⁶

I II I (CH^tF N—C-N—
8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, v nichž arylen je fenylen nebo substituovaný fenylen, kdy substituovaný fenylen nese jeden nebo více alkoxy, aralkoxy, halogen, alkoxa-alkoxy, karboxy nebo

-CO-O-CH₂ —CO-O-Alkyl substituentů.
9. Sloučeniny podle nároku 8, v nichž arylen je meta- nebo para-fenylen nebo substituovaný meta- nebo para-fenylen, kdy substituenty fenylenu dané převážně R² jsou meta- nebo para- navzájem a kdy substituovaný fenylen nese na kruhu další substituent vybraný ze skupiny alkoxy, karboxy nebo _ CO - O - CH₂ - CO - O - Alkyl • · ·< ·«···· · • · · · ··· ···· • · · · · ··· · · · • · · · · · · ♦ · · · • · · ·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ··«
10.Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, v nichž R³ je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo fenyl.
11. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, v nichž R⁴ je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo fenyl.
12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11, v nichž R\ R⁶, R⁷ a R⁸jsou vodík, nebo R⁵ a R⁶ jsou oba vodík a R⁷ a R⁸ dohromady s atomy dusíku , na něž jsou navázány, tvoří 5- až 6-členný kruh.
13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R⁹ je vodík nebo cylkoalkyl.
14. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13, v nichž R² je navázán na pozici 4 a R³ je navázán na pozici 5 thiazolového kruhu..
15. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vybrané z:

« Ethyl (4-{4f(2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenoxy)acetat;

{4-[(2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl)-amino]-fenoxy}-octová kyselina;

ethyl (4-[(2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl)-am i no]-2-methoxyfenoxyj-acetat;

(4-{[(2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-methoxyfenoxyj-octová kyselina;

ethoxykarbonylmethyl 5-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonylJamino}-2-ethoxykarbonylmethoxy-benzoat;

5-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-2-karboxymethoxy-benzoová kyselina;

ethyl (E)-3-[4-[[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}fenylj-akrylat;

(E)-3-[4-{[2-(3-benzyl-ureido)-thiazol-4-karbonyl]-amino}-fenyl]-

-akrylová kyselina.

·· ···· • ·
16. Způsob výroby sloučeniny vzorce I vyznačující se tím, ze zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XVIII

COOH (XVIII)

R³ s aminem vzorce XIX

R⁹

N—(arylen )_d

H

CH₂-t-COOR¹¹ f

(XIX) v nichž R^l, R³, R⁹, a, d až f mají význam uvedený v nároku 1, c je rovno 1 a R¹¹ je alkyl nebo aralkyl.
17. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
18. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiv pro prevenci a léčení onemocnění, která jsou založena na nedostatečné funkci vázání adhezivnich proteinů na vitronektinové receptory.
19. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 15 a terapeuticky inertní nosič.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více sloučenin, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antikoagulantů, fibrinolytických látek, sloučenin podle nároku 1 stejně jako léčiv pro prevenci a léčbu onemocnění, která jsou založena na nedostatečné funkci vazby adhezivnich proteinů na vitronektinové receptory.
21.Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiv.

99 99 ·· 99*999

9 · · 9 · · · · 9·

9 9 9*9 999 9·

9 9 · · · 9 9 99

99 9999 99 999 999*9
22. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiv pro léčení a prevenci novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami, konkrétně pro přípravu odpovídajících léčiv.
23. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 vyrobené postupem uvedeným v nároku 16.
24. Způsob léčení a prevence onemocnění, která jsou založena na nedostatečné funkci vázání adhezivních proteinů na vitronektinové receptory, kdy se podává účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15.
25. Způsob léčení a prevence novotvarů, metastazování nádorů, růstu nádorů, osteoporosy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenosy po vaskulárním zásahu, psoriasy, artritidy, fibrosy, selhání ledviny stejně jako infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo houbami, kdy postup zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15.