CZ2000125A3

CZ2000125A3 - Postup přípravy aminoarylacetylenů

Info

Publication number: CZ2000125A3
Application number: CZ2000125A
Authority: CZ
Inventors: John M. Gruber
Original assignee: Catalytica Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Postup přípravy aminoarylacetylenů spočívající v reakci Narylmethylidenaminoarylhalogenidu s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katylitického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí za vzniku nového N-arylmethylidenaminoarylacetylenu a hydrolýze Narylmethylidenaminoarylacetylenu na aminoarylacetylen. Při jednom z řešení zajišťuje vynález postup přípravy aminofenylacetylenů spočívající v reakci Nbenzylidenaminofenylhalogenidu s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému za vzniku nového Nbenzylidenaminofenylacetylenu a v hydrolýze Nbenzylidenaminofenylacetylenu na aminofenylacetylen.

Description

Postup přípravy aminoarylacetylenů

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravy aminoarylacetylenů. Zvláště se týká přípravy aminoarylacetylenů z aminoarylhalogenidů a koncových acetylenů a nových sloučenin výhodných při jejich přípravě. Aminofenylacetyleny jsou výhodnými prekurzoty farmaceuticky účinných sloučenin a acetylenem zakončených polymerů.

3-aminofenylacetylen se zvláště využívá jako terminační činidlo u vysoce odolných polyimidových plastů.

Dosavadní stav techniky

Sabourin, Prepr. Div. Pet. Chem., Am. Chem. Soc., 24, 233-239 uvádí přípravu 2methyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-olu (aminofenylacetylen) a 3-aminofenylacetylenu ve dvou a třech stupních z 3-bromnitrobenzenu a 2-methyl-3-butyn-2-olu. V prvním stupni byl ponechán 3-bromnitrobenzen a 2-methyl-3-butyn-2-ol reagovat v přítomnosti katalytického systému bis(trifenylfosfin)palladium dichloridu, dalšího trifenylfosfinu a jodidu měďného v triethylaminovém rozpouštědle pod refluxem za vzniku 2-methyl-4-(3-nitrofenyI)-3-butyn-2-olu. V druhém stupni byl tento nitrofenylacetylen hydrogenován v isopropanolu v přítomnosti katalyzátoru Ru/AI₂O₃za vzniku 2-methyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-olu. V tomto odkazu se tvrdí, že je nutné zastavit hydrogenaci ve stechiometrickém bodě, protože by následovala redukce trojné vazby. Ve třetím stupni byl aminofenylacetylen zahříván v toluenu v přítomnosti peciček hydroxidu sodného za odstraňování acetonového koproduktu destilací a získán 3-aminofenylacetylen.

Tento odkaz také popisuje úsilí ponechat namísto 3-bromnitrobenzenu reagovat podobně 3-bromanilin s 2-methyl-3-butyn-2-olem a získat 2-methyl-4-(3-aminofenyl)3-butyn-2-ol přímo a uvádí, že 3-bromanilin při teplotách až přibližně do 100°C nereagoval v žádném poměru.

···· ····

- 2 Americké patenty 4,128,588 a 4,204,078 (oba od stejného přihlašovatele Sabourina společně se Selwitzem) také uvádějí tuto přípravu 2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-butyn2-olu z 3-bromnitrobenzenu a 2-methyl-3-butyn-2-olu. Americký patent 4,139,561 a J. Org. Chem., 44, 1223-1236,1979 (oba od Onopchenka a stejných autorů Sabourina a Selwitze) také uvádí přípravu 2-methyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-olu z 2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-butyn-2-olu hydrogenací s rutheniovým katalyzátorem a jeho následnou konverzi na 3-aminofenylacetylen. Jak patent, tak časopis osvětluje obtížnnost vedení selektivní hydrogenace nitroskupiny v přítomnosti acetylenové skupiny. Následující americké patenty 4,215,226; 4,216,341; 4,219,679 a publikace J. Org. Chem., 44, 3671-3674, 1979 od Onopchenka, Sabourina a Selwitze uvádějí hydrogenace 2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-butyn-2-olu na 2-methyl-4-(3-aminofenyl)-3butyn-2-ol za použití jiných katalyzátorů.

Synlett, s.1115-1116, 1995 uvádí přípravu 2-methyl-4-(4-nitrofenyl)-3-butyn-2-olu z 4bromnitrobenzenu a 2-methyl-3-butyn-2-olu s vysokým výtěžkem za použití katalytického systému obsahujícího palladium na uhlíku, trifenylfosfinu a jodidu měďného v přítomnosti 2,5 ekvivalentů uhličitanu draselného ve směsi 1,2dimethoxyethanu a vody v poměru 1:1 při 80°C. Tento odkaz také uvádí přípravu 2methyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-olu se 78 % výtěžkem z 3-jodanilinu (namísto 4bromnitrobenzenu) za použití stejného systému a stejných podmínek. Odkaz nepodává žádný důkaz, že by podobně reagoval 3-bromanilin.

Podstata vynálezu

Vynález zajištuje ekonomicky vhodný, efektivní a účinný postup přípravy aminofenylacetylenů. Dále je předmětem tohoto vynálezu zajištění přípravy aminofenylacetylenů, které odolávají přirozené stimulaci selektivní hydrogenace nitroskupiny v přítomnosti acetylenové skupiny. Předmět tohoto vynálezu spočívá v postupu přípravy aminofenylacetylenů z aminofenylhalogenidů. Předložený vynález je zaměřen na jeden nebo více výše uvedených předmětů. Další předměty a výhody se odborníkům, kteří jsou seznámeni s dosud zveřejněnými odkazy, ukáží při pečlivém čtení této přihlášky.

···· • · • ··· • ·

- 3 Souhrn vynálezu

V nejobecnějším vyjádření se předložený vynález týká postupu přípravy aminoarylacetylenů spočívající v reakci N-arylmethylidenaminoarylhalogenidu s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí za vzniku nového Narylmethylidenaminoarylacetylenu. N-arylmethylidenaminoarylacetylen může být k odstranění N-arylmethylidenové skupiny hydrolyzován za vzniku aminoarylacetylenů. Předložený vynález tedy umožňuje praktický postup přípravy aminofenylacetylenu spočívajícího v reakci N-benzylidenaminofenylhalogenidu s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí za vzniku nového N-benzylidenaminofenylacetylenu a hydrolyze Nbenzylidenaminofenylacetylenu na aminofenyíacetylen. N-benzylidenaminofenyl halogenidy lze snadno připravovat z odpovídajících benzaldehydů a odpovídajícího aminofenylhalogenidu způsoby odborníkům známými, běžně v přítomnosti kyselého katalyzátoru. U jistých řešení podle předloženého vynálezu se Nbenzylidenaminofenylhalogenid opatřuje reakcí benzaldehydů, aminofenylhalogenidu a kyselého katalyzátoru. Vynález tedy zajišťuje postup přípravy aminofenylacetylenů z aminofenylhalogenidů, čímž se předchází přirozené stimulaci selektivní hydrogenace nitrofenylacetylenu na aminofenyíacetylen.

Z pokusů používajících podstechiometrické množství benzaldehydů vzhledem k aminofenylhalogenidu bylo překvapivě zjištěno, že zbývající volný aminofenylhalogenid ve směsi s výsledným N-benzylidenaminofenylhalogenidem reaguje také za vzniku směsi aminofenylacetylenu a Nbenzylidenaminofenylacetylenu. Substechiometrické množství benzylidenových skupin zřejmě katalyzuje konverzi aminofenylhalogenidu na aminofenyíacetylen.

I když nechceme zacházet do teorie, lze toto vysvětlit tím, že se benzylidenová skupina během reakce převede z počátečního produktu N-benzylidenaminofenylacetylenu na nezreagovaný volný aminofenylhalogenid, konvertujíc jej tak na reaktivnější N-benzylidenaminofenylhalogenid.

• •4

- 4 V jednom z řešení, kterému se dává přednost zajišťuje předložený vynález postup přípravy 3-aminofenylacetylenkarbinolů z 3-aminofenylhalogenidů spočívající v reakci N-benzylidenového derivátu 3-aminofenylhalogenidu s alfa-hydroxy skupinou koncového acetylenu v přítomnosti aminové báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem obsahujícím fosforový ligand a halogenid měďný a hydrolyze nově vzniklého N-benzyliden-3-aminofenylacetylenkarbinolu na 3aminofenylacetylenkarbinol. Směs 3-aminofenylhalogenidu a N-benzyliden-3aminofenylhalogenidu spolu reaguje za vzniku směsi 3-aminofenylacetylenkarbinolu a odpovídajícího N-benzylidenaminofenylacetylenkarbinolu. 3-aminofenylacetylenkarbinoly mohou být konvertovány na 3-aminofenyiacetyleny způsoby odborníkům známými. Vynález tedy zajišťuje účinný postup přípravy 3-aminofenylacetylenu ze 3aminofenylhalogenidů.

Podrobný popis vynálezu

Vhodnými výchozími látkami a meziprodukty pro přípravu aminoarylacetylenů podle předloženého vynálezu jsou obecně aminoarylhalogenidy, arylkarboxaldehydy, koncové acetyleny, N-arylmethylidenaminoarylhalogenidy a Narylmethylidenaminoarylacetyleny. N-arylmethylidenaminoarylhalogenidy a Narylmethylidenaminoarylacetyleny mohou být cis izomery nebo trans izomery u dvojné vazby uhlíku s dusíkem, nebo jejich směsi.

Vhodnými aminoaryl skupinami pro aminoarylhalogenidy, Narylmethylidenaminoarylhalogenidy, N- arylmethylidenaminoarylacetyleny a aminoarylacetyleny jsou ty, u kterých je systém arylového kruhu systémem karbocyklického aromatického kruhu mající v systému kruhu pouze uhlíkové atomy a ty, u kterých je systémem aromatického kruhu heterocyklický kruhový aromatický systém s jedním nebo více heteroatomy v kruhu. Typické systémy karbocyklických aromatických kruhů v aminoarylové skupině mají 6 -14 uhlíkových atomů v aromatickém kruhu. Systémům karbocyklických aromatických kruhů, kterým se dává přednost, jsou skupiny s fenylem nebo substituovaným fenylem. Vhodné heterocyklické systémy s aromatickými kruhovými systémy v aminoarylové skupině mají 5 až 13 atomů v aromatickém kruhovém systému obsahujícím uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů. Heteroatomy, jimž se dává přednost jsou kyslík, síra a dusík. Typické systémy heterocyklických aromatických kruhů mají v aromatickém ····

- 5 přednost, jsou skupiny s fenylem nebo substituovaným fenylem. Vhodné heterocyklické systémy s aromatickými kruhovými systémy v aminoarylové skupině mají 5 až 13 atomů v aromatickém kruhovém systému obsahujícím uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů. Heteroatomy, jimž se dává přednost jsou kyslík, síra a dusík. Typické systémy heterocyklických aromatických kruhů mají v aromatickém kruhu 5 nebo 6 atomů z nichž se jeden nebo více heteroatomů vybírá ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku a jejich kondenzovaných benzderivátů a jejich substituovaných derivátů. Příklady heterocyklických aromatických kruhových systémů v aminoarylové skupině, jimž se dává přednost, jsou pyridyl, furyl, thiofenyl, pyrrolyl, jejich kondenzované benzderiváty chinolin, isochinolin, benzfuryl, benzthiofenyl, indolyl, isoindolyl ajejich substituované deriváty.

Mezi vhodné arylové skupiny pro arylmethylidenovou skupinu arylkarboxaldehydu, N-arylmethylidenaminoarylhalogenidu a N-arylmethylidenaminoarylacetylenu patří ty, které mají aromatický kruhový systém popsaný výše jako vhodný pro aminoarylovou skupinu. (Arylkarboxaldehyd je arylmethylidenoxid. Benzaldehyd je například benzylidenoxid a je to fenylkarboxaldehyd a fenylmethylidenoxid.) Aromatický kruhový systém v arylmethylidenové skupině může být stejný nebo jiný než u aromatického kruhového systému aminoarylové skupiny.

Pro přípravu aminofenylacetylenů přes N-benzylidenaminofenylhalogenidy jsou obecně vhodnými výchozími látkami a meziprodukty aminofenylhalogenidy, benzaldehydy, koncové acetyleny, N-benzylidenaminofenylhalogenidy a Nbenzylidenaminofenylacetyleny. Mezi vhodné aminofenylhalogenidy, benzaldehydy, koncové acetyleny, N-benzylidenaminofenylhalogenidy a Nbenzylidenaminofenylacetyleny patří ty, které mají obecné strukturní vzorce I, II, III, IV a V. Aminofenylacetyleny připravené z těchto vhodných výchozích látek a meziproduktů mají obecný strukturní vzorec VI.

I

II

III ·· ·

X je v obecných vzorcích I a IV halogenový substituent vybíraný ze skupiny sestávající z chloru, bromu a jodu, přednostně ze skupiny sestávající z bromu a jodu a nejlépe to je brom.

Y ve vzorcích I, IV, V a VI je substituent vybíraný z těch substituentů, které neruší průběh reakce podle tohoto vynálezu. Ty jsou odborníkům známy a lze je určit běžnými pokusy. Mezi příklady vhodných substituentů patří fluor, chlor (za předpokladu, že X je brom nebo jo.d), alkyl (přednostně C1-C12), alkenyl (přednostně C1-C12), alkynyl (přednostně Ci-C₁₂), alkoxyl (přednostně C1-C12), acyloxyl (přednostně C1-C12), aryl, aryloxy, heteroaryl, OH, NO₂, CN, COOH, SO₂R, SOR, ΝΗ₂, NH-alkyl (přednostně CrCi₂), N-dialkyl (přednostně Ci-C₁₂), trihalogenmethyl, NHCO-alkyl (přednostně Ci-C₈), CONH-alkyl (přednostně C1-C4), CON-dialkyl (přednostně C1-C4), COO-alkyl (přednostně Ci-Ci₂), CONH₂, CO-alkyl (přednostně C1-C12), NHCOH, NHCOO-alkyl (přednostně C_rC₈), CO-aryl, COO-aryl, CHCHCO₂alkyl (přednostně Ci-Ci₂), CHCHCO₂H, PO-diaryl a PO-dialkyl (přednostně C1-C3). Index n v obecných vzorcích I, II, IV, V a VI je celé číslo od 0 do 4, přednostně 0 nebo 1 a nejlépe 0. Pokud je n=0, není ve vzorci přomen žádný substituent Y. Pokud je n větší než 1, mohou být substituenty Y stejné nebo jiné a vybírají se nezávisle na sobě.

Z v obecných vzorcích II, IV a V je definováno jako výše u Y. Index m je celé číslo od 0 do 5, přednostně 0 nebo 1 a nejlépe 0. Pokud je m=0, není ve vzorci • 4 • ♦ • · • · • 4

- Ί přítomen žádný substituent Z. Pokud je m větší než 1, mohou být substituenty Z stejné nebo různé a vybírají se nezávisle na sobě.

N-benzylidenaminofenylhalogenidy a N-benzylidenaminofenylacetyleny mohou být trans izomery (jak to je znázorněno v obecných vzorcích IV a V) nebo cis izomery u dvojné vazby uhlíku s dusíkem, nebo jejich směsi.

R v obecných vzorcích III, V a VI je vodík nebo kterýkoliv substituent, který neruší průběh reakce podle tohoto vynálezu. Jsou to substituenty odborníkům známé a lze je stanovit běžným pokusem. Mezi příklady vhodných substituentů patří alkyl (přednostně C1-C12), alkenyl (přednostně C1-C12), alkynyl (přednostně C1-C12), alkoxyl (přednostně CrCi2), acyloxyl (přednostně CrCi₂), aryl, aryloxy, heteroaryl, NH-alkyl (přednostně C1-C12), N-dialkyl (přednostně C1-C12), trihalomethyl, NHCO-alkyl (přednostně Ci-Cs), CONH-alkyl (přednostně C1-C4), CON-dialkyl (přednostně C1-C4), COO-alkyl (přednostně C1-C-12), CONH₂, CO-alkyl (přednostně C1-C12), NHCOH, NHCOO-alkyl (přednostně Ci-Cg), CO-aryl, COO-aryl, CHCHCO2-alkyl (přednostně C1-C12), a hydroxyalkyl (přednostně C1-C-12)·

Při řešení, kterému se dává přednost, reaguje N-benzylidenaminofenylhalogenid volitelně ve směsi s dalším aminofenylhalogenidem s koncovým alfahydroxyacetylenem za vzniku N-benzylidenaminofenylacetylenkarbinolu a nakonec aminofenylacetylenkarbinolu. R v koncovém alfa-hydroxyacetylenu Nbenzylidenaminofenylacetylenkarbinolu a aminofenylacetylenkarbinolu je alfahydroxyalkylová skupina obecného vzorce -C(OH)R’R“, jak to je znázorněno v obecných vzorcích VII, Vlil a IX.

VII vin

IX • ·· ·

- 8 Y , n, Z a m v obecných vzorcích Vlil a IX jsou definovány výše

R’ a R“ v obecných vzorcích VII, Vlil a IX mohou být stejné nebo různé a jsou definovány stejně jako výše u R. Nejlépe se R’ a R“ volí nezávisle ze skupiny sestávající z vodíku, nižších alkylových skupin s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylu, substituovaného fenylu; nebo R’ a R“ pokud se spojí s uhlíkem nesoucím hydroxylovou skupinu, vytvoří nasycenou cykloalkylovou skupinu, přednostně cyklohexylovou nebo cyklopentylovou skupinu.

Příprava koncových alfa-hydroxyacetylenů je v oboru dobře známa. Acetylen může například reagovat s acetonem za vytvoření 2-methyl-3-butyn-2-olu (též známého jako acetylendimethylkarbinol), který je nejlepším koncovým alfa-hydroxyacetylenem, pro využití v tomto vynálezu. Mezi další vhodné koncové alfa-hydroxyacetyleny patří

3-methyl-1-pentyn-3-ol, 3-ethyl-1-pentyn-3-ol, 2-fenyl-3-butyn-2-ol, 1ethynylcyklohexanol a 1-ethynylcyklopentanol.

V dalším podrobném popisu postupu se používají aminofenylhalogenidy, benzaldehyd, N-benzylidenaminofenylhalogenid, N-benzylidenaminofenylacetylen a aminofenylacetylen jako řešení, jimž se v popisu postupů dává přednost, a to obecně u aminoarylhalogenidů, arylkarboxaldehydů, N-arylmethylidenaminoarylhalogenidů, N-arylmethylidenaminoarylacetylenů a aminoarylacetylenů.

N-benzylidenaminofenylhalogenidy mohou být připravovány způsoby známými odborníkům z přípravy iminů z anilinů a benzaldehydů, zvláště v přítomnosti kyselého katalyzátoru. N-benzylidenfenylhalogenid lze v reakci použít jako hotový nebo ho lze pro reakci připravit přímo v roztoku z benzaldehydů, aminofenylhalogenidu a kyselého katalyzátoru. Původ a množství kyselého katalyzátoru není kritické za předpokladu, že je účinný k vytvoření Nbenzylidenaminofenylhalogenidů a neruší v postupu tvorby aminofenylacetylenů, a lze ho určit běžným pokusem. Benzaldehydy z komerčních zdrojů obsahují často jako nečistotu odpovídající kyselinu benzoovou a v mnoha případech je tato kyselina benzoová postačující k tomu, aby katalyzovala tvorbu Nbenzylidenaminofenylhalogenidů.

• ·· · ·*·*

- 9 Jiné karboxylové kyseliny (např. kyselina octová) také působí jako účinný katalyzátor. Halogenovodíkové kyseliny a aminohalogenovodíky lze použít také. Lze také například použít i pevné kyseliny a kyselé pryskyřice.

Pokud se připravuje roztok k reakci, volí se běžně molární poměr benzaldehydů k aminofenylhalogenidu v rozmezí od 0,01:1 do 1,1:1, lépe v mezích od 0,1:1 do 1:0,1. Pokud se použije molární poměr 1,0:1 nebo vyšší, se převede všechen aminofenylhalogenid na N-benzylidenaminofenylhalogenid. Pokud se použije molární poměr nižší než 1,0:1, vznikne směs N-benzylidenaminofenylhalogenidu a volného aminofenylhalogenidu. Směsi N-benzylidenaminofenylhalogenidu a volného aminofenylhalogenidu lze také získat při použití předem připraveného Nbenzylidenaminofenylhalogenidu. Molární poměr N-benzylidenaminofenylhalogenidu ku volnému aminofenylhalogenidu v takových směsích, ať už jsou vyrobeny z předem připraveného N-benzylidenaminofenylhalogenidu nebo vyrobeny s použitím benzaldehydů se většinou pohybuje v rozmezí od 0,01:1 do 0,99:1, lépe v rozmezí od 0,1:1 do 0,9:1. Pokud se zde používá termínu „aminofenylhalogenidový reaktant látka vstupující do reakce míní se tím N-benzylidenaminofenylhalogenid v kombinaci s jakýmkoliv volným aminofenylhalogenidem, s kterým je ve směsi.

Poměr aminofenylhalogenidového reaktantu ke koncovému acetylenu není kritický. Kterýkoliv reaktant může být limitujícím reaktantem a na jeho volbu mohou působit jiné záměry, jako například to, který reaktant je dražší, a který se snadněji odděluje nebo odstraňuje z produktu na přijatelnou mez. Molární poměr aminofenylhalogenidového reaktantu ke koncovému acetylenu se obecně pohybuje v rozmezí od 0,5:1 do 2:1. V typickém řešení se tento poměr pohybuje v rozmezí od 1:1 do 1,5:1.

Reakce aminofenylhalogenidového reaktantu s koncovým acetylenem nastane v přítomnosti báze podle náledující obecné reakční rovnice:

katalytický systém

Ar-X + HC^CR + báze-> Ar-C=CR + baze.HX kde Ar je aminofenyl aminofenylhalogenidového reaktantu a X a R jsou stejné jako v definici uvedené výše. Identita báze není kritická za předpokladu, že je v reakci účinná a neruší její průběh, což lze určit běžným pokusem. Mezi vhodné báze

- 10 patří aminové báze, sole karboxylových kyselin, sole karbonátů a bikarbonátů. Přednost se dává sekundárním a terciárním aminovým bázím. Zvláště se dává přednost dialkyl a trialkylaminům obecného vzorce NR^aR^bR^c, kde R^a, R^b a R^c jsou vybírány nezávisle ze skupin sestávajících z vodíku a nižších alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo kde dva z R^a, R^b a R^c společně s dusíkem vytvoří heterocyklický amin; s tou výjimkou, že pouze jeden z R^a, R^b a R^c je vodík. Mezi ilustrativní příklady bází aminů patří dimethylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, dibutylamín, tributylamin a N-methylpiperidin. Nejvíce se dává přednost trialkylaminům. Odpovídající aminové báze, které do tohoto vyjádření zcela nezapadnou, jako je N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin a N,Ndimethylaminopyridin jsou také vhodné. Kombinaci rozpustné báze (např. aminová báze) a nerozpustné báze (např. sole uhličitanů) lze použít také.

Molární poměr těchto bází k limitujícímu reaktantů, a to ať už k aminofenylhalogenidovému reaktantů nebo koncovému acetylenu je běžně alespoň 1,0. Vyšší poměry báze k reaktantům jsou vhodné. Aminové báze, kterým se dává přednost, mohou být v reakci výhodně použity jako rozpouštědlo.

Mezi vhodné palladiové katalyzátory patří katalyzátory tvořené palladiovými sloučeninami a solemi, zvláště nulvalentními sloučeninami palladia, palladnatými sloučeninami a solemi. Katalyzátor také přednostně obsahuje ligand. Mezi vhodné ligandy patří monodentátové a bidentátové ligandy obsahující dusík nebo fosfor jako ligandový atom. Mezi ligandy, kterým se dává přednost patří triorganofosfin, triorganofosfit a aromatické dusíkové heterocyklické ligandy. Mezi příklady ligandů, kterým se dává přednost, patří triarylfosfiny (např. trifenylfosfin), bidentát bis(diarylfosfin)ové sloučeniny (např. 1,1 '-bis(difenylfosfino)butan), trialkylfosfity (např. triisopropylfosfit) a ligandy pyridinového typu (např. pyridin,bipyridin). Mezi ligandy, kterým se dává zvláště přednost, patři ligandy triorganofosfinů obecného vzorce PR^dR^eR^f , kde R^d, R^e a R^f jsou nezávisle na sobě vybírány ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylových skupin a skupin se substituovaným fenylem. Mezi substituenty na fenylových skupinách mohou patřit alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku a halogeny.

Ligandem, kterému se často dává v použití přednost je trifenylfosfin.

• · · ·

- 11 Vhodný a optimální poměr ligandu k palladiu závisí na množství dalších parametrů, včetně charakteru ligandu, koncentraci palladiového katalyzátoru, reakční teplotě, reaktivitě reaktantů, rozpouštědle a podobně, a lze ho snadno určit běžným pokusem. Typický molární poměr ligandu k palladiu se pohybuje v rozmezí od 1:1 do 100:1, lépe v rozmezí od 2:1 do 50:1 a vůbec nejlépe v rozmezí od 4:1 do 20:1. Při určitých řešeních za použití určitého množství ligandu v nadbytku, který může být v reakční směsi vázán na palladium za maximálního molárního poměru (4:1), se získá dokonalejší konverze aminofenylhalogenidového reaktantů a zlepšený výtěžek aminofenylacetylenu.

Aktivní palladiový katalyzátor lze připravit předem, dříve než se vsadí do reakční směsi, nebo může být generován přímo v reakční směsi. Předpokládá se, že aktivním katalyzátorem reakce je nulvalentní palladiová sloučenina. Aktivní palladiový katalyzátor lze použít jako předem připravenou ligandovou sloučeninu s nulvalentním palladiem (např. tetrakis(trifenylfosfin)palíadium(0)), nebo nebo ho lze získat sloučením v roztoku ať už ex šitu nebo in šitu v reakční směsi z vhodného ligandu a vhodné sloučeniny palladia (0) (např. tris(benzylidenaceton)pallladium(0)). Pokud se pallladium použije jako palladnatá sloučenina nebo sůl, vytvoří se aktivní katalyzátor jeho redukcí ať už ex sítu nebo in sítu v reakční směsi. I další sloučeniny v reakční směsi jsou obecně (např. aminové báze) schopné redukovat dvojmocné palladium za vzniku aktivního katalyzátoru in šitu. To lze určit běžnými pokusy. Vhodná redukční činidla pro vytvoření aktivního katalyzátoru ze zdroje dvojmocného palladia ex šitu jsou v oboru známa a patří mezi ně organomagnesiumhalogenidová činidla (např. methylmagnesiumhalogenid) a různá hydridová činidla (např. bis-(2methoxyethoxy)aluminium dihydrid sodný). Nejlepší je vázat dvojmocné palladium na ligand před jeho redukcí. Dvojmocné palladium lze opatřit jako ligandovou palladnatou sloučeninu (např. dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(ll)) nebo ho lze opatřit sloučením roztoku vhodného ligandu s vhodnou palladnatou sloučeninou (např. dichlor-bis(acetonitril)palladium(ll)) nebo palladnatou solí. Mezi vhodné palladnaté sole patří sole obecného vzorce PdA₂, kde A je aniont anorganické nebo organické sole. Identita aniontu A není kritická, avšak nesmí rušit průběh reakce, což lze určit běžným pokusem. Mezi palladnaté sole, kterým se dává přednost patří chloridy,

- 12 bromidy, karboxyláty (např. mravenčan, octan, stearan) a acetylacetonáty. Zvláště se dává přednost octanu palladnatému a chloridu palladnatému.

Množství palladiového katalyzátoru není kritické, avšak poměr katalyzátoru by měl být v poměru k aminofenylhalogenidovému reaktantu nižší než přibližně 1:10, a lépe nižší než 1:100. Minimální množství palladiového katalyzátoru závisí na dalších parametrech včetně identity ligandu, koncentrace ligandu, reakční teplotě, reaktivitě určitého reaktantu, jaké množství z aminofenylhalogenidového reaktantu je Nbenzylidenaminofenylhalogenid, koncentraci reaktantů, rozpouštědle a maximální době, za kterou reakce doběhne, což lze stanovit běžnými pokusy. Typickými řešeními jsou vhodné molární poměry palladiového katakyzátoru k aminofenylhalogenidovému reaktantu v mezích od 1:10000 do 1:100, přednostně však od 1:5000 do 1:500.

Mezi vhodné měďné sole patří takové, které mají obecný vzorec CuA, kde A je definováno stejně jako výše, avšak volí se nezávisle. Mezi měďné sole, kterým se dává přednost patří halogenidy měďné. Zvláště se dává přednost jodidu měďnému. Množství měďné sole není kritické, avšak katalytický molární poměr ku aminofenylhalogenidovému reaktantu by měl být menší než 1:10. Minimální množství měďné sole závisí na dalších parametrech, jako jsou ty, které byly uvedeny výše pro palladiový katalyzátor. Pro typické řešení je vhodný molární poměr měďné sole k palladiovému katalyzátoru v rozmezí od 1:1 do 100:1, přednostně v rozmezí od 5:1 do 25:1.

Reakce aminofenylhalogenidového reaktantu s koncovým acetylenem může být provedena bez rozpouštědla, s nadbytkem aminové báze jako rozpouštědla, a s dalším reaktivně netečným rozpouštědlem, nebo se směsí nadbytku aminové báze a rozpouštědla, které je reakčně netečné. Za reakčně netečné rozpouštědlo se považuje rozpouštědlový systém, který nereaguje s reaktanty nebo produkty reakce nebo reaguje neaktivně s katalyzátorem. Termín rozpouštědlový systém se používá k označení toho, že lze použít jediné rozpouštědlo nebo směs dvou nebo více rozpouštědel. Reprezentativními rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluenm xylen; alifatické uhlovodíky jako je pentan, hexan, heptan; acetonitril; dialkylethery; cyklické ethery; polární aprotická rozpouštědla jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a sulfolany, chlorované • · • > * *

- 13 uhlovodíky jako je methylenchlorid, dichlorethylen, chlorid uhličitý a chloroform a jejich směsi. Použitým rozpouštědlovým systémem se nemusí dosahovat úplného rozpuštění reaktantů. Mezi rozpouštědla, kterým se dává přednost patří aminové báze a směsi aminových bází a uhlovodíková rozpouštědla.

Reakční teplota není kritická, avšak musí být dostatečná k tomu, aby reakce probíhala rychlostí vhodnou pro praxi. Vhodná a optimální teplota závisí na velkém počtu parametrů včetně reaktivity určitého katalytického systému, koncentraci složek katalyzátoru, koncentraci a reaktivitách určitých reaktantů a rozpouštědla a lze ji snadno stanovit běžnými pokusy. V typickém případě se reakce provádí při teplotě v rozmezí přibližně od 20°C do 200°C, přednostně od přibližně 50°C do 120°C. Často je vhodné ponechávat reakci probíhat při teplotě, kdy do reakční směsi stéká reflux. Pořadí přidávání reakčních složek není kritické. Všechny reakční složky mohou být přidávány před jakýmkoliv zahříváním na reakční teplotu, nebo může být jedna nebo více složek přidávána za požadované teploty. Pořadí přidávání, kterému se dává přednost pro určité řešení lze stanovit běžnými pokusy s ohledem na reakční mechanismus a použité chemické techniky.

N-benzylidenaminofenylacetylen vytvořený reakcí může být v oboru obecně známými hydrolytickými metodami pro hydrolyzu C,N-diaryliminů hydrolyzován na aminofenylacetylen. Toho je běžně dosahováno působením vody a kyseliny na imin. Hydrolyza N-benzylidenaminofenylacetylenu může být prováděna v kterémkoliv bodě postupu následujícího po přiměřeně ukončené konverzi aminofenylhalogenidového reaktantů. Vodu a kyselinu lze přidávat do konvertované reakční směsi tak, aby způsobila hydrolyzu před další separací. Hydrolyzu lze alternativně provádět i později při separaci. Jinou alternativou je izolace N-benzylidenaminofenylacetylenu, optimálně v kombinaci s kterýmkoliv aminofenylacetylenovým meziproduktem reakce a následná hydrolyza na aminofenylacetylen.

• · a ·

- 14 N-benzylidenaminofenylacetylen a aminofenylacetylen lze regenerovat a izolovat známými způsoby.

Příklady provedení vynálezu

Bez dalšího rozvádění se předpokládá, že odborníci znalí oboru mohou podle předchozího popisu v plném rozsahu tento vynález používat. Následující specifické příklady jsou myšleny pouze k ilustraci vynálezu a nikterak se jimi neomezuje jeho rozsah nebo rozsah patentových nároků.

Příklad 1

Příprava 3-(N-benzyliden)aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Roztok ekvimolárního množství 3-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), benzaldehydu (1,06 g, 10 mmol) a kyseliny benzoové (0,20 g, 1,6 mmol) v triethylaminu (5 g) byl pod refluxem zahříván po dobu 12 hodin. Podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě reakce zcela proběhla (40% ethylacetát/heptan; křemelina). ¹H-NMR spektrum alikvotního podílu ukázalo na přítomnost N-benzyliden-3-aminofenylbromidu (benzylidenylový protonový singlet při δ 8,43 (CD2CI2); porovnáno s originálním Nbenzylidenanilinem při 8,45).

Reakční směs byla ochlazena a přidán PdCI₂ (2 mg, 0,01 mmol) a trifenylfosfin (73 mg, 0,28 mmol). Směs byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem. Tato reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 minut a potom na ni působeno Cul (20 mg, 0,1 mmol) v 2-methyl-3-butyn-2-olu (1,1 g, 13 mmol). Reakční směs byla zahřívána po dobu 12 hodin pod refluxem. Chromatografická analýza na tenké vrstvě (40 % ethylacetát/heptan; křemelina) ukázala, že reakce je ukončena.

Alikvotní podíl reakční směsi byl rozpuštěn ve směsi CH2CI2 a hexanu a extrahováno vodou. Organická fáze byla odpařena v proudu dusíku. Spektrum ¹H-NMR vzniklé olejovité látky odpovídalo benzylideniminu 3-methyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-olu (N-benzyliden-3-aminofenylacetylendimethylkarbinol) s rezonancí jak benzylidenylového protonu (δ 8,46, s, 1H), tak dimethylkarbinolového zbytku (δ 1,60, >4« ♦ 4

- 15 s, 6H). ¹H-NMR (CD₂CI₂): δ 1,60 (s, 6H); 2,5 brs, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,25-7,49 (m, 3H); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,88-7,95 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).

Další alikvotní podíl reakční směsi byl roztřepán mezi směs 40 % ethylacetátu s heptanem a vodu. Organická fáze byla analyzována GC/MS a prokázala pouze jeden hlavní peak, který nebyl rozpouštědlem. Hmotnostní spektrum tohoto eluátu prokázalo iont (M⁺) m/e 263, který odpovídá Ci₈H₁₇NO, tedy N-benzyliden-3aminofenylacetylendimethylkarbinolu.

Jiný alikvotní podíl reakční směsi byl hydrolyzován k odstranění N-benzylidenové skupiny roztřepáním mezi směs 40 % ethylacetátu s heptanem a vodný roztok HCI. Kyselá vodná fáze byla oddělena, zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahováno směsí 40 % ethylacetátu s heptanem. Chromatografická analýza na tenké vrstvě prokázala (viz standardní látka) jako hlavní složku 3-methyl4-(3-aminofenyl)-3-butyn-2-ol.

Tento příklad ilustruje postup podle předloženého vynálezu, kde Nbenzylidenaminofenylacetylen (N-benzyliden-3-aminofenylacetylendimethylkarbinol) je připraven reakcí N-benzylidenaminofenylhalogenidu (N-benzyliden-3aminofenylbromidu) připraveného ex šitu, s koncovým acetylenem (2-methyl-3butyn-2-olem, nazývaným také acetylendimethylkarbinol) v přítomnosti báze (triethylamin) a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí.

Přiklad 2

Příprava 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Do 250 ml tříhrdlé baňky vypláchnuté dusíkem a opatřené mechanickým míchadlem, refluxovým chladičem a vstupním šeptem byla dána kyselina benzoová (300 mg, 2,8 mmol) a PdCI₂ (25 mg). Potom byla naplněna 3-bromanilinem (25 g, 145 mmol), benzaldehydem (4,6 g, 44 mmol) a triethylaminem (80 ml). Výsledná směs byla odvzdušněna vakuem (150 torr; zpětný proplach N2; 5x) a zahříváno pod dusíkovou atmosférou pod refluxem po dobu jedné hodiny k vytvoření N-benzyliden-3aminofenylbromidu.

- 16 Výsledná směs byla ochlazena na 50°C a injekční stříkačkou přidán trifenylfosfin (0,94 g v 10 ml triethylaminu). Potom byl přidán 2-methyl-3-butyn-2-ol (16 g), potom Cul (0,3 g ve 20 ml triethylaminu). Reakční směs byla refluxována po dobu 10 hodin. Po ochlazení byl přidán toluen (20 ml), a voda (40 ml) obsahující 50 % hydroxid sodný (11,6 g). Vodná fáze byla oddělena a výsledná směs destilována za vakua (200 torr) za přidávání dalšího toluenu (3x75 ml). Celkově bylo získáno 300 ml destilátu. Výsledná kaše byla ochlazena a působeno na ni HCI (100 ml, obsahující 21 g 37 % HCI). Tato směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny k hydrolyzování N-benzyliden-3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu.

Vodný roztok produktu byl oddělen a působeno na něj toluenem (35 ml) a ethylacetátem (30 ml). Tato směs byla ochlazena (ledová lázeň) a zalkalizováno 50 % hydroxidem sodným (17 g). Část vodné fáze byla oddělena a směs byla potom zahřívána na 60°C. Zbývající vodná fáze byla oddělena a přidán další toluen (155 ml). Ke krystalizaci látky byla směs ochlazena. Po filtraci, promytí studeným toluenem a vysušení ve vakuu bylo získáno 19,21 g (75,5 %) 2-methyl-4-(3aminofenyl)-3-butyn-2-olu. ¹H-NMR (DMSO-de): δ 1,44 (s, 6H); 5,14 (brs, 2H); 5,37 (s, 1H); 6,5-6,7 (m, 3H); 6,97 (t, 1H, J=7,8 Hz).

Tento příklad ilustruje postup podle předloženého vynálezu, kde směs aminofenylhalogenidu a odpovídajícího N-benzylidenaminofenylhalogenidu připraveného ex sítu, reakcí aminofenylhalogenidu se substechiometrickým množstvím benzaldehydů (v tomto případě 0,3 ekv.), zreagovala s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí za vzniku směsi aminofenylacetylenu a odpovídajícího N-benzylidenaminofenylacetylenu, byl hydrolyzován N-benzylidenaminofenylacetylen ze směsi na aminofenyíacetylen.

Porovnávací výsledky

Postup byl stejný jako v Příkladu 2 s použitím benzaldehydů prostého kyseliny benzoové přes všechny stupně použité pro vytvoření N-benzyliden-3aminofenylbromidu ex šitu a katalyzovanou reakci s 2-methyl-3-butyn-2-olem s tou » * ·' ♦ * ♦

- 17 výjimkou, že nebyla přidána žádná kyselina benzoová. Po přidání Cul bylo pozorováno značné srážení Pd (které v Příkladu 2 nebylo pozorováno). Po několika hodinách refluxování v přítomnosti N-benzylidenového zbytku nebo bez něj se nevytvořil žádný aminofenylacetylendimethylkarbinol, což bylo sledováno chromatografií na tenké vrstvě.

Porovnání s Příkladem 2 ukazuje, na to, že pokud není N-benzylidenimin aminofenylhalogenidu přítomen, v tomto případě proto, že zde nebyl k jeho vytvoření z benzaldehydu žádný kyselý katalyzátor, nenastane katalytická vazebná reakce aminofenylhalogenidu s koncovým acetylenem. To dále ukazuje na to, že podle tohoto vynálezu přítomnost N-benzylidenaminofenylhalogenidu v reakci slouží ke stabilizaci palladiového katalyzátoru.

Příklad 3

Příprava 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Směs 4-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), benzaldehydu (0,27 g prostého kyseliny benzoové, 2,5 mmol), kyseliny benzoové (20 mg, 0,16 mmol), PdCb (2 mg) a triethylaminu (3,5 g) byla zbavena vzduchu probubláváním dusíkem a potom zahřívána pod rexluxem po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na 50°C, působeno na ni trifenylfosfinem (73 mg v 0,5 g TEA), potom 2-methyl-3-butyn-2-olem (1,1 g, 13 mmol) a potom Cul (20 mg v 1 g TEA). Tato směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě prokázala, že reakce zcela proběhla za vzniku 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu ve směsi s Nbenzyliden-3-aminofenylacetylendimethylkarbinolem.

Porovnání s výše uvedeným porovnávacím příkladem ukázalo, že přídavek kyselého katalyzátoru (v tomto případě kyseliny benzoové) za účelem vytvoření Nbenzylidenaminofenylhalogenidu při použití benzaldehydu prostého kyseliny benzoové, zajistí úspěšnou konverzi aminofenylhalogenidu ve směsi s Nbenzylidenaminofenylhalogenidem na směs aminofenylacetylenů a N-benzyliden-3aminofenylacetylenu.

φ «> ·♦♦·’ • · • φφφ φ

·♦

- 18 Příklad 4

Příprava 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Směs 3-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), 2-methyl-3-butyn-2-olu (1,1 g, 13 mmol), benzaldehydů (0,3 g, 2,8 mmol, obsahující jako nečistotu něco yyselinu benzoové), triethylaminu (3 g), toluenu (3 g), dichlor-bis(trifenylfosfin)palladia (15 mg) a trifenylfosfinu (80 mg) byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem, zahřáta na 80°C a působeno na ni Cul (10 mg). Tato směs byla po dobu 7 hodin refluxována. Na ochlazenou reakční směs bylo působeno vodným NaOH (3 ml, 5 mM). Vodná fáze byla oddělena a organická fáze destilována k odstranění TEA za přidávání dalšího toluenu. Na výsledný toluenový roztok bylo působeno vodnou HCI (5 ml, 9 %). Po 30 minutách byla vodná fáze oddělena a zalkalizována 50 % NaOH. Vysrážená tuhá látka byla odfiltrována, vysušena a získáno 1,2 g 3aminofenylacetylendimethylkarbinolu.

Příklad ukazuje, že N-benzylidenaminofenylhalogenid nemusí být připraven předem ex šitu, ale může být vytvořen in sítu z aminofenylhalogenidu a benzaldehydů, v tomto případě z podstechiometrického množství benzaldehydů obsahujícího kyselinu benzoovou jako nečistotu.

Příklad 5

Příprava 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Směs 3-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), 2-methyl-3-butyn-2-olu (1,1 g, 13 mmol), 3nitrobenzaldehydu (0,5 g, 3,3 mmol), triethylaminu (5 g), dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (15 mg) a trifenylfosfinu (80 g) byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem. Reakční směs byla zahřáta na 80°C a působeno na ni Cul (10 mg). Tato směs byla po dobu 7 hodin refluxována a podrobena chromatografii na tenké vrstvě, která prokázala téměř úplnou konverzi 3-bromanilinu na směs 3aminofenylacetylendimethylkarbinolu a N-(3-nitrobenzyliden)aminofenylacetylen dimethylkarbinolu.

Tento příklad představuje použití jiné benzylidenové skupiny podle postupu tohoto vynálezu, v tomto případě 3-nitrobenzylidenu, získaného podstechiometrickým ·#»·

- 19 množstvím 3-nitrobenzaldehydu s in šitu vytvořeným N-(3-nitrobenzyliden) aminofenylhalogenidem.

Příklad 6

Příprava 3-aminodifenylacetylenu:

Směs 3-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), benzaldehydu (0,27 g, 2,5 mmol, obsahující něco kyseliny benzoové) a PdCI₂ (2 mg), triethylaminu (4 g), byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem. Tato směs byla refluxována po dobu 45 minut, potom ochlazena na 50°C a působeno na ni trifenylfosfinem (73 mg v 0,8 g triethylaminu). Potom byl přidán fenylacetylen (1,33 g, 13 mmol) a Cul (25 mg v 0,8 g triethylaminu). Po refluxování po dobu 6 hodin byla reakční směs ochlazena a působeno na ni vodou (5 ml). Triethylaminová vrstva byla zkoncentrována ve vakuu a nahražena toluenem. K tomuto roztoku byl přidán vodný roztok HCl (15 ml, 7 %). Vytvořila se sraženina, která byla zfiltrována a promyta toluenem. Vysušení ve vakuu poskytlo 3aminodifenylacetylenhydrochlorid (1,4 g).

Tento příklad uvádí v postupu podle tohoto vynálezu jiný koncový acetylen. K výrobě aminodifenylacetylenu je použit fenylacetylen.

Příklad 7

Příprava 5-(4-aminofenyl)-4-pentyn-1-olu:

Směs 4-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), benzaldehydu (0,27 g, 2,5 mmol), kyseliny benzoové (0,05 g, 0,4 mmol), PdCI₂ (2 mg) a triethylaminu (3,5 g), byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem a zahřívána pod refluxem po dobu 45 minut. Chromatografie na tenké vrstvě ukázala vytvoření N-benzyliden-4aminofenylbromidu. Reakční směs byla ochlazena na 50°C a působeno na ni trifenylfosfinem (73 g v 1 g triethylaminu), a dále kaší Cul (20 mg) a 4-pentyn-1-olem (1,1 g, 13 mmol). Tato reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 10 hodin. Směs byla ochlazena a zředěna triethylaminem (5 ml) a působeno na ni vodou (6 ml). Vodná vrstva byla oddělena a triethylaminová vrstva ve vakuu zkoncentrována. Byl přidán toluen a směs opět zkoncentrována. Potom byl přidán vodný HCl 10 ml, 7%). Výsledný vodný roztok byl ochlazen, zalkalizován 50 % NaOH a extrahován ♦'*·»

- 20 ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl va vakuu odpařen, zbytek podroben flash chromatografií (20 % ethylacetát-dichlormethan, křemelina) a získáno 0,57 g 5-(4aminofenyl)-4-pentyn-1-olu jako olejovitá látka.

Tento příklad představuje v tomto vynálezu použití dalšího aminofenylhalogenidu - 4bromanilinu - a dalšího koncového acetylenu - 4-pentyn-1-olu.

Příklad 8

Příprava 3-aminofenylacetylendimethylkarbinolu:

Na směs 4-bromanilinu (1,72 g, 10 mmol), 2-methyl-3-butyn-2-olu (1,1 g, 13 mmol), benzaldehydu (0,3 g, 2,8 mmol obsahující něco kyseliny benzoové) v triethylaminu (5 g) bylo působeno octanem palladnatým (11 g) a, trifenylfosfinem (197 mg). Tato směs byla zbavena vzduchu probubláním dusíkem a zahřívána pod refluxem. Byl přidán Cul (10 mg) a směs zahřívána pod refluxem po dobu 7 hodin. Izolace produktu byla analogická s Příkladem 2 a získáno 1,2 g 3aminofenylacetylendimethylkarbinolu.

Tento příklad ukazuje využití další sole palladia, octanu palladnatého, který v tomto vynálezu představuje palladiový katalyzátor.

Předložený vynález byl doložen jak popisem, tak příklady. Příklady jsou pouze příklady a nesmí být považovány za omezení tohoto vynálezu. Odborník může předvídat možné ekvivalenty vynalezeného postupu popsaného následujícími nároky, které zahrnují rozsah a ducha nárokovaného vynálezu.

Claims

Patentové nároky

1. Postup přípravy N-arylmethylidenaminoarylacetylenu vyznačující se tím, že se na N-arylmethylidenaminoarylhalogenid působí koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí.

2. Postup přípravy aminoarylacetylenu vyznačující se tím, že se Narylmethylidenaminoarylacetylen vytvořený podle nároku 1 hydrolyzuje na aminoarylacetylen.

3. Postup podle nároku 1 vyznačující se tím, že Narylmethylidenaminoarylhalogenid se připraví v reakční směsi reakcí odpovídajícího arylkarboxaldehydu s odpovídajícím aminoarylhalogenidem v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

4. Postup podle nároku 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je arylkarboxylová kyselina odpovídající přítomnému arylkarboxaldehydu jako nečistota v tomto arylkarboxaldehydu.

5. Postup podle nároku 1 vyznačující se tím, že Narylmethylidenaminoarylhalogenidem je N-benzylidenaminofenylhalogenid a Narylmethylidenaminoarylaeetylenem je N-benzylidenaminofenylacetylen.

6. Postup přípravy aminofenylacetylenu vyznačující se tím, že se Nbenzylidenaminofenylacetylen vytvořený postupem podle nároku 5 hydrolyzuje na aminofenylacetylen.

7. Postup podle nároku 5 vyznačující se tím, že koncovým acetylenem je koncový alfa-hydroxyacetylen a N-benzylidenaminofenylacetylenem je Nbenzylidenaminofenylacetylenkarbinol.

* ·

- 22

8. Postup podle nároku 7 vyznačující se tím, že koncovým alfa-hydroxyacetylenem je acetylendimethylkarbinol a N-benzylidenaminofenylacetylenkarbinolem je Nbenzylidenaminofenylacetylendimethylkarbinol.

9. Postup podle nároku 8 vyznačující se tím, že Nbenzylidenaminofenylhalogenidem je N-benzyliden-3-aminofenylhalogenid a Nbenzylidenaminofenylacetylendimethylkarbinolem je N-benzyliden-3aminofenylacetylendimethylkarbinol.

10. Postup podle nároku 5 vyznačující se tím, že bázi tvoří trialkylamin a palladiový katalyzátor se vybírá z katalyzátorů, kterými jsou katalyzátory nulvalentní palladiové sloučeniny, katalyzátory palladnaté sloučeniny a katalyzátory palladnatých solí a obsahujících ligand, ve kterém se ligandový atom vybírá z dusíku nebo fosforu, a kde měďnou solí je halogenid měďný.

11. Postup přípravy aminoarylacetylenu vyznačující se tím, že na směs aminoarylhalogenidu a odpovídajícího N-arylmethylidenaminoarylhalogenidu se působí koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému sestávajícího z palladiového katalyzátoru a měďné sole , kdy se získá směs aminoarylacetylenu a odpovídajícího N-arylmethylidenaminoarylacetylenu.

12. Postup podle nároku 11 vyznačující se tím, že se Narylmethylidenaminoarylacetylen ve směsi hydrolyzuje na aminoarylacetylen.

13. Postup podle nároku 11 vyznačující se tím, že Narylmethylidenaminoarylhalogenid se připraví v reakční směsi, kde reaguje část aminoarylhalogenidu vloženého do reakce s podstechiometrickým množstvím odpovídajícího arylkarboxaldehydu v přítomnosti katalyzátoru.

14. Postup podle nároku 13 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina arylkarboxylová odpovídající arylkarboxaldehydu přítomná jako nečistota v arylkarboxaldehydu.

- 23

15. Postup podle nátoku 11 vyznačující se tím, že aminoarylhalogenidem je aminofenylhalogenid, odpovídajícím N-arylmethylidenaminoarylhalogenidem je Nbenzylidenaminofenylhalogenid, aminoarylacetylenem je aminofenylacetylen a odpovídajícím N-arylmethylidenaminoarylacetylenem je N-benzylidenaminofenylacetylen.

16. Postup podle nároku 15 vyznačující se tím, že N-benzylidenaminofenylacetylenu ve směsi se hydrlrolyzuje na aminofenylacetylen.

17. Postup podle nároku 15 vyznačující se tím, že koncovým acetylenem je koncový alfa-hydroxyacetylen a aminofenylacetylenem je aminofenylacetylenkarbinol.

18. Postup podle nároku 17 vyznačující se tím, že koncovým alfa-hydroxyacetylenem je acetylendimethylkarbinol a aminofenylacetylenkarbinolem je aminofenylacetylendimethylkarbinol.

19. Postup podle nároku 18 vyznačující se tím, že aminofenylhalogenidem je 3aminofenylhalogenid a aminofenylacetylendimethylkarbinolem je 3aminofenylacetylendimethylkarbinol.

20. Postup podle nároku 15 vyznačující se tím, že bázi tvoří trialkylamin a že se palladiový katalyzátor vybírá z katalyzátorů nulvalentních sloučenin palladia, katalyzátorů palladnatých sloučenin, katalyzátorů palladnatých solí a obsahuje ligand, kde se ligandový atom volí mezi fosforem a dusíkem a kde měďnou solí je halogenid měďný.

, ·♦»· v · • ···

- 24

21. Postup přípravy aminofenylacetylenů vyznačující se tím, že se na aminofenylhalogenid působí benzaldehydem za vytvoření Nbenzylidenaminofenylhalogenidu, na který se působí koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí za vytvoření N-benzylidenaminofenylacetylenu, který se následně hydrolyzuje za vzniku aminofenylacetylenů.

22. Postup přípravy aminofenylacetylenů vyznačující se tím, že aminofenylhalogenid reaguje s podstechiometrickým množstvím benzaldehydu, který konvertuje odpovídající množství aminofenylhalogenidu na odpovídající Nbenzylidenaminofenylhalogenid, ve směsi N-benzylidenaminofenylhalogenidu a zbývajícího aminofenylhalogenidu s koncovým acetylenem v přítomnosti báze a katalytického systému tvořeného palladiovým katalyzátorem a měďnou solí se vytvoří směs produktů aminofenylacetylenů a odpovídajícího Nbenzylidenaminofenylacetylenu, který se následně hydrolyzuje ve směsi produktů na aminofenylacetylen.

23. N-arylmethylidenaminoarylacetylen vybíraný z cis izomerů a trans izomerů u dvojné vazby uhlíku a dusíku a jejich směsi.

24. Sloučenina podle nároku 23 vyznačující se tím, že Narylmethylidenaminoarylacetylenem je N-benzylidenaminofenylacetylen.

·· ·»»· • · • ··· «

'.· ··· ··»· »» ·· • · · i • * * ϊ • · « * ·· ··

-

25 25. N-benzylidenaminofenylacetylen podle nároku 24 vyznačující se tím, že trans izomer má obecný vzorec:

kde

Y a Z jsou substituenty nezávisle vybírané z fluoru, chloru, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylu, acyloxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, OH, NO₂, CN, COOH, SO₂R, SOR, NH_2i NH-alkylu, N-dialkylu, trihalogenmethylu, NHCO-alkylu, CONH-alkylu, CON-dialkylu, COO-alkylu, CONH₂, CO-alkylu, NHCOH, NHCOOalkylu, CO-arylu, COO-arylu, CHCHCO₂-alkylu, CHCHCO₂H, PO-diarylu a POdialkylu;

Index n je celé číslo od 0 do 4, pokud je n vyšší než 1, mohou být substituenty Y stejné nebo různé a vybírají se nezávisle na sobě;

Index m je celé číslo od 0 do 5, pokud je m vyšší než 1, mohou být substituenty Z stejné nebo různé a vybírají se nezávisle na sobě; a

R se vybírá z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylu, acyloxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, NH-alkylu, N-dialkylu, trihalogenmethylu, NHCO-alkylu, CONH-alkylu, CON-dialkylu, COO-alkylu, CONH₂, CO-alkylu, NHCOH, NHCOOalkylu, CO-arylu, COO-arylu, CHCHCO₂-alkylu a hydroxyalkylu.

26. Sloučenina podle nároku 25 tvořená N-benzylidenaminofenylacetylenkarbinolem vyznačující se tím, že R je alfa-hydroxylová skupina obecného vzorce C(OH)R’R“, kde R’ a R jsou nezávisle na sobě vybírány z vodíku, nižších alkylových skupin s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylu, substituovaného fenylu; nebo R’ a R“ pokud se spojí s uhlíkem nesoucím hydroxylovou skupinu, vytvářejí cyklofenylovou nebo cyklopentylovou skupinu.

4 · · · · A. » * 4 · í · ·..·».» ·· ·· •4« · 27.Sloučenina podle nároku - 26 - 26 vyznačující se tím, že N

benzylidenaminofenylacetylenkarbinolem je N-benzyliden-3-aminofenylacetylen dimethylkarbinol.