CZ113696A3 - Process for preparing peroral compositions containing quinolones - Google Patents

Description

Oblast techniky ! ' 2 5 í ί H ? í

Vynález se týká způsobu přípravy perořální'‘formnla-— ce produktů náležejících do skupiny chinolonů.

Dosavadní stav techniky

Produkty skupiny chinolonů jsou široce známými antibakteriálními činidly, která byla popsána zejména v následujících patentových dokumentech: BE 870 576, US 4 448 962, DE 3 142 854, EP 047 005, EP 206 283, BE 887 574, EP 221 463, EP 140 116, EP 131 839, EP 154 780, EP 078 362, EP 310 849, EP 520 240, US 4 499 091, US 4 704 459, US 4 795 751 a US 4 668 784.

V publikaci Y.Shirai a kol., Biol.Pharm.Bull,16(2), 172 (1993) byla popsána příprava jemných granulí způsobem granulace za mokra.

V patentovém dokumentu EP 189 114 byl popsán způsob přímého lisování směsi chinolonů s pomocnými látkami a to bez předcházejícího přidání vody k uvedené směsi.

Je však nutné konstatovat, že dosud známé způsoby mají určité nedostatky,které nejčastšji vedou k nedokonalému výsledku. Pokud jde o způsoby spočívající v granulací za mokra, vykazují takto získané granule tendenci k retardovanému rozpouštění a k usnadnění tvorby hydrátů, které jsou méně rozpustné nebo obtížněji dispergovatelné ve srovnání s odpovídajícími bezvodými formami. Z toho vyplývá opožděné rozpouštění a uvolňování účinné látky, což může být nežádoucí v případě použití takto formulovaných produktů jako antimikrobiálních léčiv. Na druhé straně mají způsoby přímého lisování jednotlivých složek farmaceutické kompozice ve formě prášků výhodu spočívající v tom, že zde nedochází k tvorbě hydrátů, avšak kvalita takto získaných tablet není vždy stálá a uspokojivá v tom smyslu, že zde dochází k drobe ní tablet, v důsledku čehož je určitá část produkovaných tablet neschopná prodeje. Dochází zde tedy k produkčním ztrátám, které mohou nabýt výrazných rozměrů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že je možné připravit perorální formulace účinných látek náležejících do skupiny chinolonú, u kterých nedochází k problémům spojeným s příliš pomalým rozpouštěním ani k problémům drobení tablet, tím, že se při výrobě uvedených formulací zařadí meziprodukční stupeň zhutnění a potom drcení a tedy tím, že se za sucha smísí uvená účinná látka s pomocnými látkami vhodnými pro perorální formulaci, načež se získaná směs zhutní a drtí a získané granule se lisují. Nově zařazený stupeň zhutnění a drceni umožňuje provést přímé lisování prášku s granulometrií mnohem hrubší ve srovnání s původně používaným práškem při přímém lisování za sucha, což má za následek produkci tablet, u kterých nedochází k lámání nebo drobení. Takto se omezí nebo dokonce zcela eliminují problémy, ke kterým dochází při produkci tablet v důsledku proměnlivého podílů degradovaných tablet.

V rámci vynálezu mohou být produkty skupiny chinolonú zvoleny z množiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, methylamino-skupinu nebo difluorfenylovou skupinu,

X znamená atom dusíku nebo skupinu =CRj-, ve které

R^ znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru nebo také R_? tvoří s R^ a s atomy, ke kterým jsou připojeny, šestičlenný heterocykl substituovaný methy lovou skupinou a případně obsahující atom kyslíku, nebo atom síry, znamená atom vodíku a může znamenat amino-skupinu v případě, že R? znamená atom fluoru, a

R^ znamená atom vodíku, 2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ha nebo lib

ve kterých R₄, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Z výše definovaných chinolonů jsou jsou zajímavé zejména pefloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, enoxacin, norfloxacin, fleroxacin, loměfloxacin, temafloxacin, amifloxacin, tosulfoxacin, flumequin, rufloxacin, clinafloxacin, Bay-y-3118 nebo PD 131 628.

Při způsobu podle vynálezu se zhutnění provádí vystavením produktu mechanickému zhutnění působením neveliké síly a takto získané aglomeráty se drtí na mřížce za účelem získání směsi mající granulometrii od 50 mikrometrů do 1 milimetru, výhodně granulometrii vyšší než 100 mikrometrů, přičemž tato granulometrie zaručuje dobré tečení získané směsi a dobrou pravidelnost dávkování této směsi.

Uvedené mechanické zhutnění se může provádět za působení síly v rozmezí od 1 do 12 kg.N/cm. Výhodně se toto mecha nické zhutnění provádí za použití síly v rozmezí od 1 do 5 kg.N/cm. Mřížka, na které se drcení provádí, má charakteristiky zaručující dosažení výše uvedené granulometrie.

Obecně se používají takové pomocné látky, které jsou obvyklé pro přímé lisování práškové směsi. Jakožto příklady takových pomocných látek lze uvést zejména kohezní činidla, desintegrační činidla, činidla podporující sypkost a maziva.

Mají-li se tato činidla blíže vymezit neomezujícím způsobem, potom lze uvést, že kohezními činidly mohou být mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo směsi těchto pomocných látek, desintegračními činidly mohou být kukuřičný škrob, obilný škrob, L-hydroxypropylcelulóza, natrium-karboxymethylškrob, natrium-karboxymethylcelulóza (2esítovaná) nebo směsi těchto pomocných látek, činidly podporujícími sypkost mohou být koloidní oxid křemičitý, talek nebo směsi těchto pomocných látek a mazivy mohou být stearát hořečnatý, kyselina stearová, tribehenát glycerolu nebo směsi těchto pomocných látek.

V rámci vynálezu se lisování následující po zhutnění a drcení provádí za použití síly pohybující se mezi 6 a 10 kN (měřeno v úrovni tvarovacího válečku), výhodně za použití síly asi 8 až 9 kN. Této lisovací operaci výhodně předchází předlisování za použití síly pohybující se od 0,5 do 2,5 kN.

Pomocí způsobu podle vynálezu může být dosaženovysokých lisovacích rychlostí, aniž by při tom došlo ke zhoršení kvality vylisovaných tablet. Zejména je možné dosáhnout vyšších lisovacích rychlostí než 150 000 tablet za hodinu a to bez lámání a drobení tablet.

Takto získané tablety mají desintegrační dobu kratší než jedna minuta a obecně řádově 30 sekund. Jejich stupeň zbytkové vlhkosti je blízký 2,4 % a může se měnit od 2,1 do 3 %.

Je samozřejmé, že tablety získané způsobem podle vynálezu mohou být případně povlečeny povrchou vrstvou obvyklý mi způsoby. Tato ovrstvovací operace je usnadněna vzhledem k tomu, že v průběhu této operace nedochází k rozdružování tablet.

Způsob podle vynálezu takto umožňuje získat perorální formu, u které je potlačeno rozdružování, ke kterému jinak dochází při manipulaci s takovou perorální formou získanou dosud známými způsoby, přičemž získané tablety mají opro ti dosud známým tabletám obsahujícím výše uvedené účinné látky lepší homogenitu a tvrdost a finálním lisování po předcházejícím zhutnění a drcení se u tablet dosáhne i zlepšené koheze.

Nepřítomnost štěpících zón (které jsou ohnisky lámání, drobení a rozdružování tablet) byla demonstrována zejména následujícím testem:

zaostřený vrták otáčející se pravidelnou rychlostí nastavenou na 500 otáček za minutu vertikálně proniká do tablety upevněné v upínáku, který se pravidelně a plynule zvedá (1 mm za minutu). Současně detektor spojený se sondou tlakového napětí umístěnou pod upínákem tablety zaznamenává síly, které působí proti postupu vrtáku do vnitřku tablety.

Prudké změny zaznamenaných sil dokazují přítomnost štěpících zón. U tablet z příkladu 1 až 3 nebyly při tomto testu zjištěny žádné štěpící zóny.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neome zují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1) Složky určené pro výchozí směs, zahrnující:

- sparfloxacin· 6666,67 g

- mikrokrystalická celulóza 1566,67 g

- kukuřičný škrob 1000,00 g

- L-hydroxypropylcelulóza 333,33 g

- koloidní oxid křemičitý 100,00 g, se prošijí na 1 mm mřížce a potom smísí v 30 litrovém tanku v průběhu 30 minut při rychlosti otáčení míchadla 12 otáček za minutu. Po prosetí na 0,5 mm mřížce se přidá 133,33 g stearátu hořečnatého a směs se znovu mísí po dobu 5 minut při rychlosti otáčení míchadla 12 otáček za minutu.

2) Uvedená prášková směs se zhutní a potcmdrtí ve zhutnovacím stroji Gerteis (typ Polygran 3W), jehož parametry jsou nastaveny následujícím způsobem:

a) zhutnění

- tlak na válečky: 2,4 kN/cm,

.....- tloušťka kompaktu: 3,0 mm, - rychlost válečků: 12 otáček za minutu,

- % brikety: 90 %,

b) drcení

- egalizační mřížka kompaktoru: 1,00 mm,

- rychlost egalizačního rotoru: 40 otáček za minutu,

- amplituda egalizačního rotoru: 60°.

Produktivita této operace je asi 80 kg/h.

Potom se získaný drcený podíl mísí po dobu 10 min a přidá se 100 g L-hydroxypropylcelulózy, která byla předtím proseta na 0,5 mm mřížce. Získaná směs se mísí po dobu 10 minut při 12 otáčkách za minutu, načež se přidá 100 g stearátu hořečnatého, který byl předběžně proset na 0,5 mm mřížce. Směs se potom mísí ještě po dobu 5 minut při 12 otáčkách za minutu .

3) Lisování tablet se provádí v rotačním zařízení Courtoy R190 vybaveném 24 lisovníky o průměru 8 mm a poloměru zakřivení 10 mm. Předlisování se provádí za použití síly 250 kg, zatímco lisování se provádí za použití síly 780 kg. Rychlost produkce činí 1000 tablet s unitární hmotností 150 mg za minutu.

V průběru produkce bylo pozorováno, že použitý prášek měl dobrou sypkost a dobré charakteristiky tečení a že získané tablety mají dobře reprodukovatelnou hmotnost a dobrou tvrdost. Nebyly u nich zjištěny štěpící zóny.

Připojený obr.1 ukazuje, že získané tablety jsou prosty štěpících zón (zvětšení: 7,5x).

Příklad 2

SUBSTITUTE SHEET

1) Složky určené pro výchozí směs, zahrnující:

- sparfloxacin 40 000 g

- mikrokrystalická celulóza 9 400 g

- kukuřičný škrob 6 000 g

- L-hydroxypropylcelulóza 2 000 g

- kolidní oxid křemičitý 600 g se- prošiji na 1 mm mřížce a potom se mísí ve 30 litrovém tanku po dobu 15 minut při rychlosti 12 otáček za minutu.

Po prosetí na 0,5 mm mřížce se přidá 800 g stearátu hořečnatého a směs se znovu mísí po dobu 5 minut při rychlosti 12 otáček za minutu.

2) Uvedená prášková směs se zhutní a drtí ve zhutňovacím stroji Gertais (typ Polygran 3W), jehož parametry byly nastaveny následujícím způsobem:

a) zhutnění

- tlak na válečky: 2,4 kN/cm,

- tlouštka kompaktu: 3,0 mm,

- rychlost válečků: 12 otáček za minutu,

- % brikety: 90 %,

b) drcení

- egalizační mřížka kompaktoru: 1,00 mm,

- rychlost egalizačního rotoru: 40 otáček za minutu,

- amplituda egalizačního rotoru: 60°.

Produktivita této operace je asi 80 kg/h.

Potom se uvedený drcený podíl mísí po dobu 10 minut, načež se k němu přidá 500 g L-hydroxypropylcelulózy, která byla předtím proseta na 0,5 mm mřížce. Směs se znovu mísí po dobu 10 minut při rychlosti 12 otáček za minutu, načež se k ní přidá 600 g stearátu hořečnatého, který byl předběžně proset na 0,5 mm mřížce. Směs. se potom ještě mísí po dobu 5 minut při rychlosti 12 otáček za minutu.

3) Lisování tablet se provádí v rotačním zařízení Courtoy R190 vybaveném 24 lisovníky s průměrem 8 mm a poloměrem zakřivení 10 mm. Předběžné lisování se provádí za použití síly 160 kg, zatímco lisování se provádí za použití síly 800 kg. Produkční rychlost činí 1500 tablet s hmotností 150 mg za minutu.

V průběhu produkce bylo pozorováno, že použitý prášek měl dobrou sypkost a dobré charakteristiky tečení a že získané tablety mají dobře reprodukovatelnou hmotnost a dobrou tvrdost. Nebyly u nich zjištěny štěpící zóny.

Připojený obr.2 ukazuje, že získané tablety jsou prosty štěpících zón (zvětšení 7,5x).

Příklad 3

1) Složky určené pro výchozí směs, zahrnující:

- sparfloxacin	166,667	kg
- mikrokrystalická celulóza	39,167	kg
- kukuřičný škrob	25,000	kg
- L-hydroxypropylcelulóza	8,333	kg
- koloidní oxid křemičitý	2,500	kg

se zavedou do 600 litrového tanku zásobujícího prosévací stroj opatřený 0,24 cm mřížkou. Po prosetí se prášky jímají do dalšího 600 litrového směšovacího tanku. Prášky se zde mísí po dobu 15 minut při rychlosti 8 otáček za minutu. Po prosetí na 0,11 cm mřížce se přidá 3,333 kg stearátu hořečnatého a směs se znovu míchá po dobu 5 minut při rychlosti 8 otáček za minutu.

SUBSTITUTE SHEET

2) Získaná prášková směs se zhutní a potom drtí ve zhutňovacím stroji Gerteis (typ Polygran 3W}, jehož parametry byly nastaveny následujícím způsobem:

a) zhutnění

- tlak na válečky: 2,4 kN/cm,

- tlouštka kompaktu: 3,0 mm,

- rychlost válečků: 12 otáček za minutu,

- % brikety: 90 %,

b) drcení

- egalizační mřížka kompaktoru: 1,00 mm,

- rychlost egalizačního rotoru: 50 otáček za minutu,

- amplituda egalizačního rotoru: 90°.

Produktivita této operace je asi 80 kg/h.

Po promísení drceného podílu po dobu 2 minut, se přidá 2 500 kg L-hydroxypropylcelulózy, která byla předtím proseta na 0,11 cm mřížce. Získaná směs se mísí ještě po dobu 5 minut při rychlosti 8 otáček za minutu.

3) Lisování tablet se provádí v rotačním stroji Fette PT2080 vybaveném 43 lisovníky o průměru 10 mm a poloměru zakřivení 12 mm. Předběžné lisování se provádí za použití síly 1,5 kN, zatímco vlastní lisování tablet se provádí za použití síly 8,5 kN. Rychlost produkce činí 80 000 tablet s unitární hmotností 300 mg za hodinu.

V průběhu produkce tablet bylo pozorováno, že použitý prášek měl dobrou sypkost a že získané tablety mají dobře reprodukovatelnou hmotnost a dobrou tvrdost. U tablet nebyly zjištěny štěpící zóny.

Připojený obr.3 ukazuje, že získané tablety jsou prosty štěpících zón. .....

SUBSTITUTE SHEET

Připojený obr.4 ukazuje štěpící zónu v tabletě připravené se stejnými složkami jako v příkladu 3, avšak za po užití přímého lisování prášků (zvětšení: 7,5x).

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy zlepšené perorální formulace účinných látek náležejících do skupiny chinolonů, vyznačený t í m , že se před lisování směsi účinné látky a pomocných látek zařadí stupeň zhutnění a potom drcení.
2. 2. Způsob přípravy perorální formulace účinných látek náležejících do skupiny chinolonů, vyznačený tím, že se za sucha smísí účinná látka a pomocné látky vhodné pro perorální formulaci, načež se provede zhutnění a potom drcení získané směsi a lisování takto získaných granulí, kterému případně předchází předlisování.
3. 3. Způsob podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačený t í m, že zhutnění se provede mechanickým zhutněním za použití síly 1 až 12 kg.N/cm a drcení se provede na mřížce umožňující zajistit granulometrii od 50 mikrometrů do 1 milimetru.
4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že účinná látka náleží do skupiny chinolonů a je zvolena z množiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce ve kterém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,fluorethylovou skupinu, cyklopropylovou . skupinu, methylamino-skupinu nebo difluorfenylovou skupinu,

   X znamená atom dusíku nebo skupinu =CR^-, ve které R?

   znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru nebo také R? tvoří s R₁ a atomy, ke kterým jsou a R₁ připojeny, šestičlenný heterocykl substituovaný methylovou skupinou a případně obsahující atom kyslíku nebo atom síry,

   R2 znamená atom vodíku nebo může znamenat amino-skupinu v případě, že R^ znamená atom fluoru, a

   R^ znamená atom vodíku, 2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce nebo ve kterých R₄, R^ a Κθ, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. 5. Tableta určená k perorálnímu podání chinolonů a získatelná způsobem podle některého z nároků 1 až 4.