[go: up one dir, main page]

CZ2000853A3 - Způsob výroby epoxidových intermediátů - Google Patents

Způsob výroby epoxidových intermediátů Download PDF

Info

Publication number
CZ2000853A3
CZ2000853A3 CZ2000853A CZ2000853A CZ2000853A3 CZ 2000853 A3 CZ2000853 A3 CZ 2000853A3 CZ 2000853 A CZ2000853 A CZ 2000853A CZ 2000853 A CZ2000853 A CZ 2000853A CZ 2000853 A3 CZ2000853 A3 CZ 2000853A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ring
aliphatic ring
formula
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
CZ2000853A
Other languages
English (en)
Inventor
John August Wos
Mitchell Anthony Delong
Jack S. Amburgey Jr.
Biswanath De
Haiyan George Dai
Yili Wang
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Priority to CZ2000853A priority Critical patent/CZ2000853A3/cs
Publication of CZ2000853A3 publication Critical patent/CZ2000853A3/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nový způsob výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A E a F s využitímnového methyl 7-(-hydroxy-5- (2-(2- oxiranyl)ethyl)-4-(l, 1,2,2-tetrainethyl-lsilapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátů, který může být syntetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3-( R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může reagovat s různými kyslíkatými, simými, uhlíkatými i dusíkatými nukleofily za vzniku výše uvedených derivátů prostaglandinů, přičemž tato přípravaje kratší a jednoduší ve srovnání s popsanými metodam

Description

Způsob výroby epoxidových intermediátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby nových epoxidových intermediátů, užitečných v přípravě derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález popisuje nový způsob výroby nových epoxidových intermediátů, užitečných při přípravě derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F. Přírodně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGD, PGE, PGF a PGI) jsou nenasycené mastné kyseliny s dvaceti atomy uhlíku. Deriváty prostaglanidů A, E a F se odlišují jako takové díky substituentům na alicyklickém kruhu. Deriváty PGA jsou charakterizovány ketonem na C9 a dvojnou vazbou mezi C10 a Cn. Deriváty PGE jsou charakterizovány ketonem na C9 a hydroxylem na Cn. Deriváty PGF jsou charakterizovány přítomností hydroxylových skupin na C9 a Cn.
Tyto deriváty jsou užitečné pro léčení mnoha nemocí, včetně například poruch vidění, hypertenze, kontroly plodnosti a osteoporozy. Například, vU. S. patentu 3,776,938 (1973) (Bergstrom S., Sjovall J., Kemiska Institutionen, Karolinska Institute, Stockholm 60, Švédsko) je popsáno, že prostaglandin 13,14-dihydroPGFia má stimulační efekt na kontrakci hladkého svalstva, jak bylo dokázáno pomocí řezů ilea morčat, králičího dvanáctemíku nebo tlustého střeva. Další informace týkající se biologického působení derivátů 13,14-dihydroPGA, PGE a PGF prostaglandinů jsou dále popsány v následujících referencích: U. S. Patent 3,882,241 (vydaný 6. května 1975, Pharriss G.), G. B. Patent č. 1,456,512 (vydaný 1976, Pfítzer lne., Bundy G. L.), Lincoln F. H. „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinor prostaglandins I. The PGI Series“, Prostaglandins Vol. 9 (1975), str. 1-4; CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Parts A & B, A. L. Willis eds., CRC Press (1987); Liljebris C. et al., „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, (1995), str. 289304. Collins P. W., Djuric S. W. „Synthesis of Therapeutically Usefol Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chemical Reviews 93 (1993), str. 1533-1564.
• ·
V současném stavu techniky byly deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu E syntetizovány několika různými způsoby. Tyto metody zahrnují způsoby popsané v následujících referencích: Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5675; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 397; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 2586; Corey E. J. Ann. N. Y. Acd. Sci. 1971, 180, 24; Corey et al., The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1989, 250-266.
Deriváty prostaglandinu E se obecně konstruují přes obvyklý intermediát (Coreyho aldehyd), zavedením omega postranního řetězce prostřednictvím Wadsworth-Horner-Emmonsovy fosfonátové chemie, redukce a ochránění pozice C15, zavedením horního řetězce Wittigovou reakcí, oxidací C9 polohy Jonesovým činidlem a konečně odstraněním různých chránících skupin odpovídajícími činidly.
Prostaglandiny série A se připravují ze série prostaglandinů PGE kyselou nebo bazickou eliminací Cil hydroxylové skupiny. Způsoby převedení PGE derivátů na deriváty PGA zahrnují *postupy popsané v následujících referencích: Stork et al., J. Amer? Chem. Soc., 1976, 98, 1583; Stork et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978,100, 8272.
Deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu F byly syntetizovány různými způsoby podle několika metod. Tyto metody zahrnují způsoby popsané v následujících referencích: G. B. Patent č. 1,040,544, (A. C. Chapman); G. B. patent 1,186,505 (Upjohn Co.); U. S. Patent 3,505,386 (Babcock J. C. a Beal P. F., 7. dubna 1970), U. S. Patent 3,435,053 (Beal, Lincoln Jr., Portage a Pike, 25. březen 1969), G. B. Patent 1,251,750 (Upjohn Co.); G. L. Bundy, F. H. Lincoln „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandins I. The PGi Series „Prostaglandins, Vol. 9 (1975), str. 1-4. Skelet prostaglandinu F2a se připravuje množstvím způsobů, obecně kondenzací Coreyho aldehydu (viz. např.: Corey E. J., Weinshenker N. M.; Shaaf T. K., Huber W. „StereoControlled Synthesis of Prostaglandins F2« a E2 (dl)“ J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91(20), 56755677) s příslušným oxofosfonátem, následovanou redukcí pozice C15 (číslování prostaglandinu) [ viz. např. Noyori R., Tomino I., Yamada M., Nishizawa M. „Synthesis Applications of the Enantioselective Reduction by Binaphthol-Modified Lithium Aluminum Hydride Reagents“ J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, str. 6717-6725), redukcí laktolu a adicí CI-C7 (číslování prostaglandinu) postranního řetězce (viz. např. G. B. Patent 1,456,512, úplný patentový popis publikovaný 24. listopadu 1976). Ostatní způsoby přípravy prostaglandinu F2« pro konverzi na deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu Fla viz.: Collins P. W., Djuric S. W. “Synthesis of • · • ·
Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chemical Reviews, 93 (1993), str. 1533-1564.
Syntéza derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F s využitím výše popsaných způsobů je poněkud zdlouhavá a drahá. Bylo by tedy potřeba mít metodu, která by poskytovala vyšší výtěžek, byla by ekonomičtější a která by zahrnovala méně kroků při přípravě derivátů
13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo shledáno, že nedostatky zdlouhavého způsobu syntézy derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F, známého z literatury, mohou být překonány s využitím nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu, který může být synthetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může být kaplován s kyslíkatými, uhlíkatými, simými a dusíkatými nukleofíly, v přítomnosti báze nebo Lewisovy kyseliny s otevřením kruhu za vzniku derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.
Tento vynález je směřován ke způsobu výroby nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu („epoxidový intermediát“). Tento epoxidový intermediát je užitečný při přípravě derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F. Vynález je tedy dále směřován k přípravě derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F.
Definice a použité pojmy „Alkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 18 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 12, výhodněji 1 až 6, ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Preferovaný rozvětvený alkyl má jeden nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Preferované alkyly jsou nasycené. Nenasycený alkyl má jednu nebo více dvojné nebo trojné vazby. Preferovaný nenasycený alkyl má jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Alkylový řetězec může být nesubstituovaný nebo substituovaný s 1 až asi 4 substituenty. Preferované alkyly jsou nesubstituované. Preferovaný substituovaná alkyl jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Preferovaný substituent alkylu zahrnuje halogen, hydroxy, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl,halofenyl), heterocyklyl aheteroaryl.
• · • · ·· · · · · · · · • · · « ·· · ·· ·· „Aromatický kruh“ je aromatický uhlovodíkový kruhový systém. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo kumulované bicyklické kruhoví systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují od 5 do asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do 7 uhlíkových atomů a nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují od 8 do 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atomů v kruhu. Aromatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty na kruhu. Preferované substituenty aromatického kruhu zahrnují: halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halogen a haloalkyl. Preferované aromatické kruhy zahrnují naftyl a fenyl. Nejpreferovanějším aromatickým kruhem je fenyl.
„Biohydrolyzovatelný ester“ je esterová funkce, která neinterferuje s terapeutickou aktivitou sloučeniny nebo která se snadno metabolizuje lidským nebo savčím organismem.
„Karbocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické, nebo kumulované, spiro nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují od 4 do asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 4 do 7 uhlíkových atomů a nej výhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atomů v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány na kruhu s 1 až 4 substituenty. Preferované substituenty karbocyklických alifatických kruhů zahrnují: halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolnou kombinaci. Preferovaněji substituenty zahrnují halo a haloalkyl. Preferované karbocyklické alifatické kruhy zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Preferovanější karbocyklické alifatické kruhy zahrnují cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Nejpreferovanější karbocyklický alifatický kruh je cykloheptyl.
„Halo“ je fuor, chlor, brom nebo jod. Preferovány jsou fluor, chlor a brom, preferovanější jsou chlor a fluor, obzvláště fluor.
„Haloalkyl“ je rovný, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík, substituovaný s jedním nebo více halosubstituenty. Preferované haloalkyly jsou Cj až Cn, výhodněji Cj až Cf„ nejvýhodněji Cj až C3. Preferované halosubstituenty jsou fluor a chlor. Nejpreferovanější haloalkyl je trifluormethyl.
„Heteroalkyl“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a nejméně jeden heteroatom, kde nejsou spojeny dva heteroatomy. Heteroalkylové řetězce obsahují od 1 do 18 • · <·· ···· «··· r · ···· * · · ···· · · · · * · · · · · · · · · • · · · · · · * · · · atomů (uhlíků nebo heteroatomů) v řetězci, s výhodou od 1 do 12 atomů, výhodněji od 1 do 6 a ještě výhodněji od 1 do 4 atomů. Heteroalkylový řetězec může být rovný nebo rozvětvený. Preferované větvené heteroalkyly mají jeden nebo dvě větve, s výhodou jedno rozvětvení. Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycené heteroalkyly mají jeden nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Preferované nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituovány. Preferované heteroalkylové substituenty zahrnují halo, hydroxy, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklyl, heteroaryl. Např. alkyly substituovaný s následujícími substituenty jsou heteroalkyl: alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (např. fenoxy, chlorfenoxy, tolyloxy, methoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxykarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (např. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkylthio, acylthio, arylthio (např. fenylthio, chlorfenylthio, alkylfenylthio, alkoxyfenylthio, benzylthio, alkyloxykarbonylfenylthio), amino (např. amino, mono- a di-Ci-C3 alkanylamino, methylfenylamino, methylbenzylamino, C1-C3 alkanylamido, karbamido, ureido, guanidino).
„Heteroatom“ je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heterocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlík a 1 až asi 4 heteroatomy v kruhu, kde nejsou žádné dva heteroatomy v kruhu spojeny a žádný uhlík v kruhu, který má k sobě připojen heteroatom, nemá zároveň připojenou hydroxy, amino nebo thiolovou skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické, nebo jsou kumulované nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 4 do asi 10 atomů (uhlíků a heteroatomů), s výhodou od 4 do 7 a nejvýhodněji od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do asi 12 atomů, s výhodou 9 nebo 10 atomů v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty v kruhu. Preferované substituenty heterocyklických alifatických kruhů zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolné kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halo a haloalkyl. Preferované heterocyklické alifatické kruhy zahrnují piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
„Heteroaromatický kruh“ je aromatický kruhový systém obsahující uhlík a od 1 do asi 4 heteroatomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy jsou monocyklické nebo kumulované bicyklické
kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 5 do asi 10 atomů (uhlík a heteroatomy), s výhodou od 5 do 7 a nejvýhodněji od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomů, s výhodou 9 nebo 10 atomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty v kruhu. Preferované substituenty heteroaromatických kruhů zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolná kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halo, haloalkyl a fenyl. Preferované heteroaromatické kruhy zahrnují thienyl, thiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Preferovanější heteroaromatické kruhy zahrnují thienyl, ťuranyl a pyridyl. Nejpreferovanějším heteroaromatickým kruhem je thienyl.
„Nižší alkyl“ je alkylový řetězec zahrnující 1 až 6, s výhodu 1 až 4 uhlíkové atomy.
„Fenyl“ je šestičlenný monocyklický aromatický kruh, který může nebo nemusí být substituovaný s 1 až 4 substituenty. Substituenty mohou být substituovány v polohách ortho, meta nebo para na fenylovém kruhu nebo může být jejich libovolná kombinace. Preferované substituenty fenylu zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolná kombinace. Preferovanější substituenty fenylového kruhu zahrnují halo a haloalkyl. Nejpreferovanější substituent je halo. Preferovaný způsob substituce fenylového kruhu zahrnuje ortho a meta. Nejpreferovanější způsob substituce fenylového kruhu je ortho.
Nový epoxidový intermediát
Tento vynález je směřován ke způsobu výroby nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu („epoxidový intermediát“), majícím následující obecný vzorec:
kde:
a) R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
• · · • · « · « · · «··« ··««
-7 · ·«·· « * · ···· · · · · » / · · · · · · · · * «·· · ·· * · · · ·
b) R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinu) je připojen pouze jeden heteroatom; a
c) Q je vhodná chránící skupina. Vhodná chránící skupina zahrnuje terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, benzyl, Ci-Cs alkyl nebo aromatický ether nebo benzoyl nebo acetylester. Preferované chránící skupiny zahrnují terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl a benzylethery. Nejvýhodnější chránící skupinou je terc.butyldimethylsilylether.
Sloučeniny připravené s využitím způsobu přípravy podle tohoto vynálezu
Epoxidový intermediát popsaný výše je vhodný pro přípravu derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F. Vynález je tedy dále směřován ke způsobu přípravy derivátů
13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F, majících následující obecný vzorec:
kde:
a) Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 nebo tetrazol, kde R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
b) R2 je vodík, nižší alkylkarbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
c) každý R3 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, alkoxy, haloalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh;
d) Y je NR4, S, S(O), S(O)2, O a vazba, kde R4 je vodík nebo nižší alkyl;
e) p je 0-5, q je 0-5 a p+q je 0-5 za předpokladu, že když Y je vazba p je nejméně 1;
f) Z je vodík, methyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu, že když Y je NR4, S, S(O) nebo S(O)2 a q je 0, Z není vodík;
• · • · • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · • ···· · · · ···· * · « · · φ · ··· ···· ·· · φ ·· · · · · ·
HO
HO
HO
nebo
O
g) Aje — a
h) za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinu) je připojen pouze jeden heteroatom.
Výše popsané deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F mohou být použity jako intermediáty pro přípravu dalších derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F. To znamená, že takto připravené sloučeniny mohou být nechány dále reagovat s využitím známé chemie za vzniku dalších aktivních derivátů jako jsou jiné deriváty PGA, PGE a PGF.
Sloučeniny, které mohou být připraveny s využitím způsobu přípravy podle tohoto vynálezu, zahrnují sloučeniny dále uvedené (výčet není limitující):
13,14-dihydro-1 ó-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin F1 α methylester:
13,14-dihydro-16-(3 -methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fi α:
13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F1 α methylester:
OH
13,14-díhydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fja;
9 9 · · 9 · • · · · • 9 9 9
13,14-dihy dro-16-(2-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:
13,14-dihy dro-16-(4-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fi a;
13,14-dihy dro-16-(2-fluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:
13,14-dihy dro-15-methy 1-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:
• ·
13,14-dihydro-15-methyl-16-(2-methy lfeny lthio)-16-tetranorprostaglandin F]0l methylester:
13,14-dihy dro-16-(2-thienylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methylester:
13,14-dihy dro-16-(2-methy lfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin F1
13,14-dihy dro-16-(2-fluorfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin F i α:
13,14-dihy dro-17-(2-fluorfeny 1)-17-trinorprostaglandin Fi„:
F
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenoxy)-16-tetranorprostaglandin F]a:
·* · • · · · • · · · · • · · · · · · · • ♦ · · ♦ · · « · • « * • · « • · · • * « • ·
13,14-dihydro-16-(2,4-dichlorfenoxy)-16-tetranorprostaglandin Fia:
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α 1 -hydroxamo vá kyselina:
13,14-dihydro-16-(fenylthío)-16-tetranorprostaglandin E i:
13,14-dihydro-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:
13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin E i:
OH
F
F
13,14-dihydro-16-(2-methylfenylthío)-16-tetranorprostaglandin Ej methylester:
*· · • · · · · * ' · · · · · · • ···· · · · ··· • « ♦ ♦ · ··· · »· · • · » · • · · · • · · * • · · · • · ··
13,14-dihydro-16-(4-methylfenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin E]: O
13,14-dihydro-16-(2-fluormethylfenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Ěj methylester: O
F
13,14-dihydro-15-methyl-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:
13,14-dihydro-16-(2-thienylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:
OH
13,14-dihydro-16-(2-methy lfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin Ei:
• · • · · • · · · ♦ • ·
13,14-dihydro-16-(2-fluorfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin Ei:
13,14-dihydro-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin A,:
13,14-dihydro-16-(3-trífluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ai methylester:
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin A,: O
F
F
13,14-dihydro-16-(2-methylfeny lthio)-16-tetranorprostaglandin A i methylester:
* · · ···· · ·
» * • · · · ·· • · · · • · · · • · · · • « · ·
13,14-dihydro-16-(4-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin A i:
• · φ φ · · φ · · φ • * φ · » φ φ φ · φ φ φ ·*··»· ···«·«· φ φ · • · * φ φ · · · ·
ΦΦΦ · ΦΦ Φ ΦΦ ··
13,14-dihydro-16-(2-methy Ifeny lamino)-16-tetranorprostaglandin A i: O
h3c
13,14-dihydro-16-(3-chlorfenylamino)-16-tetranorprostaglandin Ai 1-hydroxamová kyselina:
Způsob výroby nového epoxidového intermediátů
Způsob výroby nového epoxidového intermediátů obecného vzorce I je zobrazen v následujícím obecném reakčním schématu:
Schéma I
Způsob zobrazený na Schématu I začíná u sloučeniny ΠΙ. Sloučenina vzorce HI může bt vyrobena ze známých výchozích látek pomocí způsobů, které jsou odborníkům známé. Například, komerčně dostupný materál 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanoát (Cayman Chemical) může být modifikována podle procesů, jejichž příklady jsou uvedené v následujících • · ♦» · ·· »· ·· · · · · · ♦ · * • · * ♦♦·· * · · « · ···· · * · ··*· · * · · * i i · · · * · ··«· «·« · ·· · ·· ·· referencích: House, H. O., Chu, C. Y., Wilkins, J. M., Uměn, M. J., „The Chemistry of Carbanions. XXVII. A Convenient Prekursor for the Generation of Lithium organocuprates“ J. Org. Chem., 1975, 40(10), str. 1460-1468.; 2) Knochel P., Jeong N., Rozema M. J., Yeh M. C. P.: „Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d* Multicoupling Reagents“ J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, str. 6474-6476. Obzvláště preferovaná metoda přípravy takovýchto látek je popsána v Příkladu 1.
Další krok v reakci je modifikace sloučeniny obecného vzorce ΙΠ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem, jako třeba těmi, které jsou popsány v současném stavu techniky týkajícím se přípravy derivátů PGF (viz. např. Davis et al., „A Convergent Total Synthesis of (±)-Prostaglandin F2a via Conjugate Addition and Regiospecifíc Enolate Trapping“ J. Org. Chem., 1979, 44(22), str. 37553759). Keton se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem vprotickém polárním rozpouštědle za vzniku C9 alkoholu. „Hydridové redukční činidlo“ označuje libovolné činidlo schopné poskytovat v reakci hydridový ion. Preferovaná hydridová redukční činidla zahrnují Lselectrid a natriumborohydrid. Nejpreferovanější hydridové činidlo je natrium borohydrid. Preferovaná polární protická rozpouštědla zahrnují methanol, ethanol a butanol. Nejpreferovanější polární protické rozpouštědlo je methanol. Preferovaný teplotní rozsah pro redukci je od -100 °C a 23°C. Ještě výhodnější je teplota od -60 °C do 0°C. Nejvýhodnější je teplotní rozsah mezi -45°C a -20°C.
Takto získaný alkohol může být izolován pomocí metod známých v oboru. Tyto metody zahrnují extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Nejvýhodněji je produkt čištěn flash chromatografií na silikagelu (Merck, 230-400 mesh) s využitím 20% EtOAc/hexan jako eluentu.
Sloučenina obecného vzorce IV se poté nechá reagovat s epoxidačním činidlem v halogenovaném rozpouštědle za vzniku nového epoxidového intermerdiátu obecného vzorce I. „Epoxidační činidlo“ označuje chemikálii schopnou produkovat tříčlenný kruh obsahující kyslíkový atom z násobné vazby uhlík-uhlík. Preferovaná epoxidační činidla zahrnují metachlorperbenzoovou kyselinu a peroctovou kyselinu. Výhodněji zahrnují činidla metachlorperbenzoovou kyselinu a peroctovou kyselinu. Nejvýhodnější epoxidační činidlo zahrnuje meta-chlorperbenzoovou kyselinu. „Halogenované rozpouštědlo“ označuje rozpouštědlo, které má jeden nebo více halogenů připojených k uhlíkatému řetězci. Preferovaná halogenovaná rozpouštědla zahrnují dichlormethan, dichlorethan, chlorid uhličitý a chloroform. Výhodněji • · • ·
halogenovaná rozpouštědla zahrnují dichlormethan a chloroform. Nejvýhodněji je halogenované rozpouštědlo dichlormethan.
Epoxidový intermediát obecného vzorce I může být izolován s využitím způsobů, známých v oboru. Tyto metody zahrnují extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci nebo krystalizaci. Výhodněji je produkt čištěn flash chromatografií na silikagelu (Merck, 230-400 mesh) s využitím 20% EtOAc/hexan jako eluentu.
Způsob výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F
Způsob výroby výše uvedených derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F obecného vzorce lije zobrazen v následujícím obecném schématu:
Schéma Π
Jak je popsáno v literatuře, nový epoxidový intermediát obecného vzorce I může reagovat s množstvím uhlíkatých, kyslíkatých, simých a dusíkatých nukleofilů („nukleofil HYZ“) za vzniku derivátů Cn-ochráněných 13,14-dihydro-15-substituovaných-16-substituovaných tetranorprostaglandinů A, E a F (viz. např. Smith J. G. „Synthetically Useful Reactions of Epoxides“, Synthesis 1984, str. 629-656). „Nukleofil HYZ“ označuje libovolné chemické činidlo vhodné pro adici na epoxid za vzniku kovalentní vazby při otevření kruhu. Preferované nukleofily zahrnují 2thienylmerkaptan, o-, m- a p-chlorfenol, ethylmerkaptan, o-, m- a p-lithiochlorbenzen, morfolin, thiofenol, anilin, o-, m- a p-toluidin, o-, m- a p-chlorthiofenol, o-, m- a p-fluorthiofenol, o,odichlorthiofenol, fenylurethan, o-, m- a p-trifluormethylthiofenol, furfurylamin, benzylamin, • ·
furřurylalkohol a 2-aminopyridin. Výhodnější nukleofily zahrnují thiofenol, o-chlorthiofenol a anilin. Nejvýhodnějijenukleofil o-F-thiofenol.
Deprotekce na Cu může být provedena, když sloučenina obecného vzorce I má být derivátem PGF. „Deprotekce“ označuje odstranění chránících skupin použitých pro chránění citlivých funkčních skupin. Deprotekce zahrnuje odstranění silyletherů alkoholů nebo alkylesterů karboxylových kyselin.
Převedení R esteru obecného vzorce V na požadovaný Ri obecného vzorce H může být provedeno s využitím metod známých v oboru. Tyto metod zahrnují (ovšem nejsou limitovány) deprotekci Cu, deprotekci Ci, selektivní oxidaci C9, redukci Ci, bazicky katalyzovanou eliminaci C11 alkoholu, kondenzaci Ci s aminy a kondenzaci Ci s hydroxylaminy.
Převedení derivátů PGF obecného vzorce Π na odpovídající deriváty PGE může být provedeno pomocí oxidace na C9 s využitím způsobů známých v oboru. Přeměna odpovídajících derivátů PGE na deriváty PGA může být provedena eliminací Cu alkoholu s využitím postupů známých v literatuře.
Adice simých a kyslíkatých nukleofilů se provádí v přítomnosti báze. „Báze“ označuje bazické činidlo, které se přidává do reakční směsi za účelem usnadnění vzniku kovalentní vazby a otevření epoxidového kruhu nukleofilem. Báze zahrnují dusíkaté báze. Preferované báze zahrnují takové, které jsou rozpustné v organických rozpouštědlech a které jsou těkavé. Konkrétně preferované báze zahrnují Ν,Ν-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, butylamin, pyridin a 2,6-lutidin. Výhodněji jsou báze 2,6-lutidin, triethylamin a pyridin. Nejvýhodněji je báze triethylamin. Reakce se provádí s výhodou při teplotách od 150 °C do 0 °C, výhodněji od 120 °C do 20 °C a nejvýhodněji od 80 °C do 50 °C. Preferovanými organickými rozpouštědly pro reakci jsou aromatické uhlovodíky. Výhodněji jsou organickými rozpouštědly xyleny, toluen a benzen. Nejvýhodněji je organickým rozpouštědlem benzen.
Adice dusíkatých nukleofilů se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny a polárního aprotického rozpouštědla nebo bez přítomnosti rozpouštědla. „Lewisova kyselina“ označuje libovolnou neprotickou kyselinu, která se do reakce přidává za účelem usnadnění tvorby kovalentní vazby a otevření epoxidového kruhu s nukleofilem. Preferované Lewisovy kyseliny zahrnují chloristan hořečnatý, etherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a triethylhliník. Nejpreferovanější Lewisovou bází je chloristan hořečnatý. Polární aprotická rozpouštědla zahrnují Ν,Ν-dimethylformamid a etherická rozpouštědla. „Etherická rozpouštědla“ označují rozpouštědla mající dvě alkylové skupiny vázané ke kyslíku, včetně těch, kde je alkylová skupina částí kruhu.
• · • ·
• · · · * · · ···· · · · · • · ······· · · · • · · · · · · ·· · < · · ·
Preferovaná etherická rozpouštědla zahrnují diethylether a tetrahydrofuran. Nejpreferovanější etherické rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Nejpreferovanější polární aprotické rozpouštědlo je Ν,Ν-dimethylformamid. Preferovanou reakční teplotou je 150 °C až 23 °C. Výhodněji je teplota od 125 °C do 40 °C. Nej výhodněji je teplota od 100 °C do 75 °C.
Adice uhlíkatých nukleofilů, generovaných z aniontů, se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny a etherického rozpouštědla. Preferované etherické rozpouštědlo zahrnuje diethylether a tetrahydrofuran. Nejvýhodněji je rozpouštědlo tetrahydrofuran. Nejvýhodněji je Lewisovou kyselinou s uhlíkatými nukleofily etherát fluridu boritého.
Následující příklady (nikoliv limitující) ilustrují způsoby výroby podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 *-· >··
Methyl 7-(2-oxo-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl)heptanoát lb
K roztoku methyl 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopenten-l-yl] heptanoátu la (1 ekvivalent) VCH2CI2 při -78 °C byl po kapkách přidán 2,6-luridin (1,3 ekvivalentu) během 15 minut. Roztok byl udržován při -78 °C a poté byl během 15 min přidán TBDMS triflát (1,2 ekvivalent) VCH2CI2. Reakce byla postupně zahřáta na pokojovou teplotu a při této teplotě míchána 15 hod. Pak byl k reakci přidán vodný roztok HC1 (10 %) a vzniklé vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny. Zbytek byl destilován za vakua (10 mm Hg) za vzniku 89 % silyletheru lb.
Sloučenina obecného vzorce ΠΙ
K suspenzi Mg° prachu (2 ekvivalenty) v THF při pokojové teplotě byl přidán jeden krystalek I2 a poté přikapán odpovídající bromid (2 ekvivalenty) během 10 min. Preferované bromidy zahrnují 1-brombuten, l-brom-3-methylbuten a l-brom-3-ethylbuten. Reakce je po přídavku exothermní. Po ukončení přidávání je reakce refluxována 3 hod a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Grignardovo činidlo bylo naředěno s THF a bylo prostřednictvím kanuly přidáno při -78 °C do tříhrdlé baňky vybavené s mechanickým míchadlem v níž bylo předloženo CuBr.DMS (2 ekvivalenty) v 1:1 roztoku THF/DMS. Po přidání Grignardova činidla (cca 20 min) byla reakční směs míchána 1 h při -78 °C. Barva reakční směsi je v tomto bodu tmavě červená. Roztok ketonu lb (1 ekvivalent) v THF byl poté přidán během 25 min. Reakce byla míchána 15 min při -78 °C a poté nechána pomalu zahřát na laboratorní teplotu během 2 hod. Reakce byla zastavena pomocí vodného NH4CI a přebytek DMS byl ponechán přes noc odpařit. Reakce byla rozdělena mezi vodný roztok NaCl/CH^Cl· a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny a sušeny s Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (10% hexan/AcOEt) za vzniku 71% ketonu obecného vzorce ΠΙ.
Příklad 2
Příprava Methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl) heptanoáu 2c
Keton 2a (1 ekvivalent) byl rozpuštěn vMeOH a ochlazen na -45 °C. Pak byl během 10 min přidán po částech natrium borohydrid (0,9 ekvivalent). Po přidání borohydridu byla reakční směs míchána 13 h při -40 °C a poté 12 h při -78 °C. Reakce byla ukončena přídavkem vody, rozdělena mezi vodný roztok NaCl a dichlormethan a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (30% EtOAc/hexan) za vzniku 75 % alkoholu 2b.
Alkohol 2b (1 ekvivalent) byl rozpuštěn VCH2CI2 a ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán hydrogenuhličitan sodný a poté byla po částech přidána během 15 minut m-CPBA (57-85% čistota) (3 ekvivalenty). Po přidání byla reakční směs míchána 20 hod při laboratorní teplotě. Reakce byla nalita do vody, rozdělena mezi vodný roztok NaCl a dichlormethan a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad Na2SC>4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (20% EtOAc/hexan) za vzniku 73 % diastereoizomerů epoxidu 2c.
Příklad 3
Příprava 13,14-dihydro-16-(feny lthio)-16-tetranorprostaglandin Fia methylesteru 3a:
Do 5 ml kulaté baňky byl dán epoxid 2c (1 ekvivalent) a suchý benzen. Baňka byla ochlazena na 0 °C, poté byla nechána reagovat sthiofenolem (1,2 ekvivalentu) a triethylaminem (1,2 ekvivalentu). Ledová lázeň byla odstraněna a reakce míchána při laboratorní teplotě přes noc pod dusíkovou atmosférou. Pro monitorování reakce byla použita TLC. Pokud to bylo nezbytné, byl přidán přebytek thiofenolu. Reakce byla zastavena pomocí vodného roztoku NaCl a byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta třikrát s 1N HC1, vodným roztokem NaCl, sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Bez dalšího čištění byla ktéto surové reakční směsi přidán CH3CN a HF/pyridin zatímco teplota reakční směsi byla udržována na 0 °C. Po 3 hod při 0 °C byla reakce zastavena s nasyceným roztokem NaCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát s CH2CI2, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s 1N HC1, vodným roztokem NaCl, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány. Po chromatografii na sloupci silikagelu (7:3, hexan:ethylacetát) bylo získáno 63% sloučeniny 3a.
Příklad 4
Příprava 13,14-dihydro-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandinu Fi« 4a:
OH OH
LiOH, H2O
ho' OH (3a) THF ho' (4a) OH
Do 5 ml kulaté baňky bylo přidáno 13,14-dihydro- 16-(fenylthio)-l6-tetranorprostaglandin Fja methylester a roztok THF/voda (3:1, THF : H2O), baňka byla ochlazena na 0°C a poté byl přidán přebytek hydroxidu lithného (2,5 ekvivalentu). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pře noc. K reakční směsi byl přidán dichlormethan a nasycený roztok kyseliny citrónové, vodná vrstva byla promyta třikrát s dichlormethanem, organické vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad Na2SO4 a chromatografovány (dichlormethan, methanol, kyselina octová, 9,6:0,4:0,015) za vzniku produktu 4a v 63 % výtěžku.
Příklad 5
Příprava 13,14-dihydro-16-(feny lamino)-16-tetranorprostaglandinu Fja methylesteru:
Do 10 ml kulaté baňky byla přidána látka 2c (1 ekvivalent), anilin (1,5 ekvivalent), katalytické množství chloristanu hořečnatého a THF. Poté byla reakční směs refluxována přes noc pod atmosférou dusíku. Baňka byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bez dalšího čištění bylo k surové reakční směsi přidáno CH3CN a HF/pyridin (0,6 ekvivalentu) přičemž teplota byla udržována na 0 °C. Po 5 hod při 0 °C byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NaCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát s dichlormethanem, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s nasyceným roztokem 'JA · ···· * · · ···· « · · · · · · · · · · · · · • · · · ·· · 9 9 ♦ ·
NaHCCh, nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad Na2SO4. Po chromatografii na sloupci (95 % CH2CI2/5 % MeOH) byla získána látka 5a v 50 % výtěžku.
Příklad 6
Příprava 13,14-dihy dro-16-(fenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Fia 1-hydroxamové kyseliny:
V 25 ml kulaté baňce sušené v plameni, vybavené magnetickým míchadlem, byl umístěn roztok 13,14-dihydro-16-(fenylthio)-l6-tetranorprostaglandin Fi« methylester 3a (1,0 ekvivalent) «-· u· v methanolu. K tomuto roztoku byl přidán hydroxylamin v methanólu (1,25 ekvivalentu). Roztok byl míchán 18 hod. Roztok byl poté reagován s 1N chlorovodíkovou kyselinou a extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad MgSO4, zfíltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii za vzniku 13,14-dihy dro-16-(fenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Fia 1-hydroxamové kyseliny 6a.
Příklad 7
Příprava 13,14-dihy dro-17-(2-methy lfenyl)-17 -trinorprostaglandinu F1 a:
Epoxid 2c byl reagován s esterázou z prasečích jater aby byla odstraněna methylesterová skupina. Pak byl za míchání při -78 °C přidán do 10 ml kulaté baňky BF3.EÍ2O a poté lithio anion o-bromtoluenu (1,5 ekvivalentu) vTHF. Reakce byla míchána několik hodin při teplotě -30 °C pod dusíkatou atmosférou, reakce byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bez dalšího čištění byl k reakční směsi přidán CH3CN a
HF/pyridin (0,6 ekvivalentu) přičemž teplota v baňce byla udržována na 0 °C. Po 5 hod při 0 °C byla reakce zastavena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva byla třikrát extrahována s CH2CI2, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s nasyceným roztokem NaHCC>3, vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad Na2SO4. Po chromatografii (95% CH2CI2, 5% methanol) byl získán produkt v 50% výtěžku.
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F s využitím nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-l silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu, který může být synthetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může reagovat s různými kyslíkatými, simými, uhlíkatými i dusíkatými nukleoíily za vzniku výše uvedených derivátů prostaglandinů, přičemž jejich příprava je kratší a jednoduší ve srovnání s popsanými metodami. Deriváty prostaglandinů mohou být použity jako léčiva v medicíně.

Claims (10)

  1. R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinu) je připojen pouze jeden heteroatom; a
    Q je vhodná chránící skupina, vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    a) zajištění sloučeniny obecného vzorce ΙΠ:
    kde
    R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinů) je připojen pouze jeden heteroatom; a
    Q je vhodná chránící skupina;
    b) přídavek hydridového redukčního činidla ke sloučenině zajištěné v kroku a); a
    c) přídavek epoxidačního činidla k produktu z kroku b).
    ·· · ·» ·· • ♦ * 9 9 * • · · · « · · ···*··« · · · • · φ φ » · ·· · ·· *·
  2. 2. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l,v y z n a č u j i c í se t í m, že hydridové redukční činidlo je vybráno ze skupiny obsahující L^selektrid a natriumborohydrid.
  3. 3. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2,v y z n a č u j í c í se t í m, že epoxidační činidlo je vybráno ze skupiny obsahující meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu a peroxyoctovou kyselinu.
  4. 4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3,vyznačující se tím, že hydridové redukční činidlo je natriumborohydrid a epoxidačním činidlem je meta-chlorperoxybenzoová kyselina.
  5. 5. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se tím, že krok přidání hydridového redukčního činidla se provádí při teplotách v rozmezí od -45 °C do -20 °C.
  6. 6. Způsob výroby prostaglandinového derivátu obecného vzorce II kde:
    R, je CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 nebo tetrazol, kde R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    R2 je vodík, nižší alkylkarbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    každý R3 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, alkoxy, haloalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh;
    Y je NR4, S, S(O), S(O)2, O nebo vazba, kde R4 je vodík nebo nižší alkyl;
    p je 0-5, q je 0-5 a p+q je 0-5 za předpokladu, že když Y je vazba p je nejméně 1;
    • · · · · * · ·♦ • < φ φ « > φ · φ φ φ φ·φ·φ · φ φφ φ φ φ φ φ
    Z je vodík, methyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu, že když Y je NR4, S, S(O) nebo S(O)2 a q je 0, Z není vodík;
    HO O O nebo
    A je HO HO za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinů) je připojen pouze jeden heteroatom, vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    a) zajištění sloučeniny obecného vzorce ΠΙ:
    kde
    R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinů) je připojen pouze jeden heteroatom; a
    Q je vhodná chránící skupina;
    b) přídavek hydridového redukčního činidla ke sloučenině zajištěné v kroku a); a
    c) přídavek epoxidačního činidla k produktu z kroku b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I kde:
    R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    • ♦ · ·♦·· · · • · · · · · ♦ »···»«* ·· · • t · · · ··*·
    9 · 9 9 ·· · ** *·
    R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík Cis (číslování prostaglandinů) je připojen pouze jeden heteroatom; a
    Q je vhodná chránící skupina,
    d) otevření epoxidového kruhu příslušným nukleofilem; a
    e) provedení jednoho nebo více syntetických kroků s produktem z kroku d) za vzniku požadovaného prostaglandinového derivátu.
  7. 7. Způsob výroby prostaglandinového derivátu obecného vzorce Π podle nároku 6, vyznačující se tím, že nukleofilem je substituovaný nebo nesubstituovaný thiofenol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný anilin.
  8. 8. Způsob výroby prostaglandinového derivátu obecného vzorce Π podle nároku 7, vyznačující se tím, že jeden nebo více následných syntetických kroků je vybrán ze skupiny obsahující deprotekci Cn, deprotekci Cj, selektivní oxidaci na C9, redukci Cj, bazicky katalyzovanou eliminaci Cn alkoholu, kondenzaci Ci s aminy a kondenzaci Ci s hydroxylaminy.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I kde:
    a) R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;
    b) R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinů) je připojen pouze jeden heteroatom; a
    c) Q je vhodná chránící skupina,
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je methyl a Q je terc.butyldimethylsilyl.
CZ2000853A 1998-09-04 1998-09-04 Způsob výroby epoxidových intermediátů CZ2000853A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000853A CZ2000853A3 (cs) 1998-09-04 1998-09-04 Způsob výroby epoxidových intermediátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000853A CZ2000853A3 (cs) 1998-09-04 1998-09-04 Způsob výroby epoxidových intermediátů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2000853A3 true CZ2000853A3 (cs) 2000-08-16

Family

ID=5469877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000853A CZ2000853A3 (cs) 1998-09-04 1998-09-04 Způsob výroby epoxidových intermediátů

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2000853A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977173A (en) Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
JP2005503354A (ja) プロスタグランジン及びそれらの類縁体の製法
JP2002509915A (ja) 薬剤として有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類
EP1066254B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists
JPS5948822B2 (ja) Ｚ−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチルｐｇｆ型化合物
US6444840B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
US6066751A (en) Process for making epoxide intermediates
CZ2000853A3 (cs) Způsob výroby epoxidových intermediátů
GB2048254A (en) 19,20-didehydro, 19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives
WO1999012899A1 (en) A process for making prostaglandin f analogs
EP1240137B1 (en) Method for making 24(s)-hydroxyvitamin d 2
JPS6126970B2 (cs)
JP4153998B2 (ja) プロスタグランジン類の製造方法
US20010012907A1 (en) Substituted cyclopentene derivatives and method for preparing the same
WO2000051977A1 (en) Aldehyde intermediates for the preparation of prostaglandin derivatives
JPWO1998021179A1 (ja) プロスタグランジン類の製造方法
KR810000412B1 (ko) 신규 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
JP4000599B2 (ja) 置換シクロペンテン誘導体並びにその製造法
DK146025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-delta2-prostaglandinanaloge
JPS5838433B2 (ja) フエニル置換ｐｇｆ↓２−型化合物類の製造方法
CH618681A5 (en) Process for the preparation of prostaglandin analogues
JPS58121243A (ja) 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法
EP3235810A1 (en) Process for the preparation of bimatoprost
JPH08239360A (ja) ビタミンｄ誘導体および製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic