CZ145298A3 - Substituované 6- a 7-aminotetrahydroisochinolinkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití - Google Patents
Substituované 6- a 7-aminotetrahydroisochinolinkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ145298A3 CZ145298A3 CZ981452A CZ145298A CZ145298A3 CZ 145298 A3 CZ145298 A3 CZ 145298A3 CZ 981452 A CZ981452 A CZ 981452A CZ 145298 A CZ145298 A CZ 145298A CZ 145298 A3 CZ145298 A3 CZ 145298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované kyseliny 6- a 7-aminotetrahydroisochinolinkarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných kyselin 6- a Ίaminotetrahydroisochinolinkarboxylových, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 jsou popsány kyseliny arylsulfonylaminohydroxamové a jejich účinek ve funkci inhibitorů matricové metaloproteinázy. Specifické kyseliny arylsulfonylaminokarboxylové slouží jako meziprodukty pro přípravu trombinových inhibitorů (EP 0 468231) a inhibitorů aldoso-reduktázy (EP 0 305 947). V přihlášce EP 0 757 037 je také popsán účinek derivátů sulfonylaminokyselin ve funkci inhibitorů metaloproteinázy.
Ve snaze najít účinné sloučeniny vhodné pro léčení vazivových onemocnění bylo nyní zjištěno, že karboxylové kyseliny podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory matricových metaloproteináz. Při tom se přikládá obzvláštní význam inhibici stromelysinu (matricová metaloproteináza 3) a neutrofilkolagenázy (MMP-8), nebot oba uvedené enzymy se výraznou měrou uplatňují při odbourávání tkáně chrupavky (A.J.Fosang a kol.,J.Clin.Invest 98(1996) 2292-2299).
Podstata vynálezu
H • · · · • · bebo/a stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, přičemž znamená
1. fenylovou skupinu,
2. fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.2. skupinou -OH,
2.3. slkupinou alkyl-C(0)-0-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.4 skupinou alkyl-0-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O-, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 a 6 uhlíkových atomů a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů,
2.6. halogenem,
2.7. skupinou -CF^,
2.8. skupinou -CN,
2.9. skupinou “NO2,
2.10. skupinou HO-C(O)-,
2.11 skupinou alkyl-O-C(O)-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.12 methylendioxo-skupinou,
2.13. skupinou R^-(R®)N-C(O)-, ve které R^ a , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
2.14 skupinou R^-(R^)N-, ve které R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
3. heteroaromatickou skupinu z množiny zahrnující následující skupiny 3.1. až 3.15., která je nesubstituová na nebo substituována způsobem popsaným v bodech 2.1.
• ·
| až 2.14., přičemž heteroaromatická | skupina znamená | ||
| 3.1. 3.2. | pyrrolovou skupinu, pyrazolovou skupinu, | ||
| 3.3. | imidazolovou skupinu, | ||
| 3.4. | triazolovou skupinu, | ||
| 3.5. | thiofenovou skupinu, | ||
| 3.6. | thiazolovou skupinu, | ||
| 3.7. | oxazolovou skupinu, | ||
| 3.8. | isoxazolovou skupinu, | ||
| 3.9. | pyridinovou skupinu, | ||
| 3.10. | pyrimidinovou skupinu, | ||
| 3.11. | indolovou skupinu, | ||
| 3.12. | benzothiofenovou skupinu, | ||
| 3.13. | benzimidazolovou skupinu, | ||
| 3.14. | benzoxazolovou skupinu nebo | ||
| 3.15 | benzothiazolovou skupinu, | ||
| 4. | skupi | nu -OH a A znamená kovalentní | vazbu, |
5. skupinu -0-R a A znamená kovalentní vazbu, skupinu — „„„14
-CH=CH- nebo skupinu -C—C-, pricemz R znamena
1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
3) benzylovou skupinu nebo
4) fenylovou skupinu,
6. skupinu -COOH a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C^Y,
7. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
8. cykloalkyl-O-alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
9. halogen a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C—,
10. skupinu -CN a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C^C, • · · · • · ·· • ·
| 1 1 . | skupinu | -no2 | a A znamená kovalentní vazbu, skupinu | |
| -CH=CH- | nebo | skupinu -C^-, nebo | ||
| o | 12. | skupinu | -CF3 | a |
| R2 | znamená |
1. skupinu HO(H)N- nebo
7
2. skupinu R -0-, kde R znamena
2.1. atom vodíku,
2.2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.3. allylovou skupinu nebo
2.4. benzylovou skupinu, r3 a r\ které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů ,
3. skupinu fenyl-(CH2 )m, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo dvakrát substituován způsobem popsaným v bodech 2.1. až 2.14. am znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3,
8
4. skupinu R -(CO)-, ve které R znamená
4.1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
4.2. skupinu fenyl-(CH2 ) -, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo dvakrát substituován způsobem popsaným v bodech
2.1. až 2.14. a m znamená celé číslo nulu,
1, 2 nebo 3,
7
4.3. skupinu R -0-C(0)-(CH2) , ve které R má výše uvedený význam a n znamená celé číslo nulu,
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
4.4. skupinu R^-N(H)-(R^)-C(H)-, ve které R^ má výše uvedený význam a R znamená charakteristický zbytek proteinogenní alfa-aminokysev „ 9 liny, pricemz R je nesubstituován nebo na atomu kyslíku nebo na atomu síry jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupi·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · ··· • · · ·· · · · · · • · · · · · · • · ·· · · · ·
5.
6.
4.5.
4.6.
nou nebo allylovou skupinou nebo je tuován N-ochrannou skupinou, skupinu R7-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-, ve R a R mají významy uvedene v bodu nebo skupinu R10-O-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-, 9
R má význam uvedený v bodu 4.4. a R ná
4.6.1.
substikteré
4.4., ve které znameR3 a
4.6.2.
4.6.3.
4.6.4.
skupinu r10-O-C(O)v bodech 4.6.1. skupinu R^
6.1.
6.2.
6.3.
alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, allylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo (9-fluorenyl)methylovou skupinu, , ve které R^ má význam uvedený až 4.6.4.,
-SO2~, ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až vých atomů, allylovou skupinu nebo skupinu fenyl-(CH2)m, ve které je zbytek nesubstituován nebo jednou krát substituován způsobem popsaným v bodech 2.1. až 2.14. am znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3, nebo skupinu H^-C(=NH)-, nebo společně s Xa uhlíkofenylový nebo dvaatomem dusíku tvoří zbytek obecného vzorce nebo
(Xa) ,
O (Xb) nebo
-5 v v
R a R4 společně s atomem dusíku tvoří nitro-zbytek, • ·
- 6 A znamená
| a) | kovalentní vazbu, | |
| b) | skupinu -0-, | |
| c) | skupinu -CH=CH- nebo | |
| d) | skupinu -CY-, | |
| znamená | ||
| a) | skupinu -(CH„) , ve které m 2 m | má výše uvedený význam, |
| b) | skupinu -O-(CH2) , ve které z q | q znamená celé číslo 1, |
| 2, 3, 4 nebo 5, nebo | ||
| c) | skupinu -CH=CH- a |
X znamená skupinu -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry.
Pod pojmem halogen je zde třeba rozumět fluor, chlor, brom nebo jod. Pod pojmem alkylová skupina nebo alkenylová skupinaje zde třeba rozumět uhlovodíkové zbytky, jejichž uhlíkový zbytek je přímý nebo rozvětvený. Cyklickými alkylovými zbytky jsou například 3- až 6-členné monocyklické skupiny, jakými jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Pod pojmem R znamená charakteristický zbytek proteinogenní aminokyseliny je třeba rozumět zbytky R v obecném vzorci X^
H
R--C-- COOH
NH2 <xc>
ve kterém R je odvozen od aminokyselin zahrnujících glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselinu glutamovou a kyselinu asparagovou, přičemž mohou být použity obě enantiomerní formy, jakož i racemát nebo libovolná směs. Jako výhodné Nochranné skupiny E se vhodně použijí N-ochranné skupiny, které jsou používány v chemii peptidu, přičemž se například jedná o ochranné skupiny urethanového typu, jakými jsou benzyloxykarbonylová skupina (Z), terč.butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe), nebo o ochranné skupiny typu amidu kyseliny, jakými jsou zejména formylová skupina, acetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina, anebo alkylového typu, jako například benzylová skupina. Obzvláště dobře se k danému účelu osvědčila také (trimethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina (teoc) (P.Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994). Dále mohou alkenylové zbytky také obsahovat více dvojných vazeb.
Výchozí látky chemických reakcí jsou známými látkami nebo mohou být snadno připraveny za použití metod popsaných v literatuře .
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
převede na sloučeninu obecného vzorce III
(lil)
H • · · ·
- 8 ve kterém a R^ znamenají skupinu -NC^ nebo atom vodíku, přičemž R10 a R11 nejsou stejné, a
b) sloučenina obecného vzorce III získaná ve stupni a) se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV
ve kterém B, X, A a R mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I a znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -OH, v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém R^ θ díku, přičemž a R znamenají skupinu -N09 nebo atom vo„10 „11 4. · '
R a R nejsou stejne, a
c) sloučenina obecného vzorce V získaná ve stupni b) se podrobí rozdělení izomerů a získá se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém a R^ společně s atomem dusíku tvoří NC^-zbytek, který je vázán k fenylovému zbytku v poloze 6 nebo 7, nebo se
d) sloučenina získaná ve stupni c) redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ a R^ znamenají atom vodíku, nebo se
e) sloučenina získaná ve stupni d) acyluje chloridy karboxylových nebo sulfonových kyselin, imidazolidy karboxylových nebo sulfonových kyselin, estery kyseliny mravenčí, aktivními estery nebo anhydridy, nebo se
f) sloučenina získaná ve stupni d) uvede v reakci s odpovídající aminokyselinou, karboxylovou kyselinou, aldehydem nebo případně substituovaným guanidinem, nebo se
g) sloučenina získaná ve stupni d) alkyluje, nebo se
h) sloučenina získaná ve stupni a) zreaguje na sloučeninu obecného vzorce VI
H
COOH
(VI) ve kterém E znamená N-ochrannou skupinu a a mají výše uvedené významy a sloučenina obecného vzorce VI se rozdělí na regioisomery obecného vzorce VII
NO.
COOH
(VII) a obecného vzorce VIII
COOH no2
(Vlil) a nitro-skupina se zreaguje způsobem popsaným ve stupni
- 10 d), načež se získaná sloučenina zreaguje způsobem popsaným ve stupni e), f) nebo g), nebo se
i) sloučenina získaná způsobem podle stupně h), g), f), e) nebo d) zreaguje na odpovídající ester karboxylové kyse2 7 liny (R = O-R ) anebo se uvede v reakci s hydroxylaminem (R2 = -N(H)-OH).
Vynález se také týká léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo/a případné stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou nebo/a další účinnou nebo pomocnou látkou.
Na základě farmakologických vlastností sloučenin podle vynálezu se tyto sloučeniny hodí pro profylaxi a terapii takových onemocnění, u kterých se uplatňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících tělní tkáň . K těmto onemocněním patří degenerativní kloubová onemovnění, jako osteoartróza, spondylóza, úbytek chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo Češky. Dále sem -patří také nemoci vaziva, jako kolagenóza, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruchy při hojení ran a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako zánětové, imunologické nebo látkovou výměnou indukované akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostní látkové výměny. Sloučeniny obecného vzorce I se dále hodí pro léčení ulcerace, atherosklerózy a stenózy. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I výrazně potlačují uvolňování buněčného nádorového nekrózového faktoru (TNFalfa) a hodí se proto pro léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají perorálně nebo parenterálně. Rovněž jsou možné rektální a transdermální aplikace.
- 1 1 Vynález se také týká způsobu výroby léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se do vhodné aplikační formy přivede alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a případně s další vhodnou účinnou látkou, přísadou nebo pomocnou látkou.
Vhodnými použitelnými galenickými přípravkovými formami jsou například granulát,' prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, štávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají . obvyklé pomocné látky, jakými jsou nosiče, desintegrační činidla, pojivá, povlakové látky, bobtnadla, maziva, chutové přísady, sladidla a solubilizační látky. Mezi často používané pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, mannit a další cukry, talek, mléčná bílkovina, želatina, škroby, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako rybí tuk, slunečnicový olej, olej z podzemnice olejně nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní voda a jednosytné a vícesytné alkoholy, jako glycerin.
Výhodně se farmaceutické přípravky připraví a podávají v dávkových jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. U pevných dávkových jednotek, jakými jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit asi 1000 mg, výhodně však asi 50 až 300 mg, zatímco u injekčních roztoků ve formě ampulí činí uvedená dávka až asi 300 mg, výhodně však asi 10 až 100 mg.
Pro léčení dospělého, asi 70 kg těžkého pacienta se indikují v závislosti na účinnosti sloučeniny obecného vzorce I denní dávky asi od 20 do asi 1000 mg účinné látky, výhodně asi 100 mg až 500 mg. Za určitých okolností však mohou být použity také vyšší nebo nižší denní dávky. Podání denní dávky může být provedeno buá. jediným podáním jedné • · · · • ·
dávkové jednotky nebo násobným podáním dílčích dávek ve formě menších dávkových jednotek v určitých intervalech.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektra byla získána za použití 200 MHz zařízení firmy Varian nebo 400 MHz zařízení firmy Bruker, zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu a při okolní teplotě. Jako rozpouštědlo byl použit vždy DMSO-dg v případě, že není uvedeno jinak. Finální produkty byly zpravidla stanoveny methodami hmotové spektroskopie (FAB-, ESI-MS). Teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia. Okolní teplotou se zde rozumí teplota mezi 20 a 26 °C. Použité zkratky jsou bučí vysvětleny anebo odpovídají konvenčně používaným zkratkám.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina (6/7)-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová
100 g kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové (564 mmolů) se rozpustí, popřípadě suspenduje při teplotě -10 °C v 500 ml kyseliny sírové (98%, hustota=1,84) a ochladí na teplotu -30 °C. Potom se po kapkách přidá 59 g (584 mmolů) dusičnanu draselného, rozpuštěného ve 200 ml kyseliny sírové a ochlazeného na teplotu 0 °C, přičemž tento přídavek se provede během 1,5 hodiny. Vnitřní teplota přitom znovu vystoupí na -10 °C. Po ukončení přídavku dusičnanu se reakční směs míchá po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny bez vnějšího chlazení. Reakční směs se potom nalije na led a směs se neutralizuje za chlazení koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Spotřeba činí asi 1,8 litru 25% roztoku. Směs se před odfiltrováním aminokyseliny zředí stejným objemem vody. Oddělený pevný podíl se opětovně suspenduje ve vodě, načež se zfiltruje a oddělí tak od zbylých rozpustných amonných solí. Pevný podíl se promyje studenou vodou a vysuší za sníže99
ného tlaku při teplotě 60 C.
Výtěžek: 110,1 g (88 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: od 245 °C (pozvolné zabarvení), 272-275 °(taje za rozkladu.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DC1/D2O)
3,05(dd,1H,7-isomer),
3,30(2 dd,přesah,2H,6- a
3,44(dd,1H,6-isomer), 4,25(m,3H),
7,20,7,80(2m,3H), podíl 6-isomeru: 13 %.
Elementární analýza:
C(%) nalezeno 53,9 vypočteno 54,06
Infračervené spektrum: 1640(s)
Příklad 2
-isomer),
| H(%) | N(%) | |
| 4,50 | 12,6 | |
| 4,55 | 12,61 |
1540(s), 1400(s), 1350(s)cm 1.
Kyselina terč.butyloxykarbonyl-(6/7)-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová
13,3 g (59,9 mmolu) sloučeniny z příkladu 1 se společně s 13,1 g (60 mmolů) diterc.butyldikarbonátu a 12,72 g (120 mmolů) uhličitanu sodného rozpustí, popřípadě suspenduje ve 300 ml směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 1:1, načež se získaný roztok míchá při okolní teplotě. Potom se dioxan oddestiluje v rotační odparce a zbylá vodná suspenze se převrství 200 ml ethylacetátu. Směs se potom ochladí na teplotu 5 °C, okyselí 1n kyselinou chlorovodíkovou až k dosažení pH 3 a organická fáze se oddělí. Tato fáze se potom dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odfiltrování sušícího prostředku se směs odpaří za sníženého tlaku.
Výtěžek: 18,1 g (94 % teorie), • · • · · · • ·
- 14 čistota/rozdělení isomerů: stanovení vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií: Nucleosil RP 18,125x4 mm, 254 nm, acetonitril-0,1 m kyselina fosforečná 5:95 až 70:30, 6-isomer: retenční doba 14,19 minuty, 7-isomer: retenční doba 14,72 minuty. Poměr asi 1:9, čistota: 99,0 %, ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz)
1,4(2s,9H),
3,3(m,2H),
4.4- 5,0(šm,3H),
7.4- 8,2(5m,3H),
12,7(s,1H) .
Příklad 3
Dicyklohexylamonná sůl kyseliny 2-terc.butyloxykarbonyl-7nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylové
Za účelem rozdělení regioisomerů se 10 g sloučeniny z příkladu 2 rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a při okolní teplotě se přidá 1 ekvivalent (6,2 ml) dicyklohexylaminu v 10 ml ethylacetátu. Po přidání n-heptanu pozvolna za chladu vykrystalizuje dicyklohexylamonná sůl, která se po 16 hodinách odfiltruje a potom vysuší. Po dvou dalších rekrystalizacích činí podíl 6-isomeru méně než 1,0 % při celkové čistotě vyšší než 99 %· Z matečného louhu je možné získat další podíl požadované sloučeniny.
Výtěžek: 6,1 g (1.frakce), čistota/rozdělení isomerů: stanovení vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií: Nucleosil RP 18, 125x4 mm, 254 nm, acetonitril-0,1m kyselina fosforečná 5:95 až 70:30, 6-isomer: retenční doba 13,51 minuty, 7-isomer: retenční doba 14,23 minuty, poměr větší než 1:99, ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz)
0,9-1,9(více m, asi 30H),
2,7-3,05; 3,4; 4,6(5m, asi 5H), • · • ·
- 15 7,4; 8,0(2m,3H), otáčivost: -23,6° (Methanol, c=1).
Příklad 4
Kyselina 2-terč.butyloxykarbonyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová
Za účelem uvolnění chráněné aminokyseliny se dicyklohexylamonná sůl z příkladu 3 rozpustí v ethylacetátu a vytřepe se do přebytku vodného 10% roztoku kyseliny citrónové. Organická fáze se vytřepe do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Výtěžek: mezi 87 a 95 %.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: chybí charakteristické signály dicyklohexylaminu.
Uvolněná sloučenina se bezprostředně potom dále zpracuje.
Příklad 5
Hydrochlorid kyseliny 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin(R)-3-karboxylové
K 0,5 g sloučeniny z příkladu 4 (1,55 mmolu) se přidá ml kyseliny chlorovodíkové v etheru, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, odpaří k suchu, několikrát odpaří s toluenem a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek: 0,358 g (96 % teoretického výtěžku).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz)
3.2- 3,6(m,2H),
4.3- 4,6(m,3H),
7,6(d,1H),
8,1(dd,1H),
8,3(d,1h), • ···· ·· ·· ·· ·· ·· * · · · · · · · • · · ···· · · · ·
Ο,5(s šir.,1H), hmotové spektrum: 223,1 (M+H), otáčivost: + 143,5° (c=1, methanol).
Příklad 6
Kyselina 2-terc.butyloxykarbonyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová g Nitro-sloučeniny z příkladu 4 (117 mmolů) se hydrogenuje v Parrově aparatuře za použití 2 g 10% palladia na uhlí v methanolu po dobu 7 hodin při okolní teplotě a za mírného přetlaku vodíku. Po odpaření rozpouštědla se zbytek promyje diisopropyletherem a rekrystalizuje ze směsi vody a ethanolu, načež se vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek: 33 g (95 % teoretického výtěžku). ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz)
1,4(2s,9H) ,
2,9(m,2H),
4,2-4,8(více m,3H),
6,4(m,2H),
6,8(m,1H), hmotové spektrum: 293,1(M+H), otáčivost: +28,33° (c=1, methanol).
Příklad 7
Kyselina 2-terc.butyloxykarbonyl-(6/7)-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová
K redukci aminokyseliny z příkladu 2 se použije postup popsaný v příkladu 6. Surový produkt se odpaří za sníženého tlaku.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz)
1,4(2s,9H) ,
2,9(m,2H),
4,2-4,8(více m,3H),
6,4(m šir.,2H),
6,8(m,lH), hmotové spektrum: 293,1(M+H).
Příklad 8
Kyselina 2-terc.butyloxykarbonyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylová (alternativní způsob)
Směs isomerů z příkladu 7 se zpracuje při teplotě varu acetonitrilem. Po ochlazení se reakční směs odfiltruje. Toto zpracování se provede 2 krát až 3 krát.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz)
1,4(2s,9H),
2,9(m,2H),
4,2-4,8(více m,3H),
6,4(m,2H),
6,8(m,IH), žádný rozdíl oproti příkladu 6, hmotové spektrum: 293,1(M+H), otáčivost: +28,13° (c = 1,methanol).
Příklad 9
Dihydrochlorid kyseliny 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin(R)-3-karboxylové
0,5 g (1,7 mmolu) sloučeniny z příkladu 8 se zpracuje při okolní teplotě po dobu 30 minut kyselinou chlorovodíkovou v etheru. Po odpaření za sníženého tlaku se toluen odpaří a získaný produkt se zbaví zbytku rozpouštědel za podtlaku dosaženého olejovým vakuových čerpadlem.
φφφφ
ΦΦ Φ φ a • φ • φ φφφ · ·· ·· ·· ·· • · · φ φ · · • ···· · φφφ ·· ·· ·· ΦΦΦ· φ • · φ φ · · · • Φ ·Φ Φ· ··
- 18 Výtěžek: 0,41 g (91 % teoretického výtěžku). ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz)
3,0-3,5(m,2H),
4,2-4,5(m,3H),
7,1-7,4(2m,3H),
10,0(s šir.,1H), hmotové spektrum: 193,0(M+H), otáčivost: +86,3°(c=1, methanol).
Příklad 10
2-(4-Methoxybenzensulfonyl)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-(N-hydroxy)karboxamid
Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-(terč.butoxykarbonyl )amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R)-3-karboxylové se získá za standardních podmínek, které jsou pro odborníka v daném oboru známé, ze sloučeniny uvedené v příkladu 1 způsobem uvedeným v rámci způsobové varianty a) (vytvoření sulfonamidu za použití chloridu kyseliny methoxybenzensulfonové, chromatografické dělení 6-/7-isomeru (příklad 13), redukce nitro-skupiny na amino-skupinu (příklad 12) a zavedení Bocochranné skupiny).
Za účelem vytvoření kyseliny hydroxamové se 10 g kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-( terč.butoxykarbonyl)amino-
1,2,3,4-tetrahydroisochbolin-(R)-3-karboxylové (22 mmolu) rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu (THF), získaný roztok se ochladí na teplotu -15 °C, načež se k němu přidá 2,1 ml (22 mmolů) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, 4,8 ml (44 mmolu) N-methylmorfolinu a po 45 minutách při této teplotě ještě 13,5 ml (110 mmolů) O-trimethylsilylhydroxyamini;. Směs se míchá při okolní teplotě ještě po dobu 3 hodin, načež se rozpoušpouštědlo odežene za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethyl····
- 19 acetátem a protřepe s 10% roztokem kyseliny citrónové, 10% roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se směs vysuší nad síranem sodným, odpaří v rotační odparce a nakonec zbaví zbytku rozpouštědla za podtlaku dosaženého olejovým čerpadlem.
2,6 g této sloučeniny uvedené v rámci příkladu 11 (celkový výtěžek 9,1 g) se po chromatografickém přečištění smísí s 50 ml kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří s toluenem.
Výtěžek: 1,97 g (89 % teoretického výtěžku).
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,75(m,2H),
3,8(s,3H),
4,40(m,3H),
6,9-7,3(m,3H),
7,0-7,7(2d,4H),
8,8; 9,3; 10,7(3s,3H).
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 se přípravy analogicky jako sloučeniny v předcházejících příkladech.
• ·
- 20 Tabulka 1
| PříkLČ. | Struktura | Konfigurace | MS (Μ + H) |
| 11 | o chirální A A JULI -8 'J4o Φ H,C'° | R-lsomer | 478.1 |
| 12 | o chirální Cl H -A ...JOOtJ- H3C | R-lsomer | 331.1 |
| 13 | π* chirální h3c | R-lsomer | 393.2 |
| 14 | OH A mAjXíJ Š Η Τ~·° CH, JL 9 | R-lsomer | 434.2 |
| 15 | ň chirální 0 Cl | R-lsomer | 473.1 |
• ·
| 16 | <p- o chirální | R-lsomer | 473.1 |
| 17 | o chirální | R-lsomer | 457.2 |
| 18 | <j) - o chirální F | R-lsomer | 457.2 |
| 19 | o chirální υυ/γΑ CH 5 ° I*0 T φ F | R-lsomer | 542.2 |
| 20 | 2 chirální T φ F | R-lsomer | 527.2 |
• · • · · ·
| 21 | ii chirální Ν - C1 Η | R-lsomer | 427.2 |
| 22 | ο chirální 0Η HaN --------- S-S-O α η Μ F | R-lsomer | 427.2 |
| 23 | ο chirální γ^ΥΥ^γοη α η α | R-lsomer | 409.2 |
| 24 | ο chirální ° Υ Α τ Φ CI | R-lsomer | 648.2 |
| 25 | Ů chirální ο ΥΥΥ'’,''γ'οη YSauy-y®» Cl~ cH‘ ίη φ α | R-lsomer | 514.1 |
| 26 | 0 chirální - N S<n 5 Φ „0 H3C | R-lsomer | 393.2 |
| 27 | 0 chirální ±H> ů ^°h T T | R-lsomer | 542.2 |
| 28 | chirální cih ίΐΊ Φ | R-lsomer | 442.1 |
| 29 | 0 0 .CH ί^Ύ°γγ WJ CHg 0 CH, X Φ H,C'° | R-lsomer | 449.2 |
| 30 | θ chirální CIH n Jk 0 r 11 T u šh, H 1. Y H3C'0 | R-lsomer | 449.2 |
- 24 • ·
| 31 | 0 chirální 7 ó Na ] HP'° | R-lsomer | 478.0 |
| 32 | 0 chirální 0 y Λ A° T HjCch, ,o 3 HP | R-lsomer | 683.3 |
Farmakologické testy
Příprava a stanovení enzymatické aktivity katalytických domén lidského stromelysinu a neutrofil-kolagenázy
Oba enzymy, tj. stromelysin (MMP-3) a neutrofil-kolagenáza (MMP-8)se připraví podle Ye a kol. UBiochemistry, 31 (1992), strany 11231-11235). Za účelem stanovení enzymatické aktivity nebo inhibičního účinku vůči enzymu se inkubuje po dobu 15 minut 70^ul pufrového roztoku a 10/Ul roztoku enzymu s 1O/Ul 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který případně obsahuje inhibitor enzymu. Po přidání 1 0/Ul 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahuje 1 mmol/1 substrátu, se enzymatická reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm (ex)/393 nm (em)).
Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC^q, které jsou uvedeny v tabulce 2, e * • · · ·
- 25 • ·
odpovídají koncentracím inhibitoru, které vedou k 50% inhibici enzymu.
Roztok pufru obsahuje 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Spolková republika Německo), jakož i 0,1 mol/1 Tris/HCl, 0,1 mol/1 NaCl, 0,01 mol/1 CaCl2 a 0,1 mol/1 kyseliny piperazinN,N'-bis/2-ethansulfonové/ (pH = 6,5).
Roztok enzymu obsahuje 5/Ug/ml enzymových domén připravených podle Ye a kol.. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/1 fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-LeuGly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-ArgNH2 t Bachem, Heidelberg, Spolková republika Německo).
| Tahu1ka 2 | Př.č. | MMP-3 | ΜΜΡ-8 |
| 10 | 1 10* | 210* | |
| 11 | 2I03 | 3ΪΟ0 | |
| 15 | βϊό7 | 310* | |
| 16 | Š7O7 | 2 10* | |
| 17 | Πσ’ | 4ÁO3 | |
| 18 | Γιο7 | 2ΪΟ3 | |
| 19 | 410' | 310* | |
| 20 | 2Ϊ03 | 1 10' | |
| 21 | 2 ίο' | 8 10* | |
| 22 | 3 10'' | 810* | |
| 23 | 210-' | g | |
| 24 | 31077 | 67ο3 | |
| 25 | 2ÁO7 | Πο3 | |
| 26 | 810* | 81Ο0 | |
| 27 | 1 10*' | 1 10* | |
| 28 | Πο3 | 2ΪΟ0 | |
| 29 | 210* | 210* | |
| 30 | 310* | 51Ο0 | |
| 31 | 2 10* | 410* | |
| 32 | 4 10·' | 1 10* |
Claims (6)
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
1. atom vodíku,
1. skupinu HO(H)N- nebo
7 7
1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, • ·
1. fenylovou skupinu,
1. Sloučenina obecného vzorce I (I) bebo/a stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelná sůl. sloučeniny obecného vzorce I, přičemž
R znamena
2 7 liny (R = 0-R ) anebo se uvede v reakci s hydroxylammem (R2 = -N(H)-OH).
2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
COOH (II)
H • ·
- 31 • · převede na sloučeninu obecného vzorce III (lil) ve kterém R a R znamenají skupinu -NO? nebo atom vodíku, pricemz R a R nejsou stejne, a
b) sloučenina obecného vzorce III získaná ve stupni a) se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém B, X, A a R mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I a Rj znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -OH, v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém R^ a R^ ___ 10 diku, pricemz R a znamenají skupinu -N09 nebo atom vo„11 · 4. · '
R nejsou stejne, a
c) sloučenina obecného vzorce V získaná ve stupni b) se po• · · · drobí rozdělení izomerů a získá se sloučenina obecného
O A vzorce I, ve kterém RJ a R4 společně s atomem dusíku tvoří NO2-zbytek, který je vázán k fenylovému zbytku v poloze 6 nebo 7, nebo se
d) sloučenina získaná ve stupni c) redukuje na sloučeninu
2 nebo 3,
7. skupinu H?N-C(=NH)_4 . - R spolecne s atomem tvoří
R3 • · zbytek obecného vzorce (Xa) , atomem dusíku kovalentní vazbu, skupinu skupinu skupinu
-o-, —CH=CH- nebo
-C^C-,
O tvoří (Xb) nitro-zbytek, skupinu skupinu 2, 3, 4 skupinu ve kter® m výše uvedený význam, -0-(CH9) , ve které q znamená celé číslo 1, z q nebo 5, nebo
-CH=CH- a
c) znamená skupinu -CH=CH~, atom kyslíku nebo atom síry.
2.1.
2.1. až 2.14. a m znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3,
7 7
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu,
2.4. benzylovou skupinu,
R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
2.3. allylovou skupinu nebo
2.2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.1. atom vodíku,
2. skupinu R -0-, kde R znamená
2 J
R znamená
2) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomu,
2.14 skupinou R^-(r^)n-, ve které R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.13. skupinou R^-(r®)n-C(O)-, ve které R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
2.12 methylendioxo-skupinou,
2.11 skupinou alkyl-O-C(O)-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.10. skupinou HO-C(O)-,
2.9. skupinou -NC^,
2.8. skupinou -CN,
2.7. skupinou -CF^,
2.6. halogenem,
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O-, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 a 6 uhlíkových atomů a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů,
2.4 skupinou alkyl-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.3. slkupinou alkyl-C(O)-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.2. skupinou -OH,
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2. fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
3. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem , farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou přísadou nebo/a jinou účinnou a pomocnou látkou.
3 4 obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají atom vodíku, nebo se
e) sloučenina získaná ve stupni d) acyluje chloridy karboxylových nebo sulfonových kyselin, imidazolidy karboxylových nebo sulfonových kyselin, estery kyseliny mravenčí, aktivními estery nebo anhydridy, nebo se
f) sloučenina získaná ve stupni d) uvede v reakci s odpovídající aminokyselinou, karboxylovou kyselinou, aldehydem nebo případně substituovaným guanidinem, nebo se
ve kterém E znamená N-ochrannou skupinu a a R11 mají výše uvedené významy a sloučenina obecného vzorce VI se rozdělí na regioisomery obecného vzorce VII
NO.
COOH (VII) φ · · ·
- 33 a obecného vzorce VIII a nitro-skupina se zreaguje způsobem popsaným ve stupni d), načež se získaná sloučenina zreaguje způsobem popsaným ve stupni e), f) nebo g), nebo se
i) sloučenina získaná způsobem podle stupně h), g), f), e) nebo d) zreaguje na odpovídající ester karboxylové kyse-
3. skupinu fenyl-(CH2 )m, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo dvakrát substituován způsobem popsaným v bodech 2.1. až 2.14. am znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3,
8 8
3) benzylovou skupinu nebo
3.15 benzothiazolovou skupinu,
3.14. benzoxazolovou skupinu nebo
3.13. benzimidazolovou skupinu,
3.12. benzothiofenovou skupinu,
3.11. indolovou skupinu,
3.10. pyrimidinovou skupinu,
3.9. pyridinovou skupinu,
3.8. isoxazolovou skupinu,
3.7. oxazolovou skupinu,
3.6. thiazolovou skupinu,
3.5. thiofenovou skupinu,
3.4. triazolovou skupinu,
3.3. imidazolovou skupinu,
3.2. pyrazolovou skupinu,
3.1. pyrrolovou skupinu,
3. heteroaromatickou skupinu z množiny zahrnující následující skupiny 3.1. až 3.15., která je nesubstituována nebo substituována způsobem popsaným v bodech 2.1. až 2.14., přičemž heteroaromatická skupina znamená
4. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se zúčastňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní tělesnou tkáň.
4.6.4. (9-fluorenyl)methylovou skupinu,
4.6.3. benzylovou skupinu nebo
4.6.2. allylovou skupinu,
4.6.1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
4.6. skupinu R10-O-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-, ve které R má význam uvedený v bodu 4.4. a R znamená
4.5. skupinu R7-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-, ve které
7 9
R a R mají významy uvedené v bodu 4.4., nebo
4.4. skupinu R7-N(H)-(R9)-C(H)-, ve které R7 má výše uvedený význam a R9 znamená charakteristický zbytek proteinogenní alfa-aminokyseliny, přičemž R9 je nesubstituován nebo na atomu kyslíku nebo na atomu síry jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinou nebo allylovou skupinou nebo je substituován N-ochrannou skupinou,
4.3. skupinu R -O-C(O)-(CH2)nr ve které R má výše uvedený význam a n znamená celé číslo nulu,
4.2. skupinu fenyl-(CH2) —, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo dvakrát substituován způsobem popsaným v bodech
4.1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
4. skupinu R -(CO)-, ve které R znamená
4) fenylovou skupinu,
6. skupinu -COOH a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CgC,
7. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
8. cykloalkyl-O-alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
9. halogen a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C=,
10. skupinu -CN a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C^C,
11. skupinu -NO2 a A znamená kovalentní vazbu, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C^C-, nebo
12. skupinu -CF7 a
4. skupinu -OH a A znamená kovalentní vazbu,
5. Použití podle nároku 4 pro léčení degenerativních kloubních onemocnění, jako osteoartróz, spondylóz, úbytku chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší vynucené klidové poloze kloubů v důsledku poranění Češky nebo menisku nebo přetržení vaziva, onemocnění vazivové tkáně, jako kolagenózy, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruch při hojení ran a chronických onemocnění pohybového aparátu, jako zánětových, imunologických nebo látkovou výměnou indukovaných akutních a chronických artritid, • · · · • · artropatií, myalgií a poruch kostní látkové výměny, nebo pro léčení ulcerace, aterosklerózy a stenózy, avšak také pro léčení zánětů, rakovin, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
5. skupinu R^-O-C(O)-, ve které R^9 má význam uvedený v bodech 4.6.1. až 4.6.4.,
6. skupinu R^-SC^-r ve které R^ znamená
6.1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
6.2. allylovou skupinu nebo
6.3. skupinu fenyl-(CI^)m, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo dvakrát substituován způsobem popsaným v bodech • · · ·
- 30 až 2.14. a m znamená celé číslo nulu, 1, nebo , nebo dusíku
R3
5. skupinu -O-R14 a A znamená kovalentní vazbu, skupinu
-CH=CH- nebo skupinu pricemz R znamená
6. Způsob výroby léčiva, vyznačený tím, že se do vhodné aplikační formy převede alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a případně další farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou přísadou, účinnou látkou nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19719817A DE19719817A1 (de) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ145298A3 true CZ145298A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=7829213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981452A CZ145298A3 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Substituované 6- a 7-aminotetrahydroisochinolinkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962471A (cs) |
| EP (1) | EP0878467B1 (cs) |
| JP (1) | JP4384277B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980086989A (cs) |
| CN (1) | CN1199045A (cs) |
| AR (1) | AR012684A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207903T1 (cs) |
| AU (1) | AU731079B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803694A (cs) |
| CA (1) | CA2237382A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ145298A3 (cs) |
| DE (2) | DE19719817A1 (cs) |
| DK (1) | DK0878467T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166577T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801072A3 (cs) |
| PT (1) | PT878467E (cs) |
| RU (1) | RU2212405C2 (cs) |
| TR (1) | TR199800841A2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG104284A1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| FR2795730B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-08-31 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU784226B2 (en) * | 1999-12-31 | 2006-02-23 | Rutgers, The State University | Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix |
| US7521061B2 (en) * | 1999-12-31 | 2009-04-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix |
| CA2372352A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Hyun-Gyu Park | Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO2003016248A2 (en) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company Patent Department | Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace) |
| US6566524B2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Co. | Methods for synthesis of amino-tetrahydroisoquinoline-sulfonamide hydroxamic acids |
| US6608193B2 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-19 | The Procter & Gamble Company | Methods for synthesis of amino-tetrahydroisoquinoline ring compounds |
| US20020055637A1 (en) * | 2001-12-21 | 2002-05-09 | Song Liu | Methods for synthesis of amino-tetrahydroisoquinoline-carboxylic acids |
| EP1530472A1 (en) * | 2002-08-13 | 2005-05-18 | Warner-Lambert Company LLC | Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| DE10344936A1 (de) * | 2003-09-27 | 2005-04-21 | Aventis Pharma Gmbh | Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
| DE102005015040A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| JP5098011B2 (ja) * | 2006-11-20 | 2012-12-12 | 国立大学法人山口大学 | 創傷治癒促進剤 |
| GB0706072D0 (en) * | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU575349A1 (ru) * | 1975-12-29 | 1977-10-05 | Донецкий государственный университет | Способ получени арилсульфонамидных производных 1,2-дигидрохинолина |
| US4315935A (en) * | 1980-04-14 | 1982-02-16 | Smithkline Corporation | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4681889A (en) * | 1985-12-02 | 1987-07-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating cardiovascular disease with calcium channel antagonists |
| US4613606A (en) * | 1985-12-02 | 1986-09-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| JP2764262B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| FR2701480B1 (fr) * | 1993-02-15 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1995029892A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| PT766664E (pt) * | 1994-06-22 | 2000-08-31 | British Biotech Pharm | Inibidores de metaloproteinases |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| CA2218503C (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| BR9611479B1 (pt) * | 1995-11-13 | 2009-01-13 | Ácidos alfa-iminoidroxÂmicos e carboxÍlicos n-substituÍdos cÍclicos e heterocÍclicos. | |
| GB9613547D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Matrix metalloproteinase inhibitors |
-
1997
- 1997-05-13 DE DE19719817A patent/DE19719817A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-02 DK DK98108039T patent/DK0878467T3/da active
- 1998-05-02 DE DE59801919T patent/DE59801919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-02 PT PT98108039T patent/PT878467E/pt unknown
- 1998-05-02 ES ES98108039T patent/ES2166577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-02 AT AT98108039T patent/ATE207903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-02 EP EP98108039A patent/EP0878467B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 AR ARP980102174A patent/AR012684A1/es unknown
- 1998-05-11 US US09/075,186 patent/US5962471A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 TR TR1998/00841A patent/TR199800841A2/xx unknown
- 1998-05-11 CZ CZ981452A patent/CZ145298A3/cs unknown
- 1998-05-12 HU HU9801072A patent/HUP9801072A3/hu unknown
- 1998-05-12 BR BR9803694A patent/BR9803694A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 RU RU98109049/04A patent/RU2212405C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 CN CN98108315A patent/CN1199045A/zh active Pending
- 1998-05-12 CA CA002237382A patent/CA2237382A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-13 KR KR1019980017082A patent/KR19980086989A/ko not_active Ceased
- 1998-05-13 AU AU65938/98A patent/AU731079B2/en not_active Ceased
- 1998-05-13 JP JP13075298A patent/JP4384277B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5962471A (en) | 1999-10-05 |
| AU731079B2 (en) | 2001-03-22 |
| TR199800841A3 (tr) | 1998-12-21 |
| ATE207903T1 (de) | 2001-11-15 |
| AU6593898A (en) | 1998-11-19 |
| JP4384277B2 (ja) | 2009-12-16 |
| KR19980086989A (ko) | 1998-12-05 |
| RU2212405C2 (ru) | 2003-09-20 |
| JPH10316662A (ja) | 1998-12-02 |
| BR9803694A (pt) | 2000-03-21 |
| DE59801919D1 (de) | 2001-12-06 |
| HU9801072D0 (en) | 1998-07-28 |
| EP0878467B1 (de) | 2001-10-31 |
| DE19719817A1 (de) | 1998-11-19 |
| TR199800841A2 (xx) | 1998-12-21 |
| ES2166577T3 (es) | 2002-04-16 |
| CN1199045A (zh) | 1998-11-18 |
| HUP9801072A3 (en) | 1999-03-29 |
| HUP9801072A2 (hu) | 1999-02-01 |
| PT878467E (pt) | 2002-04-29 |
| DK0878467T3 (da) | 2002-02-18 |
| EP0878467A1 (de) | 1998-11-18 |
| CA2237382A1 (en) | 1998-11-13 |
| AR012684A1 (es) | 2000-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2193027C2 (ru) | Сульфониламинокарбоновые кислоты | |
| CZ145298A3 (cs) | Substituované 6- a 7-aminotetrahydroisochinolinkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití | |
| SK74599A3 (en) | Ketobenzamides as calpain inhibitors | |
| JP2011063604A (ja) | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 | |
| JPWO2002076935A1 (ja) | 新規α−リポ酸誘導体およびその用途 | |
| CN1306526A (zh) | 具有半胱氨酸蛋白酶抑制作用的新的杂环取代酰胺 | |
| AU6972098A (en) | Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| US6277876B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CN101538311B (zh) | α-氨基酰环酰亚胺类肽金属蛋白酶抑制剂及其应用 | |
| CN102276495B (zh) | 3-氨基-2-羟基苯丙酸类金属蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| Li et al. | Novel potent 2, 5-pyrrolidinedione peptidomimetics as aminopeptidase N inhibitors. Design, synthesis and activity evaluation | |
| CN100560568C (zh) | 环酰亚胺类肽金属蛋白酶抑制剂及其应用 | |
| EP1140984B1 (en) | Selective inhibitors of mmp-12 | |
| KR101096427B1 (ko) | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| EP1140818B1 (en) | Amidomalonamides and their use as inhibitors of matrix metalloproteinase | |
| MXPA98003750A (en) | Acids 6- and 7-amino-tetrahidroisoquinolina-carboxilicos sustitui | |
| HK1037189A (en) | New heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| HK1037371A (en) | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect | |
| WO2000040553A1 (en) | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metallo-proteinases | |
| HK1037359A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| HK1035893A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| CZ208499A3 (cs) | Ketobenzamidy a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |