CZ119197A3

CZ119197A3 - Benzothiophene for preparing a medicament

Info

Publication number: CZ119197A3
Application number: CZ971191A
Authority: CZ
Inventors: Robert Frederick Bruns Jr; Donald Richard Gehlert; James Jeffry Howbert; William Henry Walker Lunn
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1995-10-19
Publication date: 1997-11-12
Also published as: EP0782444A4; HUT77765A; JPH10507760A; IL115614A; NO971794L; NO971794D0; AU714789B2; NZ296285A; MY113406A; AU4003995A; US5545641A; WO1996012491A1; ZA958683B; FI971675L; IL115614A0; EP0782444A1; CA2203914A1; FI971675A7; KR970706819A; MX9702861A

Description

Benzothiofen pro přípravu léčiva

Oblast techniky ’ rflSOG

Vynález se týká použití určitých benzothiofenů * nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů .. / p i S η π k přípravě léčiva pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu. 1

Dosavadní stav techniky

Bradykinin je nonapeptid, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci vzorce

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg, zde dále označovanou jako SEQ ID č. 1, náležející do skupiny kininů, která také zahrnuje kalidin a lysylbradykinin, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci vzorce

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg, zde dále označovanou jako SEQ ID č. 2, a methionyl-lysylbradikinin, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci vzorce

Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg, zde dále označovanou jako SEQ ID č. 3. Tyto kininy jsou uvolňovány z plazmových prekurzoru (kininogenů) účinkem plazmy a tkáňových kalikreinů k regulaci základních fyziologických funkcí. [Přehled terapeutických vyhlídek antagonistů bradykininového receptorů uvádí J. N. Shama v General Pharmakology, 24, 267-274 (1993)].

Bradykinin zprostředkuje bolest, vaskulární prostupnost, záněty, gastrointenstinální funkci a tonus hladkého svalstva ve vaskulárních a jiných tkáních. Bradykinin je jedním z klíčových mediátorů odezvy těla na poranění a poškození. Abnormální vzestup bradykininu, uvolňovaného v odezvu na škodlivé látky, poškození tkáně nebo nedostatek cirkulujících kinináz, může vyvolat vážné patologické stavy, rozkládající se od reumatoidní artritidy až po astma.

Bradykininové receptory existují v nervovém systému, výstelce, hladkém svalstvu a fibroblastech. V každém typu tkáně bradykinin aktivuje specifické odezvy včetně uvolňování neuromediátoru, kontrakce svalstva, sekrece tekutin výstelkou a stimulace růstu buněk. Počáteční interakce pro biologickou odezvu nastává v místě buňky, kde je receptoru bradykininu.

Bradykinin může aktivovat neurony a způsobovat uvolňování neuromediátoru. Bradykinin může také aktivovat fosfolipázy C a A₂, které jsou výsledkem produkce řady bioaktivních intermediátorů.

Bradykininové receptory jsou receptory kondenzované s proteinem G, které aktivují fosfolipázu A nebo fosfolipázu A₂ a zvyšují syntézu inositol-trifosfátu, diacylglycerolu a kyseliny arachidonové [Olsen a kol., Journal of Biological Chemistry, 263, 18030-18035 (1988)]. Proteiny G jsou skupinou membránových proteinů, které se stanou aktivovanými pouze po vázání guanosin-trifosfátu. Aktivované proteiny G naopak aktivují amplifikační enzym na vnitřním povrchu membrány. Enzym potom konvertuje prekurzorové molekuly na druhé mesengery.

Bradykininové receptory jsou klasifikovány jako B3 a B₂ na základě relativní síly agonistů (kininy) a antagonistů (kininové analogy) v různých farmakologických přípravcích [R. J. Vavrek a J. M. Stewart, Peptides, 6, 161-164 (1985)]. Β₃ receptory se tvoří de novo ve vaskulárním hladkém svalstvu během inkubace izolované tkáně a v průběhu artrózy indukované antigenem [J. Bouthiller a kol., British Journal of

Pharmacology, 92, 257-264 (1987)].

Stále trvá potřeba mít antagonisty ne-peptidylbradykininových receptorů. Farmakologické přípravky, které obsahují zbytky guanidinu jsou známy, viz například US patenty 5 059 624 a 5 028 613. Tyto dva vydané patenty popisují řadu pyrrolochinolinových alkaloidů, které byly izolovány a vyčištěny z určitých mořských hub. US patent č.

288 725, vydaný dne 22. února 1994, popisuje řadu pyrrolochinolinguanidinových sloučenin, které jsou vhodné jako antagonisty bradykininového receptoru. V US patentu č.

212 182, vydaném dne 18. května 1993, je popsána řada chinolyl- a naftalenylbenzamidů a -benzylaminů, které jsou vhodné jako antagonisty bradykininového receptoru, projevující analgetické vlastnosti. US patent č. 5 216 165, vydaný dne 1. června 1993, popisuje soubory N-substituovaných aminochinolinů, které jsou vhodné jako analgetické přípravky na základě jejich vlastností, jako antagonisty bradykininového receptoru.

Přetrvává zde potřeba získat účinné a bezpečné sloučeniny, které budou vhodné jako antagonisty bradykininového receptoru. Tento vynález poskytuje novou řadu takových antagonistů, které se mohou podávat různými cestami, včetně orálního a stejně tak parenterálního podání.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

3

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce

0 *» II

-C-CCj^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,

R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě léčiva pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je určeno k podávání člověku, který potřebuje takové

4a ošetření.

Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici fyziologických stavů spojených s přebytkem bradykininu.

Terapeutické a profylaktické ošetřování poskytované tímto vynálezem se provádí podáváním člověku, který potřebuje takové ošetření, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu nebo jeho příznaků.

Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zařazuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení postupu, vážnosti nebo výsledných příznaků. Jako takový tento způsob zahrnuje lékařské terapeutické a/nebo profylaktické podávání, co je vhodné.

Raloxifen je výhodná sloučenina podle tohoto vynálezu a jde o hydrochloridovou sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R³ znamenají atom vodíku a R² představuje 1-piperidylovou skupinu.

Obecně se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I zpracovává s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.

Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 b

a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzofb]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránicí skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše. Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl a fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou.

Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také součástí tohoto vynálezu. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a dále alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-l,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodná sůl je hydrochlorid.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně během 1 hodiny až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.

Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy.

Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.

Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od kterých jsou odvozeny, a tak jsou často přístupné k tomu, aby byly připraveny jako kapaliny nebo emulze.

Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící adsorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.

Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také připravovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.

Často je žádoucí nebo nezbytné zavést farmaceutický prostředek do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímý technický postup obvykle zahrnuje umístění katétru uvolňujícího léčivou látku do pacientova ventrikulárního systému, pro obejití překážky tvořené hematoencefalitickou bariérou. Jeden takový implantovatelný uvolňovací systém, používaný pro dopravu biologických faktoru do zvláštních anatomických oblastí těla, je popsán v US patentu č. 5 011 472, vydaném dne 30. dubna 1997, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu nebo jeho příznaky, podle tohoto vynálezu, bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové dávky se budou podávat pacientovi, který je potřebuje, jednou až přibližně třikrát denně každý den, nebo častěji, pokud je to zapotřebí k účinnému ošetření nebo prevenci choroby, chorob, příznaku nebo příznaků.

Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bázickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.

Příklady provedení vynálezu

Prostředky

V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.

Prostředek 1: Želatinové kapsle

Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:

Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0-650 škrob, prášek schopný tečení 0 - 650 kapalný silikon, 3,50 cm².s^_1 0-15

Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.

Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.

Prostředek 2: Raloxifenová kapsle

Složka

Množství (mg/kapsle) raloxifen 1 škrob, NF 112 škrob, prášek schopný tečení 225,3 kapalný silikon, 3,50 cm².s^-1 1,7

Prostředek 3: Raloxifenová kapsle

Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	5
škrob, NF	108
škrob, prášek schopný tečení	225,3
kapalný silikon, 3,50 cm².s^_1	1,7

Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	10
škrob, NF	103
škrob, prášek schopný tečení	225,3
kapalný silikon, 3,50 cm².s^-1	1,7

Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	50
škrob, NF	150
škrob, prášek schopný tečení	397
* 2 —Ί kapalný silikon, 3,50 cm ,s ^x	3,0

Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit podle přiměřených odchylek, které jsou ve shodě s tímto vynálezem.

Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za

použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka	Množství (mg/tableta)
aktivní složka	0,1 - 1000
celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová	0 - 650 0 - 650 0-15

Složky se smíchají a slisují do formy tablet.

Podle jiného provedení se mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky, dále uvedeným postupem.

Prostředek 7: Tablety

Složka

Množství (mg/tableta) aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek

0,1 - 1000 45

4,5

0,5

Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve).

Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.

Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:

Prostředek 8: Suspenze

Složka	Množství (mg/5 ml)
aktivní složka	0,1 - 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza	50 mg
sirup	1,2 5 mg
roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
ochucovadlo	podle potřeby
barvivo	podle potřeby
vyčištěná voda do	5 ml

Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného obj emu.

Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se hodnotí za použití počátečního sériového testování, kterým se rychle a přesně měří vázání testované sloučeniny na známá místa bradykininivohé receptoru. Testy vhodné k ohodnocení antagonistů bradikininového receptoru jsou dobře známé v oboru [viz například US patent č. 5 162 497, vydaný dne 10. listopadu 1992, US patent č. 5 212 182, vydaný dne 18. května 1993, US patent č. 5 216 165, vydaný dne 1. června 1993 a US patent č. 5 288 725, vydaný dne 22. února 1994, z nichž každý se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky [viz také Ransom a kol., Biochemical Pharmacology, 43, 1823 (1992)].

Test vázání bradykininu morčat

Morčata se humánně usmrtí a výjmou se jejich střeva.

Tato střeva se důkladně promyjí 0,9% fyziologickým roztokem, vysuší na savé podložce a stanoví se jejich hmotnost. Tkáň se homogenizuje v alespoň čtyřech objemech 50 mM Tris pufru, hodnota pH 7,7, a odstřeďují při přetížení 15 000 g po dobu přibližně 30 minut.

Pelety se potom třikrát za sebou promyji suspenzemi v 50 mM Tris, hodnota pH 7,7, a potom odstředí. Konečné pelety se znovu suspendují v dostatečném objemu 50 mM Tris, hodnota pH 7,7, aby se dosáhlo koncentrace, která odpovídá hmotnosti 1 g tkáně za vlhka na 4 ml pufru. Tyto vzorky se skladují zmrazené za teploty -80 °C.

Pro test vázání se smíchá 190 až 195 μΐ testovacího pufru (50 mM Tris, hodnota pH 7,4, 1 mM 1,10-fenanthrolinu a 10 μΜ Plummerova inhibitoru) se 200 μΐ tkáňového homogenátu a 5 až 10 μΐ testovaného vzorku. Přitom přidávání probíhají v uvedeném pořadí. Tato testovací směs se potom důkladně promíchá. Nespecifické vázání se stanoví v přítomnosti 1 μΜ neznačeného bradykininu.

K této testovací směsi se přidá 100 μΐ (1 nM)

O

H-značeného bradykininu. Reakce vedoucí ke vzniku vazby se potom inkubuje po dobu přibližně 90 minut za teploty místnosti a poté se provede filtrace filtry s GF/B skleněnými vlákny, kde filtry byly předem impregnovány v 0,3% polyethyleniminu po dobu alespoň 1 hodiny. Filtry se třikrát promyji vždy 3 ml studeného 50mM Tris, hodnota pH 7,7, a potom se čítají na scintilačním čítači.

Mnohé ze sloučenin připravených výše projevují signifikantní aktivitu jako antagonisty bradykininového receptoru. Protože sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné antagonisty bradykininového receptoru, jsou tyto sloučeniny cenné pro ošetřování široce rozmanitých klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností přebytku bradykininu. Tak vynález poskytuje způsoby ošetřování nebo prevence fyziologických poruch spojených s přebytkem bradykininů, přičemž takový způsob zahrnuje podávání savci, který potřebuje takové ošetření, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo prekurzoru léčiva. Výraz fyziologická porucha spojená s přebytkem bradykininů zahrnuje takové poruchy, které jsou spojeny s nevhodnou stimulací bradykininových receptorů, bez ohledu na skutečné množství bradykininu přítomného v místě.

Tyto fyziologické poruchy mohou zahrnovat poruchy, jako je rinitida, astma, příznak iritace střev, vředovitá kolitida, bolest nebo nocicepce, zánět, periodontitida, reumatoidní artritida a osteomyelitida. O bradykininu je také známo, že má důležitou úlohu v oběhu homeostatik, a proto antagonista bradykininového receptoru může být vhodný při regulaci krevního tlaku a při ošetřování nebo prevenci hypertenze nebo hypotenze. Antagonisté bredykininového receptoru se také hodí pro ošetřování nebo prevenci endotoxického šoku, který je výsledkem vzájemného působení endotoxinu produkovaného stěnami bakteriálních buněk s buňkami retikuloendotheliálního systému.

Claims

(I) ve kterém

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce

O 0

Η II

-C-fC^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,

R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě léčiva pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1, která je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě léčiva pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu.
3. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu.
4. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu, kde sloučeninou je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu, kde stavem spojeným s přebytkem bradykininu je bolest nebo nocicepce.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu, kde stavem spojeným s přebytkem bradykininu je zánět.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu, kde stavem spojeným s přebytkem bradykininu je rinitida.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě léčiva k profylaktickému působení pro inhibici fyziologického stavu spojeného s přebytkem bradykininu, kde stavem spojeným s přebytkem bradykininu je astma.