CZ136899A3 - Substituované tricyklické sloučeniny - Google Patents
Substituované tricyklické sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ136899A3 CZ136899A3 CZ991368A CZ136899A CZ136899A3 CZ 136899 A3 CZ136899 A3 CZ 136899A3 CZ 991368 A CZ991368 A CZ 991368A CZ 136899 A CZ136899 A CZ 136899A CZ 136899 A3 CZ136899 A3 CZ 136899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- arthritis
- benzyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká nových substituovaných tricyklických sloučenin, které jsou popsány š spolu s použitím takových sloučenin pro Inhibici sPLA2 medlovaného uvolňování mastných kyselin pro léčbu stavů jako je septlcký Šok. Řešení se také týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu obecného vzorce III, kde substituenty mají specifické významy, spolu s Jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči a excipienty. Řešení se také týká způsobu inhlblce SPLA2. zahrnující podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.
1368-99 A3
JUDr. O. Švorčík advokát
Hálkova 2, 120 00 Praha 2
Substituované tricyklické sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných tricyklických organických sloučenin, použitelných pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin za podmínek jako je septický šok.
Dosavadní stav techniky
Struktura a fyzikální vlastnosti lidské nepankreatické sekreční fosfolipázy A2 (nadále označované jako, sPLA2) byly podrobně popsány ve dvou článcích, konkrétně, Cloning a Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid autorů Seilhamer, Jeffrey J. ; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; a Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, dubna, str. 5335-5338,1989; a of a Human Non-pancreatic
Phospholipase A2 autorů Kramer, Ruth M. ; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; a Pepinsky,R. Blake; The Journal of Biological Chemistry. Vol. 264, No. 10, vyšlo 5. dubna, str. 5768-5775,1989; jejichž objevy jsou reference.
Vol. 264, No. 10, vyšlo 5. Structure and Properties zde zahrnuty jako
Předpokládá se, že SPLA2 je enzym, omezující rychlost v kaskádě arachidonové kyseliny, která hydrolýzuje membránové fosfolipidy. Je proto důležité vyvinout sloučeniny, které jsou schopné inhibice SPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin (například arachidonové kyseliny). Takové sloučeniny by byly užitečné obecně při léčbě stavů indukovaných a/nebo udržovaných nadprodukcí SPLA2, jako je septický šok, respirační distres syndrom dospělých osob, pankreatitida, traumatický šok, bronchiální astma, alergická rinitida, revmatická artritida a podobně.
Je žádoucí vyvinout nové sloučeniny a způsoby léčeni pro onemocnění indukované SPLA2,
Alexander a kol., US patenty č. 3,939,177 a 3,979,391, popisují 1,2,3,4-tetrahydrokarbazoly, použitelné jako antibakteriální činidla.
Podstata vynálezu
Vynález se týká tricyklických sloučenin znázorněných obecným vzorcem (III):
(III) ♦ · * ve kterém;
A představuje fenyl nebo pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 5, 6, 7 nebo 8;
jeden z atomů B nebo D představuje atom dusíku a druhý z nich atom uhlíku;
Z představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 1, 2 nebo 3 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3- nebo 4;
....... přeHstavuje dvojnou nebo jednoduchou vazbu;
R20 je zvolen ze souborů (a), (b) a (c) , ve kterých;
(a) zahrnuje - (C5-C20) alkyl, - (C5-C20) alkenyl, - (C5C2o)alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujícími substituenty; nebo (c) představuje skupinu -(L)-R80; kde -(L)- představuje dvouvaznou vazebnou skupinu 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v — (L) — jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a atom vodíku, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom síry a (ví) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku; a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b) ;
R21 představuje neinterferující substituent;
R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH, -O(CH2)tR5, kde
R5 představuje CN nebo fenyl nebo -(La) -(kyselinotvorná skupina), kde -(La) — představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího neínterferující substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, racemátů, solvátů, tautomerů, optických isomerů nebo prekurzorových derivátů; za předpokladu, že pokud R3' je H, R20 je benzyl a m je rovno 1 nebo 2, R2' nemůže být -O(CH2)niH; a pokud D je atom dusíku, heteroatom Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4.
Tyto substituované tricyklické sloučeniny jsou účinné pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin u člověka.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce III spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči a excipienty.
Předložený vynález se také týká způsobu inhibice sPLA2, zahrnující podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.
Vynález se také dále týká způsobu selektivní inhibice sPLA2 u savce, který má potřebu takové léčby, zahrnující podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.
Předložený vynález také přináší způsob zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granuiomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, rnuiticentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemog1 obinopatií, hyperlípoproteinémie, hypogamaglobu 1 inémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, • · · familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí, který zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III v množství dostatečném k inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů.
Tento vynález se obecného vzorce kromě toho týká způsobu přípravy sloučenin
ve kterém
R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kde
R5 představuje H, -CO2H, -CO2(Ci~C4 alkyl),
Ϊ
-P < RfeR7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C0? (CTC4 alkyl) kde R6 a R7 jsou každý nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
·· ·
R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde
R8 představuje H, -NR9R10,
O
-CNH2
-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě
- (C1-C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a je rovno 1-8;
R4 představuje H, - (C5-Cn) alkyl, - {C3-C14) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1 nebo 2 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - ÍC1-C4) alkyl,
- {C1-C4) alkoxy, -fenyl (C1-C4) alkyl, - {C1-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; a
Z představuje fenyl, dehydrogencí sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
R? představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kde R' představuje H, -CO?H, -C02 (C1-C4 alkyl) , r *« • · • · « ·
fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (CiC4 alkyl) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nRe, kde
R8 představuje H, -NR9R10,
-CNH2
-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě
- (Ci-C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a je rovno 1-8;
R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1 nebo 2 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - (C1-C4) alkyl,
- (C1-C4) alkoxy, -fenyl (C1-C4) alkyl, - (Ch-CJ alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; a
Z představuje cyklohexenyl.
Další předměty, rysy a výhody předloženého vynálezu se stanou zřejmými z následujícího popisu a přiložených patentových nároků.
Detailní popis předloženého vynálezu
Definice;
• fl fl • flfl — flflfl « flfl • · · · · · flfl « · flfl · flflflfl « · flfl
• · fl fl
Jak je zde používán, výraz alkyl sám o sobě nebo nebo jako část jiného substituentu znamená, pokud není uvedeno jinak, monovalentní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc.-butyl, isobutyl, sek.-butyl tert butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl a podobně. Výraz alkyl zahrnuje - (Ci-C2) alkyl, - (Ci-C4) alkyl, - (Ci-C6) alkyl, - (C5C14) alkyl a - (Ci-C10) alkyl.
Výraz alkenyl jak je zde používán, představuje olefinicky nenasycenou rozvětvenou nebo lineární skupinu, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují zbytky jako je vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl,
3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl,5-heptenyl, 6heptenyl, stejně tak jako dřeny a trieny s přímým a rozvětveným řetězcem.
Výraz alkinyl označuje takové zbytky, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl, stejně tak jako di-a tri-iny.
Výraz halo znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jódu.
Výraz - (Ci-C4) al koxy, jak je zde používán, označuje skupiny jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tbutoxy a podobné skupiny, připojené ke zbytku molekuly atomem kyslíku.
Výraz fenyl(C1-C4)alkyl se vztahuje k alkylové skupině s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od jednoho do čtyř atomů uhlíku, vázaných k fenylovému kruhu a tento řetězec je připojen ke zbytku molekuly. Typické fenylalkýlové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylisopropyl a fenylbutyl.
Výraz (C1-C4) alkylthio definuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do čtyř atomů uhlíku, připojených ke zbytku molekuly atomem síry. Typické - (Ci~ C4)alkylthiové skupiny zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a podobně.
Výraz -{C3-Ci4) cykloalkyl zahrnuje skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl a podobně. Výraz (C3Cn)cykloalkyl zahrnuje a -(C3-C7)cykloalkyl.
Výraz, heterocyklický zbytek, se vztahuje ke zbytkům, odvozeným od monocyklických nebo polycyklických, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklických jader, majících 5 až 14 atomů v kruhu a obsahujících od 1 do 3 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Typické heterocyklické zbytky jsou pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, imidazolyl, fenylimidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, thiadíazolyl, , benzofuranyl oxazolyl, thiazolyl, norharmanyl,azaindolyl thianaftenyl, dibenzothiofenyl , indazoiyl pyridiny! , benzotriazolyl, anthrani 1yl, indolyl, karbazolyl, , dlbenzofuranyl , , imidazo (1,2 -Al 1,2-benzisoxazolyl,
benzoxazolyl, benzothiazolyl, purinyl, pyridinyl, dipyridylyl , fenylpyridinyl , benzylpyridinyl , pyrimidinyl , fenylpyrimidinyl , pyrazinyl , 1,3 , 5-triazinyl , chinolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl a chinoxalinyl.
Výraz karbocyklický zbytek se vztahuje ke zbytkům, odvozeným od a nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 do 14 členných organických jader, jejichž atomy vytvářející jádra (jiné než atom vodíku) jsou výhradně atomy uhlíku. Typické karbocyklické zbytky jsou cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, naftyl, norbornanyl, bicykloheptadienyl, tolulyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenylcyklohexyl, acenaftylenyl a anthracenyl, bifenyl, bibenzylyl a vztahující se bibenzylylové homology, reprezentované obecným vzorcem (bb),
(bb) kde n je celé číslo v rozmezí od 1 do 8.
Výraz, neinterferující substituentse vztahuje ke zbytkům, vhodným pro substituci v polohách 1,2, 3,7 a/nebo 8 na tricykLických jádrech (jak je znázorněno v obecném vzorci III) a zbytek nebo zbytky vhodné pro substituci na heterocyklických zbytcích a karbocyklických zbytcích jak bylo definováno výše. Ilustrativní neinterferující zbytky jsou atom vodíku, -(Ci~ C12)alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkinyl, - (C7-C12) aralkyl, • *
- (C7-C12) alkaryl, - (C3-C8) cykloalkyl, - (C3-Ce) cykloalkenyl, fenyl, tolulyl, xylenyl, bifenyl, - (Cj-Cg)alkoxy, -{C2Cg) alkenyloxy, - (C2-Cg) alkinyloxy, - (C1-C12) alkoxyalkyl, — (Ci—
C12) alkoxyalkyloxy, - (C1-C12) alkylkarbonyl, - (0χCi2) alkylkarbonylamino, - (CL-Ci2) alkoxyamino, -(Ci~
C12) alkoxyaminokarbonyl, - {C1-C12) alky lamino, - (Ci-C6) alkylthio,
- (C1-C12) alkylthiokarbonyl, - (Ci-Cg) alkylsulf inyl, - (Cx—
Cg) alkylsulfonyl, - (Ci-Cg) haloalkoxy, - (Ci-Cg) haloalkylsulfonyl,
- (Ci-Cg) haloalkyl, - (C1-C+6) hydroxyalkyl, -(CH2)nCN,
- (CH2)nNR9R10, -C(O)O(Ci-C6 alkyl), - (CH2) n0 (Ci-C6 alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, atom halogenu, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)nCO2H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl a (Cx-C6) alkylkarbonyl; kde n se rovná 1 až 8 a R9 a R10 jsou nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo fenyl {C1-C4) alkyl. Výhodná skupina neinterferujících substituentů zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, - (Ci— C3)alkyl, - (C3-C4) cykloalkyl, - (C3-C4) cykloalkenyl, -O(CiC2)alkyl nebo -S (Ci-C2) alkyl.
Výraz, kyselinotvorná skupina znamená organickou skupinu, která je vázána k tricyklickému jádru, prostřednictvím vhodných vazebných atomů (dále označovanou jako vazebná skupina kyseliny), působící jako protonový donor schopný vázat atom vodíku. Ilustrativní kyselinotvorné skupiny jsou následující:
-CO2H,
-5-tetrazolyl,
-SO-jH,
I
OH
O
OH —f-O-(CH2)n—n-R„ OH o
-O-(CHpn—NOR.
j R94 R99
OH
HO kde n je číslo v rozmezí od 1 do 8,
R89 představuje atom kovu nebo - (Ci-Ci0) alkyl, a
Rgg představuje atom vodíku nebo - (Ci-C10) alkyl.
Slova vazebná skupina kyseliny se vztahují k dvoj vazné vazebné skupině symbolizované jako -(La)-, která má za funkci připojení polohy 5 nebo 6 tricyklického jádra ke kyselinotvorné skupině v následujícím obecném vztahu:
(tricyklické jádro)-(La)-kyselinotvorná skupina
Slova délka vazebné skupiny kyseliny, se vztahují k počtu atomů (nepočítaje v to atom vodíku) v nej kratším řetězci vazebné skupiny -(La)- který spojuje polohy 5 nebo 6 tricyklického jádra s kyselinotvornou skupinou. Přítomnost karbocyklického kruhu v -(La)- dává počet atomů přibližně ekvivalent vypočteného průměru karbocyklického kruhu. Proto benzenový nebo cyklohexanový kruh vazebné skupiny kyseliny se započítává jako 2 atomy při výpočtu délky -(La)-.
Ilustrativní vazebné skupiny kyseliny jsou _ « · · 4 · 4 · · 4 · * ·
444444 44 44 4·4 444
4 4
1« 4» ·« * ’
(a) (b)
(c) (d) kde t je číslo od 1 do 5,
Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -(CH2)-, -0-, -NHa -S-, a
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (Ci-C10) alkyl, aryl, - (Ci-Ci0) alkaryl,
- (Ci-Cio) aralkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu, kde t je rovno jedné (1), skupiny (a), (b) , (o) a (d) mají délku vazebné skupiny kyseliny 3, 3, 2 respektive 2.
Soli výše uvedených tricyklických sloučenin představují další předmět předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu mají funkční skupinu kyseliny, mohou být vytvořeny různé soli, které jsou více rozpustné ve vodě a fyziologicky vhodnější než výchozí sloučenina. Představitelé farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, aniž by tím byly omezeny, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin jako jsou soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku a podobně. Soli jsou výhodně připraveny z volné kyseliny zpracováním kyseliny v roztoku báze nebo vystavením kyseliny iontoměničové pryskyřici.
Do definice farmaceuticky přijatelných solí spadají jsou relativně netoxické, anorganické a organické bázické adiční soli sloučenin předloženého vynálezu, například s amoniovými, kvarterními amoniovými a aminovými kationty, odvozené od dusíkatých bází dostatečné bazicity aby vytvořily sůlse sloučeninami podle předloženého vynálezu (viz například S. M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci. 66: 1-19 (1977) ) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít chirální centra a existovat v opticky aktivních formách. R- a S-isomery a racemické směsi spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Konkrétní stereoisomery mohou být připraveny známými způsoby použitím stereospecifických reakcí s výchozími materiály, obsahujícími asymetrická centra již oddělenými nebo alternativně následným rozdělením směsi stereoisomerů použitím známých způsobů.
« ·
Prekursory jsou deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny a stávají se účinkem solvolýzy nebo za fyziologických podmínek sloučeninami podle předloženého vynálezu, které jsou farmaceuticky aktivní in vivo. Deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu jsou účinné jak ve formě kyselých, tak i bázických derivátů, ale kyselé deriváty často přinášejí výhody rozpustnosti, tkáňové slučitelnosti nebo zpožděného uvolňování v savčím organismu (viz Bundgard, H., Design of Prodrugs, DD.
7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prekursory zahrnují deriváty kyselin, jako jsou estery připravené reakcí výchozí kyselé sloučeniny s vhodným alkoholem nebo amidy připravené reakci výchozí kyselé sloučeniny s vhodným aminem. Výhodnými prekurzory jsou jednoduché alifatické estery (například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, sek.-butylester, terč.-butylester) nebo aromatické estery odvozené od kyselých skupin nacházejících se na sloučeninách podle předloženého vynálezu. V některých případech je žádoucí připravit prekurzory typu dvojitého esteru jako jsou (acyloxy)alkyl estery nebo ({alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery. Výhodné estery zahrnují morfolinoethyloxy a diethylaminokarbonylmethoxy.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu
Výhodné podskupiny sloučenin obecného vzorce (III) :
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R21 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny - (C3-C3) alkyl, - (C3-C4) cykloalkyl, - (C3C4) cykloalkenyl, -O (Ci~C2) alkyl a -S (C3-C2) alkyl.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou jsou ty, kde ve významu R2', — (L)— představuje alkylový řetězec s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou jsou ty, kde ve významu R20, skupina R80 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, naftyl, norbornanyl, bicykloheptadienyl, tolulyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenyl-cyklohexenyl, acenaftylenyl a anthracenyl, bifenyl, bibenzylyl a vztahující se bibenzylylové homology, reprezentované obecným vzorcem (bb),
kde n je číslo od 1 do 8. Obzvláště výhodné jsou sloučeniny,
Q kde R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny
-<CHj)
(R
u.
kde
R11 představuje zbytek, nezávisle zvolený ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny - <Ci-Ci0) alkyl, -(Ci~
C10)alkoxy, -S- (Ci-C10 alkyl) a - (C^-Cio) haloalkyl, a w je číslo v rozmezí od 0 do 5.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R2' představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 2 nebo 3. Nejvýhodnější jsou sloučeniny kde kyselinotvorná skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího
-CO2H,
-5-tetrazolyl,
-so3h, «« ·· ·· »·
«4 4
- 21 4
4 4 4 _ _ 44 «44 4·«4
4 4 4 · · · · · • 44* 4 4 4 4 ·· 444 444
4 4 4 4 4 ·
44 a* 44 «4 o
kde n je číslo v rozmezí od 1 do 8,
R09 představuje atom kovu nebo - (C1-C10) a 1 ky 1, a R99 představuje atom vodíku nebo - (Ci-Ciq) a ] kyl.
«0 0 ·· « 0 * 0
0 0 0 0
00 00 0 · ·
0 0» • 0 β * 0 0 0
0 « 0 0 0 0
00· 0 00 0 » 00 «00 000
0 0 0 » 0« *0
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde kyselinotvorná skupina substituentu R2' je zvolen ze souboru, zahrnujícího;
-CO2H,
-so3h,
-P(0) (0H)2, nebo sůl a prekurzorový (například esterový) derivát.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R2' představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 2 nebo 3 a vazebná skupina kyseliny skupina, - (La)-, pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupinu, reprezentovanou obecným vzorcem;
kde
Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -(CH2)-, -0-, -NH3 — S ~ 3
R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - <CL—Ci0> alkyl, aryl, - (Ch-Cio) alkylaryl, -aryl (Ci-Cio) alkyl, karboxy, karbaíkoxy a atom halogenu.
Nej výhodnější jsou sloučeniny, kde vazebná skupina kyseliny — (La) — pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího specifické skupiny ——ch2
Έ= — ch,3- ,
-θΙΗ—CH;Ů—
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R2’ představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 3 až 8 atomů a vazebná skupina kyseliny skupina, — (La) —, pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího
-.*24
*Q-(CH2)r- (fenylen)s f
Roc kde r je číslo v rozmezí od 2 do 7, s je rovno 0 nebo 1, a
Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -(CH2)-, -0-, -NHa -Ξ-, a
R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (C1-C10) alkyl, aryl, - (C1-C10) alkylaryl, -aryl (Ci-C10) alkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde vazebná skupina kyseliny — (La) — pro substituent R2’ je zvolena ze souboru, zahrnujícího specifické skupiny • * · .2W
t j— zx and h3c
-.26.:
kde
R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (Ci-Ci0) alkyl, aryl, - (Ci-C10) alkaryl, - (Ci-Cio) aralkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R3 je zvolený ze souboru, který zahrnuje atom vodíku a neinterferující substituenty, přičemž neinterferující substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny atom vodíku, - (Cx—C6) alkyl, - (Cj-Ce) alkenyl, - (C2-C6) alkinyl, -{C7Ci2)aralkyl, - {C7-C12) alkaryl, - (C3-C8) cykloalkyl, -(C3Cg) cykloalkenyl, fenyl, tolulyl, xylenyl, bifenyl, ~(CLC6) alkoxy, - (C2-C6) alkenyloxy - (C2-C6) alkinyloxy, - (Ci~ C12) alkoxyalkyl, - {C1-C12) al koxyalkyloxy, - (C1-C12) alkyl karbony!,
- (C1-C12) alkyl karbonylamino, - (Ci-Ci2) alkoxyamino, - (Cx —
C12) alkoxyaminokarbonyl, - (C1-C12) alky lamino, - (Ci-Ce) alkylthio,
- {C1-C12) alkylthiokarbonyl, - (Ci-C6) alkylsulf inyl, - (CiCg) alkylsulfonyl, - (Ci-C6) haloalkoxy, - (Cx-Ce) haloalkylsulfonyl,
- (Ci-C6) haloalkyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl, -C(0)0(Ci-CS alkyl),
- (CH2) „O (Ci-Ce alkyl), benzyloxy, atom halogenu, fenylthio, -(CH2)nCN, - (CH2) nNR9R10, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo -fenyl {C1-C4) alkyl, -(CONHSCýR), -CHO, amino, amidino, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)nCO2H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl a - (Ci-C6) a 1 kyl karbony 1; kde n se rovná 1 až 8.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec (II) ·· * ·· ··
ve kterém: i
R
R2 představuje -NHNH2 nebo -NH2; představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kde představuje Η, -002Η, -CO2 (C1-C4 alkyl·), ř 6,
-P (R6R )
-NHSO2 (Ci-C6) alkyl, -CONHSO2 (Ci-C6) alkyl, -CN, tetrazolyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (Ci— C4 alkyl·) kde R6 a R? představují nezávisle na sobě -OH nebo -0(Ci-C,i alkyl) a m je rovno 1-3;
představuje H, -0(Ci~Cj alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde představuje H, -NR9Rl°,
II
-CNH2
-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě - (Ci~ CUalkyl nebo -fenyl {C^Cq) alkyl a je rovno 1-8;
4 4 « * a φ • 4
4444 4 • · ♦ · • 4 44
R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C^-C^) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1 nebo 2 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - (Ch-CU alkyl, - (C1-C4) aikoxy, -fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl thio, atom halogenu nebo fenyl; a
Z představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku je v poloze 1, 2 nebo 3 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4 nebo kde jeden atom uhlíku heterocyklickém kruhu je případně substituovaný skupinou = 0
A představuje fenyl nebo pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 5, 6, 7 nebo 8;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, racemáty, solváty, tautomery, optické isomery nebo prekurzorové deriváty; za předpokladu, že pokud R3 představuje H, R4 představuje fenyl, π je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 představuje NHNH2, R8 nemůže být
II
CNH2
Další výhodné skupiny jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
ve kterém:
R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kde R5 představuje H, -CO2H, -C02 (C1-C4 alkyl) ,
-P <R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (ΟχC4 alkyl), kde R6 a R7 představuji nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1 - 3;
R3 představuje H, -O(C!-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde
R8 představuje H, -NR9R10,
O
-CNH2
-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Cj—C4) alkyl nebo -fenyl (Ci-C4) alkyl a je rovno 1-8;
R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cy kloal kyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1 nebo 2 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - (C1-C4)alkyl, - (C1-C4) alkoxy,-fenyl· (C1-C4) alkyl, -(C1-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; a
Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, racemáty, solváty, tautomery, optické isomery nebo prekurzorové deriváty; za předpokladu, že pokud R3 představuje H, R4 představuje fenyl, m je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 představuje NHNH2, Re nemůže být
-CNH2
Výhodné substituenty sloučenin obecného vzorce I a II zahrnují následuj ící:
(a) R1 představuje -NH2, -NHNH2;
(b) R1 představuje ~NH2;
(c) R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje -H, -CO2H nebo
Ϊ
-p (R'JRJ) kde R6 a R7 jsou -OH;
(d) R2 představuje -OH;
• 4 (e) R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje -H, -CO2(C1-C4 alkyl}, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (Cr-Cq alkyl);
(f) R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje
-P (R6R7) a R6 a R7 jsou -O(Ci-C4 alkyl) nebo když jeden z R6 a R7 je -O(Ci-C4 alkyl), druhý z nich je -OH;
(g) R3 představuje -H, -O(CX-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde n = 2 a R8 představuje H nebo fenyl;
(h) R3 představuje H nebo -O(Ci-C4 alkyl);
(i) R3 představuje -(CH2)nR\ kde R3 představuje -NR9R10,
-CNH2 nebo -CN, kde R9 a R10 představují - (Ci-C4) alkyl; (j) R4 představuje fenyl;
(k) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 2 a 6 fenylového kruhu substituentem - (Ci~C4)alkyl, (Cl-C4) alkoxy, atom halogenu nebo fenyl;
(l) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 2 nebo 6 fenylového kruhu - (Ci~C4) alkylem, - (Cj-C4) alkoxy, atomem halogenu nebo fenylem;
(m) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 3 nebo 5 fenylového kruhu - (Ci-C4) alkylem, - (Cj-C4) a 1koxy, atomem halogenu nebo fenylem;
(n) R4 představuje - (C6-C14) alkyl nebo - (C6-C14) cykloal kyl;
4 ·
« 4 4 4 ···* 4 4· 44 (o) Z představuje cyklohexenyl;
(p) R5 představuje H, -CO2H, -CO2(C4-C4 alkyl),
-P (R6R1)
-NHSO2 (Ci-C6) alkyl, -CONHSO2 (Cx-Cg) alkyl, tetrazolyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (C1-C4 alkyl) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
(q) R5 představuje H, -CO2H, -CO2 (Ci-C4 alkyl), <j>
-P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(Ci-C4 alkyl) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci~C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
(r) Z představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku je v poloze 1, 2 nebo 3 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4 kde jeden atom uhlíku heterocyklickém kruhu je případně substituovaný skupinou
II
-c (s) Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, racemáty, solváty, tautomery, optické isomery nebo prekurzorové deriváty;za předpokladu, «· ·
že pokud R3 představuje H, R4 představuje fenyl, m je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 * představuje NHNH2, R8 nemůže být
II
CNH2 (t) A představuje fenyl; a (u) A představuje pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 5, 6, 7 nebo 8.
Další typické příklady sloučenin obecného vzorce I, použitelné podle předloženého vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- (2-karboxyethoxy)-S-methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- {3-fenylpropoxy)-7-ethoxy-9-butyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol4- karboxamid;
6- (2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9-(cyklotetradecyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- (diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl·}methyl-1,2,3,4tetrahydroka rbazol-4 -ka rboxamid;
6-(3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(3fenylethyl)fenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
• · » « · • · ♦ · • « · « · · » »
6-(2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-(3-(N,N-dimethylamíno)prop-l-yl)9-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- (di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9 - {3propylthiofenyl)methy1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;5-(2-(3-methoxykarbonyl)fenyl)ethoxy-7-pentyl-gmethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9- (3fluorfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6-(2-fenylethoxy)-9-(2-fenylfenyl)methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;:
(Ξ)-6-((3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-l-yl)1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9- (3methylthiofenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid; 5-(3-(ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- (3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(4-chlorfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-l-yl)-9-tridecylmethyl1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-propoxykarbonylmethoxy-9-((3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-{6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl9 - (3,5-dimethoxyfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methylkarbazol-4-karboxamid;
6- (2-karboxyethoxy)~8-methoxy-9-cyklopentylmethyl-karbazol-4karboxamid;
5-(3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-butylkarbazol-4-karboxamid;
• · « · * «· · » * ·
6-(2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9(cyklotetradecyi)methylkarbazol-4-karboxamid;5ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9- (3,5dipropylfenyl}methylkarbazol-4-karboxamid;
6-{diethoxyfosfony1)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methylkarbazol-4 karboxamid;
6-(3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(3fenylethyl)fenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
6-(2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-(3-(N,N-dimethylamino)prop-l-yl) 9-methyikarbazol-4-karboxamid;
5- ((di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9-(3propylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(2-(3-methoxykarbony1)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-(2-fenylethoxy)-9-((2-fenyi)fenyl)methylkarbazol-4karboxamid;
6- ((3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-l-yl}karbazol-4-karboxamid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethylkarbazoi-4karboxamid;
5-(2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methy1karbazol-4-karboxamid;
- ( (3-ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(4chlorfenyi)methylka rbazol-4-karboxamid;
(S)-6-methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-1-y1)-9tridecylmethylka rba zoi-4-karboxamid;
• fl • fl
- *36 • ••fl * ·· *· ·· flfl
6-(propoxykarbonyl)methoxy-9-(3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl-9(3,5-dimethoxyfenyl)methyl-karbazol-4-karboxamid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-karboxyethoxy-8-methoxy-9-cyklopentyl)methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-butyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9-(cyklotetradecyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(Ξ)-6-(diethoxyfosfony1)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-((3fenylethyl)fenyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-6-(2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-{3-(N,N-dimethylamino)prop-lyl) -9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9-(3propylthiofenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-5-(2-(3-methoxykarbony1)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9-methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarba zol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
« · · • I *« (S)-6-(2-fenylethoxy)-9-(2-fenylfenyl)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6-((3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-lyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-(2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-((3-(ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(4-chlorfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-l-yl)-9-tridecyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid; 6-propoxykarbonylmethoxy-9-(3-isopropyl-5-methoxyfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid; 6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl-9(3,5-dimethoxyfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-karboxyethyloxy)-8-methoxy-9-cyklopentylmethyl-karbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-butylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-fosfonoethoxy-8-fenylhexyl-9(cyklotetradecyl)methyl karbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
« 9 9 9
5- ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methylkarbazol-4 karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-( (3 — fenylethyl)fenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6-(2-propoxykarbony1)ethoxy-8-(3-(N,N-dimethylamino)prop-l-yl) 9-methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-(di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9-(3propylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (2-(3-methoxykarbonyl)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9-methylkarbazol
4- karboxylová kyselina, hydrazid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methylkarbazol-4-karbazol;
6-(2-fenylethoxy)-9-(2-fenylfenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6-((3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-l-yl)karbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-5-(propoxykarbonyl}methoxy-9-cyklopentylmethylkarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-5-(3-(ethoxykarbony1)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fos fonoprop-1-yl)oxy-8-heptyl-9- (4chlorfenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- methoxykarbonylmethoxy-7-(S-kyanopent-l-yl)-9tridecylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
• · · · · 9 »
6-propoxykarbonylmethoxy-9-((3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid; (S)-6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl9-(3,5-dimethoxyfenyl)methyi-karbazol-4-karboxylová kyselina hydrazid.
Způsoby syntézy
Sloučeniny obecného vzorce I kde Z představuje cyklohexen se připraví postupem podle následujících reakčních schémat I (a) a (c) .
* fc
Schéma I (a)
(7)
(8) (9)
41.·-:
» fc • fc fcfcfc fc · kde R1 představuje -NH2,
R3(a) představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde
R8 představuje H, -NR9R10, -CN, o
II
-CO(Ci-C4 alkyl) nebo fenyl, kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo - (C4-C4) alkylf enyl a je rovno 1-8 pokud R1 představuje -NH2;
pokud R1 představuje -NHNH2, R3<a| představuje H, -O (C1-C4) alkyl nebo (CH2)nR8, kde R8 představuje H, NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo -(CiC4)alkylfenyl a je rovno 1-8;
R2(a) představuje -OCH3 nebo -OH.
Vhodně substituovaný aldehyd se zpracuje Wittigovým reagentem pro přípravu vhodně substituovaného nitrobenzenu (1), který může být redukován na anilin (2) zpracováním redukčním činidlem, jako je vodík v přítomnosti Pd/C, výhodně při teplotě okolí.
Sloučenina (2) se N-alkyluje při teplotách od asi 0 do 20 °C použitím alkylačního činidla jako je vhodně substituovaný aldehyd a kyanoborhydrid sodný a tím se vytvoří sloučenina (3). Alternativně může být vhodně substituovaný benzylhalogeníd použit v prvním alkylačním kroku. Výsledný meziprodukt se dále N-alkyluje zpracováním pomocí 2-karbethoxy-6-bromcyklohexanonu, výhodně při teplotách přibližně 80 °C a tím se získá sloučenina (4) .
*
- 42.
Produkt (4) se cyklizuje na tetrahydrokarbazolu (5) zahříváním na teplotu zpětného toku se ZnCl2 v benzenu po dobu asi 1 až 2 dny, výhodně při teplotě 80 °C. (Ref 1). Sloučenina (5) se přemění na hydrazid (6) zpracováním hydrazinem při teplotách přibližně 100 °C nebo na amid (7) reakci s methylchloraluminum amidem v benzenu. (Ref 2) Alternativně sloučenina (7) může být získána zpracováním (6) užitím Raney niklu jako aktivního katalyzátoru. Je okamžitě zřejmé, že pokud R3(a> představuje o
- (CH2)nCO(Ci-c4 alkyl) přeměna na amid může také být provedena touto procedurou.
Sloučeniny (6) a (7) mohou být dealkylovány, výhodně při teplotě od 0 °C do teploty okolí, dealkylačním činidlem, jako je bromid boritý nebo thioethoxid sodný a tím se dostane sloučenina (7), kde R2(al představuje -OH, která může potom být dále přeměněna na sloučeninu (9) , realkylací bází, jako je hydrid sodný a alkylačním činidlem jako je Br(CH2)mR5/ kde R5 představuje karboxylát nebo fosfonový diester nebo nitril, jak bylo definováno výše. Přeměna R2 na karboxylovou kyselinu může být provedena zpracováním vodnou bází. Pokud R2 představuje nitril, přeměna na tetrazol může být dosažena reakcí s tributylcín azidem. Pokud R2 představuje fosfonový diester, přeměna na kyselinu může být dosažena reakcí s dealkylačním činidlem jako je trimethylsilylbromid. Monoester může být získán reakcí diesteru s vodnou bází.
- 4 3,
Pokud R2 a R3 jsou oba methoxy, selektivní demethylace může být dosažena zpracováním ethanthiolátem sodným v dimethylformamidu při teplotě 100 °C.
Ref 1 Julia, M. ; Lenzi, J. Preparation ďacides tetrahydro1,2,3,4-karbazol-l ou -4. Bull.Soc.Chim.France, 1962,2262-2263.
Ref 2 Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternativě proceduře for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn.Comm., 1982,12,989-993.
Alternativní syntéza meziproduktu (5) I (b) .
je ukázána ve Schématu
Schéma I (b)
ch2r* (5)
CO.Et
H (5' ) « 0
- 44.’ • 0 0 0
PG představuje ochrannou skupinu,
R3a má význam, jaký byl definován ve Schématu 1, viz výše.
Anilin (2) se N-alkyluje s 2-karbethoxy-6-bromcyklohexanonem v dimethylformamidu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného po
8-24 hodin při teplotě 50 °C. Výhodné ochranné skupiny zahrnují methyl, karbonát a silyl, jako je terč.-butyldimethylsilyl. Reakční produkt (4') se cyklizuje na (5') použitím ZnCl2 v benzenových podmínkách, popsaných ve Schématu I(a), viz výše. N-alkylace (5*) pro získání (5) se provede zpracováním hydridem sodným a vhodným alkylhalogenídem v dimethylformamidu při teplotě okolí po dobu 4-8 hodin.
-4 5.
Schéma I(c)
RaNi
CH3Nj
V
X představuje atom halogenu
- 4*6
R3la) má význam definovaný ve Schématu I (a) .
Zinečnatá sůl a-methoxyindolu (40) se alkyluje alfabromvalerolaktonem (41) a tím se dostane (42), který se převede otevřením kruhu na (46) pomocí trimethylsilyl halogenidů a tím se dostanou omega-halogenkyseliny (47) , které se esterifikují a potom cyklizují na tetrahydrokarbazoly (48) Lewisovými kyselinami (například chlorid hlinitý) nebo radikálovými iniciátory (například tributylcín hydridem).
Alternativně, otevření kruhu sloučeniny (42) se může provést hydrazinem a tím se dostanou hydrazidy (43), které jsou štěpeny na amidy (44) s Raney niklem jako katalyzátorem a cyklizovány kyselinami na tetrahydrokarbazoly (45).
N-alkylace se provádí zpracováním hydridem sodným a vhodným alkylhalogenidem, XCH2R4, v dimethylformamidu jak bylo popsáno výše.
Tetrahydroderiváty mohou být dehydrogenovány paladiem na uhlí v karbitolu, zahřívaném na teplotu zpětného toku, jak bylo popsáno níže, pro přípravu požadovaných karbazolů (viz Schéma III (a)).
Racemáty sloučenin obecného vzorce I mohou být přeměněny na jejich odpovídající enantiomery, jak je popsáno ve Schématu II níže.
φφ φ · · · · * ♦ · • · · · » · • · ·« φ φφ φφφ *·φ φφφ φ » φφ φφ φφ *· _ 47 -· · * ···*
Schéma II
R3(a) má význam definovaný ve Schématu I.
Jak bylo diskutováno ve Schématu I uvedeném výše, karbazol (5} se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (10) zpracováním vodnou bázi, výhodně při teplotě okolí až asi 100 °C. Meziprodukt se potom přeměnění na kyselý chlorid použitím například
- 4*8 oddělitelné odpovídáj ící oxalylchloridu a dimethylformamidu a potom další reakcí lithiové soli (S) nebo (R)-4-alkyl-2-oxazolidinu při teplotě asi -75 °C, a tím se dostanou (11a) a (11b), které jsou chromatografií.Diastereomery se přemění na enantiomerické benzylestery (12) rychlým zpracováním při teplotách od přibližně 0 °C do teploty okolí pomocí benzyloxidu lithného. (Ref 3). Estery (12) se potom přemění na (7) výhodně zpracováním methylchloraluminum amidem (Ref 2, viz výše) nebo alternativně hydrogenací použitím například atom a paladia na uhlí, jak bylo popsáno výše, pro vytvoření kyseliny a potom reakcí s acylazidera, jako je difenylfosforylazid, následovanou zpracováním čpavkem. Použitím procedury popsané výše ve Schématu I může být získána sloučenina (9a) nebo (9b).
Ref 3 Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselektive synthesis of alfa-substituted carboxylic acid derivatives. J.Am.Chem.Soc., 1982,104,17371138 .
Sloučeniny obecného vzorce I, připraveny způsobem, který uvedených níže.
kde Z představuje fenyl mohou být vyplývá ze Schémat III(a)-(f) • A · * A · A · · * ·
♦ · · · · ♦ · · A A A · A 9 9 ·· « A · ·
Schéma III (a)
(13)
(14)
1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid nebo 4-karboxhydrazid (13) se dehydrogenuje zahříváním na teplotu zpětného toku v rozpouštědle jako je karbitol v přítomnosti Pd/C pro vytvoření karbazol-4-karboxamidu.
Meziprodukty a konečné produkty mohou být isolovány a čištěny pomocí konvenčních technik, například koncentrací rozpouštědel, následovanou promýváním residua vodou, potom čištěním pomocí konvenčních technik jako je chromatografie nebo rekrystalizace.
Odborníkovi je zřejmé, že výchozí materiály jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů. ' Všechny další reaktanty používané pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou komerčně dostupné.
** « 0« • * * · * ·
- 50 .: ; ;··
0 0 « 0
0000 · 00 00
0»
Schéma III(b)
f 24 )
*·*· * ·
R,lSl má význam definovaný ve Schématu I(a), viz výše; R představuje -(CH2)mR5; a
X představuje atom halogenu.
Dion (15) a derivát kyseliny benzoové (16) se kondenzují postupem podle obecného způsobu, který popsal Ames a Ribiero (Ref 1), v neinterferujícím rozpouštědle, výhodně ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně ethoxidu sodného a měďnaté soli, výhodně octanu měďnatého a to poskytne kopulovaný produkt (17). Mohou být použita i další rozpouštědla jako je methanol, propanol, isopropanol, t-butanol a podobně. Mohou být použity i další báze, jako jsou draselné, sodné a lithné soli odpovídajících alkoholových rozpouštědel.
Redukce nitro skupina redukčním činidlem, jako je atom vodíku v přítomnosti paladium na uhlí, v neinterferujícím rozpouštědle, jako je ethanol, při tlaku od 1 do 60 atmosfér, při teplotě od 0 do 60 °C dává cyklizovaný produkt (18) (Ref 1). Kyselina (18) se přemění na methylester (19) zpracováním methanolem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková.
Alternativně může být kyselina (18) přeměněna na ester (19) zpracováním methyljodidem v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dímethylsulfoxid.
Sloučenina (19) se N-alkyluje vhodně substituovaným halogenidem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v ne interferujícím rozpouštědlo, jako je dimethylformamid nebo dímethylsulfoxid a to poskytne keton (20) .
• · · »··* • · ·*· · «
9» «« ·· * < · » · · * • · ♦·» · · · · * · · * * ·· « Ml • · · · · 9 ·· 9* ·» »
Keton (20) se dehydrogenuje zpracováním paladiem na uhlí v neinterferující rozpouštědle, jako je karbitol nebo cymen, a tím se dostane fenolový derivát (21).
Ester (21) se přemění na odpovídající amid (22) za standardních podmínek s čpavkem nebo amoniovou solí jako je octan amonný, v inertním rozpouštědle jako je voda nebo alkohol nebo pomocí MeClAlNH2 v inertním rozpouštědle jako je toluen, při teplotách v rozmezí od 0 do 110 °C.
Alkylace fenolové kyslikatě sloučeniny (22) s vhodným halogenesterem jako je methyl-bromacetát, v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, v inertním rozpouštědlo jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid poskytne ester-amid (23) . Další halogenestery, jako je ethylbromacetát, propyl bromacetát, butyl bromacetát a podobně mohu také být použity pro přípravu odpovídajících esterů.
Saponifikace sloučeniny (23) s hydroxidem sodným v inertním rozpouštědle jako je methanol-voda, dává karbazol (24). Meziprodukt a konečný produkt mohou být isolovány a čištěny pomocí konvenčních technik jako je chromatografie nebo rekrystalizace. Regioisomerické produkty a meziprodukty mohou být separovány standardními způsoby jako je rekrystalizace nebo chromatogra f ie.
Reference: 4) D. E. Ames a 0. Ribiero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1073 (1976) • · · · · *
Schéma III(c)
EtjN, CHjCN
X představuje atom halogenu.
• » r- Λ * »
- 54 —
Deriváty kyseliny benzoové (16) (X = Cl, Br nebo I) popsané výše, jsou redukovány na odpovídající aniliny (25) redukčním činidlem, jako je SnCl2 v kyselině chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle jako je ethanol. Anilin (25) a dion (15) se kondenzují za dehydratačních podmínek, například použitím obecného způsobu, který popsal Iida a kol., (Ref 5), s použitím nebo bez použití neinterferujícího rozpouštědla jako je toluen, s použitím nebo bez použití katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová a to poskytne kopulovaný produkt (26).
Sloučenina (26) se N-alkyluje vhodně substituovaným alkyl nebo aryl halogenidem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný, v neinterferujícím rozpouštědle jako je toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a to poskytne keton (27).
Keton (27) se cyklizuje postupem podle obecného způsobu, který popsal Iida a kol. (Ref 5} nebo Kasahara a kol., (Ref 6) v přítomnosti paladiového triarylfosfinu, jako je hydrogenuhličitan sodný katalyzátoru jako je Pd(OAc)2, tri-o-tolylfosfin, báze, jako je nebo triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo triethylamin a to poskytne sloučenina (20). Sloučenina (20) může být zpracována jak bylo popsáno ve Schématu III(b) uvedeném výše na karbazolový produkt (24). Alternativně může být meziprodukt (26) cyklizován na sloučeninu (19) použitím paladiového katalyzátoru, popsaného pro způsob přeměny sloučenina (27) na (20) výše.
Alternativně může být meziprodukt (26) cyklizován na sloučeninu (19) použitím obecného způsobu, který popsal Osuka a kol., (Ref 7) použitím báze jako je hydrid sodný a soli mědi jako je jodid měďný, v inertním rozpouštědle, jako je hexamethylfosforový triamid. Sloučenina (19) může být přeměněna na karbazolový produkt (24) jak bylo popsáno ve Schématu III(b), viz výše.
Meziprodukty a konečné produkty mohou být isolovány a čištěny pomocí konvenčních technik jako je chromatografie nebo rekrystalizace. Regioisomerické produkty a meziprodukty mohou být separovány standardními způsoby jako je rekrystalizace nebo chromatografie.
Reference:
5) H. lida et al., J. Org. Chem., 45,2938 (1980)
6) A. Kasahara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59,927 (1986)
7) A. Osuka et al., Chemistry Letters, 2031 (1982) «· ·
- 5 6.*Schéma III{d)
OCH
J(*i
OCH,
,3 (*)
COjCHj
(HO)2B (27)
Cat Pd(PPhj)4 (16) Toluen ZEtOH ^NOj
K;CO3 2M H (28) ’
ia|
NaH, XCH2R*
COjCHj
OCHj
><*>
nh4oh
Jhi
KjCOj
XR
DMF (22)
(23)
R má význam definovaný ve Schématu III(b) ,
R3(a) má význam definovaný ve Schématu I (a) , viz výše; a
X představuje atom halogenu.
Deriváty kyseliny benzoové (16) (X = Cl, Br nebo I) a deriváty kyseliny borité (27) (buď komerčně dostupné nebo snadno připravené známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů) se kondenzují obecným způsobem, který popsal Miyaura a kol·., (Ref 8a) nebo Trecourt a kol., (Ref 8b) v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je Pd(Ph3P)4, báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo ethanol, a to poskytne sloučeninu (28).
Sloučenina (28) se přemění na karbazolový produkt (29) zpracováním trialkylfosforitanem nebo fosfinem, jako je triethylfosforitan nebo trifenylfosfin, postupem podle obecného způsobu, který popsal Cadogan a kol. (Ref 6).
Sloučenina (29) se N-alkyluje vhodně substituovaným alkyl nebo arylhalogenidem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v neinterferujicím rozpouštědle, jako je toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a tak se získá ka rbazol (30) .
Sloučenina (30) se přemění na odpovídající amid (31) za standardních podmínek s čpavkem nebo amoniovou solí jako je octan amonný, v inertním rozpouštědle jako je voda nebo alkohol nebo methylchloraluminum amidem v inertním rozpouštědle jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 110 °C.
58.
Sloučeniny (31} mohou být dealkylovány dealkylačním činidlem, jako je bromid boritý nebo thioethoxid sodný, a tím se dostane sloučenina (22). Sloučenina (22) může být přeměněna na karbazolový produkt (24), jak bylo popsáno ve Schématu III(b) výše.
Schéma III(d)
3)NaN3
Ref: 8b
DHjSO^
2)NaNO2
Alternativně redukce nitro skupiny sloučeniny (28) redukčním činidlem, jako je vodíku v přítomnosti paladia na uhlí, v neinterferujícím rozpouštědle, jako je ethanol, za tlaku od 1 do 60 atmosfér, při teplotě od 0 do 60 °C dává odpovídající anilin (32). Sloučenina (32) se přemění na karbazol (29) způsobem podle obecné procedury, kterou popsal Trecourt a kol. (Ref 8b) . Anilin se zpracovává kyselinou sírovou a nitritem sodným, následovaným azidem meziproduktový azid, který se sodným a tím se získá cyklizuje na karbazol· (29) zahříváním v inertním rozpouštědle jako je toluen. Sloučenina
- 59.·-··:·
I · * fc · ♦ · · · fc · 4 (29) se přemění na karbazolový produkt (24) jak bylo výše ve Schématu III(to).
Reference:
8) a. N. Miyaura a kol., Synth. Commun. 11,513 (1981) b. F. Trecourt a kol., Tetrahedron, 51,11743
6) J. Cadogan et al., J. Chem, Soc., 4831 (1965) popsáno
- 60.·• » « * v · · · * · * * • · ·
♦ « ♦· • ♦ · • · · *·t · · · • « • · · ·
Schéma IV(a)
(711 (72 i • « ·
- 6i -. ··: • · * · ·
X představuje atom halogenu,
R3ta) má význam definovaný ve Schématu I(a).
4-Methoxyindol (40) se acyluje methyl-oxalylchloridem a tím se dostane derivát indol-3-glyoxylu (60).
Alternativně může být použito zpracování oxalylchloridem a potom čpavkem a tím se dostane amid, který může být použit v následujících krocích, stejně tak jako ester. Sloučenina (61) se kondenzuje s nitromethanem v přítomnosti báze a tím se dostane nitroolefin (61), který se redukuje na amin (62) zpracováním, například, vodíkem a paladiem na uhlí. Amin (62) po reakci s vhodně substituovaným aldehydem a kyselinou dá karboliny {63).
Reakce (60) s methoxymethylenovým Wittigovým reagentem dá enolether (64), který se hydrolyzuje na aldehyd (65) a redukuje hydridem na alkohol (66). Reakce tohoto alkoholu s aldehydem a kyselinou dává pyranoindol (69).
Přeměna hydroxylové funkce sloučeniny (66) na halogenidovou nebo sulfátovou funkční skupinu zpracováním trifenylfosfinem a CH4X (kde X je halogen) pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce (67), kde X je halogen; nebo zpracování triethylaminem a methansulfonylchloridem pro vytvoření sulfátu (67), následované přemístěním sodnou solí thiolové kyseliny octové dává sloučeninu (70), která se hydrolyzuje bází na thiol (71), který reaguje s vhodně substituovaným aldehydem a kyselinou a dává thiopyranoindoly (72).
Meziprodukt (67) může také reagovat s azidem sodným a tím se dostanou azido deriváty (68), které se redukuji katalyticky vodíkem a tím se dostanou aminy (63), které se přemění na výše uvedené karboliny (64).
Meziprodukty (63), (69) a (72) mohou být N-alkylovány, jak bylo popsáno ve Schématu I výše, použitím hydridu sodného a vhodně substituovaného alkylhalogenidu XCH2R4.
» ·
Schéma IV (b)
TBSC1 TBso (77) H
1) n-BuLi
2) ZnCl
3) X ^YcOJt __ __ i.
THF
THF (CH2C12) (78)
• · fc
X představuje atom halogenu,
R3ía) má význam definovaný ve Schématu I (a) ; a
R má význam, jaký byl definován ve Schématu III(b).Ochrana kyslíku zpracováním (77) terč.-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid přinese sloučeninu (78).
Alkylace v poloze 3 indolu (78) se dosáhne zpracováním nbutyllithiem a potom chloridem zinečnatým při teplotách začínajících okolo 10 °C se zahříváním na teplotu okolí, které je následováno reakcí s vhodným haloalkylesterem jako je ethylnebo bromacetát. Reakce se výhodně provádí při teplotě okolí ve vhodném aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Alkylace indolového dusíku může potom být dosažena reakcí (79) s vhodným alkylhalogenidem v přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu draselného pro přípravu (80).
Esterová funkční skupina (80) se přemění na trimethylsilylketen acetal (81) zpracováním bis(trimethylsilyl)amidem draselným a trimethylsiiylchloridem. Zpracování keten acetalu (81) bis(chlormethyl)sulfidem a bromidem zinečnatým v methylenchloridu dává cyklizovaný produkt (82). Přeměna na amid (83) může být dosažena Weinrebovou reakcí s methylchloraluminum amidem. Odstranění kyslíkové ochranné skupiny zdrojem fluoru jako je TBAF a současnou reakcí výsledného aniontu s, například, ethyl-bromacetátem dává ester (84).
esteru přinese požadovanou kyselinu (85).
Deprotekce • · ·
R3(al má význam popsaný ve Schématu I (a) a
R má význam popsaný ve Schématu III(b).
Zpracování keten acetalu (81) bis(chlormethyl)etherem a bromidem zinečnatým v methylenchloridu dává cyklizovaný produkt (90). Přeměna na amid (91) může být dosažena Weinrebovou reakcí methylchloraluminum amidem. Odstranění kyslíkové ochranné skupiny zdrojem fluoru, jako je TBAF a současná reakce výsledného aniontu s ethyl-bromacetátem dává ester (92). Deprotekce esteru přináší požadovanou kyselinu (93).
Sloučeniny, ve kterých Z představuje aromatický nebo heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, mohou být připraveny, jak je popsáno ve Schématech V(a)-(e) uvedených níže.
Schéma V(a) ch3o
R3 (a)
NH,
X
a) Pd(OAc)2
b) BrCN (180)
Substituovaný haloanilin (180) se kondenzuje s N-benzyl-3piperidonem pro získání enaminu (181). Uzavření kruhu se dosáhne zpracováním (181) octanem paladnatým a výsledný produkt se přemění na (182) zpracováním kyanogenbromidem. Alkylace « » • 9
«»»· · *· ·· ·* ♦ · (182) se provádí zpracováním vhodným alkylbromidem použitím hydridu sodného jako báze. Hydrolýza tohoto N-alkylovaného produktu s bázickým peroxidem vodíku za standardních podmínek poskytne (183). Demethylace (183) se provádí zpracováním bromidem boritým v methylenchloridu. Výsledný fenol (184) se přemění standardní sekvencí O-alkylace methyl-bromacetátem v přítomnosti báze a hydrolýzou hydroxidem pro získání meziproduktové soli, která se potom protonuje ve vodné kyselině pro získání požadovaného δ-karbolinu (185).
Schéma V(b)
TBSO
>-
(104)
X představuje atom halogenu,
R má význam, jaký byl definován ve Schématu III(b), a
R3(al má význam definovaný ve Schématu I(a).
Keten acetal (81), připravený jak bylo popsáno ve Schématu IV(c), se nechá reagovat s benzylbis(methoxymethyl)aminem v přítomnosti chloridu zinečnatého a tím se dostane tetrahydrobeta-karbolin (100).
Zpracování (100) hydroxidem lithným, neutralizace kyselinou chlorovodíkovou a následné zpracování ethylaluminum dichloridem a čpavkem přinese desilylovaný amid (101), kde R20 představuje atom vodíku, který může být alkylován například ethylbromacetátem a tím se dostane ester (102).
Alternativně zpracování (100) vhodným Weinrebovým reagentem přinese amid (101) (R20 je 1-butyldimethylsilyl), který se desilyluje tetra-n-butylamonium fluoridem a alkyluje například ethyl-bromacetátem a tím se dostane ester (102). Hydroxidem lithný mediovaná hydrolýza dává kyselinu (103), která může být hydrogenována na vhodném katalyzátoru a tím se dostane tetrahydro-beta-karbolin (104). Sloučenina (104) může zase být aromatizována zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu s paládiem na uhlí pro získání beta-karbolinu (105).
♦ · · · ···· —70“· * · ·· i ···· · ·· *♦
Schéma V(c)
TBSO
(78)
1) n-BuLi
2) CO,
H 3}£.-BuLí p 1(»i
H 45
TBSO ,1(.|
EtOH/X ,
Λ J I* (111)
TBSO
2)LiAlH,
TBSO.
,l(í>
COOCH,
tll3) CHjlf (112)
O. ,NH ,K.i
(115) CH,R* (116) CHjR1 Ca >NH,
R i (. I
tll7) ČHjR*
X představuje atom halogenu,
R má význam, jaký byl definován ve Schématu III(b); a R1(al má význam definovaný ve Schématu I (a) .
V reakci, prováděné v jedné reakční nádobě, se indol (78) postupně zpracovává jedním ekvivalentem n-butyliithia, plynným oxidem uhličitým, jedním ekvivalentem terč.-butyllithia a 1dimethylamino-2-nitroethenem a tím se dostane (110). Nitroalken(110) se redukuje hydridem hlinito-lithným na amin (111), který se cyklizuje methyl glyoxylátem (Ref. 9) v ethanolu, zahřívaném na teplotu zpětného toku a tím se dostane tetrahydrokarbolin (112). Alkylace obou dusíkových atomů (112) vede k meziproduktu (113), který se zpracovává vhodným Weinrebovým reagentem pro získání amidu (114). Fluoridově podporovaná desilylace a alkylace například ethyl-jodoacetátem dá ester (115), který může být hydrogenován na vhodném katalyzátoru a hydrolyzován bází a tím se dostane kyselina (116). Aromatizace (116) na karbolin (117) se dosáhne zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu v přítomnosti paladia na uhlí.
Reference 9:
Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G. A convenient preparation of methyl a ethyl glyoxylate, Synthesis, 1912,5445.
Schéma V(d)
1) TBSCl/imida2ol
2) H,/PTO2
CN nebo LiAlH,
OTBS 'V o
om,
EtOK/Δ (203) CH,R4
1) Boc,0/Et,N
2) MeAlClNH,
R3(al má význam definovaný ve Schématu I(a)
Schématu III(b).
X představuje atom halogenu, a R má význam, jaký byl definován ve
1,3-Cyklohexadion (15) se alkyluje 1,3-dichloracetonem a tím se dostane chloride (200), který reaguje s kyanidem sodným pro získání nitrilu (201). Cyklizace například benzylaminem dává pyrrol (202), který se potom aromatizuje zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu pro získání indolu (203) . Ochrana fenolu terč.-butyldimethylsilylchloridem, následovaná redukcí acetonitrilového postranního řetězce použitím hydridu hlinitolithného nebo vodíkem oxidem platiny dává amin (204). Cyklizace methyl-glyoxylátem v ethanolu, zahřívaném na teplotu zpětného toku, dává tetrahydrokarbolin (205), který se zpracovává diterc.-butyldikarbonátem a triethylaminem následovaným vhodným Weinrebovým reagentem pro získání amidu (206). Fluoridově podporovaná desilylace, alkylace ethyl-jodoacetátem a kyselou hydrolýzou dává kyselinu (207), která může být aromatizována zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu nebo některým dalším vhodným rozpouštědlem s vysokou teplotou varu pro získání sloučeniny(208 ) .
«0 0 00 00 00 00 »00 000 000« 000 0 0000 0 00 <
- 74 - .* ··:·
Schéma V (e)
1)LÍA1H,
3)TBSC1/imidazol jmX Á. 21Acetanhydrid/ N, pyridin
1) CHjNO3/EtOH/KOH
(123)
OTBS
OTB S , 3 (·)
COOEt (129) • ·
J («)
MeAlCINHj {
(133)
(143 ) • 4 ** ·♦ • 4 4 444 «4 • 4 4 *4 4 • * · » 44 «44 44« • · · 4 4 4 ♦4 44 44 «4
Komerčně dostupná kyselina (121) se redukuje hydridem hlinitolithným, oxiduje pyridinium chlorchromátem a silyluje terc.butyldimethylsilylchloridem a tím se dostane (122). Zpracování azidem sodným poskytne azid (123), který reaguje s nitromethanem a hydroxidem draselným v ethanolu, následuje zpracování acetanhydridem a pyridinem a tím se dostane nitroolefin (124) . Zahřívání v xylen indukuje cyklizaci a vytvoří indol (125). Alkylace například benzyljodidem a hydridem sodným dá sloučeninu (126), která je hydrogenována v přítomnosti paladia na uhlí a tím se dostane amin (127) . Acylace kyselým chloridem komerčně dostupného monoethylesteru oxaloctové kyseliny dává sloučeninu (128), která je tepelně cyklizována na laktam (129). Selektivní redukce karbonylu laktamu může být provedena zpracováním NaBlUSs pro získání aminu (130).
Ochrana aminu (130) di-terc.-butyldikarbonátem a pyridinem vytvoří (131), která se přemění prostřednictvím vhodného Weinrebova reagentu na amid (132). Fluoridově podporovaná desilylace, alkylace například ethyl-jodoacetátem a uhličitanem draselným, bázická hydrolýza a kyselá hydrolýza vytvoří tetrahydro-alfa-karbolin (133).
Alternativně může být amin (130) aromatizován zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu nebo některém dalším vhodném rozpouštědle s vysokou teplotou varu a tím se dostane alfakarbolin (141), který se přemění prostřednictvím vhodného Weinrebova reagentu na amid (142). Fluoridově podporovaná desilylace, alkylace ethyl-jodoacetátem a uhličitanem draselným a bázická hydrolýza způsobem popsaným výše dává alfa-karbolin (143) .
• · · ·
Reverzní indoly, to jest sloučeniny ve kterých B představuje atom uhlíku a D atom dusíku mohou být připraveny tak, jak je popsáno ve Schématu VI níže.
Schéma VI
(209}
NaH
DMF
ButjSnH or AlClj
Arylové hydraziny (209) se kondenzují se substituovanými propionaldehydy pro vytvoření hydrazonů, které se cyklizuji na indoly (210) zpracováním chloridem fosforitým při teplotě okolí (Ref 1). Indoly se N-alkylují reakční bází jako je hydrid sodný a alfa-bromester a tím se dostanou indoly (211), které se cyklizuji na tetrahydrokarbazoly (212) Lewisovými kyselinami (například chloridem hlinitým) nebo radikálovými iniciátory (například tributylcín hydridem). Sloučeniny (212) mohou být přeměněny na karbazoly způsoby podle Schématu III.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje pyridyl, mohou být připraveny jak bylo popsáno ve Schématu VIII uvedeném dále.
« «
Schéma VIII(a)
NH, (158)
Ν' l , ch2r
R má význam, jaký byl definován ve Schématu III(b) a
X představuje atom halogenu.
Komerčně dostupný 4-karbomethoxyindol (150) například s benzyljodidem a bází jako je hydrid sodný umožňují získání indolu (151). Acylace acylchloridem N-ftaloylglycinu, katalyzovaná Lewisovou kyselinou jako je chlorid cíničitý, dává meziprodukt (152), který může být deprotektován a tím se dostane amin (153) zpracováním hydrazinem v ethanolu zahřívaném na teplotu zpětného toku. Pictet-Spengierova cyklizace (153) s formaldehydem dává sloučeninu (154), která se potom aromatizuje zahříváním na teplotu zpětného toku v karbitolu nebo některém dalším vhodném rozpouštědle s vysokou teplotou varu. Výsledný beta-karbolin (155) se zpracovává vhodným Weinrebovým reagentem pro získání amidu (156), který se alkyluje například ethylbromacetátem a tím se získá sloučenina (157), která se saponifikuje a tím se dostane beta-karbolin (158).
- 81 Schéma VIII(b)
1) 3 ekv.F t-BuLi
2) CO,
3) 1ekv.n-BuLi
->.
<)Mi,N
5, H*/teplo
0,N
COOH
CH.OH/H· (161)
X představuje atom halogenu a
R má význam, jaký byl definován ve Schématu III(b).
·
Komerčně dostupný 4-chlorindol (160) se zpracovává 3 ekvivalenty terč.-butyllithia, následovaného oxidem uhličitým, 1 ekvivalentem n-butyllithia, l-dimethylamino-2-nitroethenem a a kyselinou pro získání karboxylové kyseliny (161),která může být esterifikována a tím se dostane produkt (162). Alkylace v poloze 1, následovaná hydrogenací dává aminoethyl indol (164). Cyklizace fosgenem na (165), následovaná aromatizací dává karbolin (166). Zpracování (166) vhodným Weinrebovým reagentem dává amid (167), který může být alkylován například ethylbromacetátem a saponifikován hydroxidem sodným a tím se dostane karbolin (168).
Schéma VIII(c)
CO,CH,
Pd<Ph.,P) HMPA Ref:1
NPG m or
NaH, Cul HMPA Ref;2 ,3 1*1 ,31*)
ídeprotekt.
2)Pd(C)
NPG karbitol
NaH
XR
Í174) CHjR<
íl75> ČH,r'
<177> CH.R«
R3(al má význam definovaný ve Schématu I(a), X představuje atom halogenu, a R je definován ve Schématu III(b).
1,3-dionové struktury (170) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů. Příprava anilinových derivátů (25) (X = Ci, Br nebo I) je popsána ve Schématu III (c) uvedeném výše. Amino skupina sloučeniny(170) se chrání vhodnou ochrannou skupinou, jako je karboethoxyl, benzyl, CBZ nebo BOC ochranná skupina a podobně.
Dion (170) a anilinový derivát (25) se kondenzují postupem podle obecného způsobu, který popsal Chen a kol., (Ref 10) nebo Yang a kol., (Ref 11), s použitím nebo bez použití neinterferujícího rozpouštědla, jako je methanol, toluen nebo methylenchlorid, s použitím nebo bez použití kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová, s použitím nebo bez použití N-chiorsukcinimidu a dimethylsulfidu a tím se získá kopulovaný produkt (172).
Sloučenina (171) se cyklizuje za bázických podmínek měďnou solí v inertním rozpouštědle postupem podle obecného způsobu, který popsal Yang a kol., (Ref 8). Derivát (171) se zpracovává bází, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je HMPA, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C. Měďná sůl, jako je jodid měďný, se přidá a výsledná směs se míchá při teplotě v rozmezí od 25 do 150 °C po 1 až 48 hodin a to poskytne sloučeninu (173).
Sloučenina (171) může také být cyklizována postupem podle obecného způsobu, který popsal Chen a kol., (Ref 10). Derivát (171) se zpracovává bází jako je hydrogenuhličitan sodný a paladiovým katalyzátorem jako je Pd(PPh3)4, v inertním rozpouštědle, jako je HMPA, při teplotě v rozmezí od 25 do 150 °C a to poskytne sloučeninu (172).
Sloučenina (172) se N-alkyluje vhodně substituovaným benzylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v neinterferujícím rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a to poskytne keton (173) . Dusíková ochranná skupina sloučeniny (172) se odstraní za standardních podmínek a výsledný keton se dehydrogenuje zpracováním paladiem na uhlí v neinterferujícím rozpouštědle, jako je karbitol nebo cymen, čímž se získá fenolový derivát (174) .
Ester (174) se přemění na odpovídající amid (175) za standardních podmínek s čpavkem nebo amoniovou solí jako je octan amonný, v inertním rozpouštědle jako je voda nebo alkohol nebo s MeClAlNH2 v inertním rozpouštědle jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 110 °C. Alkylace fenolového kyslíku sloučeniny 38 vhodným haloesterem jako je methyl-bromacetát, v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo sodný, v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid poskytne ester-amid (176). Další halogenestery, jako je ethyl-bromacetát, propyl-bromacetát, butyí-bromacetát a podobně mohou také být použity pro přípravu odpovídajících esterů.
Saponifikace sloučeniny (176) hydroxidem sodným v inertním rozpouštědle jako je methanol-voda, dává (177). Meziprodukty a konečné produkty mohou být isolovány a čištěny pomocí konvenčních technik jako je chromatografie nebo rekrystalizace. Regioisomerické produkty a meziprodukty mohou být separovány standardními způsoby jako je rekrystalizace nebo chromát ogra f i e.
• · « ·
Reference:
10) L.-C. Chen et al., Synthesis 385 (1995)
11) S.-C. Yang et al., Heterocykles, 32,2399 (1991)
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Příklady jsou pouze ilustrativní a není jejich cílem omezit rozsah předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.
Příklad 1
Příprava 9-benzyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamidu.
A. Příprava hydrazidu 9-benzyl-6-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylově kyseliny.
Sloučenina (5) (R2 = 6-MeO, R3<a) = H, R4 = fenyl) byla připravena způsobem, který je popsán v článku Julia, M. a Lenzi, J. Bull. Soc. Chim: France, 1962,2262-2263. Ekvimolárni množství N-benzyl-para-anisidinu (3) a ethyl-3-brom-2cyklohexanonkarboxylátu (Sheehan, J. a Mumaw, C.E., J. Am. Chem. Soc., 1950,72,2127-2129) byla rozpuštěna v dimethylformamidu a míchána v přítomnost přebytku hydrogenuhličitanu sodného po pět dní a tím se dostal ethyl 3N-benzyl-4-methoxyanilino-2-cyklohexanonkarboxylát (4), který byl zpracován chloridem zinečnatým při zahřívání na teplotu zpětného toku benzenu a tím se dostala sloučenina (5) (R2 = 6MeO R3 = H) . Roztok 0,5 g sloučeniny (5) a 2-3 ml hydrazinhydrátu v 30 ml ethanolu byl zahříván na teplotu • · ·# «4
zpětného toku po dobu 66 hodin, ochlazen a filtrován a tím se získala sloučenina z podnázvu, 405 mg, 80%.
Teplota tání 185-187 °C.
Elementární analýza pro C21H23N3O2:
Vypočteno: C 72,18; H 6,63; N 12,02
Nalezeno: C 71,90; H 6,68; N 11,87.
B. Příprava 9-benzyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid.
Směs 0,3 g sloučeniny z části A výše, 2-3 g Raney niklu jako katalyzátoru a 100 ml ethanolu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin, ochlazeno a roztok byl dekantován a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-3% methanol a tím se dostala sloučenina z názvu, 220 mg, 80%.
Teplota tání 154-156 °C/diethylether.
Elementární analýza pro C21H22N2O2 :
Vypočteno: C 75,42; H 6,63; N 8,38
Nalezeno: C 75,58; H 6,62; N 8,24.
Příklad 2
Příprava 4-[(9-benzyl-4-karbamoyl-l, 2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]máselné kyseliny
Roztok 280 mg sloučeniny (7) (R2 = 6-MeO, R3 = H, R4 = fenyl) v 25 ml dichlormethanu byl zpracován 3 ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 2,75 hodin, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku a tím se dostalo 290 mg surové sloučeniny (7) (R2 = 6-OH, R3 =
H) , která byla rozpuštěna v 10 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ♦ 4 • V • » • »** • * • * » « *
dimethylsulfoxidu a zpracována 40 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 10 minut a potom 0,15 ml ethyl 4brombutyrátu po dobu 1,75 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem a vodou a organická fáze byla promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/0-2% methanol a tím se dostalo 340 mg sloučeniny (9) (R2 = -O (CH2) ^CC^Et, R3 = H) , která byla rozpuštěna v 25 ml ethanolu obsahujícím 2-3 ml 2N hydroxidu sodného a míchána 4,25 hodin, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu, 300 mg, 90%.
Teplota tání 199-200 °C.
Elementární analýza pro C24H26N2O4:
Vypočteno: C 70,92; H 6,45; N 6,89
Nalezeno: C 70,63; H 6,49; N 6,87
Příklad 3
Příprava 3-[(9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy] propylfosfonové kyseliny, dihydrátu
A. Příprava dimethyl-3-[{9-benzyl-4-karbamoyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy] propylfosfonové kyseliny.
Roztok 840 mg sloučeniny (7) (R2 (a) = OH, R3 = H) (připravena jako v příkladu 2) v 20 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dimethylsulfoxidu byl zpracován 120 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 10 minut a potom 700 mg dirnethyl 3brompropylfosfonátu po dobu 5 hodin. Roztok byl zředěn vodou a ethylacetátem. Organická fáze byla promývána vodou, promývána ·
*··* « *
14
4 « * * 44 • · » · <
• · 4 ·
solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 940 mg, 75%, amorfní pevná látka.
Elementární analýza pro C25H31N2O5P:
Vypočteno: C 63,82; H 6,64; N 5,95
Nalezeno: C 63,94; H 6,58; N 6,15
B. Roztok 450 mg sloučeniny z části A a 1,5 ml trimethylsilylbromidu v 25 ml dichlormethanu byl míchán po dobu 16 hodin a potom odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 25 ml methanolu, mícháno po dobu 2,5 hodin, odpařeno za sníženého tlaku a krystalizováno ze směs ethylacetátu a methanolu a tím se získala sloučenina z názvu, 325 mg, 78%.
Teplota tání 200-201 qC.
Elementární analýza pro C23H27N2O5P . 2H2O:
Vypočteno: C 57,73; H 6,53; N 5,86
Nalezeno: C 57,51; H 5,94; N 6,00
Příklad 4
Příprava 2-[(9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol6-yl)oxy]methylbenzoové kyseliny, hydrátu
A. Příprava methyl 2-[(9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]methylbenzoátu.
Roztok 700 mg sloučeniny (7) (R2(a) = OH, R3 = H, R4 - fenyl) (připravena jako v příkladu 2) v 20 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dimethylsulfoxidu byl zpracován 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 10 minut a potom 575 mg methyl-2brommethylbenzoátu po dobu 2,5 hodin. Roztok byl zředěn vodou a ethylacetátem. Organická fáze byla promývána vodou, promývána a ♦
solankou a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/0-2% methanol a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 840 mg, 90%.
Teplota tání 119-120 °C/Et2O.
Elementární analýza pro C29H2BN2O4 :
Vypočteno; C 74,34; H 6,02; N 5,98
Nalezeno: C 74,22; H 6,03; N 5,70
B. Příprava 2-[(9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]methylbenzoové kyseliny, hydrátu. Roztok 670 mg sloučeniny z části A a 5 ml 2N hydroxid sodný v 100 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu byl míchán po dobu 16, 5 hodin, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/2-4% methanol a tím se získala sloučenina z názvu, 230 mg, 34%, amorfní pevná látka.
Elementární analýza pro Ο29Η26Ν2Ο4 . H2O:
Vypočteno: C 71,17; H 5,97; N 5,93
Nalezeno: C 71,31; H 5,68; N 5,65
Příklad 5
Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylové kyseliny, hydrazidu
A. Příprava N-benzyl-3,5-dimethoxyanilinu.
Roztok 259 g (0,163 mol) 3,5-dimethoxyanilinu a 18,3 ml (0,18 mol) benzaldehydu v 300 ml methanolu byl ochlazen v ledové vodě a zpracován 10,39 g (0,18 mol) kyanoborhydridu sodného po v · « * · * * * * · • ♦ * * · · · · * · · · • I·*· * * « · ♦ 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
99 9 · »· 4· · * »· částech. Roztok byl míchán a ochlazen po dobu 3 hodiny, zpracován 1-29 g borhydridu sodného po dobu 30 minut, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/15-70% ether a tím se dostal 9benzyl-3,5-dimethoxyanilin, 28,09 g, 71% ve formě oleje. Elementární analýza pro C15H17NO2:
Vypočteno: C 74,05; H 7,04; N 5,76
Nalezeno: C 74,30; H 7,12; N 5,70
B. Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol4-karboxylové kyseliny, hydrazidu.
Roztok 9,72 g sloučeniny z části A a 4,98 g 2-karbethoxy-6bromcyklohexanonu (J.Sheehan a C.E.Mumaw, J.Am.Chem.Soc., 72,2127-2129, (1950)) v 125 ml benzenu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin, ochlazen, filtrován a odpařen za sníženého tlaku. Residuum (12 g) a 10 g chloridu zinečnatého byly zahříván na teplotu zpětného toku v 250 ml benzenu po dobu 6 hodin, ochlazeny a odpařeny za sníženého tlaku. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, promýváno IN kyselinou chlorovodíkovou, promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem toluen/0-5% ethylacetát a tím se dostala sloučenina (5) (R2 = 5-MeO, R3 = 7-MeO, pý = fenyl), 1,88 g, která byla rozpuštěna v 100 ml ethanolu obsahujícím 10 ml hydrazinhydrátu a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 dní, ochlazena, roztok dekantován, zředěn ethylacetátem, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu, 1,19 g,
60% .
Teplota tání 189-190 °C/CH2Cl2-EtOH.
Elementární analýza pro C22H2sN3O3:
Vypočteno: C 69,64; H 6,64; N 11,07
Nalezeno: C 69,59; H 6,74; N 10,84
Příklad 6
Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamidu
Směs 980 mg sloučeniny z příkladu 5,2 g Raney niklu jako katalyzátoru, 1-2 ml hydrazinhydrátu a 125 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku 1 hodin, roztok dekantován, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-3% methanol a tím se získala sloučenina z názvu, 820 mg, 84%.
Teplota tání 190-192 °C/EtOH.
Elementární analýza pro C22H24N2O3:
Vypočteno: C 72,51; H 6,64; N 7,69
Nalezeno: C 71,88; H 6,89; N 7,81
Příklad 7
Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny, sodné soli
A. Příprava 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4tet rahydrokarbazol-4-karboxamid.
Roztok 1,759 g (4,8 mmol) sloučeniny z příkladu 6 v 50 ml dimethylformamidu byl smíchán s roztokem thioethoxídu sodného (13,5 mmol·) v 75 ml dimethylformamidu a potom zahříván na
teplotu 100 °C po dobu 21 hodin. Směs byla ochlazena, zředěna vodou, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/0-4% methanol a tím se získal produkt z podnázvu, 825 mg, 50%.
Teplota tání 225-7 °C/ethanol.
Elementární analýza pro C21H22N2O3:
Vypočteno: C 71,98; H 6,33; N 7,99
Nalezeno: C 71,71; H 6,37; N 7,72
B. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, ethylesteru.
Roztok 700 mg (2,0 mmol) produktu z části A v 70 ml dimethylformamidu a 15 ml tetrahydrofuranu byl zpracován 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 2,5 mmol) po dobu 10 minut a potom 0,3 ml (2,7 mmol) ethyl-bromacetátu po dobu 3 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-2% methanol a tím se dostal produkt z podnázvu, 670 mg, 77%.
Teplota tání 167-169 °C/ether.
Elementární analýza pro C25H28N20s:
Vypočteno: C 68,79; H 6,47; N 6,42
Nalezeno: C 69,57; H 6,39; N 5,77
C. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny.
·«· 44 4* «4 44
444 4 4 · 4444
- 94 - 4*Í4Í4 · I I I’*4 4 4 4444 « 4
444* * ·* · » · · 44
Suspenze 650 mg produktu z části B v 20 ml tetrahydrofuranu a 70 ml ethanolu byl zpracován 5 ml 2N hydroxidu sodného a výsledný roztok byl míchán po dobu 15,5 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem a vodou a okyselen kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným, koncentrována za sníženého tlaku a filtrována a tím se dostal produkt z názvu, 540 mg, 87%.
Teplota tání 251-254 °C.
Elementární analýza pro C23H24N2O5:
Vypočteno: C 67,63; H 5,92; N 6,86
Nalezeno: C 67,73; H 5,74; N 6,82
D. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l,2,3, 4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, sodné soli
Suspenze 120 mg produktu z části C v 20 ml ethanolu byla zpracována 0,15 ml 2,0 N hydroxidu sodného a zahřívána do rozpuštění. Výsledný roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, zředěn ethylacetátem a znovu koncentrován za sníženého tlaku a ponechán v klidu přes noc. Přecipitát byl filtrován a sušen na vzduchu a tím se získal produkt z názvu ve formě amorfní pevné látky, 80 mg, 63%.
Elementární analýza pro C23H23NaN2O5,0 . 4H2O:
Vypočteno: C 63,18; H 5,39; N 6,40
Nalezeno: C 63,31; H 5,48; N 6,25
Příklad 8
Příprava 3-[(2-benzyl-4-karbamoyl-7-n-oktyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]propylfosfonové kyseliny dihydráf
A. Příprava ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-n-okty1 -1,2,3,4Letrahydrokarbazol-4-karboxylátu.
* 0 ·
Směs 1,3 g 9-benzyl-4-methoxy-5-n-oktylanilinu (3) (připraven způsobem podle Příkladu 9, část A, heptyltrifenylfosfonium bromid),1,0 g bromcyklohexanonu, 675 mg hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml dimethylformamidu byla míchán po dobu 5 dní, zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum a 10 g chloridu zinečnatého v 250 ml benzenu byly zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, ochlazeny, zředěny ethylacetátem, promývány v kyselině chlorovodíkové, promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/10-15% diethylether a tím se dostala používajíce n2-karbethoxy-6sloučenina (5) (R2 = 6-MeO RJa = 7-n-oktyl R4 = fenyl), 930 mg, která byla rozpuštěna v 30 ml benzenu a zpracována 15 ml 0, 67M roztoku methyl chloraluminum amidu při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin, ochlazena, dekomponována ledem a IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 795 mg, 91 %.
Teplota tání 131-133 °C/Et2O. Elementární analýza pro C29H38N2O2; Vypočteno: C 77,97; H 8,58; N 6,27 Nalezeno: C 77,75; H 8,62; N 5,99
B. Příprava 9-benzyl-6-hydroxy-7-n-oktyl-1,2, 3, 4tetrahydrokarba zol-4-karboxamidu.
Roztok 770 mg sloučeniny z části A v 75 ml dichlormethanu byl zpracován 10 ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 1,75 hodin a potom dekomponován ledem a IN kyselinou
chlorovodíkovou. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-3% methanol a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 360 mg, 47%.
Teplota tání 223-225 °C.
Elementární analýza pro C28H36N2O2:
Vypočteno: C 77,74; H 8,39; N 6,48
Nalezeno: C 77,97; H 8,45; N 6,40
C. Příprava 3-[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-n-oktyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl}oxy]propylfosfonové kyseliny, dihydrátu.
Roztok 360 mg sloučeniny z části B v 10 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dimethylformamidu byl zpracován 40 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 15 minut a potom 230 mg dimethyl 3-brompropylfosfonátu po dobu 4 hodiny, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-5% methanol a tím se dostala sloučenina (9) (R2 = 6-(MeO)2P = O(CH2)3 R3 = 7-noktyl, R4 = fenyl), 290 mg, která byla rozpuštěna v 30 ml dichlormethanu a 1 ml trimethylsilyl bromidu, míchána po dobu 20 hodin, odpařena za sníženého tlaku, rozpuštěna v 30 ml methanolu, míchána 2,25 hodin, odpařena za sníženého tlaku a krystalizována z směs benzenu-methanol-diethylether, a tím se získala sloučenina z názvu, 185 mg, 67%.
Teplota tání 160-162 °C.
Elementární analýza pro C3iH43N2C>5p . 2HjO:
Vypočteno: C 63,03; H 8,02; N 4,74 • w
Nalezeno: C 63,18; H 7,53; N 4,93
Příklad 9
Příprava 4-[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]máselné kyseliny
A. Příprava benzyl 9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu.
Suspenze 22 g (0,13 mol) 5-nitrosalicaldehydu, 10 ml (0,16 mol) methyl j odidu, 28 g (0,2 mol) uhličitanu draselného, 75 ml dimethylsulfoxidu a 125 ml 2-butanonu byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, ochlazena, zředěna ethylacetatem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným,a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/10-50% ether a tím se dostala sloučenina (1) (R2 = 4-MeO
R3(a) = 3-CHO) , 15 g, 67%.
Suspenze 19,6 g (0,055 mol) methyltrifenylfosfonium bromidu v 300 ml tetrahydrofuranu byla ochlazen při teplotě -5 °C a zpracována pomalu pomocí 35 ml n-butyllithia (1,6M v hexanu, 0,055 mol). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs ponechána zahřát se na teplotu okolí v průběhu 45 minut. Roztok 9,1 g (0,050 mol) aldehydu, připravený výše, byl pomalu přidán do tohoto žlutého roztoku a míchán 2 hodiny, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/15-50% ether a tím se dostala sloučenina (1) (R2 = 4-MeO R3(d) = 3-CH2 = CH), 7,79 g, 86%.
• * ·
- 98 • ·
Tento produkt a 3 g 10% Pd/C v 200 ml ethanolu bylo mícháno za tlaku 1 atmosféry vodíku po dobu 6 hodin, filtrováno a odpařeno za sníženého tlaku a tím se dostala sloučenina (2) (R2 = 4-MeO R3(a) = 3_cpí3CH2) . Tento surový produkt a 5 ml benzaldehydu v 150 ml methanolu bylo mícháno při teplotě 0-5 °C, zatímco byl po částech přidáván 2,5 g kyanoborhydrid sodný. Po dalších 60 minut při této teplotě směs byla zředěna vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/515% ether a tím se dostal 9-benzyl-4-methoxy-5-ethylanilin, 6,09 g, 60%.
Směs 3,3 g 9-benzyl-4-methoxy-5-ethylanilinu, 3,7 g 2karbethoxy-6-bromcyklohexanonu, 1,3 g hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 5 dní, zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum a 10 g chloridu zinečnatého v 250 ml benzenu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 1,75 hodin, ochlazeno, zředěno ethylacetátem, promýváno IN kyselinou chlorovodíkovou, promýváno solankou, sušeno nad síranem sodným a odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/10-20% diethylether a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 2,69 g, 50%.
Teplota tání 85-86/EtOH.
Elementární analýza pro ϋ25Η29ΝΟ3:
Vypočteno: C 76,70; H 7,47; N 3,58
Nalezeno: C 77,00; H 7,56; N 3;69
B. Příprava 9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 2,6 g sloučeniny z části A v 75 ml benzenu a 30 ml 0, 67M methyl chloraluminum amidu v benzenu/toluenu byl zahříván na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin, ochlazen, dekomponován IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 2,29 g, 91%.
Teplota tání 168-169 °C/CH2Cl2-EtOH.
Elementární analýza pro C23H26N2O2:
Vypočteno: C 76,21; H 7,23; N 7,73
Nalezeno: C 76,55; H 7,74; N 6,84
C. Příprava 4-[(g-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]máselné kyseliny.
Roztok 2,1 g sloučeniny z části B v 150 ml dichlormethanu a 15 ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu byla míchána po dobu 2 hodiny, dekomponována ledem a vodou a organická fáze byla promýván solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostala sloučenina (7) (R2(al = 6-HO, R3 = 7-ethyl, R4 = fenyl), 1,69 g, 80%.
Teplota tání 255 °C dekompozice./methylenchlorid-ethanol.
Roztok 750 mg tohoto materiálu v 20 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dimethylformamidu byl zpracován 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 10 minut a potom 0,33 ml ethyl 4brombutyrátu po dobu 4,5 hodin, zředěn ethylacetátem, promýván vodou,promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-3% methanol a • · ·
100
4 4 · · 4 4 4 · *· 4
44444 4 4 4 *4 444 444
4 4444 « 4
444« · 4« 4« 4« 44 tím se dostala sloučenina (9) (R2 = 6-EtO2CCH2CH2CH2O, R3 = 7ethyl), 625 mg, 64%.
Teplota tání 134-136/ethylene chloride-ethanol
Sloučenina byla rozpuštěna v 10 ml tetrahydrofuranu a 40 ml ethanolu obsahujícím 3 ml 2N hydroxidu sodného a míchána po dobu 22 hodin. Roztok byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetatem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu, 410 mg, 73%.
Teplota tání 208-210 °C/CH2Cl2-EtOH.
Elementární analýza pro C26H30N2O4, 0.4H2O:
Vypočteno: C 64,05; H 7,15; N 5,54
Nalezeno: C 71,76; H 6,90; N 6,56
Příklad 10
Příprava 3-[(9-benzyl-4-karbamoy1-7-ethyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]propylfosfonové kyseliny
A. Příprava dimethyl 3-((9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy] propylfosfonátu.
Roztok 750 mg sloučeniny z příkladu 8 v 20 ml tetrahydrofuranu a 75 ml dimethylformamidu byl zpracováván 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) po dobu 10 minut a potom 510 mg dimethyl 3-brompropylfosfonátu po dobu 5,25 hodin, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsí methylenchlorid/1-5% methanol a tím se dostala sloučenina z podnázvu, 655 mg, 61%, amorfní pevná látka.
Elementární analýza pro C2/H35N?O5P:
101 * · · « ·
Vypočteno: C 64,12; H 7,15; N 5,54
Nalezeno: C 64,27; H 7,00; N 5,92
B. Příprava 3-[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]propylfosfonové kyseliny.
Roztok sloučeniny z částí A a 1 ml trimethylsilylbromidu v 30 ml dichlormethanu byl míchán 18 hodin, odpařen za sníženého tlaku, rozpuštěn v 25 ml methanolu, míchán 3,75 hodiny a koncentrován za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu, 475 mg, 80%,
Teplota tání 235-238 °C dekompozice.
Elementární analýza pro C25H31N2O5P:
Vypočteno: C 63,82; H 6,64; N 5,95
Nalezeno: C 63,56; H 6,62; N 6,07
Příklad 11
Příprava (S) -{ + } - 4-[(9-benzy1-4-karbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]máselné kyseliny
A. Příprava (S)-(-)-1-[(S)-(+)-9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-yl]karbony1-4-benzyl-2oxazolidinonu.
Roztok 8,9 g sloučeniny z příkladu 8, část A, v 25 ml tetrahydrofuranu, 150 ml ethanolu a 25 ml 5N hydroxidu sodného byl míchán po dobu 21 hodin, zředěn vodou, okyselen pomocí 5N kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostala odpovídající kyselina, 7,6 g, 92%, které byla suspendována v 200 ml dichlormethanu obsahujícího 0,5 ml dimethylformamidu a zpracovávána 2,2 ml oxalylchloridu po dobu 30 minut a potom fl flfl ·· · · ··
odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 100 ml tetrahydrofuranu a přidáno pomalu do roztoku připraveného přidáním 25 mmolů n-butyllithia do 25 mmolu (S)-(-)-4-benzyl2-oxazolidinonu v 150 ml tetrahydrofuranu při teplotě -75 °C. Po míchání po dobu 2 hodiny při této teplotě byl roztok zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexanu/15-60% etheru a tím se dostal první (S,S)-diastereomer, 3,39 g, 28%, následovaný 1,29 g, 11%, směsi a potom 3,39 g, 28%, (R,S)-diastereomeru.
Elementární analýza pro C33H34N2O4:
Vypočteno: C 75,84; H 6,56; N 5,36
Nalezeno: C 76,09; H 6,44; N 5,42
B. Příprava (S)-(+)-9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 3,29 g (6 mmol) sloučeniny z názvu z části A v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán do roztoku připraveného přidáním 60 mmolů n-butyllithia do 60 mmolu benzylalkoholu v 150 ml tetrahydrofuranu při teplotě -5 °C. Výsledný roztok byl míchán 20 minut, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/10-15% ether a tím se dostal benzylester karbazol-4-karboxylové kyseliny 2,59 g, 93%, který byl zpracován 4 ekvivalenty methylchloralumínum amidu v 100 ml benzenu při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin, ochlazen, dekomponován ledem-kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena
- 103
nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se získal produkt z podnázvu, 2,59 g, 100%.
Teplota tání 184-186 °C.
Rotace při 589 +39,7°.
Elementární analýza pro C23H26N2O2:
Vypočteno: C 76,21; H 7,23; N 7,73
Nalezeno: C 76,19; H 7,29; N 7,69
C. Příprava (S)-(+)-9-benzyl-6-hydroxy-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 2,4 g výše uvedeného 6-methoxy derivátu v 200 ml dichlormethanu byl zpracováván 20 ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 2,5 hodin, dekomponován ledem-vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku a tím se dostal 6-hydroxytetrahydrokarbazol,
2,2 g, 100%.
Teplota tání 240-242 °C/EtOH-CH2Cl2. Elementární analýza pro C22H24N2O2: Vypočteno: C 75,84; H 6,94; N 8,04 Nalezeno: C 76,01; H 7,18; N 8,13
D. Příprava (S)-(+)-ethyl 4-[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]butyrát.
Roztok 2,1 g (6 mmol) výše uvedeného 6-hydroxykarbazolu v 25 ml tetrahydrofuranu a 125 ml dimethylformamidu byl zpracováván 280 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 7 mmol) po dobu 5 minut a potom 1,0 ml (7 mmol) ethyl 4-brombutyrátu po dobu 1,5 hodin, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, Residuum bylo chromatografováno na
- 104 silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethan/0-5% methanol a tím se dostal produkt z podnázvu, 760 mg, 29%.
Teplota tání 188-190 °C/MeOH.
Rotace při 589 +32,2°.
Elementární analýza pro C28H34N2O4:
Vypočteno: C 72,70; H 7,41; N 6,06
Nalezeno: C 72,94; H 7,34; N 6,20
E. Příprava (S)-( + )-4-[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxyjmáselné kyseliny.
Roztok 635 mg výše uvedeného esteru a 250 mg hydroxidu lithného v 15 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu byl míchán 5 hodin, promýván etherem,okyselen pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z názvu, 260 mg, 44%.
Teplota tání 188-190 °C.
Rotace při 589 +22,8°.
Elementární analýza pro C26H30N2O4:
Vypočteno: C 71,87; H 6,96; N 6,45
Nalezeno: C 72,08; H 7,11; N 6,32
Příklad 12
Příprava 4-[9-benzyl-4-karbamoyl-7-(2-kyanoethyl)-1,2,3, 4tetrahydrokarbazol-6-yl]oxymáselné kyseliny
A. Příprava methyl 2-methoxy-5-nitrocinnamátu.
Roztok 11,0 g (0,06 mol) 2-methoxy-5-nitrobenzaldehydu a 23,1 g (0,07 mol) methyl trifenylfosforanyliden acetátu v 250 ml tetrahydrofuranu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu
1,5 hodin, ochlazen, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem.
** · « »
- 105
Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním dichlormethan a tím se dostal· produkt z podnázvu, 14,0 g, 97%.
Teplota tání 156-158 °C.
Elementární analýza pro C11.H11NO5:
Vypočteno: C 55,70; H 4,67; N 5,90
Nalezeno: C 55,92; H 4,64; N 6,01
B. Příprava ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-(3-amino-3-oxopropyl)1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu.
Směs 14 g výše uvedeného cinnamátu, 5 g 10% Pd/C, 100 ml tetrahydrofuranu a 150 ml ethanolu byla míchána za tlaku 1 atmosféry vodíku po dobu 14 hodin, filtrována a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal methyl 3-(2-methoxy-5aminofenyl)propionát, (2), 11,5 g, 94%, který byl rozpuštěn v
200 ml methanolu obsahujícího 7 ml benzaldehydu a ochlazen na 0-5 °C. Po přidání po částech 5 g kyanoborhydridu sodného byl roztok míchán po dobu 3 hodiny při této teplotě, dekomponován vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/10-25% ether a tím se dostal methyl
3-(9-benzyl-2-methoxy-5-aminofenyl)propionát, 11,4 g, 70%. Směs
4,5 g (15 mmol) tohoto materiálu, 5 g (20 mmol) 2-brom-6ethoxykarbonylcyklohexanonu, 2,5 g (30 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 75 ml dimethylformamidu byla míchán po čtyři dny, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum a 15 g chloridu zinečnatého v 300 ml· benzenu byly zahříván na teplotu zpětného toku s vodním ·« * ♦ · ♦ ···
- 106 separátorem po dobu 6 hodin, ochlazeny, zředěny ethylacetátem a míchán s kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexanu/0-25% etheru a tím se dostal ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-(2-methoxykarbonylethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylát, 3,0 g, 40%, který byl rozpuštěn v 90 ml benzenu a zpracováván 4 ekvivalenty methylchloraluminum amidu při teplotě 50 °C po dobu 3 hodiny, ochlazen, dekomponován ledem-kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-(3-amino-3oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylát, 1,97 g, 73%.
Teplota tání 125-130 °C,
Elementární analýza pro C24H27N3O3:
Vypočteno: C 71,87; H 6,96; N 6,45
Nalezeno: C 71,62; H 7,02; N 6,51
C. Příprava 9-benzyl-6-methoxy-7-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu a 9-benzyl-6-methoxy-7-(3amino-3-oxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu. Suspenze 2,09 g výše uvedeného esteru v 100 ml benzenu byla zahřívána na teplotu 50 °C s 4 ekvivalenty methylchloraluminum amidu po dobu 66 hodin, ochlazena, dekomponována ledemkyselinou chlorovodíkovou, protřepávána s ethylacetátem a filtrována a tím se dostal 9-benzyl-6-methoxy(3-amíno-3oxopropyl)-1,2,3,4-tet.rahydrokarbazol-4-karboxamíd, 380 mg, 21% .
Teplota tání 253-255 °C.
107
Elementární analýza pro C24H27N3O3:
Vypočteno: C 71,09; H 6,71; N 10,36
Nalezeno: C 70,85; H 6,83; N 10,20
Filtrát byl extrahován ethylacetátem a organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/2-7% methanolu a tím se dostal amid uvedený výše, 395 mg, 22% a produkt z podnázvu, 560 mg, 33%.
Teplota tání 177-180 °C/ether.
Elementární analýza pro C24H25N3O2:
Vypočteno: C 74,39; H 6,50; N 10,85
Nalezeno: C 72,55; H 6,50; N 10,09
D. Příprava 9-benzyl-6-hydroxy-7-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 500 mg produktu z části C a 10 ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu a 75 ml dichlormethanu byl míchán po dobu 45 hodin, dekomponován ledem-vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/2-5% methanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 225 mg, 47%.
Teplota tání 238-240 °C.
Elementární analýza pro C23H23N3O2:
Vypočteno: C 73,97; H 6,21; N 11,25
Nalezeno: C 73,74; H 6,29; N 11,48
E. Příprava ethyl 4-[9-benzyl-4-karboxamido-7-(2-kyanoethyl}1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-6-yl]oxybutyrátu.
- 108
Roztok 210 mg (0,6 mmol) výše uvedeného 6hydroxytetrahydrokarbazolu v 5 ml tetrahydroíuranu a 20 ml dimethylformamidu byl zpracováván 40 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 0,8 mmol) po dobu 5 minut a potom 0,1 ml (0,9 mmol) ethyl 4-brombutyrátu po dobu 2 hodiny, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/ 1-3% methanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 190 mg, 70%.
Teplota tání 122-124 °C/ether,
Elementární analýza pro C29H33N3O4:
Vypočteno: C 71,44; H 6,82; N 8,62
Nalezeno: C 71,51; H 6,77; N 8,38
F. Příprava [9-benzyl-4-karboxamido-7-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl] oxymáselné kyseliny.
Roztok 175 mg výše uvedeného esteru a 2 ml 2N hydroxidu sodného v 20 ml ethanolu byl míchán po dobu 15 hodin, zředěn pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a extrahován v ethylacetátu. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z názvu, 125 mg, 76%.
Teplota tání 184-192 °C.
Elementární analýza pro C27H29N3O4:
Vypočteno: C 70,57; H 6,36; N 9,14
Nalezeno: C 70,78; H 6,52; N 9,38
Příklad 13
Příprava 4-[9-benzyl-4-karboxamido-7-(2-fenylethyl)-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-6-yl]oxymáselné kyseliny
« ·
1« * • * · · • * · · * ·
109
A. Příprava 3-(2-fenylethenyl)-4-methoxy nitrobenzenu.
Suspenze 14,39 g (33 mmol) benzyltrifenylfosfonium bromidu v 200 ml tetrahydrofuranu byla ochlazen na -5 °C a zpracovávána pomalu 21 ml n-butyllithia (1,6M v hexanu; 34 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněn a směs míchána a ponechána zahřát se na teplotu okolí během 60 minut. Roztok 5,49 g (30 mmol) 2methoxy-5-nitrosalicaldehyd v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán rychle a po kapkách a potom míchán po dobu 2 hodiny, zředěn vodou, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexan/15-25% ether a tím se dostal produkt z podnázvu, 7,89 g,
93%
Teplota tání 109-111 °C/ether-hexan.
Elementární analýza pro C15H13NO3 :
Vypočteno: C 70,58; H 5,13; N 5,49
Nalezeno: C 70,82; H 5,17; N 5,60
B. Příprava N-benzyl-3-(2-fenylethyl)-4-methoxyanilinu.
Směs 7,89 g produktu z části A, 49 g 10% Pd/C, 25 ml tetrahydrofuranu a 175 ml ethanolu byla míchán za tlaku 1 atmosféry vodíku po dobu 6,5 hodin, filtrována a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 200 ml methanolu obsahujícího 3 ml benzaldehydu a ochlazeno na -5 °C. Po částech byl přidán kyanoborhydrid sodný (69 g) a roztok byl míchán a chlazen po dobu 3 hodiny, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem
110
·· «· • · ··· • · · * * «« ·· • · · · * · · « * · · #·· * I ·« «· hexanu/5-10% etheru a tím se dostal produkt z podnázvu, 4,89 g, 50% (dva kroky) ve formě oleje.
Elementární analýza pro C22H23NO:
Vypočteno: C 83,24; H 7,30; N 4,41 Nalezeno: C 83,53; H 7,30; N 4,69
C. Příprava N-benzyl-6-methoxy-7-(2-fenylethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Směs 1,69 g (5,0 mmol) produktu z části B, 1,59 g (6 mmol) ethyl 3-brom-2-cyklohexanonkarboxylátu, 1,09 g (12 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 6 dní, zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum a 3,59 g (30 mmol) chloridu zinečnatého v 250 ml benzenu byly zahřívány na teplotu zpětného toku s lapačem vody po dobu 6 hodin, ochlazeny, zředěny ethylacetátem a míchány s IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexanu/10-20% etheru a tím se dostal ethyl 9-benzyl-6-methoxy7- (2-fenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylát ve formě oleje, 910 mg, 39%, který byl rozpuštěn v 60 ml benzenu, smíchán s 10-15 ml 0, 67M roztoku methylchloraluminum amidu ve směsi 2:1 benzen:toluen a zahříván na teplotu 50 °C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena, dekomponována ledem-vodou a extrahována směsí 3:1 dichlormethan:isopropanol. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/1-2% methanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 630 mg, 76%,
- ]»ll » · · ·
Teplota tání 165-166 °C/ethanol.
Elementární analýza pro C29H30N2O2:
Vypočteno: C 79,42; H 6,90; N 6,39
Nalezeno: C 79,64; H 6,90; N 6,32
D. Příprava 9-benzyl-6-hydroxy-7-(2-fenylethyl)-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 610 mg produktu z části C v 100 ml dichlormethanu byl zpracován 5' ml 1M bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 4 hodiny, dekomponován ledem-vodou a extrahován směsí 3:1 dichlormethan:isopropanol. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z podnázvu, 580 mg, 100%.
Teplota tání 209-211 °C/ethanol.
Elementární analýza pro C28H28N2O2:
Vypočteno: C 78,84; H 7,09; N 6,57
Nalezeno: C 78,54; H 6,79; N 6,33
E. Příprava ethyl 4-[9-benzyl-4-karboxamido-7-(2-fenylethyl)1,2, 3,4-tetrahydrokarbazol-6-yl] oxymáselné kyseliny.
Roztok 560 mg (1,3 mmol) produktu z části D v 50 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu byl míchán s 60 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 1,5 mmol) po dobu 5 minut a potom s 0,2 ml (1,4 mmol) ethyl-4-brombutyrátu po dobu 3 hodiny, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/1-2 % methanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 535 mg, 75%.
Teplota tání 144-146 °C/ethanol.
Elementární analýza pro C34H3gN2C>4 :
Vypočteno: C 75,81; H 7,11; N 5,20
Nalezeno: C 75,71; H 7,10; N 5,12
E. Příprava 4-[9-benzyl-4-karboxamido-7-(2-fenylethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl] oxymáselné kyseliny.
Roztok 520 mg produktu z části E a 4 ml 2N hydroxidu sodného v 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml ethanolu byl míchán po dobu 16 hodin, zředěn ethylacetátem, okyselen kyselinou chlorovodíkovou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku a filtrován a tím se dostal produkt z názvu, 230 mg, 44%.
Teplota tání 202-205 “C.
Elementární analýza pro C32H34N2O4:
Vypočteno: C 75,27; H 6,71; N 5,49
Nalezeno: C 75,04; H 6,69; N 5,41
Příklad 14
Příprava 4-[9-benzyl-4-karboxamidokarbazol-6-yl] oxymáselné kyseliny
A. Příprava 9-benzyl-6-methoxykarbazol-4-karboxamidu.
Směs 2,5 g tetrahydrokarbazolu z Přikladu 1, část A a 5 g 5% Pd/C v 130 ml karbitolu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin, ochlazen a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo krystalizován z dichlormethanu-ethanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 1,1 g, 44%.
Teplota tání 226-226 °C.
Elementární analýza pro 02ΐΗ1θΝ2Ο2:
Vypočteno: C 76,34; H 5,49; N 8,48
Nalezeno: C 76,61; H 5,75; N 8,41
B. Příprava 9-benzyl-6-hydroxykarbazol-4-karboxamid.
Suspenze 1,0 g 6-methoxykarbazolu z části A, viz výše a 10 ml 1M bromidu boritého v 250 ml dichlormethanu byla míchána po dobu 2 hodiny, dekomponována ledem-vodou a extrahována směsí 3:1 dichlormethan:isopropanol. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z podnázvu, 1,09 g, 100%.
Teplota tání 246-248 °C.
Elementární analýza pro C2oHi6N202 - 0,3H2O:
Vypočteno: C 74,66; H 5,20; N 8,71
Nalezeno: C 74,46; H 5,19; N 8,45
C. Příprava 4-[9-benzyl-4-karboxamidokarbazol-6-yl]oxymáselné kyseliny.
Roztok 700 mg (2,2 mmol) výše uvedeného 6-hydroxykarbazolu v 25 ml tetrahydrofuranu a 75 ml dimethylformamidu byl zpracováván 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 2,5 mmol) po dobu 5 minut a potom 0,35 ml (2,5 mmol) ethyl 4-brombutyrátu po dobu 3 hodiny, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/0-3% methanolu a tím se dostal O-alkylovaný derivát, 700 mg, 74%, teplota tání 150-152 °C, který byl rozpuštěn v 75 ml ethanolu a 5 ml 2N hydroxidu sodného, míchán 16 hodin, okyselen pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z názvu, 475 mg, 72%.
Teplota tání 252-254 °C.
Elementární analýza pro C24H22N2O4:
Vypočteno: C 71,63; H 5,51; N 6,96
Nalezeno: C 71,39; H 5,66; N 6,72
Příklad 15
Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny.
Směs 430 mg produktu z Příkladu 7 část D, 2,09 g 5% Pd/C a 20 ml karbitolu byla zahřáta na teplotu zpětného toku a udržována na této teplotě po dobu 21 hodin, ochlazena a filtrována. Filtrát byl zředěn vodou, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a dobře extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s dichlormethanem a filtrováno pro odstranění pevného tetrahydrokarbazolu. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt z názvu, 125 mg, 31%.
Elementární analýza pro C23H20N2O5 . 0,4H2O:
Vypočteno: C 67,11; H 5,09; N 6,81
Nalezeno: C 67,25; H 5,19; N 6,75
Příklad 16
Příprava methyl [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5yl]oxyoctové kyseliny
A. Příprava 9-benzyl-4-karbamoyl-5,7-dimethoxykarbazolu Směs 2,09 g produktu z Příkladu, 6,29 g 5% Pd/C a 100 ml karbitolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 17 hodin, filtrována dokud ještě byla horká a pevná látka dobře promýván ethylacetátem. Sloučené filtráty byly promýván vodou, promýván solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z podnázvu, 1,49 g, 70%.
Teplota tání 240-243 °C.
Elementární analýza pro C22H2oN207 :
Vypočteno: C 73,32; H 5,59; N 7,77
Nalezeno: C 74,26; H 5,73; N 8,04
B. Příprava 9-benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-7-methoxykarbazolu Roztok 1,29 g (3,3 mmol) produktu z části A a 10 mmol ethanthiolátu sodného v 100 ml dimethylformamidu byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 42 hodin, ochlazen, zředěn vodou a pH bylo upraveno na hodnotu 5-6 kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu vymýváním ethylacetátem a tím se získal produkt, 550 mg, 48%.
Teplota tání 234-236 °C dekompozice.
Elementární analýza pro C2iHieN2O3:
Vypočteno: C 72,82; H 5,24; N 8,09
Nalezeno: C 72,54; H 5,19; N 8,04
C. Příprava methyl [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5yl]oxyoctové kyseliny.
Roztok 430 mg (1,2 mmol) produktu z části B v 40 ml dimethylformamidu a několika mililitrů tetrahydrofuranu byl zpracováván 60 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 1,5 mmol) po dobu 15 minut a potom 0,13 ml (1,4 mmol) methylbromacetátu po dobu 16 hodin, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethanu/ 1-3% methanolu a tím se získala sloučenina z názvu, 320 mg, 62%. Teplota tání 170-172 °C.
Elementární analýza pro C24H22N2O5:
Vypočteno: C 68,89; H 5,30; N 6,69
Nalezeno: C 68,64; H 5,41; N 6,57
D. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5yl]oxyoctové kyseliny, sodné soli
Do suspenze 60 mg {0,15 mmol) produktu z části C v 30 mg ethanolu bylo přidáno 0,075 ml 2,0 N hydroxidu sodného. Směs byla zahřívána do rozpuštění, ochlazena, koncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem, koncentrována za sníženého tlaku, ochlazena a filtrována a tím se získal produkt, amorfní pevná látka , 50 mg, 80%.
MS (FAB+) 427,2 :
MS (iontový spray) +Q1 405 5, -Q1 403,5
Příklad 17
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 1,47 g (4,19 mmol) produktu z Příkladu 7, část A v 146 ml dimethylformamidu a 31 ml tetrahydrofuranu byl zpracováván 210 mg hydrídu sodného (60% v minerálním oleji; 5,24 mmol) po dobu 10 minut a potom 0,39 ml (0,66 mmol) bromacetonitrilu po dobu 3,5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na siiikagelu s vymýváním gradientem od 0 do 4% methanolu v methylenchloridu a tím se dostal produkt z názvu, 1,34 g, 82%.
- 117, fl * fl
Elementární analýza pro C23H33N3O3:
Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79
Teorie: C 70,67; H 6,06; N 10,83
Příklad 18
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Díl sloučeniny z příkladu 17,0,45 g (1,16 mmol) byl zahříván s 5 ml tri-n-butylu v hydridu při teplotě 95 °C po dobu 1 hodinu. Reakční směs byla potom přidána do směsi 125 ml acetonitrilu, 25 ml tetrahydrofuranu a 50 ml kyseliny octové a míchána po dobu 2 hodiny. Směs byla extrahována 4 krát hexanem a residuum bylo odpařeno za sníženého tlaku. Krystalizace z acetonu a hexanu poskytla sloučeninu z názvu, 0,30 g, 60%.
Elementární analýza pro C23H2 . NsO3 :
Vypočteno: C 63,88; H 5,59; N 19,43
Teorie: C 64,06; H 5,64; N 19,28
Příklad 19
Příprava 2-[(2,9 bis-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrobeta-karbol-5-yl}oxy]octové kyseliny
A. Příprava 4-(terč.-butyldimethylsilyl)oxyindolu.
Imidazol (15,3 g, 225 mmol) byl přidán do roztoku 4hydroxy indolu (20 g, 150 mmol) v 300 ml bezvodého CH2CI2 při teplotě okolí. Výsledná směs byla zpracován terc.butyldimethylsilylchloridem (25 g, 165 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí byla reakční směs vlita do 300 ml vody. Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována CH2C12 (2 x 100 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušen nad síranem ne* :-=:.
« «
sodným, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku na černý olej. Surové residuum bylo čištěno na Prep 500 (silikagel; 0% až 5% ethylacetátu/hexany)a tím se získala sloučenina z názvu ve formě světle purpurové voskovité pevné látky v kvantitativním výtěžku.
MS (ion spray, NH4OAc) m/e [M+l]+ 248, [M-l]’ 246.
Elementární analýza pro Ci4H2iNOSi:
Vypočteno: C 67,96; H 8,55; N 5,66
Nalezeno: C 69,10; H 8,79; N 5,70
B. Příprava ethyl [4-(terč.-butyldimethylsilyl)oxyindole]-3octové kyseliny
Roztok indolu (78) (247 mg, 1,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) pod dusíkovou atmosférou byl ochlazen na -10 °C a potom bylo přidáno po kapkách stříkačkou v průběhu 30 vteřin n-butyllithium (0,625 ml, 1,00 mmol), 1,6 M v hexanech. Výsledný roztok byl míchán 15 minut s chloridem zinečnatým (1,0 ml, 1,0 mmol), 1 M v etheru, který byl přidán najednou v jedné dávce. Roztok byl míchán 2 hodin, zatímco se zahříval na teplotu okolí. Do tohoto roztoku byl přidán najednou ethyljodoacetát (0,118 ml, 1,00 mmol). Reakční směs ztmavla, ale zůstala čirá. Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno přímo na silikagelu (kolona 30 x 35 mm) s vymýváním methylenchloridem. Koncentrace odpovídajících frakcí dala 192 mg (57,8%) produktu z názvu ve formě bílé pevné látky.
MS (iontový spray, NH^OAc) m/e [M+l]+ 334, [M-l]' 332.
Elementární analýza pro C18H27NO3SÍ :
Vypočteno: C 64,86; H 8,11; N 4,20
Nalezeno: C 65,11; H 8,02; N 4,24
C. Příprava ethyl-[2,9-bis-benzyl-5-(terč.butyldimethylsiiyl) oxy-1,2,3, 4-tetrahydro-beta-karbolin] -4octové kyseliny
Roztok esteru (79) (5,08
15,2 mmol) bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C potom zpracován po kapkách bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu (32 ml,
Výsledný roztok byl míchán 10 minut a potom byl najednou přidán benzyljodid (3,32 g, 15,2 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna, směs zahřáta rychle na teplotu 0 °C, potom pomalu na teplotu okolí. Po míchání 75 minut při teplotě okolí směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo vyjmuto v ether a promýváno postupně 10% vodnou kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem
Etherický roztok byl sušen koncentrován za sníženého tlaku pomoci
0,5 M mmol).
hydrogenuhličitanu sodného, nad síranem hořečnatým a Residuum bylo čištěno na silikagelu (kolona 70 x 130 mm) s vymýváním 500 ml směsi 1:1 methylenchlorid/hexany, potom 500 ml methylenchloridu. Odpovídající frakce byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 5,90 g (91%) ethyl [l-benzyl-4-(terč.butyldimethylsilyl)oxyindole]-3-octové kyseliny ve formě hnědého oleje.
Benzylamin (2,14 g, 20,0 mmol) a paraformaldehyd (1,80 g, 120 mmol) byly sloučeny a zahřívány na teplotu zpětného toku v bezvodém methanolu (10 ml) po dobu 2 hodiny. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a sušena za sníženého tlaku po dobu 30 minut a tím se získal surový benzyl bis(methoxymethyl)amin ve formě vodnatého bílého oleje. Tento materiál byl používán okamžitě a bez čištění.
«4
4 4·
Do ochlazeného roztoku ethyl [ l-benzyl-4-(terč.butyldimethylsilyl)oxyindole]-3-octové kyseliny (190 mg, 0,45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán po kapkách stříkačkou bis(trimethylsilyl)amid draselný (0,98 ml, 0,49 mmol), 0,5 M v toluenu. Po míchání směsi 10 minut byl najednou přidán trimethylsilylchlorid (0,057 ml, 0,45 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno 30 minut za sníženého získal trímethylsilylketen acetal (81) .
(81) byl okamžitě rozpuštěn v tlaku a tím se Residuální keten acetal methylenchloridu (30 ml) přidán čerstvě do kterého byl připravený benzyl bis(methoxymethyl)amin (175 mg, 0,90 mmol). Směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a zpracována 1 M chloridem zinečnatým v etheru (0,9 ml, 0,9 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dalších 45 minut.
Směs byla promývana nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ponechána procházet přes vrstvu celitu s vymýváním směsí 1:4 ethylacetát/hexan. Požadované frakce byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a potom dále čištěny v SCX patrone (1 g, Varian) s methanolem a čpavek. Požadované frakce byly sloučeny, koncentrovány a nakonec čištěny na silikagelu s vymýváním methylenchloridem a tím se získalo 34 mg (14%) tricyklického indolu z názvu.
MS (iontový spray, NH^OAc) m/e [M+1]+ 555.
Elementární analýza pro C34H42N2O3Si :
Vypočteno: C 73,64; H 7,58; N 5,05
Nalezeno: C 73,42; H 7,61; N 5,15
D. Příprava ethyl 2-[(2,9-bis~benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydro-beta-karbol-5-yl)oxy]octové kyseliny ·* ·
Roztok 565 mg (1,02 mmol) sloučeniny z části C v 10 ml směsi 1:1 methanol/tetrahydrofuran byl zpracován 5 ml (5 mmol) 1 N hydroxidem lithným pod dusíkovou atmosférou. Směs byla rychle zahřátá, ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodiny a potom koncentrován za sníženého tlaku na zhruba 5 ml. pH roztoku bylo upraveno na přibližně 5 až 6 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Výsledný precipitát byl shromážděn a sušen a tím se získalo 430 mg (102%) hydroxykyseliny.
Tento produkt byl suspendován s hydroxybenzotriazolem (160 mg, 1,19 mmol) a hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (940 mg, 2,30 mmol) v 30 ml 1:1 směsi tetrahydrofuran/ methylenchlorid. Směs byla intenzivně míchána po dobu 10 minut, nasycena plynným čpavkem, intenzivně míchána po dobu 1 hodiny, potom koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo ponecháno procházet přes vrstvu silikagelu s ethylacetátem. Vymývací rozpouštědlo bylo odpařeno a tím se získalo 175 mg (43%) karboxamidu.
Tato sloučeninu byla rozpuštěna v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazena na teplotu -70 °C a zpracována 0,5 M bis(trimethylsilyl)amidem draselným v toluenu (0,85 ml, 0,425 mmol). Roztok byl míchán 10 minut a potom byl najednou přidán ethyl-bromacetát. Reakční směs byla míchána 6 hodin za zahřívání na teplotu okolí. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a residuum čištěno na silikagelu vymýváním ethylacetátem a tím se získalo 86 mg (41%) sloučeniny z názvu. MS (iontový spray, NH4OAc) m/e [M+l]* 498,
- 122· s:.
Elementární analýza pro C30H31N3O4:
Vypočteno: C 72,43; H 6,24; N 8,45
Nalezeno: C 72,54; H 6,36; N 8,64
E. Příprava 2-[(2,9-bis-benzyl-4-karbamoyl-1,2,3, 4-tetrahydrobeta-karbol-5-yl)oxy] kyseliny octové
Roztok sloučeniny z části D (78 mg, 0,16 mmol) v 2 ml 1:1 směsi tetrahydrofuran/methanol byl míchán s 1 M hydroxidem lithným (0,63 ml, 0,63 mmol) po dobu 3 hodiny.Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a tím se dostala bílá pevná látka. Pevná látka byla suspendována v 2 ml vody a pH bylo upraveno na hodnotu přibližně 5 až 6 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikla poněkud odlišná bílá pevná látka. Nová pevná látka byla shromážděna filtrací a sušena za sníženého tlaku a tím se získalo 68 mg (93%) sloučeniny z názvu.
MS (iontový spray, NH4OAc) m/e [M+l]. 470.
Elementární analýza pro C28H27N3O4 . 0,8 H2O:
Vypočteno: C 69,49; H 5,96; N 8,68
Nalezeno: C 69,50; H 5,64; N 8,54
Terapeutické použití tricyklických sloučenin
Předpokládá se, že sloučeniny popsané v předložené přihlášce vynálezu dosahují svého příznivého terapeutického účinku přímou inhibicí lidské sPLA2 a nikoliv působením jako antagonisté arachidonové kyseliny nebo dalších aktivních činidel, nacházejících se pod arachidonovou kyselinou v kaskádě arachidonové kyseliny, jako jsou 5-lipoxygenázy, cyklooxygenázy a podobně.
123/
Způsob podle předloženého vynálezu pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin zahrnuje kontakt sPLA2 s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (III) nebo její soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při způsobu léčení savce (například člověka) pro zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatických stavů, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy a revmatické artritidy; způsob přitom zahrnuje podávání savci sloučeniny obecného vzorce (III) v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinné množství je množství dostatečné pro inhibici SPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů. Terapeutické množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je třeba pro inhibici SPLA2 může být snadno určeno odebráním vzorků tělesné tekutiny a její analýzou na obsah sPLA2 konvenčními způsoby.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin jako je arachidonové kyselina. Výrazem inhibice se míní prevence nebo terapeuticky významné snížení uvolňování sPLA2 iniciovaných mastných kyselin použitím sloučenin podle předloženého vynálezu. Výrazem farmaceuticky přijatelný se míní že nosič, ředidlo nebo excipient musí být slučitelný s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivý jejich příj emci.
- 124
Obecně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu nejvýhoóněji podávány v dávkách, které obecně dovoluji dosáhnout efektivních výsledků, aniž by způsobovaly závažné vedlejší účinky a mohou být podávány buď jako jednotlivá jednotková dávka nebo, je-li to požadováno, může být dávka rozdělena do obvyklých částí, podávaných ve vhodných časových okamžicích během dne.
Specifické dávky sloučeniny podávané podle předloženého vynálezu pro dosaženi terapeutických nebo profylaktických účinků budou pochopitelně určeny konkrétními okolnostmi případu, které zahrnují například způsob podávání, věk, hmotnost a odezvu individuálního pacienta, stav který má být léčen a závažnost pacientových symptomů. Typické denní dávky budou obsahovat netoxické dávkové úrovně účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu od asi 0,01 mg/kg do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Farmaceutický přípravek je výhodně jednotková dávková forma. Jednotková dávková forma může být kapsle nebo tableta podaná jednotlivě nebo v libovolném počtu. Množství účinné složky v jednotkové dávce kompozice se může měnit nebo být nastaveno v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 miligramů nebo více v závislosti na konkrétním druhu léčení. Je zřejmé, že může být nutné provádět rutinní variace dávkování v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávkování také závisí na způsobu podávání.
Chronický stav znamená zhoršující se stav, kde je pozorován pomalý postup a dlouhé trvání. Jako takový je léčen poté, kdy byl diagnostikován a léčení pokračuje po dobu trvání nemoci.
Akutní stav je exacerbace o krátkém trvání, následovaná » * * « ·· *♦ obdobím ústupu symptomů sloučenina podávána po přerušeno, pokud symptomy
V případě akutní vypuknutí symptomů vymizí.
události a léčení je je
Pankreatitida, traumatický šok, bronchiální astma, alergická rinitida a revmatická artritida se mohou nacházet v akutním stavu nebo v chronickém stavu. Léčba těchto stavů tedy předpokládá jak léčbu akutní formy nemoci, tak i léčbu chronické formy. Na druhé straně septický šok a respiračmí distres jsou akutní stavy, které jsou léčeny poté, kdy jsou diagnostikovány.
Sloučenina může být podávána řadou způsobů, které zahrnují podávání cestou orální, aerosolovou, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny kombinací (například smísením) terapeuticky účinného množství sloučenin podle předloženého vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny známými způsoby použitím dobře známých a snadno dostupných složek.
Při vytváření kompozic předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo zředí nosičem nebo obalí nosičem, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum nebo může být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (s pevným nebo kapalným médiem) nebo mastí, které obsahují například až do 10% hmotnostních účinné sloučeniny. Sloučeniny podle · '
6 * ··* « ·* ·· ř · · » · · · C » · · 4 předloženého vynálezu jsou výhodně upraveny před použitím do formy farmaceutického přípravku.
Pro farmaceutické přípravky mohou být použity libovolné nosiče, které jsou známy z oboru. V takových přípravcích nosič může být pevná látka, kapalina nebo směs pevné látky a kapaliny. Přípravky v pevné formě zahrnuji prášky, tablety a kapsle. Pevný nosič se může skládat z jedné nebo více látek, které také mohou působit jako chuťová činidla, lubrifikanty, rozpouštěcí činidla, suspenzní činidla, vazebná činidla, činidla pro desintegraci tablet a obalovací látky.
Tablety pro orální podávání mohou obsahovat vhodné excipienty jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý spolu s desintegračními činidly, jako je kukuřice, škrob nebo kyselina alginová a/nebo vazebná činidla, například želatinu nebo arabskou gumu a lubrifikační činidla jako je stearan horečnatý, kyselina stearová nebo talek.
V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je smíchána s jemně rozdělenou účinnou složkou. V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti, ve vhodném poměru a je lisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 1 do asi 99 hmotnostních procent účinné složky, kterou je nová sloučenina podle předloženého vynálezu. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukrová laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragacanth, methylceluióza, sodná karboxymethylcelulóza, vosky s nízkou teplotou tání a kakaové máslo.
•» » • · ·
- 127 -t. · ·
J- ε. / · • « · » · « ·» ·<
• · · • · ·♦· • « · · • · · · • 4 ♦· ♦ » ·· • « » « ♦ · · » ♦ · · ** W * · • 4 ··
Přípravky ve sterilní kapalné formě zahrnují suspenze, emulze, sirupy a elixíry.
Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo jejich směs. Účinná složka často může být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu. Další kompozice mohou být vytvořeny dispergováním jemně rozdělené účinné složky v roztoku vodného škrobu nebo sodné karboxymethylcelulózy nebo ve vhodném olej i.
Následuj ící ilustrativní předloženého sloučenině farmaceutické přípravky 1 až 8 a nemají za cíl žádným způsobem vynálezu. Účinná složka, se obecného vzorce (III) nebo její jsou pouze omezit rozsah vztahuje k farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo prekurzoru.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny použitím následujících ingredientů:
Množství (mg/kapsie)
5-hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methyl- 250
1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid
Škrob, sušený 200
Stearan horečnatý 10
Celkově 460 mg • β
• · a *
Přípravek 2
Tablety byly připraveny použitím následujících složek:
Množství (mg/tableta)
6- { 3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy- 250
8-heptyl-9-(5-ethylfenyl)fenyl)methylkarbazol/4/karboxamid
Celulóza, mikrokrystalická 400
Oxid křemičitý, žíhaný 10
Kyselina stearová 5
Celkově 665 mg
Komponenty jsou smíchány a lisovány do tablet, z nichž váží 665 mg.
Přípravek 3
Aerosolový roztok je připraven z následujících složek:
každá
5{di-terc.-butoxyfosfonyl)methoxy-7decyl-9-(5-propylthiofenyl)methyl1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid Ethanol
Propelent 22 (Chlordifluormethan) Celkově
Hmotnost
0,25
25,75 74,00 100,00
Účinná sloučenina se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propeientu 22, ochladí na teplotu -30 °C a přenese do plnicího zaři zen1.Požadované množství je potom plněno do nádob z
129 • ·
nerezové oceli a zředěno zbytkem propelentu. K nádobám jsou připevněny ventilové jednotky.
Přípravek 4
Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
(di-terc.-butoxyfosfonyl)methoxy-7- 60 mg decyl-9-(5-propylthiofenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid
Škrob 45 mg
Mikrokrystalická celulóza 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4 mg Sodný karboxymethylškrob 4,5 mg
Stearan horečnatý 0,5 mg
Talek 1 mg
Celkově 150 mg
Účinná složka, škrob a celulóza jsou prosáty přes síto o velikosti ok 45 U.S. mesh a důkladně promíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smíchá s výsledným práškem a směs se potom prosívá přes síto s velikostí ok 14 U.S. mesh. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 18 U.S. mesh. Sodný karboxymethylškrob, stearan horečnatý a talek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh, jsou potom přidány ke granulím, které jsou po smíchání lisovány na tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá váží 150 mg.
- 130* ť · » ·
4· • •44 4 44 44 44 44
Přípravek 5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
5-ethoxykarbonylmethoxy-8-(5- 80 mg karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid
Škrob 59 mg
Mikrokrystalická celulóza 59 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
Celkově 200 mg
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý jsou smíchány, prosáty přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Přípravek 6
Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
6-hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(5-fluorfenyl)methy1-4karboxamid
Glyceridy nasycených mastných kyselin Celkově
225 mg
2,000 mg 2,225 mg
Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předtím roztaveny užitím minimálního množství tepla. Směs
131
* » ··* · · · se potom vlije do čápkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechá vychladnout.
Přípravek 7
Suspenze, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné složky na dávku 5 ml, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9- 50 mg cyklopentylmethyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid
Sodná karboxymethylcelulóza 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové činidlo q.v.
Barvivo q.v.
Čistá voda do celkově 5 ml
Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou karboxymethylcelulózou a sirupem a vytvoří vláčnou pastu. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo se zředí částí vody a za míchání přidají. Nakonec se přidá dostatečné množství vody pro dosažení požadovaného obj emu.
Přípravek 8
Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:
v ·
• · * * * ♦» *♦ * · ««
5(di-terc.-butoxyfosfonyl)methoxy-7- 100 mg decyl-9-(5-propylthiofenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid
Isotonický fyziologický roztok 1,000 ml
Roztok výše uvedených složek se obecně podává subjektu intravenózně rychlostí 1 ml za minutu.
Testovací příklad 1
Následující chromogenické testovací procedury byly používány pro identifikaci a hodnocení inhibitorů rekombinantní lidské sekreční fosfolipázy A2. Test zde popsaný byl modifikován pro vysokovýkonné testování používající mikrotitračních destiček s 96 jamkami. Obecný popis této testovací metody lze nalézt v článku Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader, autorů Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes a Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, str. 190-197,1992 (tento článek je zde zahrnut jako reference):
Reagenty:
Reakční pufr
CaCl2 . 2H20 (1,47 g/1)
KC1 (7,455 g/1)
Hovězí sérový albumin (prostý mastných kyselin) (1 g/1) (Sigma A-7030, produkt společnosti Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA) TRIS HCI (3,94 g/1)
133 pH 7,5 (upraveno pomocí NaOH)
Enzymový pufr
0,05 NaOAc . 3H2O, 0,2 NaCl pH 4,5 Upraven na pH 4,5 kyselinou octovou
DTNB
5,5'-dithiobis-2-nitrobenzoová kyselina
Racemický diheptanoyl THIO - PC racemický 1,2-bis(heptanoylthio)-1,2-dideoxy-snglycero-3-fos forylcholin
TRITON X-100™ připravený v 6,249 mg/ml v reakčním pufru na hodnotu ΙΟμΜ
TRITON X-100™ je polyoxyethylenový neionický detergent dodávaný společností Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101.
Reakční směs
Měřený objem racemického diheptanoyl thio PC dodaný v chloroformu s koncentrací 100 mg/ ml se vysuší a znovu rozpustí v 10 milimolárním TRITON X-100™ neionickém detergentovém vodném roztoku. Do roztoku se přidá reakční pufr a potom DTNB, čímž se získá reakční směs.
Takto získaná reakční směs obsahuje 1 mM diheptanoyl thio-PC substrát, 0,29 mm detergentu Triton X-100™ a 0,12 mm DTMB v pufrovaném vodném roztoku při pH 7,5.
- 134 — »
4 4
Testovací procedura:
1. Přidat 0,2 ml reakční směsi do všech jamek;
2. Přidat 10 μΐ testované sloučeniny (nebo čistého rozpouštědla) do odpovídajících jamek, míchat 20 vteřin;
3. Přidat 50 nanogramů sPLA2 (10 mikrolitrů) do odpovídajících jamek;
4. Inkubovat destičku při teplotě 40 °C po dobu 30 minut;
5. Číst absorbanci destiček při 405 nanometerech automatickou čtečkou destiček.
Všechny sloučeniny byly testovány trojnásobným způsobem.
Typicky byly sloučeniny testovány v konečných koncentracích 5 gg/ml. Sloučeniny byly považovány za účinné, když vykazovaly 40% inhibice nebo více ve srovnání s neinhibovanými kontrolními reakcemi, pokud byly měřeny při 405 nanometerech. Chybějící vývin zabarvení při vlnové délce 405 nanometerů prokazoval inhibici. Sloučeniny, u kterých byla zjištěna účinnost, byly znovu testovány, aby se jejich účinnost potvrdila a pokud byly dostatečně účinné, byly určeny hodnoty IC50. Typicky byly hodnoty IC50 (viz tabulka I uvedená níže) určeny napřed zředěním testovaných sloučenin postupně dvojnásobně, tak aby konečná koncentrace byla v rozmezí od 45 μς/ ml do 0,35 μρ/ ml·. Silnější inhibitory vyžadovaly významně vyšší zředění. Ve všech případech bylo určeno procento % inhibice měřené pří vlnové délce 405 nanometerů generované enzymovými reakcemi za obsahu inhibitorů ve srovnání s neinhibovanými kontrolními reakcemi. Každý vzorek byl titrován třikrát a výsledné hodnoty byly průměrovány pro vynášení do grafu a výpočet hodnot IC50· IC50 byly určeny vynesením logaritmické koncentrace v závislosti na hodnotách inhibice v rozmezí inhibice 10-90%.
135
Sloučeniny podle předloženého vynálezu (Příklad 1 - 19) byly testovány v Testovacím příkladu 1 a bylo zjištěno, že jsou účinné v koncentracích menších než 100 μΜ.
Testovací příklad 2
Metoda:
Samci morčat kmene Hartley (500-700 g) byly usmrceny cervikální dislokací a jejich srdce a plíce byly neporušené vyjmuty a umístěny v provzdušňovaném (95% O2 : 5% CO2) Krebsově pufru. Dorsální pleurální pruhy (4 x 1 x 25 mm) byly disektovány z neporušených parenchymálních oblastí (8 x 4 x 25 mm) vyříznutých rovnoběžně s vnější hranou spodních plicních laloků. Dva sousední pleurální pruhy, získané z jediného laloku a reprezentující vzorek jedné tkáně, byly ovázány na obou koncích a nezávisle připevněny ke kovové nosné tyčince. Jedna tyčinka byla připevněn k převodníku síly Grass Model PT03C, (výrobku společnosti Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Změny isometrického napětí byly znázorňovány na monitoru teplotního záznamníku (výrobek společnosti Modular Instruments, Malvern, PA) . Všechny tkáně byly umístěny do 10 ml vnořené tkáňové lázně, udržované při teplotě 37 °C. Tkáňové lázně byly nepřetržitě provzdušňovány a obsahovaly modifikovaný Krebsův roztok následujícího složení (milimolárně) NaCl, 118,2; KC1, 4,6; CaCl2 . 2H20, 2,5; MgSO4 . 7H2O, 1,2; NaHCO3, 24,8; KH2POz,, 1,0; a dextróza, 10,0. Pleurální pruhy z opačných laloků plic byly používány pro párované experimenty. Předběžná data získaná z křivek napětí/odezvy dokázaly, že testovací napětí 800 mg
- 136 bylo optimální. Tkáně byly ponechány ekvilibrovat po dobu 45 minut, zatímco tekutina v lázni byla periodicky měněna.
Kumulativní křivky koncentrace-odezvy:
Výchozí tkáně byly zkoušeny třikrát pomocí KC1 (40 mM) , aby byla otestována životaschopnost tkáně a aby byla získána konzistentní odezva. Po zaznamenání maximální odezvy na KC1 byly tkáně promývány a ponechány vrátit se do původního stavu před dalším drážděním.Kumulativní křivky koncentrace-odezvy byly získány z pleurálních pruhů zvyšováním koncentrace agonisty (SPLA2) v tkáňové lázni s přírůstky poloviny logio, zatímco předchozí koncentrace zůstávala v kontaktu s tkání (Ref.l, uvedená výše.). Koncentrace agonisty byla zvětšována po dosažení koncentrace odpovídající plateau a určené předcházející koncentrací. Pro každou tkáň byla získána jedna křivka koncentrace-odezvy. Pro minimalizaci variability mezi tkáněmi, získanými od různých zvířat byly kontraktilní odezvy vyjádřeny jako procento maximální odezvy získané z posledního dráždění KC1. Při studiu účinku různých látek na kontraktilní účinky sPLA2 byly sloučeniny a jejich odpovídající vehikula přidávány ke tkáním 30 minut před začátkem měření sPLA2 křivek koncentrace-odezva.
Statistická analýza:
Data z různých experimentů byla shromážděna a vyjádřena jako procento maximální KC1 odezvy (střední hodnota ± směrodatná odchylka). Pro odhad posunu křivek koncentrace-odezva vpravo, způsobený testovanou látkou, byly křivky analyzovány současně použitím nelineárních statistických modelovacích metod,
•··» 9 9 9 99 99 podobných metodám, které popsal Waud (1976), rovnice 26, str.
163, (Ref.2). Model zahrnuje čtyři parametery: maximální odezvu tkáně, která byla předpokládána stejná pro všechny křivky, ED50 pro kontrolní křivku, strmost křivek a pA2, koncentraci antagonisty, která vyžaduje dvojnásobný vzrůst agonisty pro dosažení ekvivalentní odezvy. Schildova strmost byla určena rovna 1 použitím nelineárních statistických modelovacích metod, podobných metodám, které popsal Waud (1976), rovnice 27, str.
164, (Ref.2). Schildova strmost rovná 1 indikuje, že model je s předpokladem kompetítivního antagonisty; pA2 být interpretováno jako zjevná KB, disociační konsistentní proto může konstanta inhibitoru.
Pro odhad potlačení maximální odezvy, indukované testovanou látkou, byly určeny sPLA2 odezvy (10 gg/ ml) v přítomnosti a nepřítomnosti látky a bylo vypočteno procento potlačení pro každý pár tkání. Representativní příklady účinků inhibitorů jsou popsány v tabulce 2 uvedené níže.
Ref. 1 -Van, J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for making of dose-response curves in isolated organs a the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330,1963.
Ref. 2 -Waud, D. : Analysis of dose-response relationships. v Advances in General a Cellular Pharmacology, editoři Narahashi, Bianchi 1:145-178,1976.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu (Příklad 1 - 19) byly testovány v Testovacím příkladu 2 a byly zjištěno, že jsou účinné v koncentracích pod 20 μΜ.
9
138 ♦ 9 9*
Testovací příklad 3
Test s sPLA2 transgenními myšmi
Materiály a metody
Myši používané v těchto studiích byly dospělé, 6-8 měsíců staré, ZnSO4-stimulované transgenní myši hemizygotní linie 2608 a (Fox a kol. 1996). Transgenní myši této linie exprimují lidskou sPLA2 v játrech a dalších tkáních a typicky dosahují úrovně lidské sPLA2 v jejich krevním oběhu přibližně 173 ± 10 ng/ ml, pokud jsou maximálně stimulovány pomocí ZnSO4 (Fox a kol. 1996). Myši byly umístěny v prostoru s konstantní vlhkostí a teplotou a dostávaly potravu a vodu ad libitum. Osvětlování prostoru, ve kterém se zvířata nacházela, bylo udržováno v cyklu 12-hodin světlo/tma a všechny experimenty byly prováděny ve stejnou denní dobu během periody světla brzo ráno.
Pro intravenózní testování byly sloučeniny nebo vehikulum podávány jako intravenózní dávka ocasní cévou v objemu 0,15 ml. Vehikulum sestávalo z 1-5% dimethylsulfoxidu, 1-5% ethanolu a
10-30% polyethylenglykolu 300 v H2O; koncentrace těchto složek byly upraveny podle rozpustnosti sloučeniny. Myším byla retroorbitálně odebírána krev před podáváním testované látky nebo vehikula a 30 minut, 2 a 4 hodiny potom. Tři až šest myší bylo použito pro každou dávku. PLA2 katalytická aktivita v séru byla zkoumána modifikovaným fosfatidylcholin/ deoxycholinovým smíšeným micelovým testem (Fox a kol. 1996, Schadlich a kol., 1987) s použitím 3 mM deoxycholátu sodného a 1 mM 1-palmitoyl2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholinu.
• · »9
139
Pro orální testování byly sloučeniny rozpuštěny ve směsi 1-5% ethanolu/10-30% polyethylenglykolu 300 v H2O nebo byly suspendovány v 5% dextróze v H2O a podávány orální sondou. Sérum bylo připraveno z retro-orbitální krve a testováno na PLA2 katalytickou aktivitu výše uvedeným způsobem.
Reference:
| Fox, N., | M. | Song | , J. Schrementi, | J. D. Sharp, |
| Snyder, | L. | W. | Hartley, D. G. | Carlson, N. |
| Dillard, | S. | E. | Draheim, J. L. | Bobbitt, L, |
| Mihelich | . 1996. | Eur. J. Pharmacol | . 308: 195. |
| ). L. Bílý, | D. | W. |
| J. Bach, | R. | D. |
| Fisher a | E. | D. |
Schadlich, H.R., M. Buchler a H. G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25,505.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány v Testovacím příkladu 3 a bylo zjištěno, že jsou účinné.
I když byl předložený vynález ilustrován výše uvedenými popisy jistých konkrétních provedení, není zamýšleno, že by tyto specifické příklady omezovaly jakýmkoli způsobem rozsah předmětu předloženého vynálezu, který je popsán v následujících patentových nárocích.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (III) (III) ve kterém;A představuje fenyl nebo pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 5, 6, 7 nebo 8;jeden z atomů B nebo D představuje atom dusíku a druhý z nich atom uhlíku;Z představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku je v poloze 1, 2 nebo 3 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4;__ představuje dvojnou nebo jednoduchou vazbu;R20 je zvolen ze souborů (a), (b) a (c) , ve kterých;(a) zahrnuje - (C5-C20) alkyl, - (C5-C20) alkenyl, -{C5C20)alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujičími substítuenty; nebo *· Β ·· ·· «ΒΒ Β Β * * Β · ♦ Β φ β Β Β · Β · · Β Β Β β Β ~~ 141 ~· · <Β·· β ·:·Β·· Β ΒΒ ΒΒ «Β ΒΒ (c) představuje skupinu - (L) -R80; kde -(L)- představuje dvouvaznou vazebnou skupinu 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v — (L)— jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a atomy vodíku, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom siry a (vi) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku;a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b) ;R21 představuje neinterferujicí substituent;Rv představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH, -O(CH2)tR5, kdeR5 představuje CN nebo fenyl nebo - (La)-(kyselinotvorná skupina), kde -(La)- představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;R3' je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterferující substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, solvát, tautomer, optický isoraer nebo prekurzorový derivát; za předpokladu, že pokud R3 je H, R20 je benzyl a m je rovno 1 nebo 2, R2’ nemůže být -O(CH2)mH; a • 4« · • ·142 pokud D je atom dusíku, heteroatom Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom síry a atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4.
- 2. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém:R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kdeR5 představuje H, -CO2H, -CO2(Ci-C4 alkyl),-P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(Ci~ C4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -OÍCi-Ci, alkyl) a m je rovno 1-3;R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nRs, kde R8 představuje H, -NR9R10, • fl • fl- 143 • · flfl * · · fl · · fl-CNH2-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Ci-C4) alkyl nebo fenyl (C1-C4) alkyl a je rovno 1-8;R1 představuje H, - (C5-Cn) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny - (C1-C4)alkyl, (CL— C4) alkoxy, fenyl (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; aZ představuje cyklohexenyl nebo fenyl;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, optický isomer, solvát, tautomer nebo prekurzorový derivát; za předpokladu, že pokud R.3 představuje H, R4 představuje fenyl, m je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 představuje NHNH2, R8 nemůže být-CNH2
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje -CO2H neboΪ-P (RC’R7) kde R6 a Rz jsou -OH;144 • * «· ·· • · * · « · • »· · « fl · · • · · · 4 · ·* <· ··R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8/ kde R8 představuje H nebo fenyl;R'1 představuje fenyl; aZ představuje cyklohexen.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je jedna z následujících sloučenin4-[(9-benzyl-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]máselná kyselina;3- [(9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]propylfosfonová kyselina;2- [(9-benzyl-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]methylbenzoová kyselina;3 —[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-n-oktyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol6-yl)oxy]propylfosfonová kyselina;4- [(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]máselná kyselina;3 —[(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]propylfosfonová kyselina;3- [(9-benzyl-4-karbamoyl-7-ethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]propylfosfonová kyselina;(S)-(+)-4-[(9-benzyl-4-karbamoy1-7-ethyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl)oxy]máselná kyselina;4- [9-benzyl-4-karbamoyl-6-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-6-yl]oxymáselná kyselina;4-[9-benzyi-4-karboxamido-7-(2-fenylethyi)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl]oxymáselná kyselina;4-f 9-benzyl-4-karboxamidokarbazol-6-yl]oxymáselná kyselina; methyl 2-[(9-benzy1-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6yl)oxy]methylbenzoát;145 ·· * ** »· ·· « • » · ·«« v « · « • » · · « ··· 9 φ 4 4··* 4 · « · · « «»« 4949 ««««· · φ49*4 · 44 44 44 449-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid; [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, sodná sůl;4-[9-benzy1-4-karbamoy1-7 -(2-kyanoethyl)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-6-yl]oxymáselná kyselina;[9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina;methyl [9-benzyl-4-karbanoyl-7-methoxykarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina;9-benzy1-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol4-karboxamid;9-benzyl-7-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;[9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina;[9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-karbazol-5-yl]oxyoctová kyselina;[ 9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina; a [9-benzyl-4-karbamoyl-karbazol-5-yl]oxyoctová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, solvát, tautomer, optický isomer nebo prekurzorový derivát.
- 5. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce III podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.- 146 ·_»«
- 6. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 7. Způsob selektivní inhibice sPLA2 u savce, který má potřebu takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (III) (III) ve kterém;A představuje fenyl nebo pyridyl;B a D představují nezávisle na sobě atom dusíku nebo atom uhlíku;Z představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku je v poloze 1, 2 nebo 3 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny ze souboru,zahrnujícího atom síry nebo atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4;___ představuje dvojnou nebo jednoduchou vazbu;R20 je zvolen ze souborů (a), (b) a (c) , ve kterých;(a) zahrnuje C5-Cí0 alkyl, C5-C20 alkenyl, C5-C20 alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo •« φ « « (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujícími substituenty; nebo (c) představuje skupinu -(L)-Reo; kde -(L)- představuje dvouvaznou vazebnou skupinu 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v -(L)- jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a atomy vodíku, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom síry a (vi) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku;a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b) ;R21 představuje neinterferující substituent;R1' představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH, -O(CH2)tR5, kde R5 představuje CN nebo fenyl nebo - (La)-(kyselinotvorná skupina), kde — (La) — představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;R3' je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterf eru j ící substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, solvátu, tautomeru, optického isomeru nebo prekurzorového derivátu.
- 8. Způsob selektivní inhibice sPLAz u savce, který má potřebu takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání »«· * ♦ * · »* · · uvedenému savci farmaceuticky účinného množství obecného vzorce (II) sloučeniny (II) ve kterém:R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kdeR5 představuje H, -CO2H, -ΟΟ2(Οι-Ο4 alkyl),-P (R^íU)-NHSO2 (Ci-Ce) alkyl, -CONHSO2 (Cj-Ce) alkyl, —CN, tetrazolyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (Ci~ C4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;R3 představuje H, -O(C!-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kdeR8 představuje H, -NR9R10,-CNH2-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě - (Ci~ C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a je rovno 1-8;R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny - (C1-C4) alkyl, - (CxC4) alkoxy, -fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; aZ představuje cyklohexenyl, fenyl, pyridyl, kde atom dusíku je v poloze 1, 2, 3 nebo 4 nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom síry nebo atom kyslíku v poloze 1, 2 nebo 3 a atom dusíku v poloze 1, 2, 3 nebo 4 nebo kde jeden atom uhlíku heterocyklickém kruhu je případně substituovaný skupinou =0;A představuje fenyl nebo pyridyl, kde atom dusíku se nachází v poloze 5, 6, 7 nebo 8;nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru, tautomeru, solvátu nebo prekurzorového derivátu; za předpokladu, že pokud R3 představuje H, R4 představuje fenyl, m je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 představuje NHNH2, R8 nemůže býtII-CNH2
- 9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že savec je č]ově k.
- 10. Způsob podle nároku Ί, vyznačující se tím, že savec je člověk.- 158 «• v * · • ·
- 11. Způsob podle nároku 6 pro zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivni vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, sloučeniny- 151' obecného vzorce III v množství dostatečném k inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů.
- 12. Způsob podle nároku 7 zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropa tle, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopati i, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinérníe, hyperparatyreoidismu, akromegalie,- 152-1 familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, sloučeniny obecného vzorce II v množství dostatečném k inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že savec je člověk.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že savec je člověk.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ve kterémR1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kde R5 představuje H, -CO2H, -CO2 (CL-C4 alkyl) , fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(CiC4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci~C4 alkyl) a m je rovno 1-3;R3 představuje H, -O(C!-C4 alkyl) nebo -{CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10,-CNH2-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Ci-C4) alkyl nebo -fenyl (Cx-C4) alkyl a je rovno 1-8;R4 představuje H, - (C5-Ci4) alkyl, - (C3-Ci4) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny - (Ci-C4)alkyl, - (CiC4) alkoxy, -fenyl (Ci-C4) alkyl, - (Ci-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; aZ představuje fenyl vyznačující se tím, že se provádí dehydrogencí sloučeniny * obecného vzorceR • 4 « ve kterémR1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -OH nebo -0{CH2)mR5, kdeR5 představuje H, -CO2H, -C02 (Ci~C4 alkyl),-P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(CiC4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8 kdeR8 představuje H, -NR9R10,CNH2-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Ci-C4) alkyl nebo -fenyl (Ci-C4) alkyl a n je rovno 1-8;R4 představuje H, - (C5-Cn) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny - (Ci~C4) alkyl, -(CxC4)alkoxy, -fenyl (Cr-C4) alkyl, - (Ci-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; aZ představuje cyklohexenyl.
- 16. Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 1, která byla popsána v předcházejících příkladech.
- 17. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 do 4, která byla popsána v předcházejících příkladech.
- 18. Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 1 pro léčbu patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juveniiní artropatie nebo juveniiní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, viráiní artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovítosti a dalších hemoglobínopatií, hyperlípoproteinémie, hypogamag l.obul inémie, hyper pa rat yreoidismu, akromegalie, famíliální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí.
- 19. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 do 4 pro léčbu septického soku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálniho astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatíckých kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyper 1ipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí.·· fc
- 20. Použití sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčbu patologických účinků septického soku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový Loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní) , Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobínopatií, hyper1ipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického iupus erythrematodes nebo recidivujicích polychondritid; a vztahujících se nemocí.0 » 0 9- 158 A· · · Χ U 0 « · 0 0 0 00 0 0 00*0 · • 0 · 0 • 0 <00 0 0
- 21. Použití sloučeniny obecného vzorce III podle kteréhokoli z nároků 2 až 4 pro léčbu patologických účinků septického šoku, respiračniho distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiáiního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosujíci spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilni artropatie nebo juvenilní ankylosujíci spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensítivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní) , Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidísmu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondrítid; a vztahujících se nemocí.- 159
- 22. Farmaceutický přípravek upravený pro léčbu patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystícké fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní) , Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyper 1ipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících po 1ychondritid; a vztahujících se nemocí, obsahující sloučeninu obecného vzorce III podle nároku 1.- 160 • 99 9
- 23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 7 až 10 pro zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitívní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket) , syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyperlipoprotcinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujíclch polychondritid; a vztahujících se nemocí.« A « · *· · lei J • · • · · v *I · * * 4 • 4 ► »«
- 24. Způsob přípravy sloučenina obecného vzorce III 1 podle některého z předcházejících příkladů.podle nároku
- 25. Způsob obecného vzorce (I) ve kterém:R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;R2 představuje -OH nebo -O(CH2)mR5, kdeR5 představuje H, -CO2H, -CO2(Ci-C4 alkyl) ,Ϊ .,-P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(CiC4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;R3 představuje H, -O(Ci-C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kdeR® představuje H, -NR9R10, _ 1 1_· · ΙΌΖ. I « |«4 ·· ·· · · · » » · 9 * · ♦ ··«· 4 · · · a a o ··♦ aaa a a a v « • a >· ta ··-CNH2-CN nebo fenyl, kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě - (Cx1 C4)alkyl nebo fenyl(Ci~C4)alkyl a je rovno 1-8;R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-Ci4) cykloalkyl, fenyl rnebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího - (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy, fenyl {C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkylthio, atom halogenu nebo fenyl; aZ představuje cyklohexenyl nebo fenyl;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, optický isomer, solvát, tautomer nebo prekurzorový derivát; za předpokladu, že pokud R3 představuje H, R4 představuje fenyl, m je rovno 1 nebo 2 a R2 je substituovaný v poloze 6, R5 nemůže být H; a pokud R1 představuje NHNH2, Re nemůže být
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2984996P | 1996-10-30 | 1996-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ136899A3 true CZ136899A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=21851210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991368A CZ136899A3 (cs) | 1996-10-30 | 1997-10-23 | Substituované tricyklické sloučeniny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0839806B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001503055A (cs) |
| KR (1) | KR20000049210A (cs) |
| CN (1) | CN1233176A (cs) |
| AR (1) | AR010050A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244703T1 (cs) |
| AU (1) | AU734096B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713261A (cs) |
| CA (1) | CA2269203A1 (cs) |
| CO (1) | CO4920250A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ136899A3 (cs) |
| DE (1) | DE69723393T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839806T3 (cs) |
| EA (1) | EA003992B1 (cs) |
| ES (1) | ES2202560T3 (cs) |
| ID (1) | ID18685A (cs) |
| IL (1) | IL129481A0 (cs) |
| NO (1) | NO314899B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335246A (cs) |
| PE (1) | PE10999A1 (cs) |
| PL (1) | PL332896A1 (cs) |
| PT (1) | PT839806E (cs) |
| TR (1) | TR199900956T2 (cs) |
| TW (1) | TW513428B (cs) |
| WO (1) | WO1998018464A1 (cs) |
| YU (1) | YU19299A (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU9123198A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-16 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of non-rheumatoid athritis |
| BR9909345A (pt) | 1998-03-31 | 2000-12-12 | Shionogi & Co | Pirrolo [1,2-a] pirazina inibidor de spla2 |
| DZ2769A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
| ID23219A (id) * | 1998-04-17 | 2000-03-30 | Lilly Co Eli | Trisiklik tersubstitusi |
| JP2002513783A (ja) | 1998-05-01 | 2002-05-14 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 疾患を処置するためのｓＰＬＡ２阻害性化合物 |
| BR9911048A (pt) | 1998-05-21 | 2001-02-06 | Shionogi & Co | Inibidor de spla2 de pirrolo[1,2-b]piridazina |
| ATE329619T1 (de) * | 1998-10-14 | 2006-07-15 | Shionogi & Co | Spla2-inhibitoren zur behandlung von ischämischen reperfusionsschäden |
| DE69910432D1 (de) * | 1998-12-22 | 2003-09-18 | Lilly Co Eli | Substituierte pyrroloindole |
| AU6015600A (en) | 1999-07-19 | 2001-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds having spla2-inhibitory activities |
| WO2001009130A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-08 | Shionogi & Co., Ltd. | TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING sPLA2-INHIBITORY ACTIVITIES |
| AU6473600A (en) | 1999-08-23 | 2001-03-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
| MY125942A (en) | 1999-09-07 | 2006-09-29 | Upjohn Co | Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases |
| US6756376B1 (en) | 1999-11-15 | 2004-06-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities |
| KR20030016214A (ko) * | 2000-01-06 | 2003-02-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 염증성 및 호흡기 질환의 치료를 위한 복합 치료법 |
| JPWO2002000621A1 (ja) | 2000-06-29 | 2004-04-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物 |
| WO2002000256A1 (fr) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedes contre la cirrhose |
| WO2002050034A2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Eli Lilly And Company | Tetracyclic carbazole derivates and their use as spla2 inhibitors |
| TWI314457B (cs) | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
| AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
| WO2006046779A1 (ja) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 |
| EP3307323B1 (en) | 2015-06-15 | 2022-07-13 | Raziel Therapeutics Ltd. | Carbazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases and related symptoms, and conditions thereof |
| CN112409493B (zh) * | 2020-08-12 | 2022-09-30 | 浙江工业大学 | 一种重组融合酶及其在乙醛酸甲酯合成中的应用 |
| US12440370B2 (en) | 2020-10-21 | 2025-10-14 | Purewick Corporation | Apparatus with compressible casing for receiving discharged urine |
| US12257174B2 (en) | 2020-10-21 | 2025-03-25 | Purewick Corporation | Fluid collection assemblies including at least one of a protrusion or at least one expandable material |
| US12208031B2 (en) | 2020-10-21 | 2025-01-28 | Purewick Corporation | Adapters for fluid collection devices |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3479391A (en) * | 1966-10-03 | 1969-11-18 | Squibb & Sons Inc | Delta**3,14-17alpha-hydroxy-norprogesterone and esters |
| US3939177A (en) * | 1972-11-22 | 1976-02-17 | Sterling Drug Inc. | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US3979391A (en) * | 1972-11-22 | 1976-09-07 | Sterling Drug Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles |
| US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
| IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
-
1997
- 1997-10-23 AU AU51494/98A patent/AU734096B2/en not_active Ceased
- 1997-10-23 WO PCT/US1997/019183 patent/WO1998018464A1/en not_active Ceased
- 1997-10-23 JP JP10520585A patent/JP2001503055A/ja active Pending
- 1997-10-23 NZ NZ335246A patent/NZ335246A/en unknown
- 1997-10-23 IL IL12948197A patent/IL129481A0/xx unknown
- 1997-10-23 TR TR1999/00956T patent/TR199900956T2/xx unknown
- 1997-10-23 KR KR1019990703309A patent/KR20000049210A/ko not_active Ceased
- 1997-10-23 PL PL97332896A patent/PL332896A1/xx unknown
- 1997-10-23 YU YU19299A patent/YU19299A/sh unknown
- 1997-10-23 CZ CZ991368A patent/CZ136899A3/cs unknown
- 1997-10-23 EA EA199900305A patent/EA003992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 CA CA002269203A patent/CA2269203A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-23 CN CN97198834A patent/CN1233176A/zh active Pending
- 1997-10-23 BR BR9713261-6A patent/BR9713261A/pt unknown
- 1997-10-24 PE PE1997000950A patent/PE10999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-27 ID IDP973534A patent/ID18685A/id unknown
- 1997-10-28 CO CO97063171A patent/CO4920250A1/es unknown
- 1997-10-28 AR ARP970104997A patent/AR010050A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-29 DE DE69723393T patent/DE69723393T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 ES ES97308645T patent/ES2202560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 EP EP97308645A patent/EP0839806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK97308645T patent/DK0839806T3/da active
- 1997-10-29 PT PT97308645T patent/PT839806E/pt unknown
- 1997-10-29 AT AT97308645T patent/ATE244703T1/de active
- 1997-10-30 TW TW086116217A patent/TW513428B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991831A patent/NO314899B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0839806A1 (en) | 1998-05-06 |
| DE69723393T2 (de) | 2004-06-09 |
| CN1233176A (zh) | 1999-10-27 |
| NO314899B1 (no) | 2003-06-10 |
| KR20000049210A (ko) | 2000-07-25 |
| AU5149498A (en) | 1998-05-22 |
| DK0839806T3 (da) | 2003-10-27 |
| PE10999A1 (es) | 1999-02-10 |
| TW513428B (en) | 2002-12-11 |
| JP2001503055A (ja) | 2001-03-06 |
| EA003992B1 (ru) | 2003-12-25 |
| PT839806E (pt) | 2003-11-28 |
| BR9713261A (pt) | 2000-03-28 |
| ATE244703T1 (de) | 2003-07-15 |
| AR010050A1 (es) | 2000-05-17 |
| CA2269203A1 (en) | 1998-05-07 |
| IL129481A0 (en) | 2000-02-29 |
| EP0839806B1 (en) | 2003-07-09 |
| NO991831L (no) | 1999-06-21 |
| DE69723393D1 (de) | 2003-08-14 |
| ID18685A (id) | 1998-04-30 |
| NO991831D0 (no) | 1999-04-16 |
| AU734096B2 (en) | 2001-06-07 |
| TR199900956T2 (xx) | 1999-07-21 |
| NZ335246A (en) | 2001-09-28 |
| PL332896A1 (en) | 1999-10-25 |
| YU19299A (sh) | 2000-03-21 |
| EA199900305A1 (ru) | 1999-12-29 |
| CO4920250A1 (es) | 2000-05-29 |
| ES2202560T3 (es) | 2004-04-01 |
| WO1998018464A1 (en) | 1998-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ136899A3 (cs) | Substituované tricyklické sloučeniny | |
| US5641800A (en) | 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors | |
| AU753436B2 (en) | Substituted tricyclics | |
| JP2001503055A5 (cs) | ||
| US6177440B1 (en) | Substituted tricyclics | |
| EP1156050B1 (en) | Substituted tricyclics useful in sPLA2 induced diseases | |
| US6713645B1 (en) | Substituted tricyclics | |
| US6448284B1 (en) | Substituted tricyclics | |
| US6933313B2 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2 | |
| HK1010546A (en) | Substituted tricyclics | |
| HUP9903545A2 (hu) | Helyettesített triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HK1024912A (en) | Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as spla2 inhibitors | |
| HK1024911A (en) | Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as spla2 inhibitors | |
| HK1025091A (en) | Substituted tricyclics useful in spla2 induced diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |