[go: up one dir, main page]

CZ20011965A3 - Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku - Google Patents

Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku Download PDF

Info

Publication number
CZ20011965A3
CZ20011965A3 CZ20011965A CZ20011965A CZ20011965A3 CZ 20011965 A3 CZ20011965 A3 CZ 20011965A3 CZ 20011965 A CZ20011965 A CZ 20011965A CZ 20011965 A CZ20011965 A CZ 20011965A CZ 20011965 A3 CZ20011965 A3 CZ 20011965A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
quinolinone
hydroxyphenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ20011965A
Other languages
English (en)
Inventor
Piyasena Hewawasam
John E. Starrett
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20011965A3 publication Critical patent/CZ20011965A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů v poloze 3 substituovaného
4-arylchinolin-2-onu, které jsou modulátory vápníkem aktivovaných draslíkových kanálků CBK) s velkou vodivostí a jsou proto užitečné v ochraně neuronových buněk a pro léčení chorob působených disfunkcí polarizace buněčných membrán a vodivosti.
Vynález se týká také způsobu léčení novými deriváty substituovaných chinolin-2-onů a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Draslíkové kanálky mají rozhodující význam pro regulaci potenciálu buněčných membrán a modulaci buzení buněk. Draslíkové kanálky jsou do velké míry řízeny napětím, metabolismem buněk, vápníkem a receptory zprostředkovaných dějů CCook N.S.,
Trends in Pharmacol. Sciences 9, str. 21, 1988; a Quast kol., Trends in Pharmacol. Sciences 10, str. 431, 1989).
níkem aktivované draslíkové kanálky (Kca) jsou různorodou
U. a
Váp skupinou intových kanálků, které se účastní závislosti aktivity na intracelulárních vápníkových iontech. Aktivita kanálků Kca je řízena intracelulárním membránovým potenciálem [Ca2+] a fosforylací. Na základě jednokanálkových vodivostí v kých roztocích K-*·, jsou kanálky Kca rozděleny do až 150 pS:
xi-K nebo BK) symetrievodivost a malá vodivost menší než 50 pS. Draslíkové (Makanálky s velkou vodivostí, aktivované vápníkem, jsou obsaženy v mnoha nabuditelných buňkách, mezi něž patří neurony, srdeční buňky a různé typy buněk hladkého svalstva
CSinger J. a kol., Pflugers Archiv. 408, str. 98, 1987; Báro
I. a kol. Pflugers Archiv. 414 supi. 1, str. 168, 1989 a Ahmed
2..• · ·
F. a kol., Br. J. Pharmacol. 83, str. 227, 1984).
Draslíkové ionty mají dominantní význam pro řízení zbytkového membránového potenciálu ve většině nabudítelných buněk a podržují si transmembránové napětí blízké rovnovážnému potenciálu K+ CEk) přibližně 90 mV. Bylo prokázáno, že otevření draslíkových kanálků posouvá potenciál buněčných membrán k rovnovážnému draslíkovému membránovému potenciálu CEk), což vede k hyperpolarizaci buněk CCook N.S. Trends in Pharmacol. Sciences 9, str. 21, 1988). Hyperpolarizované buňky vykazují sníženou odezvu na potenciálně narušující depolarizující stimuly. Kanálky BK, které jsou řízeny jak napětím tak iutrácelulárním vápníkem Ca2+, působí na limit depolarizace a vstup vápníku a mohou být obzvlášť účinné v blokování narušujících stimulů. Proto může hyperpolarizace buněk cestou otevření kanálků BK vést k ochraně neuronových buněk.
Četné syntetické i přírodně se vyskytující sloučeniny s otevírací aktivitou BK jsou popsány v literatuře, flvena pyroně, extrahovaný z avena sativa obecného ovsa, byl identifikován jako otevírač kanálku BK použitím lipid dvou-vrstvové techniky Cmezinárodní přihláška vynálezu číslo V0 93/08800, zveřejněná 13. května 1993). 6-Bromo-8-Cmethylamino)imidazol-s rač kanálku
BK na základě velmi omezených elektrofyziologických pokusů
CLaurent F. a kol., Br. J. Pharmacol. 108, str.
622 až 626,
1993). Ukázalo se, že flavanoid phloretin zvyšuje pravděpodobnost otevírání draslíkových kanálků aktivovaného
Ca2 1 v myelinovaných nervových vláknech Xenopus laevis za použití vnějších náplastí CKoh D.S. a kol., Neuroscience Lett. 165, str. 167 až 170, 1994).
V evropské přihlášce vynálezu číslo EP-477819, (zveřejněné 4. ledna 1992) a v odpovídajícím americkém patentovém spise číslo 5 200 422 Cuděleném 6. dubna 1993) uvádí Olesen a kol.
řadu derivátů benzimidazolu jako otevíračů kanálků BK na základě zkoušek buněk hladkého svalstva aorty. Podobnou problematiku popsal také Olesen a kol. (European J.Pharmacol. 251. str. 53 až 59, 1994).
Jako otevírače kanalků BK identifikoval P. Hevavasam a kol. řadu substituovaných oxindolů v americkém patentovém spise číslo 5 565 483 (uděleném 15. října 1996).
V mezinárodní přihlášce vynálezu číslo WO 98/23273 (zveřejněné 4. června 1998) a v odpovídajícím americkém patentovém spise číslo 5 892 045 (uděleném 6. dubna 1999), popisuje Sít a kol. řadu derivátů 4-aryl-3-hydroxychinolin-2-onu a Hevavasam a kol. popisuje v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo WO 99/ 09983 (zveřejněné 4. března 1999) řadu derivátů 4-aryl-3-aminochinolin-2-onu, které jsou otevírači kanálků BK a hodí se pro léčení poruch citlivých na aktivitu otevírání draslíkových kanálků.
Hamanaka E.S. v americkém patentovém spise číslo 5 565472 (uděleném 15. října 1996) popisuje řadu derivátů 4-aryl-3-(heteroarylureido)-l,2-díhydro-2-oxochinolinu, které jsou inhibitory acyl koenzymu A, cholesterolacy1transferázy, které se hodí jako hypolipidemická a antiatherosklerotická činidla.
Úkolem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které budou upravovat draslíkové kanálky, zejména draslíkové kanálky (BK) s velkou vodivostí, aktivované vápníkem, kterých bude možno používat při léčení chorob způsobených disfunkcí polarizace a a vodivosti buněčných membrán.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát v poloze 3 substituovaného 4-aryIchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku obec4
ného vzorce I
kde znamená
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 , R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, nebo trifluormethylovou skupinu za podmínky, že symboly R2, R3 a R4 neznamenají všechny atom vodíku,
R5 atom bromu, chloru nebo nitroskupinu,
R6 atom vodíku nebo fluoru, n celé číslo 0 až 6, m číslo 0 nebo 1 a
R7 skupinu CH3, -CRR1OH, -CHO, -C-NOH, -COCH3 nebo arylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl, který je mocným otevíračem vysoké vodivosti, vápníkem aktivovaných K+ kanálků CBK kanálků).
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo zmírňování poruch spojených s BK kanálky, jako jsou ischémie, mrtvice, křeče, epilepsie, astma, dráždivý střevní syndrom, migréna, traumatické poškození mozku, poškození míchy, sexuální dysfunkce, močová inkontinence a zvláště mužská erekční dysfunkce, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné
□··— · • · · · • · ♦ • · · * • · ♦ • · · · · • · · • « · · • · ·
• · • · · • · · · • · · ·
soli spolu s běžnými pomocnými činidly, nosiči nebo ředidly.
Výraz netoxické, farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje netoxické zásadité adiční soli s anorganickými zásadami. Ja< kožto vhodné anorganické zásady se uvádějí zásady alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin včetně kovových kationtů, jako je sodík, draslík, hořčík a vápník. Pokud není uvedeno jinak, míní se výrazem “halogen aniont bromu, chloru a jodu.
, Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvátové formě jakož také v solvátované formě včetně hydráto» váné formy, přičemž se příkladně uvádějí monohydrát, dihydrát, hemihydrát, trihydrát a tetrahydrát. Produkty mohou být pravými solváty nebo mohou pouze zadržovat nahodilé rozpouštědlo nebo mohou být směsí solvátu s určitým množstvím nahodilého rozpouštědla. Pracovníkům v oboru je jasné, že solvátové formy jsou rovnocenné s nesolvátovými formami, přičemž vynález zahrnuje obě formy. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve dvou tautamerických formách. Pracovníkům v oboru je známo, že znamená-li symol R1 atom vodíku na dusíkovém atomu sousedícím s karbonylovým atomem uhlíku, může být chinolinový kruh v enolové formě. Vynález zahrnuje oba enolové tautomery sloučenin obecného vzorce I.
W
Therapeuticky účinným množstvím se zde vždy míní celkové množství účinné sloučeniny, které postačuje k vyvolání významné úlevy pacientovi, tedy k léčení akutního stavu charakterizovaného otevírači velké vodivosti vápníkem aktivovaných kanálků K+ ke zvýšení míry léčení takových stavů. Pokud se týká účinné látky, podávané samotné, týká se pojem této složky samotné. Pokud se týká prostředku, znamená pojem kombinované množství účinné složky, jejímž výsledkem je terapeutický efekt, podávané v kombinaci, sériově nebo současně. Pojmy léčba, léčení, ošetřování“ použité v popisu a v nárocích znamenají prevenci nebo zmírnění chorob, poškození tkáně a/nebo příznaků souvisejících s dysfunkcí polarizace buněčných membrán a vodivosti .
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí:
4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(hydroxymethy1)-6-(trifluoromethyl )-2( 1H) chino 1 inon,
4-(5-ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-( hydroxymethyl)-7-(trifluoromethyl)-2( lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinkarboxaldehyd,
4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinol inon,
4-(5-chloro-2-hydroxyf eny1)-3-(hydroxymethy1)-6-(tr i f 1uoromethy1)-2(lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon, (E)-4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(ÍH)chinolinon, (Z)-4-(5-c h1oro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-1-propeny 1 )-6-( trif luoromethyl )-2(lH)chinol inon, (E)-4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon, (Z)-4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(tr i f1uoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-(5-chl oro-2-methoxy f eny 1) -3 - ( 2-hydroxy etliy 1)-6-( tr i f 1 uoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(4-methoxyfeny1)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
7φ·— · φφ ·· φφ φ • · · · · · φ φ φ φ φ e 0 0 0 0 0 0 0 0
Φ Φ ΦΦΦ φφ Φ Φ Φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ·ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
4-<5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-ΕC4-methoxyfenyljmethyll-6- (trifluoromethyl)-2<lH)chinolinon,
4-(5-ch1oro-2-methoxyfeny1>-3-C4-n i trofeny1)-6-C tr i f1uoromethyl)-2ClH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-C4-aminofenyl)-6-Ctrifluoromethyl)-2(ÍH)chinolinon,
4-C5-chloro-2-hydroxyfenylJ-3-C3,4-dimethoxyfenyl)-6-Ctrifluoromethyl)-2(lHDchinolinon,
4-C 5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-C 2,4-d i hydroxyfeny1}-6-< tr i, fluoromethyl)-2dH>chino1inon,
4-C5-chl oro-2 - hydroxyf eny 1) - 3 - C 4- hydroxyf eny D-6-Ctrifl uoro. methyl)-2<lH)chinolinon,
4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[C4-hydroxyfeny1)methyll-6Ctrifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
4-C5-ch1oro-2-hydroxyfenyl)-3-C4-acetamidofeny1)-6-Ctrifluoromethyl ) -2 ClHích inol inon,
4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-C4-aminofeny1)-6-Ctrifluoromethyl )-2CIHÍchinolinon,
4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-E2-C4-hydroxyfenyllethyl]-6(trifluoromethyl)-2<lH)chinolinon,
4-C5-chloro-2-hydroxyfenyl5-3-methy1-6-Ctrifluoromethyl)2ClH)chinolinon,
4-EC5-chloro-2-hydroxyfenyl>1-1,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoro* methylchinolin-3-yll-3-buten-2-on,
4-C5-chloro-2-hydroxyfeny1)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctri fluoromethyl )-3-chinolinkarboxaldehydoxim,
4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctri fluoromethyl )-3-chinolinkarboxaldehydoxim a * 4-C5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-C2-hydroxy-2-methoxypropyl )-6Ctrifluoromethyl)-2(lHJchinolinon.
•Φ
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat různými způsoby, které jsou popsány v příkladech a v reakčních schématech ve specifickém provedení, přičemž mnohé takové postupy jsou pracovníkům v oboru známé.
·· • · • ♦ · ·
Následující reakční schémata 1 až 11 objasňují reprezentativní obecné postupy pro přípravu meziproduktů a způsoby přípravy produktů podle vynálezu. Pracovníkům v oboru je zřejmé. že případné obměny jak materiálů, tak také popisovaných způsobů vedou k produkci sloučenin dále uvedených v příkladch a spadajících do rozsahu vynálezu. V následujících schématech se výrazem reflux míní udržování na teplotě zpětného toku, výrazem RT teplota místnosti a tlak 60 psi odpovídá 414 Pa
Reakční schéma 1
Ca) ClCC0)CH2C02Ra, pyridin, CH2CI2, 0 C až teplota místnosti
Cb) K01Bu, THF, zpětný tok
Cc) Dibal-H, THF-hexany, -78 C až teplota místnosti
Cd) Mn02, CH2CI2
Způsob přípravy 2ClH)-chinolinonů obecného vzorce 4 a 5 je objasněn v reakčním schématu 1. Acylace sloučenin obecného vzorce I chloridem kyseliny, znázorněná v reakčním schématu, poskytuje amid obecného vzorce 2, kde Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ulíku, který se může
cyklizovat a dehydratovat za získání chinollnonu obecného vzorce 3 zpracováním zásadou. jako je terč.-butoxid draselný v inertním organickém rozpouštědle. Působením redukčního činidla, jako je diisobutylaluminiumhydrid, na ester obecného vzorce 3 se získá primární alkohol obecného vzorce 4, který se může s výhodou oxidovat oxidačním činidlem, kterým je například oxid manganičitý, za získání žádaného aldehydu obecného vzorce 5.
Reakční schéma 2
c
Ca) Et0CC0)CH2PC0)(0Et)2.NaH.DMF
Cb) Dibal-H, THF, -78 *C (c) Pt02, EtOH-HCl, H2 C414 kPa)
Jak patrno z reakčního schéma 2, může se homologace aldehydu obecného vzorce 5 provést snadno fosfonátovým reakčním činidlem za získání nenasyceného esteru obecného vzorce 6 jako směsi CE)-isomer a (Z)-isomeru, které pak mohou být odděleny sloupcovou chromatografií. Redukce esteru obecného vzorce 6 se
·· · · · ·· ·· ·· ··· mfiže provést redukčním činidlem jako je diisobutylaluminiumhydrid za získání odpovídajícího allylalkoholu obecného vzorce
7. Má-li se alternativně připravit sloučenina obecného vzorce 9, redukuje se selektivně ester obecného vzorce 6 za hydroge* načnich podmínek k redukci dvojné vazby a získá se nasycený ester obecného vzorce 8. Zpracováním esteru obecného vzorce 8 za podmínek podobných jako při redukci esteru obecného vzorce 6 se získá odpovídající alkohol obecného vzorce 9.
Reakční schéma 3
(a) BBr3 , CH2C12, -78 °C až 0 ’c (b) ClCC0)CH2C02Me. pyridin. CH2CI2 (c) KOtBu, THF, zpětný tok
Cd) Dibal-H, THF, -78 °C (e) Dibal-H, CH2Cl2,-78 “c
Podle reakčníHo schéma 3 mohou být skupiny butyloxykarbony lová CBOC) a methylová odstraněny současně, zpracováním sloučeniny obecného vzorce ía bromidem boritým (BBr3) za získání anilinu obecného vzorce 10. ftcylace anilinu obecného
··· ······· ·· ♦·· ·· ·· «· ·*· vzorce 10 poskytuje odpovídající amid obecného vzorce 11. který se snadno cyklizuje a dehydratuje za zásaditých podmínek terč.-butoxidem draselným za získání laktonu obecného vzorce
12. Výsledkem částečné reakce laktonu diisobutylaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu je meziprodukt laktol obecného vzorce
13. Zjistilo se také, že alternativně lze použitím methylenchloridu místo tetrahydrofuranu redukovat lakton obecného vzorce 12 diisobutylaluminiumhydridem za získání žádaného alkoholu obecného vzorce 14.
Reakční schéma 4
(R*«Et) c
(a) Et0CC0)CH2P(0)(0Ra)2.NaH.DMF <b) Dibal-H, THF-hexany, -78 C až teplota místnosti (c) Pt02, EtOH-HCl, H2¢414 kPa) <d) NaOH, EtOH, teplota místnosti > Φ a _ -F ♦· • ·· « · · • ♦ · » Φ · ·· • « ♦ 9 9 99
999 9999 • · »*
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 17 a 20, se může zpracovat meziprodukt obecného vzorce 13 podle schéma 4 fosfonátovým reakčním činidlem za získání nenasyceného esteru obecného vzorce 15, který se popřípadě zmýdelní za získání nenasycené kyseliny obecného vzorce 16. Redukce esteru obecného vzorce 15 aluminiumhydridem poskytuje nenasycený alkohol obecného vzorce 17. Alternativně poskytuje hydrogenace dvojné vazby sloučeniny obecného vzorce 15 ester obecného vzorce 18, který se mflže buď zmýdelnit za vytvoření kyseliny obecného vzorce 19, nebo redukován aluminiumhydridem za získání žádaného alkoholu obecného vzorce 20.
Reakční schéma 5
(R-H) (R > Me) (R-H) (R > Me)
Ca) Et0CC0)CHFPC0)C0Et)2,NaH.DMF
Cb) Dibal-H, CH2CI2 , -78 C až teplota místnosti
Reakční schéma 5 objasňuje homologaci laktolu obecného vzorce 13 jako meziproduktu fluorofosfonátem, jak je popsáno
- 1β. -
xar· · • · · · • · *
• · • · • · • • · · • · · · ♦ • · · · • ♦ ·
• ® • · · • · · · ·· · ·
ve stupni Ca) v reakčním schématu, za získání nenasyceného a-fluoroester esteru obecného vzorce 21 ve formě směsi izomerů CE) a CZ). Surová směs esterů obecného vzorce 21 se může redukovat aluminiumhydridem a výsledná směs alkoholů se s výhodou dělí sloupcovuu chromatografii za získání (E)-olefinu obecného vzorce 23 a CZ)-olefinu obecného vzorce 25. Podobným způsobem se může aldehyd obecného vzorce 5, který obsahuje methylether převádět na odpovídající žádané olefiny obecného vzorce 24 a 26.
Reakční schéma 6
.NHQOXCHjJnCO/l* R< H í>°
v „XI
R X(CH2)n-iCO2R*
R 1 Ύ — R* íl ίΓ » R*^ || ^OM· c
cr —- II
1 cr
27 28
Ca) C1CCO)CH2)nC02Ra, pyridin, CH2CI2
Cb) KHMDS, THF, -78 °C
Cc) 35& HBr-ftcOH, toluen, 80 až 90 C
Cd) pyridin.HC1, 180 až 200 °C
Ce) BH3SMe2, THF, -10 C až k teplotě místnosti
Reakční schéma 6 objasňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 31a a 31b. ftcylace anilinu obecného vzorce 1
14., — 0 ·· ···.
···· ······ «« · .······ • · e ·«·« · ·· ·· ··* ·· ·· *· ··· chloridem kyseliny poskytuje odpovídající amid, ftmid obecného vzorce 27 se může cyklizovat za zásaditých podmínek k získání dehydrohydroxychinolinolinonu obecného vzorce 28, který se může dehydratovat a deesterifikovat. za kyselých podmínek, naprí>· klad v přítomnosti systému HBr/ftcOH nebo pTsOH, za získání chinolinonu obecného vzorce 29. Popřípadě se může methylether odstranit pyridinhydrochloridem za zvýšené teploty za získání odpovídajícího fenolu obecného vzorce 30. Redukcí kyseliny obecného vzorce 30 se získá alkohol obecného vzorce 31a v podobě fenolu. Pro případnou přípravu methyletheru fenolu, poskytuje přímá redukce karboxylové kyseliny obecného vzorce 29 boranem odpovídající alkohol obecného vzorce 31b.
Reakční schéma 7
Ca) C1CCO)CH2)n+ 1R8 , pyridin, CH2CI2
Cb) KHMDS, THF, -78 0 c
Cc) H+
Cd) pyridin.HC1, 180 až 200 °C
• · · « <9 ·
Podobným způsobem jako podle reakčního schéma 6 se připraví sloučeniny obecného vzorce 34 a 35, kde znamená n 0 až 6 a R8 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylovou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty * ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu a trifluormethylovou. Reakční schéma 7 objasňuje acylaci sloučeniny obecného vzorce 1, následovanou cyklizaci nebo dehydratací za získání v poloze 3 substituovaného chinolinu obecného vzorce 34 v podobě methyletheru. Demethylací sloučeniny obecného vzorce 34 pyridinhydrochloridem za zvýšené teploty se získá odpovídající fenolová sloučenina obecného vzorce 35.
38a (R-H)
38b (R.Ma)
Ca) CMe0)2PC0)CH2X, NaG, DMF <b) NH2OH.HCI ,Et3N,THF
Cc) NH2OH.HCI,bezvodá NaOAc.EtOH
Jak patrno z reakčního schéma 8, poskytuje homologace laktolového meziproduktu obecného vzorce 13 kyanofosfonátem nebo fosfonoacetátovým reačním činidlem odpovídající nenasycený nitril obecného vzorce 36a nebo acetát obecného vzorce 37a. Podobně mohou být methyletherové analogy obecného vzorce 36a a 37a syntetizovány z výchozího aldehydu obecného vzorce 5 zpracováním buď etherem nebo kyanofosfonátem nebo fosfonoacetátovým reačním činidlem. Oxim obecného vzorce 38a lze připravit z laktolového meziproduktu obecného vzorce 13 zpracováním laktolu hydroxy1amidera. Podobně lze připravit methylether obecného vzorce 38b z aldehydu obecného vzorce 5.
Reakční schéma 9
30a (R* - H)
30b(R*>M·) (R R1 » Me) (a) kat., p-TsOH, toluen, zpětný tok
Cb) MeOH, silikagel (c) RR1Li, THF, -78 °C
Reakční schéma 9 objasňuje přípravu laktonu obecného vzorce 39 zpracováním hydroxykyseliny obecného vzorce 30a katalytickým množstvím kyseliny při zpětném toku toluenu. Při záměrném čištění laktonu obecného vzorce 39 na silkagelu za použití metanolu jako jednoho z elučních rozpouštědel, se může lakton púřevádět na ester obecného vzorce 30b. Pro případnou
17..• · · · · · • · · · ♦ · · ··· • · · ····· · · • · · ······· • · · · · .·· · · · ♦ ♦·· přípravu substituovaného alkoholu obecného vzorce 40 se lakton obecného vzorce 39 zpracovává nadbytkem lithiového činidla jako je methyl 1 ithium za získání disubstituovaného alkoholu obecného vzorce 40, nebo alternativně ekvivalentím množstvím za získání monosubstituovaného alkoholu.
Reakční schéma 10
(a) T1PSC1. imidazol, DMF (b) nBuLi, CH31, THF (c) TBAF, THF
Cd) K2CO3 , CCH3O2 )S02 , aceton
Reakční schéma 10 objasňuje zpQsob přípravy N-methylových sloučenin obecného vzorce 43 a 44. Silyláce alkoholu obecného •« ··· ·· ·· vzorce 31a triisopropylsily1CTIPS)chloridem poskytuje silylovou skupinou chráněný ether obecného vzorce 41. N-alkylace alky 1 halogen i dem , jako je methyljodid, poskytuje sloučeninu obecného vzorce 42, která se může desilylovat fluorídovým činidlem, stupeň <c), za získání alkoholu obecného vzorce 43. Pro případnou přípravu methylovaného fenolu se zpracuje sloučenina obecného vzorce 41 dimethylsulfátem s následnou desilylací za získání dimethylovaného analogu obecného vzorce 44.
Reakční schéma 11
Ca)
H II 1 ^0
F3cr ^OH
9 ríí ^OH
31«
LiHMDS/THF, -78 °C až teplota místnosti
Cb) 12N HC1
Cc) pTSA, toluen, zpětný tok (d) LiHMDS
Cd) hv, MeOH
Sloučenina obecného vzorce 31a se připraví s výhodou reakcí objasněnou v reakčním schématu 11. Derivát kumarinu obecného vzorce 45 se s výhodou připraví kondenzací gama-butyrolaktonu s methylesterem chlorosalicylově kyseliny, který se cyklizuje kyselinou za získání benzopyran-4-onu obecného vzorce 46. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce 46 p-trifluoromet-hylani 1 inem, znázorněným stupněm Cd), se získá dihydrofuran obecného vzorce 47, který se podrobuje fotocyklizaci v inertním organickém rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 31a.
Cl) kde znamená R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2, R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž R2, R3 a R4 neznamenají všechny atom vodíku, R5 atom bromu, chloru nebo nitroskupinu, R6 atom vodíku nebo fluoru, n O až 6, m 0 nebo 1 a R7 skupinu CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH. -C0CH3 nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny, obecného vzorce I, kde znamená R a R1 na sobě nezávisle atom
vodíku nebo methylovou skupinu, R2 , R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž R2, R3 a R4 neznamenají všechny atom vodíku, R5 atom chloru, R6 atom vodíku nebo fluoru, η 0, 1 nebo 2, m 0 nebo 1 a R7 skupinu CHs, CH2OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 nebo arylovou, popřípadě substituovanou atomem halogenu hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou a trifluormethylovou skupinou, nebo jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku nebo methylovou skupinu, R1 a R4 atom vodíku, R2 a R3 na sobě nezávisle trifluormethylovou skupinu, R5 atom chloru, R6 atom vodíku, n □, í nebo 2, m 0 nebo 1 a R7 skupinu -CH2OH nebo arylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo nebo jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se dále týká způsobu léčení nebo ochrany před ne mocemi, které jsou váných kanálků K+ kteří to potřebují, zprostředkovány otevřením vápníkem aktivoCkanálků BK) s velkou vodivostí u savců, což znamená podávání takovým savcům účin ného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její netoxic ké, farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce
I se hodí k léčení nemocí, jako je ischmie, mrtvice, záněty, epilepsie, astma, dráždivý střevní syndrom, migréna, traumatické poškození mozku, míchy, močová inkontinence, sexuální dysfunkce jak u mužů (například erekčmí dysfunkce způsobené například nemocí diabetes mellitus, poškozením míchy, radikální prostatoektomií, psychogenickou etiologií nebo kteroukoli jinou příčinou) tak u žen zlepšením přítoku krve do genitálií, obzvláště corpus cavemosum a ostatních nemocí citlivých na působení aktivace kanálků BK.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým adjuvantem, nosičem nebo ředidlem.
Biologické působení
Draslíkové kanálky (K+) jsou strukturálně a funkčně rozdílným druhem K+-selektivních kanálkových proteinů, které jsou všudypřítomné v buňkách, což naznačuje jejich centrální významnost v regulaci řady klíčových buněčných funkcí CRudy B., Neuroseience 25, str. 729 až 749, 1988). I když jsou široce rozptýleny jako třída, jsou kanálky K+ diferenčně rozděleny jako samostatné členy této třídy nebo jako rodiny (Gehlert D. R. a kol., Neuroscience 52, str. 191 až 205, 1993). Obecně aktivace kanálků K+ v buňkách, a zejména v nabuditelných buňkách, jako jsou neurony a svalové buňky, vede k hyperpolarizaci na buněčné membráně, nebo v případě depolarizovaných buněk k repolarizacl. Kromě toho, působením jako endogenní membránová napěťová svorka, mohou kanálky K+ zodpovídat za významné buněčné děje jako změny intracelulární koncentrace ftTP nebo intracelulární koncentrace vápníku CCa2+). Ústřední význam kanálků K+ v řízení četných buněčných funkcí z nich činí obzvláště významné cíle terapeutického vývoje CCook N.S., Potašsium channels: Structure, clasification, function and therapeutic potential. El lis Hornwood, Chinchester, 1990). Jedna třída kanálků K+, K1 kanálky CMaxi-K nebo BK kanálky) s vysokou vodivostí aktivované Ca2+, je řízena transmembránovým napětím, intracelulárním Ca2+ a řadou dalších faktorů, jako je stav fosforylace kanálkového proteinu CLatorre R. a kol, ftnn. Rev. Physiol. 51, str. 385 až 399, 1989). Velká, jednokanálová vodivost (obecně >150 pS) a vysoký stupeň specifičnosti kanálků K+ nebo BK naznačuje, že počty kanálků by mohly hluboce ovlivňovat membránovou vodivost a nabuditelnost buněk. Vedle toho nárůst otevřené pravděpodobnosti s rostoucím intracelulárním Ca2+ naznačuje účast kanálků BK v modulaci jevů závislých
na Ca2+, jako je sekrece a svalová kontrakce CAsano 14. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, str. 1277 až 1285, 1993).
Otevírače kanálků BK vykonávají své buněčné působení zvyšováním pravděpodobnosti otevírání těchto kanálků (McKay M.C. a kol., J. Neurophysiol. 71, str. 1873 až 1882, 1994; a Olesen
S.-P-, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, str. 1181 až 1188, 1994). Tento nárůst otevírání individuálních kanálků BK vede společně k hyperpolarizaci buněčných membrán, obzvláště v depo1arizovaných buňkách, vyvolanné významným nárůstem vodivosti celých buněk zprostředkovaným BK.
Schopnost sloučenin podle vynálezu otevírat kanálky BK a zvyšovat proudy celého vnějšku buněk zprostředkované CK+)BK byla posuzována za podmínek svorkového napětí stanovením jejich schopnosti zvyšovat výstupní proud zprostředkovaný BK u klonovaných savců CmSlo nebo hSlo) Bk heterogenně expresovaných v Xenopus oocytech CButler A. a kol., Science 261, str. 221 až 224, 1993; a Dworetzky S.I. a kol., Mol. Brain Res. 27, str. 189 až 193, 1994). Oba použité konstrukty BK představují téměř strukturálně identické homologové proteiny a bylo prokázáno, že jsou při testech farmakologicky identické. K izolování proudu BK od nativního proudu Cproudu pozadí, nikoli BK) se použilo specifického a mocného iberiotoxinu CIBTX) blokujícího toxin BK kanálku [Galvez A. a kol., J. Biol. Chem. 265, str. 11083 až 11090 ¢1990)1 při supramaximální koncentraci <50 nM). Relativní příspěvek proudu kanálků BK k celkovému vnějšímu proudu byl zjištěn odečtením proudu zbývajícího v přítomnosti IBTX (ne proudu BK) od proudových profilů získaných za všech ostatních experimentálních podmínek (kontroly, drogy a proplachu). Zjistilo se, že testovaná koncentrace profilovaných sloučenin neovlivňovala nativní ne-BK proudy v oocytech. Všechny sloučeniny se testovaly v nejméně 5 oocytech a jsou uvedeny při jedné koncentraci 20 juM; účinky vybraných sloučenin obecného vzorce I na proud BK se vyjadřují procentem kontrol— · ·· ·· · · · · · · • · φ φ · · · · • φ φ φ φ φ · • Φ φφφ φφ φφ ního proudu citlivého na IBTX a jsou uvedeny v tabulce I. Záznamy se provedly za použití standardních dvouelektrodových technik svorkového napětí (Stuhmer W. a kol., Methods o£ Enzymology, sv. 207,str. 319 až 339, 1992); protokoly o svorkovém napětí sestávaly z depo1arizačniho stupně v trvání 500 až 750 ms od drženého napětí -60 mV až + 140 mV po 20 mV krocích. Experimentální medium (modifikovaný Barthův roztok) obsahuje (v mM): NaCl (88), NaHC03 (2,4, KC1 (1,0), HEPES (10), MgS04 (0,82), Ca(N03)2 (0,33), CaC12 (0,41); hodnota pH 7,5.
Tabulka I
Príklad číslo Proud BK* •4 ++ •4·+ ++ ++ ·+·+
-n39 +4x při 20 μΜ vyjádřeno jako procentový nárůst nad proud BK v kontrolách + = 100 až 200 % ++ - >200 %
Ke stanovení schopnosti těchto sloučenin snižovat buněčnou ztrátu pocházející z neuronové ischemie se použilo hlodavů jako standardního modelu permanentní fokální ischemie, zahrnující oklusi střední mozkové arterie ve spontánně hypertenzivní
2*4.-.
• · • · ·· ··· ·· ·· kryse Cmiddle cerehral artery occlusion model MCAO) CTamura A.
a kol., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, obj.l, str. 53 až 60 ¢1981).
V modelu fokální mrtvice zahrnujícím permanentní MCAO se vyzkoušely vybrané sloučeniny u spontánně hypertenzivních krys. Výsledkem těchto pokusů je spolehlivě velký objem neokortikálního infarktu, který je měřen pomocí vitálního vylučování barvíva v sériových plátcích mozku 24 hodin po MCAO. Při tomto testu byly podávány sloučeniny intravenózně dvě hodiny po okluzi. V tomto modelu například snižovala sloučenina podle příkladu 21 objem kortikáního infarktu o přibližně 25 byla-li podávána ¢0,003 mg/kg) jako samotná dávka dvě hodiny po okluzi střední mozkové arterie ve srovnání s kontrolou zpracovanou nosičem ¢2¾ DMSO, 98¾ propylenglykol).
Model erektční funkce in vivo je popsán úplně ve vědecké literatuře CCRehman J., Chenven E., Brink P, Peterson B., Volcott B. Ven Y.P, Melman A., Christ G. Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3-month experimentally diabetic F-344 rat. A. J. Physiol. 272= H1960-H1971,¢1997)]. Krysy ¢0 hmotnosti 250 až 600 g) se anesteziují pentobarbitalem sodným, vnitřnosti se otevřenou a identifikuje se kavernózní nerv. Do pravého corpus cavernosum ícrus) se zavede tlakový kateter k měření intrakavernózního tlaku CICP). Druhý kateter se zavede do karotidové arterie k měření krevního tlaku. Zkoušená sloučenina ¢0,1, 0,3 a 1 mg/kg i.v.) nebo nosič ¢PEG 400) se dodá katetrera umístěným v jugulární žíle.
Odezvy intrakavernózního tlaku se získají elektrickým stimulováním kavernózního nervu bipolárně stimulujícími elektrodami ¢20 Hz, šířka pulsů 0,22 ms). Stimulační amplituda ¢0,2 až 20 mA) se nastaví k vytváření submaximální odezvy intrakavernózního tlaku ¢zpravidla 0,2 až 0,5 mA). Pomocí konstantní stimulační amplitudy se získá série odezev kontrolního intrakavernózního tlaku. Podá se testovaná sloučenina nebo nosič (jednorázová dávka 200 μΐ/i.v.) a kavernózní nerv se znova stimuluje k vyvolání odezvy kavernózního tlaku při různých dobách po podání drogy. Ze studie se vyloučí zvířata vykazující počáteční odezvy ICP na stimulaci nervu neustálené (odezvy špiky) nebo na čase nezávislé odchylky ve velikosti kontrolních odezev. Též se vyloučí zvířata, poklesla-li odezva ICP/BP mimo rozsah 0,3 až 0,6. K vyhodnocení statistické významnosti se opakuje měření ANOVA.
Sloučenina podle příkladu 20 (0,1 až 1 mg/kg) způsobila zvýšení odezev ICP/BP vybuzených podmaximální stimulací kavernózní ho nervu. Významný nárůst poměru ICP/BP se pozoruje při dávkách 0,1 až 1,0 mg/kg testované sloučeniny.
Výsledky uvedených biologických testů dokládají, že sloučeniny podle vynálezu jsou mocnými otevirači kanálků K+ (kanálků Maxi-K nebo BK) o vysoké vodivosti. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k léčení lidských nemocí pocházejících z dysfunkce polarizace a vodivosti buněčné membrány a s výhodou se indikují pro léčení ischemie, mrtvice, zánětů, epilepsie, astma, dráždivého střevního syndromu, migrény, traumatického poškození mozku, úrazů míchy, močové inkontinence, sexuální dysfukce a obzvláště mužské erektční dysfunkce a ostatních poruch citlivých na aktivaci způsobenou aktivací kanálků BK.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I sólu s farmaceutickým adjuvantem, nosičem nebo ředidlem.
Vynález se také týká způsobu léčení nebo prevence nemocí souvisejících s otevřením draslíkových kanálků u savců, kteří takové ošetření potřebují, přičemž se podává savcům terapeu— — · ·· ·♦ ·* * φ ~ φ Φ φ · ΦΦ · Φ · · φ φ φ φ » φ ·Φ φφ · φφ φφφ φφ φφφφ · φφ φ φφφφ φφ φ φφ Φ·Φ φφ φφ *φ φφφ ticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
K farmaceutickému použití se farmaceuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I zpravidol podávají jako farmaceutický prostředek obsahující jako v podstatě aktivní složku alespoň • jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s pevným nebo s kapalným farmaceuticky přijatelném nosičem, případně s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty a excipienty používajícími standardní nebo obvyklé techniky.
«
Jakožto farmaceutické prostředky se uvádějí vhodné dávkovači formy pro orální, parenterální (včetně subkutanního, intramuskulárního, intradermálního a intravenosního) bronchiální nebo nasální podávání. Je-li tedy použito pevného nosiče, mohou být prostředky tablety, tvrdé želatinové kapsle, prášky nebo pelety, nebo ve formě sáčků a pilulek. Pevný nosič mflže obsahovat obvyklé excipienty, jako jsou pojidla, plnidla, tabletovací mazadla, rozpadová činidla a navlčovadla. Tablety mohou být popřípadě povlečeny filmem obvyklými způsoby. Použije-li se tekutého nosiče, může být prostředek ve formě sirupu, emulse, měkké želatinové kapsle, sterilního nosiče pro injektování a vodných nebo nevodných kapalných suspensí, nebo ’ to mohou být suché produkty pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Tekuté prostředky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, emulgátory, navlhčovadla, nevodné nosiče (včetně jedlých olejů), konzervační prostředky stejně jako ochucovací nebo barvicí činidla. Pro parenterální podávání mohou být nosičem například sterilní voda, alespoň z velké části, také solanky a glukózové roztoky. Použít lze i injektovatelných suspensí a v tom případě mohou obsahovat běžná suspenzační činidla. Do forem pro parenterální podání mohou být přidány také běžná konzervační činidla a pufry. Obzvlášť výhodné je podávání sloučenin obecného vzorce I přímo v parenterálních prostředcích. Farma- 'Á*? • φ · « · • · · ·· · • · · ·· φ φφφφ φφ • Φφφ «· • · · φ· · ceutické prostředky se připravují obvyklými způsoby vhodnými pro požadované podání obsahující vhodná množství jako účinné látky sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu (například Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. vydání 1985).
Dávka sloučenin obecného vzorce I k dosažení léčebného efektu závisí na faktorech, jakými je vek, hmotnost a pohlaví pacienta, způsob podání, ale také na požadovaném stupni aktivační činnosti draslíkového kanálku a na účinnosti příslušného použitého prostředku pro danou ošetřovanou poruchu nebo chorobu. Dávky příslušné sloučeniny mohou být podávány v jednotkové dávkovači formě, přičemž pracovník v oboru příslušně upravuje dávku podle jejího účinku. Příslušné dávkování (a počet podávaných dávek během dne) určuje výhradně lékař a dávka závisí na ošetřovaném stavu a na žádoucím léčebném účinku za příslušných okolností.
Vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje, pro savce, včetně lidí trpících shora popsanými stavy nebo u nichž je pravděpodobné, že takovými stavy budou trpět, je přibližně 0,01 pg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a s výhodou 0,1 ug/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání. Pro parenterální podávání může být dávka 0,1 pg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti pro intravenosní podání. Účinná látka se podává s výhodou ve stejných dávkách jednou až třikrát denně. Obvykle se však předepisují malé dávky a dávkování se progresivně zvyšuje až po dosažení optimálního dávkování pro ošetřovaného jedince.
Sloučenin podle vynálezu se může používat samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly vhodnými k léčení sexuální dysfunkce jako inhibitorů cGMP PDE a zejména cGNP PDE V inhibitorů, jako je například sildenafil. Příkladem takových terapeutických činidel jsou inhibitory PDE V volené ze souboru «38 • · · * • · · • · ·
zahrnujícího imidazochinazoliny (světový patentový spis číslo VO 98/08848), karbazoly (světový patentový spis číslo VO 97/ 03675, VO 97/03985 a VO 95/19978), imidazopurinony (světový patentový spis číslo VO 97/19947), bezimidazoly (světový pa tentový spis číslo VO 97/24334), pyrazolochinoliny (americký patentový spis číslo 5 488 055), deriváty kyseliny antranilové (světový patentový spis číslo V095/18097), konjugované heterocykly (světový patentový spis číslo VO světový patentový spis číslo 98/07430) a thienopyrimidiny (německý patentový spis číslo DE 19632423).
Pokud jsou uvedená terapeutická činidla použita v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, mohou být v množstvích indikovaných v publikaci Physician s Desk Reference (PDR) nebo v množstvích stanovených jinak příslušným pracovníkem v oboru.
Jak však shora uvedeno, množství podávané sloučeniny určuje lékař se zřetelem na ošetřovaný stav, na volbu podávané sloučeniny, na volbu cesty podání, na věk, hmotnost a odezvu ošetřovaného jedince a na závažnost ošetřovaných příznaků.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Uváděná procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Popis specifických provedení
V následujících příkladech se teploty udávají ve stupních Celsia. Teploty tavení zaznamenávané na Gallenkampově kapilárním přístroji jsou nekorigované. Spektra protonové magnetické rezonance (ŤH NMR) jsou zaznamenaná na Brukerově spektrometru AC 300. Všechna spektra byla stanovena ve vyznačených rozpouštědlech a chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách δ z vnitřních standardů tetramethylsilanu (TMS) a interprotonové vazební konstanty jsou uvedeny v Hertzech (Hz). Rozptylové mo-29-. .......
···· ··· 9 φφ
9 · φ Φ Φ φ · φ φ>
• · ·······«φ
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 » ♦ «φφ děly jsou označeny takto: s singlet, d dublet, t triplet, q kvartet, m multiplet, br široký vrchol, dd dublet dubletů, bd široký dublet, dz dublet tripletů, bs široký singlet, dq dublet kvartetů. Infračervená spektra (IR) pomocí bromidu drasel> ného (KBr) byla stanovena na spektrometru Perkin Elmer 781 od
4000 cm-1 do 400 cm-1, cejchovaném na 1601 cm“1 absorpce poly' styrenového filmu a udávané v reciprokých centimetrech (cm-1).
Hmotová spektra s nízkou rozlišitelností (MS) a příslušné molekulové hmotnosti (MH+) nebo (MH“) byly stanoveny na přístroji Finnigan TSQ 7000. Elementární analýzy jsou ve hmotnostních procentech. Pokud není v příslušných provedeních uvedeno jinak, znamenají v jednotlivých příkladech symboly R2 a R4 atom vodíku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (3, R3 = CF3, Ra= CH3 )
Stupeň ft
1,1-Dimethylester N-C2-L (5-chloro-2-methoxyfenyl)karbonyl]-4(trifluoromethyl)-fenyl]aminokarboxylově kyseliny
Míchaná čistá směs 4-aminobenzotrifluoridu (35 g, 0,218 . mol) a (Boc)aO (52,4 g, 0,24 mol) se zahříváním udržuje na teplotě 80 C po dobu dvou až tří hodin až do ustání vývoje o, xidu uhličitého. Směs se nechá vychladnout a 1BuOH se odpaří na rotační odparce. Výsledná bílá pevná látka se překrystaluje ze systému hexan/ether, čímž se získají bílé jehličky (50,6 g, 89%) N-(terc--butoxykarbonyl)-4-aminobenzotrifluoridu.
♦ *
Během 20 minut se přidá terč.-butyl1 ithium <130 ml, 0,22 mol), 1,7M v cyklohexanu) do studeného (-78 °C) roztoku N-Boc-4-aminobenzotrifluoridu (26,2 g, 0,1 mol) v suchém tetrahydrofuranu (130 ml) v prostředí argonu. Výsledný žlutý parciální roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě -45 až -40 °C. Výsledná hustá žlutá suspenze dianionu se ochladí na teplotu o
-78 C a rychle se přidá čistý suchý methyl-5-chloro-2-methoxybenzoát (22,1 g, 0,11 mol). Výsledný žlutohnědý roztok se uo držuje 1 hodinu na teplotě -40 C- Reakční roztok se zředí etherem (200 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel se získá světležlutá pevná látka (49,9 g), která se trituruje s etherem za získání 31,9 g 1,1-dimethylethylesteru N-[2-[(5-chloro- 2-methoxyfenyl)-karbonyl]-4-(trifluoromethyl)fenyl]aminokarboxylové kyseliny o teplotě tání 145 až 150 *C. IR(KBr, cm“1) 3280, 1725, 1640, 1530,
1320, 1250, 1150.
>H NMR (300 MHz, DMSO-dj): $ 1,41 (9 H, s), 3,58 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J . 8,9 Hz), 7,49 (1 H, d, J . 2,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J « 2,6 Hz), 7,60 (1 H, dd, J . 8,9 ar-i 2,7 Hz), 7,93 (1 H, dd, J . 8,7 a(' 1,9 Hz), 8,12 (1 H, s), 8.15 (1 H, m), 10.35 (1 H, s); MS m/e 430 (MH‘).
Analýza pro C20H19CIF3NO4 : C vypočteno 55,88
3.25
4,45 nalezeno
55,51
4,38
3,26.
Stupeň B l-[2-Amino-5-(trifluormethyl)fenyl]-1 -(5-chloro-2-methoxyfeny 1 )methanon (1, R3=CFa)
Do míchaného roztoku 1,1-dimethylethylesteru N-[2-[(5chloro-2-methoxyfenyl)-karbony1]-4-(trifluoromethyl)-fenyl]aminokarboxylové kyseliny (19 g, 0,044 mol) v ethanolu (300 • »31. .. ·.
• · « , · · · « · · · ·.·« • · » · · • · «* · · · «· ·· ·· · · · ml), se přidá 3N kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze se udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Postup hydrolyzy se sleduje pomocí TLC. Reakční směs se ochladí a vlije se do studené vody <500 ml). Produkt se extrahuje etherem <2x200 ml) a spojené etherové extrakty se promyjí vodou, solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření etheru se získá zlatožlutý viskosní olej, který stáním přes noc poskytne béžovou pevnou látku <14,6 g, 100% výtěžek) o teplotě tání 90 až 92 CIR<KBr, cm-1) 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 3,68 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,19 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2,7
Hz), 7,53 (2 H, m), 7,92 (2 H, brd s); MS m/θ 330 (MH+).
Analýza pro C15H11CIF3NO2 : C vypočteno
54,64
3,36 4,25 nalezeno
54,65
3,37 4,16.
Stupeň C
Methylester 3-[[2-[<5-chloro-2-methoxyfeny1)karbony1-4-<tri fluoromethyl)fenyl]amino]-3-oxopropanové kyseliny <2,R3=CF3, Ra=CH3 )
Roztok methylma1ony1chloridu <1,3 ml, 12 mmol) v bezvodém methylenchloridu <10 ml) se přikape do míchaného studeného <0°C) roztoku l-[2-amino-5-<trifluoromethyl)fenyl]-1 -<5-chloro-2-methoxyfenyl)methanonu připraveného ve stupni B <3,3 g, 10 mmol) a bezvodého pyridinu <0,97 ml, 12 mmol) v bezvodém methylenchloridu <30 ml) v prostředí dusíku. Výsledná směs se « nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se 1 hodinu na této o teplotě. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 Ca zpracuje se ’ IN kyselinou chlorovodíkovou <1 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření methylenchloridu se získá béžová pevná látka <4,28 g), která se trituruje s etherem, čímž se získá methylester 3-[[2-[C 5-ch1oro-2-methoxyfeny1)karbony1-4-C tr i f1uoromethy1) f eny11amino]-3-oxopropanové kyseliny jakožto světle žlutá pevná látka C3.89 g, 93% výtěžek) o teplotě tání 138 až 140 C.
IRCKBr, cm1) 1120, 1314, 1530, 1644, 1712, 1738.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,57 (2 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,81 (3 H, s),
6,92 (1 H, d, J = 8,8 HZ), 7,38 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J a 8,8 a: ť 2,6 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,84 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,91 (1 H, brd s); MS m/e 428 (M-H)·.
Stupeň D
Methylester 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l ^-dihydro^-oxo-óCtrif luoromethyl)-3-chinolinkarboxy1ové kyseliny (3, R3=CF3, Ra=CH3)
Terč.-butoxid draselný CO,63 g, 5,6 mmol) se přidá do míchaného roztoku methylesteru 3-[[2-[C5-chloro-2-methoxyfenyl)karbony11-4- Ctrifluoromethyl)fenyl]amino]- 3-oxopropanové kyseliny, připraveného ve stupni C C2,0 g, 4,65 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu C30 ml) v prostředí dusíku. Výsledná směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se etherem C30 ml) a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou C20 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá béžová pevná látka Cl,94 g), která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá methylester 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky Cl,82 g, 95% výtěžek),o teplotě tání 214 až 216 C. IRCKBr, cm“1) 1128, 1256, 1322, 1662, 1742.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,68 (3 H, s), 3,70 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,44 (1 H, dd, J = 8,8
a. 2,5 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 12,43 (1 H, brd s); MS m/e 412 (MH+).
Analýza pro C19H13CIF3NO4: vypočteno nalezeno
- 33 • · • · « · · • · · · • · ♦ • · ·* · • · · · · • · · · · f
• · • · 9 »· • · · · · · ·
C H N
55,42 3,18 3,40
55.27 2.94 3,30.
Příklad 2
4-(5-Ch1 oro-2-methoxyf eny 1) -3 - (. hydroxymethy 1)-6-( tr i f 1 uoromethyl)-2(lH)chinolinon (4, R3 = CF3
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (2,16 ml 1M v hexanech,
2,16 mmol) se přikape do studeného (-78 C) míchaného roztoku methylesteru 4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-l,2-dlhydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (sloučeniny z příkladu 1) (0,22 g, 0,54 mmol v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou až tří hodin. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a opatrně se přikapává 1H kyselina chlorovodíková (10 ml). Reakční směs se zředí ethylacetátem (20 ml), organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědel se získá špinavě bílá pevná látka (263 mg), která se trituruje s etherem, čímž se získá 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluoromethy1)-2(lH)chinolinon v podobě bílé pevné látky (178 mg, 86% výtěžek) o teplotě tání 232 až 235 C. IR(KBr, cm-1) 1126, 1264, 1322, 1654, 3442. __________ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,70 (3 H, s), 4,41 (1 H, d, J a 12,5 Hz),
4,53 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 8,8 ard 2,6 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 12,33 (1 H, brd s); MS m/e 384 (MH+).
MS m/e 384 (MH-*-).
Analýza pro C18H13CIF3NO3 : vypočteno nalezeno
C ΗN
56.34 3.413.65
55,72 3,443,55.
• 9 ·· ·· » · · • · ·♦·
Příklad 3
4-C5-Chloro-2-methoxyfeny1 )-3-Chydroxymethyl ) -7-Ctrifluoromethy1)-2ClH)chinolinon C4, R3 = R4 = H, R2 = CF3 )
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 a 2 a získá se žádaná sloučenina o teplotě tání 174 až 176 C.
MS m/e 384 CMH+).
’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 3,64 (3 H, s), 3,88 (1 H, d, J = 11,0 Hz),
4,31 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,70 (1 H, brd s), 7,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
7,55 (1 H, dd, J = 8,7 ar 2.4 Hz), 7,65 (1 H, s), 12.23 (1 H, s).
Příklad 4
4-C5-Chloro-2-methoxyfeny1)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl)-3-chinolinkarboxaldehyd C5, R3=CF3.)
Oxid manganičitý CO,44 g, 5 mmol) se přidá do míchaného roztoku 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-Chydroxymethy1)-6-Ctrifluoromethy1)-2ClH)chinolinonu Csloučeniny z příkladu 2) C384 mg, 1 mmol) v bezvodém methylenchloridu C10 ml). Výsledná suspenze se míchá přes noc v prostředí dusíku. Přidá se další oxid manganičitý CO,44 g, 5 mmol) a suspenze se míchá až do ukončení oxidace Cdva až tři dny). Suspenze se zfiltruje přes vrstvu cellitu, promyje se dalším methylenchloridem. Po odpaření rozpouštědla se získá 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl)-3-chinolinkarboxaldehyd v podobě světležluté pevné látky C206 mg, 54% výtěžek) o teplotě tání 238 až 240 *C. IRCKBr, cm“1) 1120, 1268, 1320, 1678, 1707.
Ή NMR (300 MHz, CDCIg): δ 3,71 (3 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 8,9 Hz),
7,10 (1 H, d, J x 2,6 Hz), 7,48 (1 H, m), 7,51 (1 H, d, J x 2,6 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,7 ai 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s), 12,53 (1 H, brd s); MS m/e 380 (M-H)·.
- 35 ·· · ·· ··
Příklad 5
Ethylester CE)-[4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-
6-Ctrifluoromethy1)-3-chinoliny1]-2-propenové kysellny ¢6, R3 - CF3)
Do míchaného studeného roztoku hydridu sodného C84 mg, 2,1 mmol, 60¾ v minerálním oleji) v bezvodém dimethylformamidu ¢2 ml) se v prostředí dusíku přikape roztok triethylfosfonoacetátu ¢0,43 g, 1,95 mmol) v dimethylformamidu Cl ml). Směs se míchá 30 minut a přidá se čistý 4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethy1)-3-chinolinkarboxaldehyd CO,60 g, 1,62 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu tří hodin. Chromatografie v tenké vrstvě TLC vykáže nepřítomnost aldehydu a tvoření směsi izomerních esterů. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a reakce se ukončí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje systémem 1;1 ether/ethylacetát, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel se získá béžová pevná látka ¢0,765 g), která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá ethylester CE)-[4-C5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethy1)-3-chinolinyl]-2-propenoové kyseliny v podobě čistého trans CE) izoméru CO,497 g). Koncentrací matečného louhu a následnou triturací s etherem se získá dodatečných 123 mg esteru jako směs izomérů. Celkový kombinovaný výtěžek vyčištěných esterů je 0,62 g ¢86¾ výtěžek). Analytická data žádané sloučeniny: teplota tání 270 až 273 °C, IRCKBr, cm1) 1126, 1284, 1322,
1664, 1713.
Ή NMR (300 MHz. CDCI3): δ 1,28 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7,04 (1 H, d. J = 8,9 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,24-7,33 (2 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,48-7,52 (2 H, m), 7,76 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 12,02(1 H, brd s); MS m/e 450 (M-H)·.
* •Φ φφφ φφ φφ ♦ · φ
Příklad 6 (Ε)-4-(5-Ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-(3-hydroxy-1-propeny1)-
6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (7, R3 = CF3 ) o
Do míchaného studeného (-78 C) roztoku esteru sloučeniny z příkladu 5 (0,3 g, 0,66 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (9 ml) se přikape v prostředí dusíku roztok Dibal-H v hexanech (3 mmol, 3 ml, 1M roztok). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se dvě hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a opatrně se reakce ukončí 1M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Přidá se ethylacetát, vrstvy se oddělí, promyjí se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel se získá bílá pevná látka (0,29 g), která se trituruje s etherem, čímž se získá (E)-4-(5-Chloro-2-methoxyfeny1)-3-(3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chtno -
linon (234 mg) v podobě alkoholu 0 teplotě tání 266 až 268 C.
Analýza pro C20H15CIF3NO3 : C H N
vypočteno 58,62 3,69 3,42
nalezeno 58,50 3,74 3,35.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 3,67 (3 H, s), 3,96 (2 H, m), 4,76 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 6,11 (1 H, d, J « 15,7 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,18 (1 H, dt, J =
15,7 a 1 4,6 Hz), 7,27-7,31 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,9 artí 2,7 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,6 a»ri 1,8 Hz), 12,36 (1 H, s); MS m/e 408 (M-H)t
Příklad 7
Ethylester 4-<5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinpropanové kyseliny (8, R3= CF3)
Do roztoku esteru z příkladu 5 v ethanolu a bezvodého chlorovodík v Parrově šejkru se vnese oxid platičitý (5 až 10
%) v prostředí dusíku. Výsledná suspenze se hydrogenuje přes noc za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se
- »87 r ·· ·· ·· • · · · » · » » » » ·· · »···· ·· odpaří na rotační odparce. Získá se ethylester 4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chino o linpropanové kyseliny o teplotě tání 193 až 195 C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3 H, m), 2,43 (2 H, m), 2,65 (2 H, m),
3,65 (3 H, s), 4,01 (2 H, m), 6,96-7,01 (2 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,25 (2 H, s), 7,40-7,43 (2 H, m), 7,60 (1 H, brd s); MS m/e 452 (M-H)·.
Příklad 8
4-(5-Ch1oro-2-methoxyfeny1)-3-(3-hydroxyproy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolínon C9, R3= CF3 )
Způsobem popsaným v příkladu 6 se redukuje sloučenina z příkladu 7. Získá se 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxyproyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon o teplotě tání 200 až 202 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,60 (2 H, m), 2,20 (3 H, brd m), 3,50 (2
H, m), 3,63 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 2,6 Hz),
7,16 (1 H, s), 7.19 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J * 8,8 2,6 Hz), 7/19 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 7,65 (1 H, J = 7,36 Hz), 12.45 (1 H, brd s); MS m/e 412 (MH)+.
Příklad 9
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(hydroxymethy1)-6-(tr1f1uoromethyl)-2(lH)chinolinon (14, R3= CF3 )
Stupeň Λ [2-Amino-5-(trifluoromethyl)fenyl]-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)methanon (10, R3= CF3)
Do studeného roztoku (-78 C) 1,1-dimethylesteru N-[2-[(5-
-chloro-2-methoxyfeny1)karbonyl]-4-(trifluoromethyl)fenyl]aminokarboxy1ové kyseliny, připraveného ve stupni A příkladu 1 (7,0 g, 21,2 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se přikape l,0M roztok bromidu boritého v methylenchloridu (46,7 ml, 46,7 mmol). Výsledný červený roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutočervená pevná látka, která se překrystaluje ze systému methy1enchlorid/hexany a získá se [2-amino-5-(trifluormethyl)fenyl]-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)methanon v podobě žluté pevné látky (6,58 g, 98% výtěžek) .
Stupeň B
Methylester 3-[[2-[(5-chloro-2-hydroxyfeny1)karbonyl]-4-(trifluoromethyl)feny1]amino]-3-oxopropanové kyseliny (11, R3= CF3)
Do roztoku [2-amino-5-(trifluoromethyl)fenyl]-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)methanonu (0,5 g, 1,58 mmol) a pyridinu (0,25 ml,
3,17 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přikape roztok methylmalonylchloridu (0,34 ml, 3,17 mmol) v methylenchloridu (10 o
ml) při teplotě 0 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým- Po odpaření rozpouštědla se získá methylester 3-[[2-[(5-chloro-2hydroxyfeny1)karbony1]-4-(trifluoromethyl)feny1]amino]-3-oxo propanové kyseliny v podobě žlutavého oleje.
Stupeň C
2-Chloro-6,8-dihydro-ll-(trifluoromethyl)-7H-[1]benzopyrano- • · • · ·· • · • · ♦ ·
[3,4-c]chinolin-6,7-dion (12, R3= CF3 )
Surový methylester 3-[[2-[(5-chloro-2-hydroxyfenyl)karbonyl]-4-(trifluoromethy1)feny11amino]-3-oxopropanové kyseliny, připravený ve stupni B, se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a přidá se terč.-butoxid draselný (1M v tetrahydrofuranu, 1,74 mmol, 1,74 ml). Reakční směs se udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutá pevná látka, která se trituruje se systémem ethylacetat/hexany čímž se získá 2-chloro-6,8-dihydro-ll-(trifluoromethy1)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-6,7-dion
v podobě žluté pevné látky (0,48 g, 83¾ výtěžek) 0 teplotě
tání >250 °C. MS m/e 366 (MH+).
Analýza pro C17H7CIF3NO3 -0,5 H2O: C H N
vypočteno 54,49 2,15 3,74
nalezeno 54,10 1,85 3,63.
1H NMR (DMSO-de): δ 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76(dd, J=8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). IR (KBr, cm·1): 3479, 3074,1761,1652,1630,1577, 1368, 1325, 1141.
Stupeň D
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluoromethyl)-2-(lH)-chinolinon (14,R3 = CF3) o
Do studené suspenze (-78 C) 2-chloro-6,8-dihydro-ll-(trifluoromethy1)-7H-[1]-benzopyrano-[3,4-c]chinolin-6,7-dionu, připraveného ve stupni C, (1,0 g, 2,73 mmol) v methylenchloridu (20 ml), se přikape roztok Dibal-H (1M v methylenchloridu, 13,7 ml, 13,7 mmol). Reakční směs se udržuje tři hoo diny na teplotě 0 C. Reakční směs se okyselí IN kyselinou r
né látky o teplotě tání >250 C. MS
Analýza pro C17H11CIF3NO3 :C vypočteno55,23 na1ezeno56,59 chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl )-2-(lH)-chinol inon (0,7 g, 69¾ výtěžek) v podobě bílé pevm/e 368 (M-H)~.
Η N
3,00 3,79
4,02 3,36.
1H NMR (DMSO-de): δ 3,90 (dd, J=10,9 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=10,9 Hz, 5,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J=S.4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,9 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12.31 (s, 1H).
Příklad 10
Ethylester 3-[4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinyl]-2-propenové kyseliny (15, R3= CF3 )
Stupeň A
2-Chloro-6,8-dihydro-6-hydroxy-ll-(trifluoromethyl)-7H-[1]benzopyrano-[3,4-c]chinolin-7-on (13, R3 = CF3)
Do studeného roztoku (-78 C) 2-chloro-6,8-dihydro-ll-(trifluoromethyl)-7H-[11-benzopyrano-[3,4-cJchinolln-6,7-dtonu, připraveného ve stupni C příkladu 9, (1,15 g, 3,15 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml), se přikape roztok Dibal-H(1M v tetrahydrofuranu, 15,7 ml, 15,7 mmol). Reakční směs se udro žuje čtyři hodiny na teplotě -78 C. Reakční směs se okyselí
4:1 ·· · ·· ·· ·· • · · · ··· · · · • · · · · · · · · · • · · ······· ·· · · · ·· · · · · · · · zopyrano-[3,4-cl-chinolin-6,7-dion (0,9 g, 78% výtěžek) o teplotě tání Analýza pro C17H9CIF3NO3 - 0,25 H2Ovypočteno nalezeno
IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla a následném triturování surového produktu s ethylacetátem se získá 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroxy-ll-(trifluoromethyl)-7H-[1]benv podobě bílé pevné látky >260 °C. MS m/e 366 (M-H)-.
C ΗN
54,86 2,573,76
54,92 2,923,46.
1H NMR (DMSO-de): δ 6,40 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,94 (d, J=8,7 Hz, 1H). 8,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). IR (KBr, cm-1): 3300,1669,1631, 1605,1575, 1326, 1279,1133.
Stupen B
Ethylester 3-[4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinyl]-2-propenové kyseliny, (15, R3 = CF3)
Do studené suspenze (0 C) hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 41 mg, 1,0 mmol) v dimethylformámidu (3 ml) se přikape triethylfosfonoacetát (0,1 ml, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 Ca přidá se roztok 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroxy-ll-(trifluoromethyl)-7H-[1]-benzopy rano-[3,4-c]chinolin-7-onu, připraveného ve stupni A příkladu 10, (0,15, 0,41 mmol) v dimethy1formámidu (5 ml). Červená směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se čtyři hodiny. Reakce se ukončí opatrným přidáváním IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztoken hydro- 42 -
00 • ·· • 0 • 0
0 • • · 0 0 0 • 0 • 0
• • • 0 0 *00 • 0
• • • • 0 0 0 * 0
• * • 0 0 0 0 0 0 0 0 00
genuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se produkt překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá (127 mg, 72% výtěžek) ethylesteru 3-[4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-l,2-dihydro
-2-OXO-6-(tr i f1uoromethy1)-3-ch i no1 i ny1J-2-propenové kyšelíny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 262 až 268 °C (za rozkladu). MS m/e 436 (M-H)~.
Analýza pro C21H15CIF3NO4 : C vypočteno nalezeno
Η N
57,61 3,45 3,20
57,31 3.46 3,15.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3H), 4,09 (q, Ja7,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8^ Hz, 1H), 7,16 (d, J=15,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,29 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=15,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8>6 Ηζ,ΊΗ), 7,90 (dd, J=8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H). IR (KBr, cm*1): 3225,1683,1662,1626,1323,1301,1115.
Příklad 11
3-[4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trif1uoromethy D-3-chinol inyll -2-propenová kyselina, (16, R3= CF3)
Do roztoku sloučeniny z příkladu 10 (40 mg, 0,09 mmol) v ethylalkoholu (2 ml) se přidá 10N roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkouvou a vysráží se za získkání (34 mg, 91% výtěžek) 3-[4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoro-methyl)-3-chinoliny11-2-prope nové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání
258 až 261 *C. MS m/e 408 (M-H)~.
Analýza pro C19Hi1CIF3NO4-0,5 H2O : vypočteno
52,79
3,15 3,24 nalezeno
52,93
2,82 3,10.
1H NMR (DMSO-de): δ 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,25-7,30 (m,
2H), 7,47 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd,
J=8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,37 (s, br, 1H), 12,57 (s, 1H). IR (KBr, cm-1): 3144, 2996, 1676,1628, 1323, 1270, 1252, 1130.
Příklad 12
• ♦ * · • · • • · • » • ♦ · · 9 9 9 9 9
• · • • 9 • · • ·
99 ··· ·· ·· to
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxy-1-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon, (17, R3 = CF3 )
Do studené suspenze (-78 C) sloučeniny z příkladu 10 (0.2 g, 0,46 mmol) v methylenchloridu (10 ml), se přikape roztok Dibal-H (1M v methylenchloridu, 2,3 ml, 2,3 mmol). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti a míchá se čtyři hodiny. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chi teplotě tání nolinon (0,14 g, 77%) v podobě bílé
203 až 209 C (za rozkladu). MS m/e pevné látky o
394 (M-H)-.
Analýza pro C19H13CIF3NO3 -0,5 H2O:
vypočteno
56,38
3,49
3,46 na1ezeno
56,35
3,72
3,29.
Ή NMR (DMSO-de): δ 3,97 (dt, J-1,7 Hz, 4,9 Hz, 2H), 4,77 (t, J=5,3 Hz, 1H),6'16 <dd· J-15z® Hz. HZ, 1H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,21 (dt, J.15,7 Hz, 4,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H). IR (KBr, cm·’): 3286,1656,1641,1322, 1294,1169,1120,1075.
• · í
e · s pevné látky o teplotě táni 241 az 245
MS m/e 438 (M-H)“.
Analýza pro C21H17CIF3N04 :C vypočteno57,35 nalezeno57,27
Příklad 13
Ethy1ester 4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1) -1,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chino1inpropanové kyseliny (18, R3 = CF3 )
Do roztoku sloučeniny z příkladu 10 (0,4 g, 0,91 mmol) v ethanolu (20 ml), se přidá oxid platiničitý (38 mg) a 3 kapky IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se hydrogenuje v Parrově přístroji přes noc za tlaku 345 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu cellitu, která se promyje ethanolem.Filtrát se odpaří k suchu a bílý zbytek se podrobí bleskové chromatografi i (silikagel, 2=1 ethylácetát/hexany), čímž se získá ethylester
4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-l.2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl ) -3 -chino 1 inpropanové kyseliny (0,29 g,72%) v podobě bílé
O '
C (za rozkladu).
ΗN
3,903,18
4,022,99.
1H NMR (CD3OD): δ 1,18(t, J=7,1 Hz, 3H), 2/9-2,55 (m 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 4,05 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7^38 (dd, J=8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H),
7,73 (dd, J=8,6 Hz, 1,7 Hz, 1H). IR (KBr, cm-1): 3353,1698,1656,1626, 1376, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074.
Příklad 14
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl ) -3-chinol inpropanová kyselina (19, R3 = CF3)
Do roztoku sloučeniny z příkladu 13 (38 mg, 0,087 mmol) v ethanolu (2 ml), se přidá ION roztok hydroxidu sodného <1 ml) a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkouvou a vysráží se. čímž se získá (30 mg, 84% výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinpropanová kyselina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 255 až 258 °C.
MS m/e 410 (M-H)-.
Analýza pro C19H13CIF3NO4 · 0,5 H2O vypočteno nalezeno
C Η N
54,24 3,35 3,33
54, 10 3.10 3,28.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,32-2,37 (m, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,25 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8;6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 12,10 (s, br, 1H), 12,31 (s, 1H). IR (KBr, cm·1): 3283, 3155,1714,1626,1560, 1405, 1275,1194,1167,1132.
Příklad 15
4-(5-Ch1orO-2-hydroxyfeny1)-3-(3-hydroxypropy1)-6-(tr i f1uoromethyl)-2(lH)chinolinon (20, R3 = CF3)
Do studené suspenze (-78 C) sloučeniny z příkladu 13 (0,2 g, 0,45 mmol) v methylenchloridu <10 ml), se přikape roztok Dibal-H (1M v methylenchloridu, 3,7 ml, 3,7 mmol). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti a míchá se čtyři hodiny. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje ze systému ethylacet-át/hexany, čímž se získá 4-(5-chloro~2-hydroxyfeny1)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (145 mg, 80% výtěžek) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 257 až 259 °C (za rozkladu). MS m/e 398 (MH+).
3,07 • · c • ·· · · ·· i ··
Analýza pro C19H15CIF3NO3-0,67 EtOAc= vypočteno
57,00
4,49 nalezeno
57,17
4,62
2,88.
1H NMR (DMSO-dg): δ 1,5 (m, 2H), 2;3 (m, 2H), 3;25 (m, 2H), 4,35 (m,
1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,7 Hz, 2,7
Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H),
12,24 (s, 1H). IR (KBr, crrr1): 3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073.
Příklad 16 a 17
CE)- a CZ)-4-C5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-C2-fluoro-3-hydroxy-1-propenyl)-6-Ctrifluoromethyl)-2ClH)chinolinon C23. R3« CF3) a C25, R3 = CF3 )
Stupeň A o
Do míchaného studeného roztoku CO C) hydridu sodného C68 mg, 1,7 mmol, 60¾ v minerálním oleji) v dimethy1formámidu C5 ml) se přidá triethyl-2-fluoro-2-fosfonoacetát CO,165 ml, 0,82 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přidá se roztok 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroxy-ll-Ctrifluoro methyl )-7H-[1]benzopyrano-[3,4]-c]chinolin-7-onu, připraveného ve stupni A příkladu 10, CO,25 g, 0,68 mmol) v dimethy1formamidu C5 ml). Červená reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu čtyř hodin. Reakční směs se ochladí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá izomerní směs esterů obecného vzorce 21 CE = Z = 1=2,5, 224 mg, 72¾
9 · * • · · 4 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 f · · · · • · 4 · • · • ·
·· ··· ¢9 · · • 9 • 4
výtěžek) v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň B
Do studené suspenze (-78 C) surových esterů ze stupně A (210 mg. 0,46 mmol) v methylenchloridu (10 ml), se přikape roztok Dibal-H (1M v methylenchloridu, 3,3 ml, 3,3 mmol). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Surové izomerní alkoholy se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel. 2=1 ethylacetát/hexany), čímž se získá jednotlivý E izomer (E)-4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (příklad 16) (sloučenina obecného vzorce 23, R3 = CF3 ) a Z izomer (Z) 2-chloro-6,8-dihydro-6-diydro-6-hydroxy-ll-(trifluoromethyl)-7H-[llbenzopyrano[3,4-clchlnolin-7-on (sloučenina obecného vzorce 25, R3= CF3)- Fyzikální charakteristiky izomerů (E) a (Z) jsou uvedeny dále.
Příklad 16 vzorce 23, R3= CF3) o teplotě tání 215 až 218
MS m/e--412 (M-H)~
Analýza pro C19H12CIF3NO3 - 0,33 H20:C vypočteno54,37 nalezeno54,72 (E)-4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného o
C (za rozkladu).
ΗN
3,043.34
3.113,18.
1H NMR (DMSO-de): δ 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,61 (d, Ja19,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,38 (dd, J=8.7 Hz, 2,7 Ηζ,ΊΗ), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
«
Příklad 17 (Z)-4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chlnolinon (sloučenina obecného vzorce 25, R3 = CF3) o teplotě tání 242 až 245 °C (za rozkladu). MS m/e=412 (M-H)~
Analýza pro C19H12CIF3NO3 .0,33 H20= C vypočteno
54,37
3,04 3,34 nalezeno
54,62
3,27 3,111H NMR (DMSO-dg): δ 3,81-3,86 (m, 2H), 5,35 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J=40,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J«8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7^81 (dd, J=*8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
Příklady 18 a 19
Podle obecného postupu popsaného pro sloučeniny podle příkladu 16 a 17 se připraví ze sloučeniny příkladu 18 (sloučenina obecného vzorce 24, R3= CF3) (E-izomer) a příkladu 19 (sloučenina obecného vzorce 26, R3= CF3)- (Z-izomer) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 5, připravené způsobem podle příkladu 4, objasněném v reakčním schématu 5. Fyzikální charakteristiky izomerfl (E) a (Z) jsou uvedeny dále.
Příklad 18 (E)-4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl)-3-(2-f1uoro-3-hydroxy-l-propenyl )-6-(trif luoromethy1)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 24, R3= CF3) o teplotě tání 180 až 182 C.
MS m/e-426 (M-H)~
1H NMR (CDCI3): δ 3,68 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J » 24,0 Hz), 5,54 (1 H, d, J »18,0 Hz), 7,01 (1 H, d, J » 8,9 Hz), 7,04 (1 H, d, J 2,4 Hz), 7,32 (1 H,
s). 7,46 (1 H, dd, J = 8,9 a. 2.3 Hz), 7,52 (1 H, d, J s 8,5 Hz), 7,73 (1 H d, J = 7,6 Hz), 11,65(1 H, brd s).
”·· « • ♦ * 9 • · • ♦ « 4 4 4 9 · 4 4 · 4 4
• • • • 4 • 4 4
« • • « 0 4 4 4 0
• · • « · • · 4 4 • · 4 4
Příklad 19 (Z)-4-C5-Chloro-2-methoxyfeny1)-3-(2-f1uoro-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného <· vzorce 26, R3 = CF3) o teplotě tání 230 až 232 °C.
MS m/e-426 (M-H)-
Ή NMR (CDCy: δ 3,69 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J , 10,7 Hz), 5,70 (1 H, d.. J - 38,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J . 8,8 Hz), 7,09 (1 H, .), 7,35 (1 H,.), 7,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1 H, m), 7,67 (1 H, brd s), 11,75 (1 H, brd s).
Příklad 20
4-[[5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl )-2( lH)chinol inon . Ola, R3= CF3 , n=2)
Stupeň ft
Methylester 4-[[2-[(5-Chloro-2-methoxyfeny1)karbonyl]-4-(trifluoromethyl)feny1]amino]-4-oxobutanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce 27, R3= CF3, Ra = CH3, n=2)
Čistý 3-karbomethoxypropionylchlorid (4,8 ml, 0,039 mol) o
• se přidá do míchaného studeného (0 C) roztoku aminobenzofenon-l-[2-amino-5-(trifluoromethyl)fenyl]-1 -(5-chloro-2-methoxyfeny1)methanonu ze stupně B příkladu 1 (7,0 g, 0,021 mol) a bezvodého pyridinu (4,8 ml 0,059 mol) v bezvodém methylenchlo9 ridu (80 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se na této teplotě 12 hodin. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření methylenchloridu a trituraci zbytku se získá 7,71 ·
•· «·
9·
g (82¾ výtěžek) methylesteru 4-[[2-[(5-Chloro-2-methoxyfeny1)karbony11-4-(trifluoromethy1)fenyllamino]-4-oxobutanové kyseliny.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,7 (4 H, m), 3,06 (3H, s), 3,63 (3H, s),
6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, d,J= 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8Z8, 2,6 Hz ), 7,57 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,8 Hz); MS m/e 444 (MH*)
Stupeň B
Methylester 4-C5-chloro-2- methoxyfeny1)-4-(hydroxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinoctové kyseliny, (sloučenina obecného vzorce 28. R3 = CF3, Ra = CH3. ne2)
Roztok bisCtrimethylsilyl)amidu draselného (0.5M v toluenu, 57 ml, 28,5 mmol) se přidá do míchaného studeného (-78
C) roztoku methylesteru 4-[[2-[(5-chloro-2-methoxyfeny1)-karbonyl]-4-(trifluoromethyl)feny1]amino]-4-oxobutanové kyseliny, připraveného ve stupni A, (4,05 g, 9,1 mmol) v bezvodém tetrao hydrofuranu (25 ml) a udržuje se na teplotě -78 C tři hodiny. Reakce se ukončí IN kyselinou chlorovodíkovou a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá surový methylester 4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-4-(hydroxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2 -oxo-6-(trifluoromethy1)-3-chinolinoctové kyseliny (4,05 g, 100¾ výtěžek).
Stupeň C
4-(5-Ch1oro-2-methoxyfeny1)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(tri f1uoro methyl)-3-chinolinoctová kyselina (sloučenina obecného vzorce 29, R3 = CF3,n=2)
Míchaný roztok surového methylesteru 4-(5-chloro-2-methoxyf eny1)-4-(hydroxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-(tr if1uoromethyl)-3-chinolinoctové kyseliny, připravený ve stupni B, (2 g, 4,5 mmol) v toluenu (25 ml) se zpracuje roztokem 35% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (5 ml). Výsledná směs se udržuje pres noc na teplotě 85 C. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým a odpařením se získá 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinoctová kyselina (1,45 g, 78% výtěžek).
Stupeň D
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl )-3-chinol inoctová kyselina (sloučenina obecného vzorce 30, R3 = CF3,n=2)
Čistá směs surové 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolInoctové kyseliny, připravené ve stupni C, (1,45 g, 3,5 mmol) a pyridiniumhydrochloridu o (5 g, 43,3 mmol) se udržuje tři hodiny na teplotě 185 C. Reakční směs se nechá vychladnout, přidá se IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromet hyl)-3-chinolinoctová kyselina (1,20 g, 86% výtěžek ) o teplotě tání 158 až 160 C.
Ή NMR (300 MHz, C0300): δ 3,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,60 (1H, d, J =
16,7 Hz), 7.0 (1 H,d, J » 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, m),
7,37 (1H, dd, J = 8,8,2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J . 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz); MS m/e 398 (MH*).
Stupeň E
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoro52 • · * · φ · · *··· ··» · ·· i • 9 · · · · · · ··φ • · · ΦΦ ΦΦ »φφ ©· ·· · ΦΦΦΦ ΦΦφ • · · · · Φ· ΦΦ ·φ ·· » methyl )-2(1Η)-chino1 inon (sloučenina obecného vzorce 31a, R3 = CF3,n=2)
Roztok boranmethylsulfidového komplexu (2M v tetrahydrofuranu, 125 ml, 0,25 mol) se přikape během 20 minut do míchaného studeného (-10 C) parciálního roztoku 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chino llnoctové kyseliny, připravené ve stupni D, (20 g, 0,05 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (125 ml) v prostředí dusíku. Výsledná čirá reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje dvě až tři dny (chromatografií HPLC doložena nepřítomnost výchozího materiálu). Reakční směs se ochladí na ledové lázni, a reakce se ukončí přikapáním 1N roztoku hydroxidu sodného (125 ml) až do zásadité reakce, směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se ether (250 ml) a vrstvy se oddělí, promyjí se vodou, solankou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědel se získá hnědá pevná látka (21,4 g), která se překrystaluje ze systému ethylacetát/ methanol, čímž se získá 2,6 g čisté bílé pevné látky jako první podíl. Triturací koncentrovaného matečného louhu s etherem se získá 8,7 g špinavě bílé pevné látky, jako druhý podíl. Druhý podíl se překrystaluje ze systému ethylacetát/methanol a spolu s prvním podílem se získá celkem 11,1 g 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinonu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 255 až 256 °C.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,73 (2H. m), 3,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,0 (1H, d, J = 83 Hz), 7,15 (1H, d, J = 23 Hz), 7,23 (1H, br. - s), 7,36 (1H, dd, J 8,8,2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J » 8,6,13 Hz)· MS m/e 384 (MH·).
Analýza pro CisH13CIF3NO3 C Η N vypočteno 56,34 3,41 3,65 nalezeno 56,18 3,58 3,48.
a- • · a a a a
« « a a · a a a a á
• • a a • a a a •
a a • · a · • •
«·· «« a a • a a *
Příklad 21
4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl ) -2( lH)chinol inon , (sloučenina obecného vzorce 31b, R3= CF3.n=2)
K získání uvedené sloučeniny reaguje sloučenina ze stupně C příkladu 20 obecným postupem popsaným ve stupni E příkladu
20. Teplota tání 219 až 221 C.
1H (300 MHz, CDCIa): 67,71 (1H, d, J= 8.4Hz), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,23 (1H, s), 7,11 (d, 1H, J =» 2,7 Hz). 7,02 (d, 1H, J » 8,7 Hz), 3,79 (m, 2H),
3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 2H); MS m/e 397 (MH+).
Příklady 22 až 33
Obecný postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce 34 a obecného vzorce 35.
Stupeň A
Acylace aminobenzofenonu obecného vzorce 1
Přidá se čistý acylchlorid (1,2 ekvivalentu) do míchaného studeného (0 C) roztoku aminobenzofenonu obecného vzorce 1 (1 ekvivalent) a bezvodého pyridinu (1,3 ekvivalentu) v bezvodém methylenchloridu. Výsledná směs se udržuje dvě až tři hodiny na teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření dichlormethanu se získá odpovídající amid obecného vzorce 32.
Stupeň Β
Cyklizace amidu obecného vzorce 32
Roztok bisítrimethylsilyl)amidu draselného (0,5M v toluenu, 3 ekvivalenty) se přidá do míchaného studeného (-78 C) roztoku amidu obecného vzorce 32 (1 ekvivalent) v bezvodém o tetrahydrofuranu se udržuje tři hodiny na teplotě -78 C. Po zpracování IN kyselinou chlorovodíkovou se následnou extrakcí ethylacetátem získá chinolin obecného vzorce 33.
Stupeň C
Dehydratace chinolinu obecného vzorce 33
Míchaná suspense surové sloučeniny obecného vzorce 33 v toluenu se zpracuje roztokem 35¾ bromovodíku v octové kyselině- Výsledná směs se udržuje na teplotě 85 C přes noc. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým a po odpaření se získá chinolin obecného vzorce 34.
Stupeň D
Demetylace sloučeniny obecného vzorce (34)
Čistá směs surového chinolinu obecného vzorce 34 (1 ekvivalent) a pyridiumhydrochlorid (5 ekvivalentů) se udržuje o tři hodiny na teplotě 185 C. Reakční směs se nechá vychladnout a přidá se IN kyselina chlorovodíková, směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá odpovídající hydroxysloučenina obecného vzorce 35.
methyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina CF3, R8 = 4-methoxyfeny1, n= 0) Teplota tání 130 až 135 *C.
Analýza pro C24H17CIF3 NO3C vypočteno62,69 nalezeno62,74
Příklad 22
4-(5-Ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-(4-methoxyfeny1)-6-(tr i f1uoroobecného vzorce 34a, R3 =
Η N
3,73 3,05
3,92 2.89.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (1H, d, J « 8,7 Hz), 7,36-7,25 (3H, m),
7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93(1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7Hz), 6,77(2H, d, J - 8,7 Hz),3,77(s, 3H), 3,62(8,3H); MS m/e 459 (MH*).
Příklad 23
4-(5-Chloro-2-methoxyfeny1)-3-[(4-methoxyfeny1Jmethyll-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon, (sloučenina obecného vzorce 34b. R3 = CF3 , R8 = 4-methoxyfeny 1, n = 1)
Teplota tání 110 až 114 C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,43 (1H, dd, J = 2,7 Hz 8.7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 670 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); MS m/e 473 (MH+).
Příklad 24
4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(4-nitrofenyl)-6-(trifluoromethy 1 )-2( lH)chinol inon , (s loučenina obecného vzorce 34c. R3= CF3. R8 = 4-nitrofenyl, n - 0)
• · · » · · · • · · • · · · · • ♦ · · • · · • · ··· ·« ♦· • · t • · · · 9 · · • 9 · ·
Teplota tání 218 až 222 C.
Analýza pro C23H14CIF3N2O4 c H N
vypočteno 58,18 2,97 5,90
nalezeno 57,70 3,20 5,65-
Ή (300 MHz, CDCI3): δ 8,12 (2Η, d, J . 8,7 Hz). 7,72 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,43-7,36(m, 4H), 7,33-7,29(dd, 1H, J = 2,7a* 8,7Hz), 6,95 (d, 1H, J =
2,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz); MS m/e 474 (MH+).
Příklad 25
4- (5-Chloro-2-methoxyf eny 1) -3-(4-aminof eny 1)-6-(trif luoromet-
hyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 34d, R3= CF3 R8 = 4-aminofenyl, n = 0)
Teplota tání 287 C.
Analýza pro C23H16CIF3NO2 C H N
vypočteno 62,10 3,63 6,30
nalezeno 61,89 3,81 6,06.
1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7^31 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 6,94-6,79 (dd, 1H, J = 3,6 a?' 8,7 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz); MS m/e 444 (MH*).
Příklad 26
4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl)-3-methy1-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 34e, n = O, R3 = CF3 , R8 - Me.
Roztok odpovídající sloučeniny obecného vzorce 33 (5.63 mmol), 33% bromovodíku v kyselině octové (38,3 mmol) a 10 ml kyseliny octové se udržuje tri hodiny na teplotě 75 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, reakce se ukončí přidáním vody (50 ml) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Světle hnědá pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon v podobě bílé pevné látky (0,550 g, 27% výtěžek).
Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, 8,4 Hz), 1(^93 (br s,
1H); MSm/e368 (MH+);
Analýza pro C18H13CIF3NO2 - 0,33 H2O C vypočteno
58,79
3,56
3,81 nalezeno
58,89
3,82 3,53.
Příklad 27
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 35a, R3 = CF3» R8 = 3,4-dimethoxyfenyl, n = 0)
Teplota tání 140 až 142 °C
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,65 (1H, d, J« 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J=
8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29-7,25(1 H, dd, J*2,7 Hz au J=8,7 Hz), 6,96(1H, d, J=2,4 Hz), 6,87-6,76(2H, m), 6,63(1 H, d, J=1,8 Hz), 3,85(s, 3H), 3,69(s,
3H), 3,62(3H, s); MS m/e 489 (MH+).
Analýza pro C25H19CIF3NO4 : vypočteno nalezeno
C ΗN
61,30 3,912,86
61,42 3,892,75.
· · · ♦ · • · · · · 9 9
9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9
Příklad 28
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-6-(tri fluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 35b, R3 = CF3-, R8 =2,4-dihydroxyfeny 1. n - 0)
Teplota tání 295 °C (za rozkladu) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J « 8,7 Hz), 7,49(1 H, d, J =
8,7 Hz), 7,31-7,27 (2H, dd, J « 2,7 ar- ’ J = 8,7 Hz), 7,03-7,00(2H, m), 6,89(1 H, d, J - 8,7 Hz), 6,53-6,49(2H, m); MS m/e 462 (MH+).
TF
Analýza pro C22H13CIF3NO4 : C vypočteno
59,01
2,93 3,13 nalezeno
58,38
3,15 2,96.
Příklad 29
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-hydroxyfeny1)-6-(trif1uoromethyl)-2(lH)chino1inon (sloučenina obecného vzorce 35c, R3= CF3, R8 = 4-hydroxyfeny1, n = 0)
Teplota tání 220 až 240 C 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,24-7.17 (2H, m), 6,97-6>88(4H, dd, J = 8.7 ar 1,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); MS m/e 459 (MH+).
Příklad 30
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[(4-hydroxyfeny1)methyl]-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (35d, R3= CF3 , R8 =
4-hydrofenyl, η - 1)
Teplota tání 242 až 250 C
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J » 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J χ 8,7 Hz), 7,42-7,27(m, 2H), 6,70-6,87(01, 2H), 6,82 (d, 2H, J x 8,7 Hz), 6,56(d, 2H, J χ 8,1 Hz), 3,91-3,51 (2H, dd, J χ 13,8 a 14.7 Hz); MS m/e 445 (MH*).
Analýza pro C23H15CIF3NO3 vypočteno nalezeno
0.5 H2O: C H N
60,68 3,52 3.08
60,71 3,91 2.82.
Analýza pro C24H16CIF3N3O3 :C vypočteno56,59 nalezeno57.21
Příklad 31
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-acetamidofeny1)-6-Ctrifluoromethyl )-2(lH)chinol inon (sloučenina obecného vzorce 35e, R3a= CF3 , R8 = 4-acetamidofeny1, n = O)
Teplota tání 240 až 260 C 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,77 (1H, d, J χ 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J χ 8,7Hz),
7,48-7,38 (m, 3H), 7.19-7,15 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 2H), 2,09 (s, 3H); MS m/e 472 (MH*).
H N
3,93 5.50
3,73 5.28.
Příklad 32
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-aminofeny1)-6-(trifluoromethyl )-2ClH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 35f. R3= CF3. R8 = 4-aminofeny1. n = 0)
Teplota tání 222 až 224 °C
Ή (300 MHz, CD3OD): δ 7,74 (1H, d. J χ 8,4 Hz), 7.53 (1H, d, J χ 8,4Hz),
7,36 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J χ 2,7 ar \ Hz), 6,99 (d, J χ 8,4 Hz, 2H), 6,85-
6,81 (m, 2H), 6,58 (1H, d, J χ 8,4 Hz); MS m/e 446.8 (MH+).
Φ Φ ♦ · · · ··♦ φφφφ · · ···· φφφ φ φ ···· φ φφ φ φφφφ φφ · φφ ··· · · φ φ φφ ···
Analýza pro C22H14CIF3N2O3 : C vypočteno
59,14
3,16
6,27 nalezeno
60,27
3,52 6,32.
Příklad 33
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (35g, R1 * 3 = CF3. R8 - 4hydroxyfenyl, n = 2)
Teplota tání 205 až 207 C 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,73-7,69 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 7,52 (1H, d,J = 8,7 Hz), 7,38-7,35(dd, 1H, J = 2,7 ar 6,2 Hz), 7,23 (1H, s), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,60(2H, dd, J = 8,7 a. J 7,3 Hz), 2,68 (m, 4H); MS m/e 459 (MH+).
Analýza pro C24H17CIF3NO3 -1.5 H2O: C vypočteno
59,16
4,11 2,88 nalezeno
58,71
3,78 2,86.
Příklad 34
4-C 5-Ch1oro-2-hydroxyfeny1) -3-methy1-6-(tr i f1uoromethy1)2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 35h, n = 0, R3 CF3, R8 - Me) 1H NMR (DMSO-de): δ 1,86 (3H, s), 7,04 (1H, d, J«8,8 Hz), 7,12 (1H, s),
7,22 (1H, d, J=2.6 Hz)), 7,39 (1H, dd, J=2>6,8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,S
Hz), 7,78 (1H, d, J=8.7 Hz), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, 3);
Analýza pro C17H11CIF3NO2 vypočteno nalezeno
0,5 H2O: C H N
56,26 3,33 3,86
56,57 3,16 3,81.
i
Příklad 35
3-[4-C5-Chloro-2-hydroxyfenyl)]-1,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl )chinolin-3-y11akrylonitri1 (sloučenina obecného vzorce 36a, R » Η, X - CN, R3 = CF3 ) o
Do studené suspense (0 C) hydridu sodného ¢60¾ v minerálním oleji, 33 mg, 0,82 mmol) v dimethylformámidu <5 ml) se přikape diethylkyanomethylfosfonát C63 μΐ, 0,39 mmol). Reakční o směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 Ca přidá se roztok 2-ch 1 oro-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-< tr i f1 uoromethy1)-7H-[11ben zopyrano[3,4-clchinolin-7-onu, připraveného v příkladu 10 stupeň A, C120 mg, 0,33 mmol) v dimethylformámidu (5 ml). Červená reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Reakce se ukončí IN kyselinou chlorovodíkovou a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá zažloutlý olej, který se čistí sloupcovou chromatografii Csilikagel, 1=1 ethy1acetát/hexany), čímž se získá 3-[4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)]-1,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrif1uoromethyl)chinolin-3-y11 akryIonitrii v podobě žluté pevné látky <71 mg, 56¾ výtěžek) o teplotě tání >265 C. MS m/e 389 (M-H)-.
Analýza pro C19H10CIF3N2O2 : C vypočteno
58,40
2,58 7.17 nalezeno
58,16
2,81 6,87.
1H NMR (DMSO«d«): δ 6,85 (d, J=16,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7y21(s, 1H), 7,23 (d, J»16,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=g.7 Hz, 1H), 7,49 (dd,
J=8.8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,7 Hz, 1,7 Hz,
1H), 10,19 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). IR (KBr, 3333, 2224, 1656, 1625,
1585, 1321, 1265, 1118, 1073.
Příklad 36
3-[4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl>-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl )chinolin-3-yl1 akrylonitri1 (sloučenina obecného vzorce 36b, R = Me, X - CN, R3 = CF3 >
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 5 podle příkladu 4 obvyklým způsobem, popsaným v příkladu 35. Teplota tání >250 °C, MS m/e 403 (M-H)~ 1H NMR (DMSO-de): δ 3,71 (3 H, s), 6,92 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,08 (2 H,
m), 7,31 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,54 (2 H, m), 7,81 (1 H, dd,
J=8,5 & 1.6 Hz), 12,41 (1 H, brd s). IR (KBr, cm·1): 2216,1665,1321, 1127.
Analýza pro C20H13CIF3NO3 :C vypočteno58,91 nalezeno58,64
Příklad 37(a)
4-[4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl )chinolin-3-yl]-3-buten-2-on (sloučenina obecného vzorce 37a, R - Η, X - Ac, R3= CF3)
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 13, připravené podle příkladu 10 stupeň A, obvyklým způsobem, popsaným v příkladu 35. Teplota tání 186 až 188 C.
MS m/e 406 (M-H)-.IR (KBr, cm1) 3185, 1656, 1629, 1322, 1284, 1169, 1125, 1076.
Η N
3,21 3,43
3,05 3,23.
Příklad 37(b)
4-[4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-Ctrifluoromethyl íchinolin-3-yl]-3-buten-2-on (sloučenina obecného vzorce
37b, R - Me, X - Ac, R3 = CF3)
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 5 připravené podle příkladu 4, obvyklým způsobem, popsaným vpříkladu 5. Teplota tání 232 až 234 C, MS m/e 422 (MH+) IR (KBr, cm-1) 2844, 1686, 1625, 1656, 1588, 1320
Analýza pro C21H15CIF3NO3 C vypočteno
59,80
3,58 3,32 nalezeno
59,60
3,56 3,22.
Příklad 38
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinkarboxaldehydoxim (sloučenina obecného vzorce 38a, R - H, R3= CF3 )
Do suspense 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroxy-ll-(triluormethyl )-7H-[1]benzopyranot3,4-c]chinolin-7-onu, připraveného způsobem podle příkladu 10 stupeň A, (41 mg, 0,11 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (9,3 mg, 0,13 mmol) a triethylamin (0,038 ml, 0,28 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Tetrahydrofuran se odpaří a přidá se voda. Světle žlutá sraženina se oddělí a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinkarboxaltání 195 až 198 c
N
7,32 6,87.
’H NMR (DMSO-de): δ 6,98 (d, J=8;8 Hz, 1H), 7,19-7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (d, J=8ř6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,87 (s, br, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,46 (s, br, 1H). IR (KBr, cm*1): 3247,1661,1629, 1322,1265,1168,1121,1076.
dehydoxim (36 mg, 85% výtěžek), o teplote (za rozkladu). MS m/e 383 (MH+)
Analýza pro C17H10CIF3N2O3 : vypočteno 53,35 nalezeno
53,18
2,63
4,55 ·· ·· ·
Příklad 39
4-(5-Ch1oro-2-methoxyf eny1)-1,2-d i hydro-2-oxo-6-(tr i f1uoromethyl)-3-chinolinkarboxaldehydoxim (sloučenina obecného vzorce 38b, R - Me, R3 = CF3)
Míchaná suspense sloučeniny připravené podle příkladu 4 (80 mg, 0,21 mmol), NH2OH.HCI (18 mg, 0,25 mmol) a bezvodého octanu sodného (20 mg, 0,25 mmol) v absolutním ethanolu (2 ml) se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Ethanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethalacetátová vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření ethylacetátu a následné trituraci surového produktu s etherem se získá 4-(5-ch1oro-2-methoxyfeny1)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(tr i f1uoromet hyl)-3-chinolinkarboxaldehydoxim v podobě bílé pevné látky (56 mg) o teplotě tání 255 až 258 °C. IR (KBr, cm“1) 3207, 1669, 1323, 1267, 1122.
Ή NMR (DMSO-de): δ 3,66 (3 H. s), 7,08 (1 H. s), 7,22 (1 H, d,J = 8,9 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (2 H, dd, J = 8,9 ai . 2,8 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 8,7 a 1,7 Hz), 7,97 (1 H. s), 11,29 (1 H, s), 12,50 (1 H, brd s): MS 397 (MH·).
Příklad 40
Methylester 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chino1inoctové kyseliny (sloučenina obecného vzorce 30b, Ra = Me, R3 = CF3)
Stupeň A
2-Chloro-7,9-dihydro-12-(trifluoromethyl)-[1]benzoxepino[4,5-clchinolin-6,8-dion (sloučenina obecného vzorce 39, • · toto toto·<* • to ·· · · · to toto • « · · ♦ <·· to· ··· ······· ·· ··· a· *· toto ···
R3 - CF3)
Míchaná spěs karboxylové kyseliny obecného vzorce 30a (R3^
- H, R3 - CF3 ) (1,20 g, 3,0 mmol) a katalytické množství pTsOH se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se zpracuje nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá laktonová sloučenina 2-chloro-7,9-dihydro-12-(trifluoromethyl)-[1]benzoxepino-[4,5-clchinolin -6,8-dion (783 mg, 69% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 3,23 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7.52 (1H, d, Ja 8.8 Hz), 7,60 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (2H, m), 12,62 (1H, brd); MS m/e 380 (MH+).
Stupeň B
Methylester 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6(trifluoromethyl)-3-chinolinoctové kyseliny (sloučenina obecného vzorce 30b,Ra = Me,R8= CF3)
Při záměrném čištění laktonové sloučeniny 2-chloro-7,9-dihydro-12-(trifluoromethyl)-[1]benzoxeplno-[4,5-c]chinolin-6,8-dion, připravené ve stupni A, sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid/methanol jako elučního činidla se získá methylester 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3-chinolinoctové kyseliny.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 3.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3,47 (1H, d, J
- 16,4 Hz), 3,53 (3H,S), 7.05 (1H, d, J - 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J - 2,7Hz),
7,18 (1H, m), 7,42 (1H, dd. J - 8,7,2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J » 8,5 Hz), 7.84 (1H, dd, 8,7,2,7 Hz), 10.0 (1H, e), 12,4 (1H, brd s); MS m/e 412 (MH*).
·· β ·· ·«· toto « · toto ««· · · ·· • to · to · ··· to · to ··♦ ···«··< >4 ··· *· toto ♦< ···
Příklad 41
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 40, R « R1 - Me,R3= CF3)
Roztok methyllithia (1M v tetrahydrofuranu, 1,6 ml, 1,6 mmol) se přidá do studeného (-78 C) roztoku 2-chloro-7,9-dihydro-12-(tr i f1uoromethy1)-[1]benzoxep i no-[4,5-clch i no1 i n-6,8-dionu, připraveného podle příkladu 40, stupeň A, (16 mg, 0,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) v prostředí dusíku. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -78 C, chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Reakce se ukončí IN kyselinou chlorovodíkovou a reakční směs se extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (silikagel, 19=1 dichlormethan-methanol), čímž se získá 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (21 mg) v podobě béžové pevné látky: MS m/s,412 (MH+).
1H NMR (DMSO-d€): δ 0,95 (6H,s), 2,6 (2H, dd), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, s),
7,2 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H,s).
Příklad 42
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-l-methyl-3-(2-hydroxyethy1)-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 43, R3 = CF3)
Stupeň A
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6- • · θτ · · · · · · · «··· · · · ···· • · · · · ··· · · ♦ • * «·«··>··· · «·· ···· · · · »» ·*· ·· ·» ·· ·» · (trifluoromethyl)-2(1Η)chino1inon (sloučenina obecného vzorce 41, R3== CF3)
Čistý triisopropylsilylchlorid (0,293 ml, 1,37 mmol, 1,05 ekvivalentu) se přidá do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 20 a imidazolu (0,134 g, 1,97 mmol, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Po 12 hodinách na teplotě místnosti se výsledná směs vlije do vodné IN kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3=1-2=1 hexan/ethylacetát) za získání 0,357 g (50¾ výtěžek) čirého viskosního oleje. Analytický vzorek 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-triisopropylsilyloxyet hyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinonu se získá překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan= teplota tání 209 až 210 o
c.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3.j63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J» 8.8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J* 2.6), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, 8,6), 7,78 (1H, dd, 8,6,1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); MS m/e 540 (MH*).
Stupeň B
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-l-methyl-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chino1inon (sloučenina obecného vzorce 42, R3s= CF3)
Do míchaného roztoku chlnolinonu ze stupně A (0,244 g, 0,453 mmol) v tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá n-buty11ithium (0,593 ml, 0,950 mmol, 2,1 ekvivalentu, 1,6 M/ hexan). Po 15 minutách se přidá jodomethan a výsledná směs se
nechá ohřát na teplotu místnosti. Míchá se po dobu 12 minut a reakce se ukončí vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a reakční směs vlije se do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promy jí solankou (25 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na sílikagelu (4=1 až 3=1 hexan/ethylacetát), čímž se získá 0,202 g (81% výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-l-methy1-3-(2-triisopropylsilyloxyethy1)-6-(trifluo romethy1)-2(lH)chinolinonu v podobě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J= 7.4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, 8,8), 7/5 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=
2.7), 7,41 (1H, dd, J* 8,7,2,6), 7,78 (1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, 9,0, 1.9),9,95 (1H,S).
Seupefí C=
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyf eny1)-1-methy1-3-(2-hydroxyethy1)-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 43. R3= CF3)
Tetrabutylamoniumfluorid (0,380 ml, 0,308 mmol), 2 ekvivalenty, 1,0 M/tetrahydrofuranu) se přidá do míchaného roztoku chinolinonu ze stupně B (0,105 g, 0,190 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 12 hodinách se reakční směs vlije do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5 % methanolu/chloroform), čímž se získá 74 mg bílé pevné látky. Pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan za získání 0,064 g (86% výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-lmethy1-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trlfluoromethyl)-2(lH)chinoli nonu
o teplotě tání 229 až 230 °C.
1H NMR (300 MHz, DMS0-de): δ 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,75 (3H,
s), 4,57 (1 H, m), 7,05 (1H, d, 8,8), 7/4 (1H, s), 7,25 (1H, d, 2,6),
7,41 (1H, dd, J= 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, 8,8), 7,89 (1H, dd, 8,8, 2,0),
9,91 (1H, s); MS m/e 398 (MH*);
Analýza pro C19H15CIF3NO3 : vypočteno nalezeno
57,37
57,69
3,80
3,88
3,52
3,28.
Příklad 43
4-(5-Ch1oro-2-methoxyfeny1) -1-methy1-3-C2-hydroxyethy1) -6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 44, R3 = CF3)
Směs chinolinonové sloučeniny, připravené podle příkladu stupeň B, (0,202 g, 0,365 mmol), dimethylsulfátu (0,038 ml, 0,402 mmol, 1,1 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 ekvivalentu) v acetonu (15 ml) se udržuje zahříváním po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Výsledná směs se vlije do vody (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový silylovaný chinolinon (0,228 g) se použije v následující reakci bez čištění a bez charakterizace.
Do míchaného roztoku silylovaného chinolinonu (0,228 g, 0,401 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,802 ml, 0,802 mmol, 2 ekvivalenty, 1,0 M/THF). Po 12 hodinách se surová reakční směs vlije do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síra• * Q ·· ·« ·· * ♦ · *· · · ···«·
0· w · · · · ·· · « • · ··«··*·*» · • · ··· · · ·· · ’í ··« nem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii (si1ikagel,1=1, 1:2 hexan/ethylacetát), čímž se získá 0,148 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,139 g (84¾ výtěžek) 4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-lmethy1-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinonu o teplotě tání 175 až 176 C.
1H NMR (300 MHz, DMŠO-de): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H,
s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1 H, t, 5.4), 7,06 (1H, s), 7Z29 (1-H, d, J= 9,0), 7,35 (1H, d, J· 1,3), 7,61 (1H, dd, 8.8, 2.7), 7,77 (1H, d, J= 8,8), 7,89 (1H, dd, J-8,8,1,9); MS m/e 412 (MH+);
Analýza pro C20H17CIF3NO3 : C vypočteno
58,33
4,16
3,40 na1ezeno
58,30
4,07 3,18.
Příklad 44
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyfeny1)-1-methy1-3-(2-hydroxyethy1) -6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 43, R3 = CF3)
Stupeň A
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-
6-(trifluoromethyl)-2(lH)chino1inon (sloučenina obecného vzorce 41, R3= CF3)
Čistý triisopropylsilylchlorid (0,293 ml, 1,37 mmol, 1,05 ekvivalentu) se přidá do míchaného roztoku chinolinu obecného vzorce 31a, připraveného podle příkladu 20, a imidazolu (0,134 g, 1,97 mmol 1,5 ekvivalentu) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Po 12 hodinách při teplotě místnosti se výsledná směs φφ · ······ · • φ «· φ φ φ · ·· · φφ φ φ · · φ ♦ ·· φ «φ φφφ φφ φφ ♦ · *·♦ vlije do vodné 1Ν kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem horečnatým. zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu, (3=1, 2:1 hexan/ethylacetát), čímž se získá 0,357 g čirého viskosního oleje (50% výtěžek) jakožto 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-tri isopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinoli non. Analytický vzorek se získá krystalizací ze systému ethylacetát /hexan o teplotě tání 209 až 210 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,91 (21H, s), 2.58 (2H, m), 3/3 (2H, m), 7,04 (1H, d, J= 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6), 7/0 (1H, dd, J = 8,7,2,3), 7,51 (1H. d, J = 8,6). 7,78 (1H, dd, 8,6,1.7), 9,92 (1H, s), 12.26 (1H, s); MS m/e 540 (MH*).
Stupeň B
4-(5-Chloro-2-hydroxyfenyl)-l-methyl-3-(2-triisopropyls!lyloxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 42, R3 = CF3) n-Butyl1ithium (0,593 ml, 0,950 mmol, 2,1 ekvivalentu, 1,6 M/hexan) se přidá do míchaného roztoku chinolinu obecného vzorce 41 (0,244 g, 0,453 mmol) připraveného ve stupni A, v tetrahydrofuranu při teplotě -78 C. Po 15 minutách se přidá čistý jodomethan a výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Míchá se po dobu 12 hodin a reakce se ukonči vodnou 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), reakční směs se vlije do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na « « · ♦ · ·· ·· silikagelu (41, 3-1 hexan/ethylacetát) , čímž se získá 0,202 g (81% výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l-methyl-3-(2-triisopropy1s i 1y1oxyethy1)-6-(tr i f1uoromethy1)-2(1H)ch i noli nonu v podobě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t,
7,4), 3;75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=
2,7), 7,41 (1H, dd, 8,7, 2,6), 7,78 (1H, d, 8.9), 7,91 (1H, dd, 9,0,
1,9), 9,95 (1H,s).
Stupeň C
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyf eny1)-1-methy1-3-(2-hydroxyethy1)-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 43, R3= CF3)
Tetrabutylamoniumfluorid (0,380 ml, 0,308 mmol. 2 ekvivalenty, 1,0 M/THF) se přidá do míchaného roztoku chinolinonu obecného vzorce 42 (0,105 g, 0,190 mmol) připraveného ve stupni B v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 12 hodinách se surová reakční směs vlije do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, 2,5 % methanolu/chloroform), čímž se získá 74 mg pevné bílé látky. Pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čím se získá 0,064 g C86% výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)~ -6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinonu o teplotě tání 229 až 230 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2.56 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, m), 7.05 (1H, d, J» 8.8), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, d, J» 2.6),
7.41 (1H, dd, J» 8.7,2.7), 7.77 (1H, d, 8.8), 7.89 (1H, dd, 8.8,2.0),
9.91 (1H, s); MS m/e 398 (MH+);
Analýza pro C19H15CIF3NO3 : vypočteno nalezeno
..73· — • · · · • w ·
• · · • · · · · • · ·
• · « ♦ 9 β 9 9 <Λ 9 99 9
c Η Ν
57,37 3,80 3,52
57,69 3,88 3,28.
Příklad 45
4-C5-Ch1oro-2-methoxyf eny1) -1-methy1-3-(2-hydroxyethyl)-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon (sloučenina obecného vzorce 44, R3 = CF3 )
Směs chinolinonu obecného vzorce 42, připraveného podle příkladu 44 stupeň B, (0,202 g, 0,365 mmol), dimethylsulfátu (0,038 ml, 0,402 mmol, 1,1 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 ekvivalentu) v acetonu (15 ml) se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného topku. Výsledná směs se vlije do vody (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml).Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový chinolinon (0,228 g) se použije v následujícím stupni bez čištění a charakterizace.
Tetrabutylamonlumfluorid (0,802 ml, 0,802 mmol, 2 ekvivalenty, 1,0 M/THF) se přidá do míchaného roztoku chinolinonu shora připraveného (0,228 g, 0,401 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 12 hodinách se surová reakční směs vlije do vody (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (25 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi (silikagel, 1=1 až 1:2 hexan/ethylacetát), čímž se získá 0,148 g pevné bílé látky. Pevná látka se překrystaluje ze systému acetát/hexan na 0,139 g (84% výtěžek) 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l-methyl-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon o teplotě tání 175 až 176 C.
• · · ·
Φ · · · ·
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H,
s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1 H, t, 5.4), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, J= 9,0), 7,35 (1H, d, J» 1,3), 7,61 (1H, dd, J» 8,8,2,7), 7,77 (1H, d, 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8,1.9); MS m/e 412 (MH+);
Analýza pro C20H17CIF3NO3 = C vypočteno
58.33
4.16 3,40 nalezeno
58.30
4,07 3,18.
Příklad 46
4-(5-Ch1oro-2-methoxyfeny1) -3-methy1-6-(tr i f1uoromethy1)2(1H)chino1inon
Roztok sloučeniny 33 (R1 * 3 = CF3 , R8= H, n=l) (5,63 mmol), % bromovodíku v kyselině octové (38,3 mmol) a 10 ml kysel io ny octové se udržuje tři hodiny na teplotě 75 C. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti, reakce se ukončí přidáním vody (50 ml) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Světle hnědá pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan. 4-(5-Chloro-2-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluoro methyl)-2(lH)chinolinon se izoluje v podobě bílé pevné látky (0.55 g, 27% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H,
9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J» 8,4 Hz), 10,93 (br s,
1H); MS m/e 368 (MH+);
Analýza pro C18H13CIF3NO2-0,33 H2O: vypočteno nalezeno
58.79
58,89
3,56
3,82
N
3,81
3,53.
Příklad 47
4-(5-Ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(tr i fluoromethyl )-2( lH)chinol inon (sloučenina obecného vzorce 31a, R3= CFs, n=2)
Stupeň A
3-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxy-6-chlorokumarin (sloučenina vzorce 45)
Do roztoku gama-butyrolacetonu (15,5 g, 178,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě -78 C se přidá roztok 1,0 M tetrahydrofuranu LIHMDS (356 ml, 356 mmol) a výsledná směs se míchá 1,5 hodin při teplotě -78 C. Přidá se roztok methylesteru 5-chlorsalicylové kyseliny (16,6 g, 98¾ čistoty), 89,0 mmol) v tetrahydrofuranu (95 ml). Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 C, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá se přes noc k zaručení úplné reakce. Po ochlazení na teplotu 0 C se pomalu přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (12N 150 ml) k dosažení hodnoty pH 1. Reakční směs se míchá, dokud chromatografie HPLC neukáže vymizení ketoesterového meziproduktu. Směs se přidá do 400 ml methylenchloridu a 300 ml vody. Organické vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (100 ml). Organické vrstvy se spojí a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka. Do roztoku pevné látky v tetrahydrofuranu (290 ml) se přidá heptan (165 ml) k vykrystalování produktu. Po ochlazení na teplotu □ až 5 °C během přibližně tří hodin se produkt odfiltruje a promyje se heptanem. Po vysušení ve vakuu se získá 13,9 g (66¾ výtěžek) 3-(2-hydroxyethy1)-4-hydroxy-6-chlorokumarinu v podobě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 185 až 186 C. MS m/z 240.
• · 0 0 0 0 0 00 00 ♦ 0 · 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 7,84 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7,61 (dd, 1H,
2.4, 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,56 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2;73 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) δ 162,6, 159,9,150,5,131,4,127,9,
122.4, 118,2,117,8,103,2, 59,4, 27,6; IR (cm·1) 3247.2, 2945.1, 2458.6, 1664,9,1623,9, 1572,7, 1311,5, 1378,1, 1070,8, 825,0.
Stupeň B
2.3-Dihydro-8-chloro-4H-fluorobenzopyran-4-on (sloučenina vzorce 46)
Do roztoku 3-(2-hydroxyethy1)-4-hydroxy-6-chlorokumarinu (vzorce 45) (8 g, 33.3 mmol) v toluenu (360 ml) se při teplotě místnosti přidá p-TSA (0.95 g. 5,0 mmol) a výsledný roztok se udržuje na teplotě zpětného toku s odlučováním vody za použití Dean-Starkova kondenzátoru. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a promyje se 2x nasyceným roztoken hydrogenuhličitanu sodného. Toluen se odstraní destilací za tlaku okolí, přičem se získá konečný objem 32 ml. Po ochlazení na teplotu 70 c začne produkt krystalovat. Suspenze krystalů se udržuje na teplotě 55 až 65 C 30 minut a pak se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se studeným toluenem a vysuší se ve vakuu. Získá se celkem 5,5 g (74% výtěžek) 2,3-dihydro-8-chloro-4H-fluorobenzopyran-4-onu v podobě špinavě bílých krystalů o teplotě táňí 144 až 146 C.
MS m/z 223 (M+H).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.58 (d, 1H, 2.5 Hz), 7,49 (dd, 1H, Js
2,3, 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, Js 8,9 Hz), 4,90 (t, 2H, Js 9,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 166,4, 160.3, 15X4.132,6,129,6, 122,4,118,6,113,8,103,6, 74,9,27.1; IR (cm*1) 3073.1,2975.8,1721.2,
1644,4, 1490,8, 1403,7, 1270,6, 1111,8, 1040,1.
- 7,7 - «.
• · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9· 99
Stupeň C
4-(4 -Trifluoromethylfenylkarboxamid)-5-(2-hydroxy-5-chloro)2,3-dihydrofuran (sloučenina vzorce 47)
Do roztoku 2,3-dihydro-8-chloro-4H-fluorobenzopyran-4-onu (46) (1,02 g, 4,58 mmol) a 4-(trifluormethyl)ani1 inu (0,74 g, 4,58 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -15 C přidá LIHMDS (10,5 ml, 10,5 mmol, 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu). Čirý červený roztok se míchá při teplotě -15 C dokud chromatografie HPLC neukáže <1 % zbylé sloučeniny vzorce 46 (přiblížené 30 minut). Reakce se ukončí přidáním vodného roztoku natriumdihydrogenfosforečnanu (50 ml, 10% ve vodě). Po přidání MTBE (25 ml) se vrstvy oddělí a bohatá organická fáze se promyje postupně roztokem natriumdihydrogenfosforečnanu (50 ml, 10% ve vodě) a nasyceným roztokem solanky. Po vysušení síranem sodným se roztok zkoncentruje, čímž se získá 4-(4 -trif1uoromethy1feny1karboxam i d)-5-(2-hydroxy-5-ch1oro)-2,3-d i hydrofuran v podobě čirého oranžového oleje (1,76 g 100% výtěžek), který při chladnutí vykrystaluje. Přidáním dichlormethanu (20 ml) se získají bílé krystaly, které se odfiltrují, promyjí se methylenchloridem (10 ml) a vysuší, čímž se získá 1,6 g žádané sloučeniny (90% výtěžek) o teplotě tání 180 až 180,5 C.
MS m/z 384 (M+H).
Ή NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,24 (dd, 1 H, J = 2,2, 7.0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4, 7.1), 4,52 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 9,6 Hz); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) δ 165,5,159,7,155,9,144,7,132,0, 131z3, 127,3. 123,7, 121,7, 121,2, 119,5, 110,1,71,5, 32,9; IR (cm·1) 3303>6, 2950,2, 1654,6, 1608,5, 1531,.7, 1408,8, 1326,9, 1116,9, 1065,7,
840,4.
-
9· 4 · 4 · 4 · 4
Stupeň D:
4-(5-Chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethyl)-6-Ctrifluoromethyl )-2ClH)chinol inon (sloučenina obecného vzorce 31a, R3 = CF3, n=2)
Roztok 4-(4 -trifluoromethylfenylkarboxamid)-5-(2-hydroxy-5-chloro)-2,3-díhydrofuranu vzorce 47, připraveného ve stupni C (1,76 g, 4,58 mmol) v methanol (500 ml) se nechá probublávat dusíkem a ozařuje se 450 V lampou Hanovia při teplotě 30 až 40
C, dokud chromatografie HPLC neukáže <1 % zbylé sloučeniny vzorce 47. Methanol se odpaří ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v methylenchloridu (50 ml). Po ochlazení suspense na teplotu 0 C se krystaly odfiltrací a vysuší se. Získá se celkem 0,54 g (30¾ výtěžek) 4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinonu v podobě krystalů s čistotou podle chromatografie HPLC 97 plošných ¾ a mající fyzikální charakteristiky stejné jako sloučenlnoa podle příkladu 20.
Průmyslová využitelnost
Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu vhodný jakožto modulátor draselíkového kanálku pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí, jako jsou ischmie, mrtvice, záněty, epilepsie, astma, dráždivý střevní syndrom, migréna, traumatické poškození mozku, míchy, sexuální dysfunkce a močová inkontinence.

Claims (12)

  1. NÁROKY
    1.
    Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu obecného vzorce I (I)
    kde znamená R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 . R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitrosku-
    pinu, nebo trifluormethylovou skupinu za podmínky, že symboly R2 , R3 a R4 neznamenají všechny atom vodíku,
    R5 atom bromu, chloru nebo nitroskupinu,
    R6 atom vodíku nebo fluoru, n celé číslo 0 až 6, m číslo 0 nebo 1 a
    R7 skupinu CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -C0CH3 nebo arylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl,
  2. 2.
    Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu obecného vzorce
    R ··» 3Q — ·· <· ·«· • · · ♦ · · · · ·♦ • · · ···*· ·· ·· ·«« ·· ·· ·· ♦ ··
    R
    R2 , R3 a R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu, na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, nebo trifluormethylovou skupinu za podmínky, že symboly R2 , R3 a R4 neznamenají všechny atom vodíku, R5 atom bromu,
    R6 atom vodíku nebo fluoru, n celé číslo O až 3, m číslo 0 nebo 1 a
    R7 skupinu -CH2OH, -CHO, -C=NOH nebo arylovou, popřípadě * substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, methoxy- * skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jeho netoxlcká, farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu podle nároku 2, kde znamená R3 skupinu trifluormethylovou, R2 a R4 atom vodíku a R7 skupinu -CH2OH nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu podle nároku 2, kde znamená R3 skupinu trif1uormethy1ovou, R2 a R4 atom vodíku a R7 arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl.
    *
  5. 5. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchino1in-2-onu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího, * 4-(5-ch1oro-2-methoxyfeny1)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluoromethyl)-2CÍH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-methoxyfeny1)-3-(hydroxymethy1)-7-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(tri fluoro- ♦ ·“ ·· • ··· ·· methyl)-3-chinoli nkarboxa1dehy d,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(3-hydroxypropy1)-6-(trifluoromethy1)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(hydroxymethy1)-6-(trifluoromethyl ) -2 (1H) chino 1 inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(tri f1uoromethy1)-2(1H)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon, (E)-4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinoli non, (Z)-4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon, (E)-4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-1-propenyl )-6-(trifluoromethyl)-2(1H)chino1inon, (Z)-4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(2-f1uoro-3-hydroxy-1-propenyl )-6-( trif luoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH )ch i no 1 inon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-(4-methoxyfenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(íH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-[(4-methoxyfeny1)methy11-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny 1 )-3-(4-nitrof enyl )-6-(t.rif luoromethyl) -2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(4-aminofenyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(ÍH)chino1inon,
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-hydroxyfeny1)-6-(trifluoro9 9 99 9 methyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(4-acetamidofenyl)-6-(trifluoro methyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-C5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-L2-C4-hydroxyfenyl)ethyll-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluoromethyl)2(lH)chinolinon,
    4-[(5-chloro-2-hydroxyfenyl)]-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl chino 1 in-3-yl]-3-buten-2-on,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl )-3-chinol inkarboxaldehydoxim,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl )-3-chinolinkarboxaldehydoxim a
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxy-2-methoxypropy1) - 6 (trifluoromethyl)-2(1H)chino1inon.
    4-(5-ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-(hydroxymethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyf eny1)-3-(hydroxymethy1)-7-(trifluoromethy1)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl ) -3 -chino 1 inkarboxaldehyd,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(ÍH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-methoxyf eny1)-3-(3-hydroxypropy1)-6-(trif1uoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(hydroxymethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxy-1-propeny1>-6-(tr i fluoromethyl)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-c h1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(3-hydroxypropy1) -6 - (t r i f 1 uoromethyl)-2(ÍH)chinolinon, (E)-4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-pro-
    • 4 • 4 4 4 ^4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4
    pěny1)-6-(trif1uoromethy1)-2(lH)chinolinon, t
    (Z)-4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trif1uoromethy1)-2(ÍH)chinolinon, (E)-4-(5-chloro-2~methoxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propenyl)-6-(trif1uoromethy1)-2(lH)chinolinon, (Z)-4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(2-fluoro-3-hydroxy-l-propeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trif1uoromethy 1 )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(4-methoxyf eny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-[(4-methoxyfeny1)methy1]-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(4-nitrofeny1)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinol inon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-6-(trifluoromethyl) -2 (1H) chino 1 inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(2,4-di hydroxyfeny1)-6-(trifl uoromethy 1 )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-hydroxyfeny1)-6-(tr i fluoromethyl)-2(lH)chi no 1 inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methy11-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-acetam idofeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(4-aminofenyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-methy1-6-(trifluoromethyl)2(lH)chinolinon,
    4-[(5-chloro-2-hydroxyfeny1)]-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoro methyIchinol in-3-yll -3-buten-2-on,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluoromethyl )-3-chinolinkarboxaldehydoxim,
    4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-6-(trlfluoromethyl ) -3 -chino 1 inkarboxaldehydoxim a
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxy-2-methoxypropyl)-6' (trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon nebo jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-aryIchinolin-2-onu * podle nároku 5 ze souboru zahrnujícího
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(3-hydroxy-1-propeny1)-6-(tr i fluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-methoxyfeny1)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(hydroxymethy1)-6-(tr i £ 1uoromethyl)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluoromethyl)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl )-2(lH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-ch1oro-2-methoxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-hydroxyf eny1)-6-(tr i f1uoromethyl)-2(1H)chino1inon,
    4-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyll-6(trifluoromethyl)-2(lH)chinolinon,
    4 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(4-aminofeny1)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chinoli non, * nebo jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-aryIchinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-(5-chloro-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxyethy1)-6-(trifluoromethyl)-2(1H)chino-
    •i 33, - ·· • · ·· • • • · • 9 • • • • · • • • • • »·· • • • • • • • • · • • ·· ··· ·♦ ·· • · • ·
    1inon.
  8. 8. Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-(5-chloro-2-methoxyfenyl)-3-C2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-2(lH)chino-
    1inon.
    X
  9. 9. Farmaceutický prostředek k léčení nemocí zodpovědných za otevírání vápníkem aktivovaných draslíkových kanálů s velkou vodivostí, vyznačující se tím, že obsahuje < terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  10. 10. Způsob léčení nemocí zodpovědných za otevírání vápníkem aktivovaných draslíkových kanálů s velkou vodivostí savců, kteří to potřebují, vyznačující se tím, že se savcům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že ošetřovanou nemocí je ischmie, mrtvice, záněty, epilepsie, astma, dráždivý střevní syndrom, migréna, traumatické poškození mozku, míchy, sexuální dysfunkce a močová inkontinence-
    12. Způsob podle nároku 10, vyznač u j ící s e tím, že ošetřovanou nemoc í je erekční dysfunkce mužů. 13. Způsob podle nároku 11 ., v y z nač u j ící s e tím, že ošetřovanou nemocí je mrtvice nebo traumatické po-
    škozen í mozku.
  12. 14. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že ošetřovanou nemocí je sexuální dysfunkce.
CZ20011965A 1998-12-04 1999-12-01 Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku CZ20011965A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11107998P 1998-12-04 1998-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011965A3 true CZ20011965A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22336494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011965A CZ20011965A3 (cs) 1998-12-04 1999-12-01 Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6184231B1 (cs)
EP (1) EP1133474B1 (cs)
JP (1) JP2002531549A (cs)
KR (1) KR100641254B1 (cs)
CN (1) CN1129582C (cs)
AR (1) AR021867A1 (cs)
AT (1) ATE354569T1 (cs)
AU (1) AU755202B2 (cs)
BR (1) BR9915744A (cs)
CO (1) CO5150159A1 (cs)
CZ (1) CZ20011965A3 (cs)
DE (1) DE69935245T2 (cs)
DK (1) DK1133474T3 (cs)
ES (1) ES2281975T3 (cs)
HU (1) HUP0201613A3 (cs)
ID (1) ID28959A (cs)
IL (1) IL142457A (cs)
MY (1) MY115935A (cs)
NO (1) NO318897B1 (cs)
NZ (1) NZ510987A (cs)
PE (1) PE20001327A1 (cs)
PL (1) PL196955B1 (cs)
PT (1) PT1133474E (cs)
RU (1) RU2240998C2 (cs)
TR (1) TR200101339T2 (cs)
TW (1) TW495504B (cs)
WO (1) WO2000034244A1 (cs)
ZA (1) ZA200104455B (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2378936A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TW562799B (en) * 1999-12-01 2003-11-21 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
EP1330426A4 (en) * 2000-10-13 2005-09-14 Bristol Myers Squibb Co SELECTIVE MAXI-K CALIUM CHANNEL OPENING OPERATORS UNDER CONDITIONS OF HIGH INTRA-CELLULAR CALCIUM CONCENTRATIONS, METHOD AND THEIR USE
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
CA2469048A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Daniel Dube Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
DE602004028907D1 (de) 2003-02-06 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004099156A1 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
WO2005009967A2 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
AU2004276237B2 (en) * 2003-09-23 2008-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
US7692017B2 (en) * 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
EP1670460B1 (en) 2003-10-10 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7145013B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
US7002015B2 (en) * 2003-10-14 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US7151180B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel modulators
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7132542B2 (en) 2003-10-14 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
EP1675585A2 (en) * 2003-10-17 2006-07-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener
KR101224410B1 (ko) * 2003-11-07 2013-01-23 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 퀴놀리논 화합물을 합성하는 방법
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1652521A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of sildenafil and a large conductance Ca(2+) activated K+ channels activator
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
AU2006216629A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel quinoline derivatives as potassium ion channel openers
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
EA200800430A1 (ru) * 2005-07-28 2008-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20080091949A (ko) * 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락톤형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
TWI475995B (zh) 2007-09-14 2015-03-11 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
EP2280948A1 (en) 2008-04-09 2011-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers.
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010065802A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Substituted pyrrolidine or imidazolidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065801A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperazine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065799A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DE102010028362A1 (de) * 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3424535A1 (en) 2014-01-21 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
TWI698438B (zh) * 2015-03-13 2020-07-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US20180207138A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
CN117229206B (zh) * 2023-09-18 2025-01-03 延安大学 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW205037B (cs) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5200422A (en) 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5565472A (en) 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW504504B (en) 1996-11-26 2002-10-01 Bristol Myers Squibb Co 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
WO1999009983A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Bristol-Myers Squibb Company 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CO5150159A1 (es) 2002-04-29
KR20010087409A (ko) 2001-09-15
ZA200104455B (en) 2002-05-30
NO20012739L (no) 2001-06-01
EP1133474B1 (en) 2007-02-21
AU1749100A (en) 2000-06-26
JP2002531549A (ja) 2002-09-24
ES2281975T3 (es) 2007-10-01
NO20012739D0 (no) 2001-06-01
TW495504B (en) 2002-07-21
PL348039A1 (en) 2002-05-06
PT1133474E (pt) 2007-04-30
NZ510987A (en) 2004-02-27
BR9915744A (pt) 2001-08-21
AR021867A1 (es) 2002-08-07
HUP0201613A2 (en) 2002-09-28
AU755202B2 (en) 2002-12-05
WO2000034244A1 (en) 2000-06-15
ATE354569T1 (de) 2007-03-15
CN1129582C (zh) 2003-12-03
DK1133474T3 (da) 2007-04-10
PE20001327A1 (es) 2001-02-01
DE69935245T2 (de) 2007-10-31
RU2240998C2 (ru) 2004-11-27
ID28959A (id) 2001-07-19
NO318897B1 (no) 2005-05-18
DE69935245D1 (de) 2007-04-05
US6184231B1 (en) 2001-02-06
EP1133474A4 (en) 2005-02-16
KR100641254B1 (ko) 2006-11-02
CN1329599A (zh) 2002-01-02
TR200101339T2 (tr) 2002-02-21
PL196955B1 (pl) 2008-02-29
EP1133474A1 (en) 2001-09-19
IL142457A (en) 2006-10-31
HUP0201613A3 (en) 2003-03-28
MY115935A (en) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011965A3 (cs) Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku
JP6929276B2 (ja) 化合物、医薬的に許容される塩又はその立体異性体及び医薬組成物
JP5169821B2 (ja) キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
DK168534B1 (da) Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
JPH01500664A (ja) 置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH03500885A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体
CN102131798A (zh) 用作磷酸二酯酶10抑制剂的二取代的苯基化合物
IE913671A1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
CA2469048A1 (en) Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
US5972961A (en) 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators
TW200900382A (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2010064735A1 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
JPH0774204B2 (ja) 化合物
JP2007504228A (ja) 高眼圧症を治療するための眼組成物
JP2001526281A (ja) ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体
JPH04501430A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体
JP2012012388A (ja) 医薬
AU3261593A (en) Nitroquinolone derivatives as NMDA antagonists
US7151180B2 (en) Potassium channel modulators
MXPA01005532A (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US7145013B2 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives