CZ115195A3

CZ115195A3 - Process for preparing enantiomeric pure 6-/(4-chlorophenyl) (1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl/-1-methyl-1h-benzothiazole, intermediates for its preparation and process of their preparation

Info

Publication number: CZ115195A3
Application number: CZ951151A
Authority: CZ
Inventors: Albert Louis Anna Willemsens; Walter Louis Antoin Verstappen; Alex Herman Copmans; Anna Maria Joz Vendendriessche; Knaep Alfons Gaston Maria De; Marc Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-11-10
Filing date: 1993-11-02
Publication date: 1995-11-15
Also published as: US5663354A; US5746840A; HUT72073A; FI952251L; BG99594A; NO951808D0; PL308905A1; NZ257551A; CA2148489A1; NO951808L; FI952251A0; EP0668861A1; FI952251A7; BR9307409A; RO114327B1; AU5420394A; JPH08502990A; SK59995A3; AU679704B2; RU95112576A

Description

Způsob výroby enantiomericky čistého 6-[(4-chlorfenyl)(lH1,2,4-triazol-l-yl) methyl]-1-methy1-lH-benzotriazolu, meziprodukty pro jeho výrobu a způsoby jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 6-[(4-chlorfenyl) (1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl ]-1-methy1-lH-benzotriazolu, meziproduktů pro jeho výrobu a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 943 574 jsou popsány deriváty lH-azol-l-ylmethylsubstituovaného benzotriazolu, které jsou silnými inhibitory aromatasy. Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě poruch závislých na hormonu estrogenů u savců.

- [ (4-chlorfenyl) (1H-1,2,4-triazol-l-y1)methy1]-1-methy1ΙΗ-benzotriazol je zvláště silným a selektivním inhibitorem humánní aromatasy. Většinu jeho účinnosti a selektivity však zajistuje pravotočivý (S)-enantiomer. Štěpení této racemické benzotriazolové sloučeniny selektivní krystalizací jejích diastereomerních solí se však ukázalo jako nepraktické.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu oddělování enantiomerů hydrazinového meziproduktu pro 6-[(4-chlorfenyl)(1H-1,2,4triazol-l-yl )methyl ]-1-methyl-lH-benzotriazol. Toto oddělování se provádí selektivní krystalizací diastereomerních solí tohoto meziproduktu s chirálními kyselinami nebo chromatograf ickým oddělováním diastereomerních kovalentních sloučenin získaných z tohoto hydrazinového derivátu a chirální kyseliny. Enantiomericky čistý meziprodukt se potom převádí na požadovaný pravotočivý (S)-benzotriazolový konečný produkt.

Předmětem vynálezu je způsob výroby enantiomericky čistého 6-[(4-chlorfenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methylJ-lmethyl-lH-benzotriazolu vzorce I

a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Ve výše a dále uvedených definicích se přívlastkem enantiomericky čistý označují sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od přinejmenším 80 % (tj. od sloučenin obsahujících nejméně 90 % jednoho enantiomeru a nejvýše 10 % druhého enantiomeru) do enantiomerického nadbytku 100 % (tj . do sloučenin obsahujících 100 % jednoho enantiomeru a žádný druhý enantiomer). Zejména se tímto přívlastkem označují sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od 90 do 100 %, zvláště pak od 94 do 100 % a nejvýhodněji pak v rozmezí od 97 do 100 %. Přívlastkem enantiomericky obohacený se označují sloučeniny, vykazující enantiomerický nadbytek do 80 %. Přívlastků diastereomericky čistý a diastereomericky obohacený se v tomto textu používá ve stejném smyslu a volí se v závislosti na hodnotě diastereomerického nadbytku příslušné směsi.

Sloučenina vzorce I má slabě zásadité vlastnosti, a proto je jí možno převádět na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působením vhodné kyseliny. Naopak ze solí je možno zpracováním alkálií uvolnit sloučeninu vzorce I ve volné formě. Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se také rozumějí solváty, které sloučenina vzorce I může tvořit. Jako příklady takových solvátú je možno uvést hydráty a alkoholáty.

Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, zvláště pak brom. Pod označením alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, l-methylethylskupina, butylskupina, 1,1-dimethylethylskupina, 1-methylpropylskupina a 2-methylpropylskupina. Pod označením alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentylskupina nebo hexylskupina. Pod označením cykloalkylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku se rozumí cyklopentylskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina.

Každá z arylových skupin představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Označení (±) se používá pro racemické směsi, zatímco označení (A) se používá pro enantiomericky nebo diastereomericky obohacené nebo čisté frakce meziproduktu, které po další reakci poskytnou požadovaný pravotočivý (S)enantiomer vzorce I. Tento (S)-enantiomer je v textu také označován symbolem (S)-( + )-(1). V dále uvedených reakcích a nárocích je specificky popisována výroba sloučeniny (S)—(+)—(I)· Je samozřejmé, že když se stejné reakce provádějí se zrcadlovými obrazy chirálních reakčních činidel, používaných v následujícím popisu, získá se sloučenina (R)-(-)-(I). Tyto reakce sice nejsou explicitně uvedeny v tomto popisu, ale také spadají do rozsahu nárokované ochrany.

Způsob výroby sloučeniny vzorce I definovaného výše se zejména vyznačuje tím, že se

a) rozštěpí racemická směs meziproduktu vzorce (±11) tak, že se

(±11)

i) racemická směs meziproduktu vzorce II převede na směs diastereomerních solí působením jednoho z enantiomerů chirální kyseliny v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol; ester, například ethylacetát, nebo směs takových rozpouštědel, načež se požadovaná diastereomerická sůl vzorce (A)(III) izoluje, buď ve formě sraženiny nebo ve formě matečného louhu,

chirální kyselina (Α)(ΠΙ) nebo se ii) racemická směs meziproduktu vzorce II převede na směs diastereomerických kovalentních sloučenin obecného vzorce IV působením jednoho z enantiomerů chirální kyseliny obecného vzorce V nebo jejího reaktivního derivátu, kde R¹představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Aryl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, o sobě známými postupy, načež se diastereomery obecného vzorce IV od sebe oddělí, například sloupcovou chromatografií nebo krystalizaci a isoluje se požadovaná diastereomerická slouče nina vzorce (A)(IV);

(IV)

O-R¹

I

Ί— CH-COOH	—->—
(V)
Aryl 0
R’—O-CH—C-	-NH 1 CK₃
	NH \| -“-[fVji
\r=y	M—*
	(A) (IV)

a potom se

b) sůl vzorce (A)(III) nebo sloučenina vzorce (A)(IV) převede na enantiomericky čistou formu sloučeniny (S)-(+)-(I) cyklizací působením methanimidamidu, triazinu, formamidu nebo jeho adiční soli s kyselinou v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například voda, alkohol, například methanol, ethanol a 2-propanol nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, trichlormethan, chlorbenzen nebo směs takových rozpouštědel .

(A)(III) nebo (A)(IV)

Kyselina, které se používá v reakčním stupni a)i) se přidává k roztoku hydrazinové sloučeniny vzorce II buď v pevné formě nebo ve formě roztoku v malém množství rozpouštědla. Reakční směs se míchá a popřípadě zahřívá tak dlouho, dokud se nezíská čirý roztok. Tento roztok se potom pomalu chladí na teplotu okolí nebo teplotu o trochu nižší než je teplota okolí, přednostně na teplotu v rozmezí od 0 do 25’C. Toto pomalé chlazení lze účinně zajistit vypnutím tepelného zdroje a popřípadě jeho odstavením, čímž se umožní výměna tepla s okolním prostředím. V případě, že by příliš vysoký poměr objemu k ploše reakční nádoby nadměrně prodlužoval spontánní chlazení, je možno chlazení uspíšit použitím jakéhokoliv chladicího prostředku známého v tomto oboru.

V průběhu chlazení jedna forma diastereomerické soli vzorce III vykrystaluje, zatímco druhá forma diastereomerické soli a/nebo nezreagovaný enantiomer vzorce II zůstane v roztoku.

Pokud je požadovaný isomer obsažen ve vykrystalované frakci, může se tento isomer snadno oddělit filtrací.

Pro povzbuzení krystalizace se k roztoku s výhodou přidává určité množství vody. Přednostní způsob povzbuzování krystalizace však spočívá v zaočkování roztoku několika krystaly sloučeniny (A)-(III), získané v předcházejícím reakčním cyklu. Vysrážené krystaly je popřípadě možno před filtrací podrobit digesci. Digesce krystalů se může provádět tak, že se pokračuje v míchání směsi a její délka činí až asi 1 den, přičemž přednostně leží v rozmezí od asi 0 do 4 hodin. V některých případech jí není nutno vůbec provádět. Sraženina se odfiltruje a může se promyt přídavným rozpouštědlem, přednostně malým množstvím chladného rozpouštědla. Produkt se usuší konvenčními prostředky, jako například vakuovým sušením, popřípadě za zvýšené teploty. Po filtraci a usušení je krystaly možno popřípadě přečistit překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako je voda, alkohol, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, přednostně ethanol nebo 2-propanol, nebo směs takových rozpouštědel. Taková rekrystalizace může být užitečná pro další zvýšení diastereomerického nadbytku krystalické diastereomerické soli.

Pokud je požadovaný isomer obsažen v matečném louhu, je možno ho izolovat o sobě známými postupy. Tyto postupy obvykle zahrnují odpaření rozpouštědla a následující krystalizaci zbytku a popřípadě překrystalování a vysušení získaných krystalů.

Racemickou směs meziproduktu vzorce (±)-(II) je možno popřípadě získat racemizací nežádoucího isomeru vzorce III nebo IV. Tato racemizace se může provést reakcí nežádoucího enantiomeru vzorce III v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol apod., za přitom8 nosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid drasený, natriumhydrid apod. Racemizaci lze také provést tak, že se nežádoucí isomer vzorce III nebo IV převede nejprve na derivát s větší tendencí k racemizaci a výše uvedeným racemizačním podmínkám se vystaví teprve takto vzniklý derivát.

Jako přednostní chirální kyseliny pro použití v reakčním stupni a)i) je možno uvést (R)-(-)-a-hydroxybenzenoctovou kyselinu, (+ )-4-(2-chlorfenyl)dihydro-2-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-l,3,2-dioxafosforin-2-oxid nebo (S)-(-)a-[ [ (fenylamino)karbonyl]oxy]propanovou kyselinu. Největší přednost se z chirálních kyselin v reakčním stupni a)i) dává (R)-(-)-α-hydroxybenzenoctové kyselině. Hlavní výhodou této chirální kyseliny je, že se s ní dosahuje vyššího enantiomerického nadbytku ve srovnání s jinými kyselinami a kromě toho je tato kyselina obchodně dostupná. Výhodné je také to, že za použití této přednostní chirální kyseliny je možno požadovaný (S)-isomer izolovat přímo v podobě sraženiny. Za použití (S)-(-)-a-[[(fenylamino)karbonyl]oxy)propanové kyseliny dojde k obohacení o požadovanou sloučeninu v matečném louhu.

Přednostní chirální kyselinou pro použití v reakčním stupni a)ii) je (R)-(-)-a-methoxybenzenoctová kyselina. ;

Když se jako štěpícího činidla použije (R)-(-)α-methoxybenzenoctové kyseliny v reakčním stupni a)i), měl by se krystalizační stupeň provádět za přítomnosti malého množství vody. V tomto případě se získá hydratovaná sůl vzorce (A)(VI)

(A)(VI) (R) -(-)-a-hydroxybenzenoctová kyselina x H₂0 kde x představuje číslo 1, 2 nebo číslo v rozmezí do 1 do 2.

Dále se zjistilo, že za použití (R)-(-)-a-methoxybenzenoctové kyseliny v reakčním stupni a)i) ovlivňuje poměr reakčních složek výtěžek reakce a enantiomerický nadbytek získané sloučeniny. Na 1 mol racemické směsi výchozího produktu vzorce II se přednostně používá 0,5 až 10 litrů alkoholu, 0,1 až 1 litru vody a 0,5 až 1 mol chirální kyseliny.

V nejvýhodnějším provedení se na jeden mol výchozí sloučeniny vzorce II používá asi 0,8 litru alkoholu, asi 0,35 litru vody a asi 0,55 mol chirální sloučeniny.

Kromě přímé cyklizační reakce popsané v reakčním stupni b) se také může sloučenina vzorce (S)-(+)-(I) získat postupem umožňujícím regeneraci chirální kyseliny obsažené v soli vzorce (A)(III) nebo v diastereomerické sloučenině vzorce (A)(IV) z reakční směsi. Když se jako výchozí látky pro reakční stupeň b) používá soli vzorce (A)(III), vyznačuje se tento postup tím, že se (i) solná forma vzorce (A)(III) převede na volnou bázi působením báze rozpuštěné ve vodě, popřípadě za přidáni nemísitelného organického rozpouštědla, přičemž se získá meziprodukt vzorce (A)(VII), zatímco chirální kyselinu je možno o sobě známým způsobem izolovat z vodné vrstvy

(A) (III) potom se báze • chirální kyselina

(ii) báze vzorce (A)(VII) převede na solnou formu vzorce (A)(VIII) působením kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., v rozpouš10 tědle, které je inertní vůči této reakci, jako je ,·ου. voda, alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol nebo směs takových rozpouštědel

kyselina

NH,

I

NH

(A) (Vlil) kyše lina (iii) cyklizuje meziprodukt vzorce (A)(VIII) zpú sobem popsaným výše pro meziprodukt (A) (III), za vzniku požadované sloučeniny vzorce (S)-(+)-(1) v enantiomericky čisté formě.

Když se na druhé straně má sloučenina vzorce I získat z diastereomerické sloučeniny vzorce (A)(IV), vyznačuje se postup umožňující regeneraci chirální kyseliny z reakční směsi tím, že se (i) meziprodukt vzorce (A)(IV) nechá reagovat v rozpouštědle, jako je vodný alkohol, například methanol, áthanol nebo 2-propanol, za přítomnosti zředěné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., přednostně při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku a potom se k reakční směsi přidá vhodná báze, jako například hydroxid amonný, přičemž se získá meziprodukt vzorce (A)(VII), zatímco chirální kyselinu je možno o sobě známým způsobem izolovat z vodné vrstvy

Aryl O I II

(A) (IV) (A) (VII) potom se (ii) báze vzorce (A)(VII) převede na solnou formu vzorce (A)(VIII) působením kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například voda, alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol nebo směs takových rozpouštědel, jak je to popsáno výše a nakonec se (iii) cyklizuje meziprodukt vzorce (A)(VIII) způsobem popsaným výše za vzniku požadované sloučeniny vzorce (S)-(+)-(I).

Pro zlepšení stability hydrazinového meziproduktu vzorce (A)(VII) se může tento meziprodukt s výhodou převést na svůj karbonylový derivát, který se potom cyklizuje na sloučeninu vzorce (S)—(+)-(1). Při tomto způsobu se postuje tak, že se (i) meziprodukt vzorce (A)(VII) nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce R-C(=O)X, kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy) (aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atom uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu a X představuje skupinu vzorce RC(=O)O-, halogen nebo skupinu OR², kde R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan, chlorbenzen apod. a popřípadě za přítomnosti báze, jako je například Ν,Ν-diethylethanamin, N,N-di(l-methylethyl)ethanamin, 4-ethylmorfoliň, pyridin apod., za vzniku meziproduktu vzorce (A)(IX)

O

a potom se (ii) meziprodukt vzorce (A)(IX) cyklizuje způsobem popsaným výše pro meziprodukt (A)(III) za vzniku sloučeniny vzorce (S)-(+)-(I).

Racemickou směs výchozího produktu vzorce II, které se používá v reakčním stupni a) je možno získat reakcí meziproduktu vzorce X, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina, 2-naftalensulfonyloxyskupina apod., s hydrazinem nebo jeho adiční solí s kyselinou v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze.

Meziprodukt vzorce II se může také získat tak, že se (i) meziprodukt vzorce X nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce XI h₂n-nh-cor (XI) kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s i až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy)(aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze

potom se (ii) sloučenina vzorce XII hydrolyzuje v rozpouštědle, jako je například voda, alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol nebo směs takových rozpouštědel, za přítomnosti zředěné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. přednostně při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku, za vzniku soli vzorce XIII

•kyše lina a potom se (iii) solná forma vzorce XIII převede na volnou bázi vzorce (±)-(II) působením báze ve vodě, popřípadě za přidání organického rozpouštědla.

Jako rozpouštědla, která jsou inertní vůči N-alkylačním reakcím, na nichž se podílí meziprodukt vzorce X, je například možno uvést aromatické uhlovodíky, například benzen, nethylbenzen, nebo dimethylbenze.n, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan nebo chlorbenzen, dipolárický aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid , dimethylsulfoxid, acetonitril apod. Jako vhodné báze pro použití při těchto N-alkylačních reakcích je možno uvést například N,N-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, N,N-di(1-methylethyl)ethanamin apod.

Rychlost reakce je možno povzbudit mícháním a poněkud zvýšenými teplotami. Také muže být výhodné provádět výše popsanou reakci pod inertní atmosférou, například pod atmosférou argonu, který neobsahuje kyslík nebo pod plynným dusíkem.

Meziprodukt vzorce II je také možno vyrobit způsobem, který se vyznačuje tím, že se (i) karbonylové sloučenina vzorce XIV nechá reagovat s meziproduktem vzorce XI v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku hydrazonu vzorce XV

potom se (ii) hydrazon vzorce XV redukuje vhodným redukčním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci

a nakonec se

(iii) meziprodukt vzorce XII hydrolyzuje za přitom nosti zředěné kyseliny a takto získaná sůl vzorce XIII se převede na volnou bázi vzorce II působením alkálie, jak je to popsáno výše.

Meziprodukt vzorce II lze konečně také získat způsobem, který se vyznačuje tím, že se (i) karbonylová sloučenina vzorce XIV nechá reagovat s hydrazinem, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku hydrazonu vzorce XVI

(ii) hydrazon vzorce XVI redukuje vhodným redukčním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci.

Při reakcích, na kterých se podílí karbonylová sloučenina vzorce XIV, které jsou popsány výše, se jako inertního rozpouštědla používá například kyseliny octové nebo alkoholu, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu apod. Redukce hydrazonových sloučenin vzorce XV a XVI se může provádět za použití takových redukčních činidel, jako jsou hydridy boru, hydridy hliníku, komplexní hydridy boru, například za použití tetrahydroboritanu sodného, komplexních hydridu hliníku, například lithiumaluminiumhydridu. Redukce se také muže provádět tak, že se pracuje pod atmosférou vodíku, popřípadě za zvýšené teploty a/nebo zvýšeného tlaku, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí apod. Tato redukční reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ether, například 1,1'-oxybisethan, 2,2 ¹-oxybispropan, tetrahydrofuran apod. , popřípadě za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová apod.

Při přednostním provedení způsobu podle vynálezu se volná báze vzorce II, pokud se získá hydrolýzou solné formy vzorce XIII, neizoluje z reakční směsi, nýbrž se převede in sítu na diastereomerickou súl vzorce (A)(III).

Při dalším přednostním provedení způsobu podle vynálezu se volná báze vzorce (A)(VII), pokud se získá z meziproduktu vzorce (A)(III), neizoluje z organické vrstvy, nýbrž se převede in sítu na solnou formu vzorce (A)(VIII) přídavkem kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.

Při těchto, postupech, při nichž se několik stupňů provádí bez izolace v jedné nádobě, je možno se vyhnout řadě manipulací, což má za následek zvýšení výtěžku.

Výše uvedený postup, jako takový, pro výrobu sloučeniny vzorce I převedením hydrazinu na triazolovou sloučeninu vzorce I za použití vhodného cyklizačního činidla, je nový a spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

Meziprodukty vzorce

O

kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy)(aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu; jejich racemické směsi, enantiomericky čisté formy a adiční soli s kyselinami jsou také nové a rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Směs 669 g monohydrobromidu 6-[brom-(4-chlorfenyl )methyl]-l-methyl-lH-benzotriazolu, 177 g acetylhydrazidu, 470 ml Ν,Ν-diethylethanaminu a 3,1 litru methylbenzenu se míchá 4 hodiny při 60‘C pod atmosférou dusíku. Po skončení reakce se směs ochladí na 5’C, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje methylbenzenem a míchá ve 2,7 litrech vody 60 minut. Získaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 445 g (87 %) (±)-2[ (4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-benzotriazol-6-yl)methylhydrazidu octové kyseliny (meziprodukt 1-a).

b) Směs 445 g meziproduktu 1-a, 450 ml k\; · chlorovodíkové, 830 ml vody a 1350 ml ethanolu se míchá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a poté se míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se ochladí a m b·· hodiny v ledové lázni. Získaný produkt se odfiltruje myje ethanolem, vysuší za sníženého tlaku. Získá se bpp c (74 %) monohydrochloridu (±) —6—[(4-chlorfenyl)hydra? 1n >methyl]-l-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 2-a).

c) Ke směsi 200 g meziproduktu 2-a a 479 ml ethanolu se při 23*C přidá roztok 23,94 g hydroxidu sodutUe ve 180 ml vody a směs se míchá 10 minut. Potom se k ní j;n dá 50,2 g (-)-(R)-a-hydroxybenzenoctové kyseliny. Vzniklá smňn se 30 minut míchá při 60°C a produkt se vykrystaluje pííe. kem určitého množství krystalů produktu, které byly získány v předchozím výrobním cyklu prováděném v menším měřítku. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 50 ^eC a potom přes noc pri teplotě místnosti. Potom se reakčni směs ochladí na teplotu 14’C a 1 hodinu míchá. Produkt se odfiltruje, promyje et))nolem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 118,8 g (87 %) monohydrátu (R)-α-hydroxybenzenacetátu (1 : 1) (-)-6-1(4chlorfenyl)hydrazinomethyl ]-1-methyl-lH-benzotriazolu (m n í produkt 3-a), diastereomerický nadbytek: 92,6 %.

d) Matečný louh se kyselí 34 ml 10N kyseliny cbto rovodíkové a 90 minut míchá při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za vakua. Tak se získá 83,1 g (85 %) monohydrochloridu (-)-6-[(4-chlorfenyl ) hydra z inomethyl ]-l-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 2-b), enantiomerický nadbytek 72 %.

e) K suspenzi 8,1 g meziproduktu 2-b v 60 ml dichlomethanu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Výsledná směs se 15 minut míchá a potom se organická vrstva oddělí a odpaří. Zbytek a 1,4 g hydroxidu draselného se vaří pod zpětným chladičem s 50 ml ethanolu po dobu 3 hodin, a tak se získá (—)—6—[ (4-chlorfenyl )hydrazinomethyl ]1-methyl-lH-benzotriazol (meziprodukt 2-c), enantiomerní nadbytek 20 %.

f) Ke směsi 100 g meziproduktu 3-a a 525 ml dichlormethanu se přidá 8,4 g hydroxidu sodného v 84 ml vody. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se organická vrstva oddělí, vysuší a přefiltruje. K filtrátu se přidá 60 ml 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem (3,5N) a reakční směs se 60 minut míchá. Sraženina se odfiltruje a vysuší, a tak se získá 61,5 g (90 %) monohydrochloridu ( +)-6-[ (4-chlorfenyl )hydrazinomethyl ]-1-methyl-lH-benzotriazolu (meziproduktu 4-a), enantiomerický nadbytek 92,6 %

g) Směs 5 g meziproduktu 4-a, 4,8 g monoacetátu methanimidamidu a 15 ml methanolu se 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, přičemž dojde ke krystalizací a přidá se k ní 30 ml vody. Po jedné hodině míchání se sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua při 50C. Produkt se zředí

11,8 ml 2-propanolu a vzniklý roztok se přečistí 15minutovým varem pod zpětným chladičem za přítomnosti aktivního uhlí. Aktivní uhlí se za horka odfiltruje a promyje 2-propanolem. Produkt se nechá vykrystalovat, odfiltruje se a vysuší za vakua při 50*C. Získá se 3,3 g (66,0 %) (+)-6[ (4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-1-methyl-lHbenzotriazolu (sloučenina 1-a) o teplotě tání 130 až 135’C [a]²⁰D = +8,0* (koncentrace - 10% v methanolu), enantiomerický nadbytek: 98,4 %.

Příklad 2

a) K míchané směsi 1 litru monohydrátu hydrazinu a 0,5 litru acetonitrilu se pod atmosférou dusíku přikape roztok 830 g monohydrobromidu 6-[brom(4-chlorfenyl)methyl]1- methyl-lH-benzotriazolu v 1,7 litru acetonitrilu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do 6 litrů vody a vzniklá směs se extrahuje 1,1 litru dichlormethanu. Spojená organická vrstva se vysuší a okyselí 600 ml

2- propanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou (3,5N). Potom se reakční směs 16 hodin míchá při 23’C pod atmosférou dusíku. Sraženina se odfiltruje, promyje 200 ml dichlormethanu a vysuší za vakua při 50’C. Získá se 515,6 g (74 %) monohydrochloridu (±)-6-[(4-chlorfenyl)hydrazinomethyl]1-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 2-d).

b) K suspenzi 97,5 g meziproduktu 2-d v 450 ml dichlormethanu se přidá roztok 12 g hydroxidu sodného ve 250 ml vody. Výsledná směs se 45 minut míchá při 23’C. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Ke zbytku se přidá 50 ml methylbenzenu a vzniklá směs se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v 1,32 litru ethanolu, roztok se zahřeje na 55 až 60°C a přidá se k němu 45,9 g (-)-(R)-a-hydroxybenzenoctové kyseliny. Potom se ke směsi přidá 10,8 ml vody a vzniklá směs se 18 hodin míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě 23’C. Produkt se odfiltruje a vysuší při 50’C, čímž se získá 52 g (73 %) dihydrátu (R)-a-hydroxybenzenacetátu (1:1) (-)-6-[(4-chlorfenylJhydrazinomethyl]-lmethyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 3-b), [α]²⁰β = -25,3’ (koncentrace 1% v dimethylformamidu), diastereomerický nadbytek: 83,4 %.

c) 20 g meziproduktu 3-b se překrystaluje z 200 ml ethanolu. Vzniklá směs se 16 hodin míchá při 23'C a produkt se odfiltruje. Získá se 15,8 g (78,9 %) monohydrátu (R)-ahydroxybenzenacetátu (1 : 1) (-)-6-[( 4-chlorf enyl Jhydrazinomethyl]-l-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 3-c), o telotě tání 137,9’C, [a]²⁰D = -17,92’ (koncentrace 1% v methanolu), diastereomerický nadbytek: 98,2 %.

d) Ke směsi 11 g meziproduktu 3-c a 40 ml dichlormethanu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a organická směs se oddělí, vysuší a přefiltruje. Potom se k ní přidá

7,15 ml 2-propanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou (3,5N). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se 6,9 g (85

%) monohydrochloridu ( + )-6-[ (4-chlorfenyl)hydrazinomethyl]1- methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 4-b, enantiomericky nadbytek 99 %.

e) 6,9 g meziproduktu 4-b se překrystaluje z 30 ml

2- propanolu. Tak se získá 5,1 g (74 %) monohydrochloridu (+)-6-( (4-chlorf enyl )hydrazinomethyl ] -1-me thyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 4-c), teplota tání 250,6'C, [ct]²⁰D = +26,23° (koncenterace 1% v methanolu).

f) Ke směsi 11 g meziproduktu 3-c a 40 ml dichlormethanu se přidá 1,93 ml 25% roztoku hydroxidu amonného ve 20 ml vody. Směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a organická vrstva se oddělí, vysuší a přefiltruje. Ptom se ke směsi přidá 7,15 ml 2-propanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou (3,5N). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 45°C. Získá se 6,8 g (84 %) monohydrochloridu (+)-6-((4-chlorfenylJhydrazinomethyl]-l-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 4-d, enantiomerický nadbytek 98,6 %.

g) 3,5 g meziproduktu 4-d a 9,7 g formamidu se 3 hodiny míchá při 145°C. Ke směsi se přidá 22 ml vody a 22 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přenese do 36 ml 2-propanolu a vzniklá sraženina se odfiltruje. Matečný louh se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z 10 ml 2-propanolu. Získá se 1,55 g (43 %) · ( + )-6-( (4-chlorfenyl) -1H-1,2,4 - tr ia zol-1-y 1) methyl ]-1-methyl

ΙΗ-benzotriazolu (sloučenina 1-b) , enantiomerický nadbytek: 96,4 %.

Příklad 3

a) Směs 27,17 g (4-chlorfenyl)(1-methyl-lK-benzotriazol-6-yl)methanonu, 14,24 g 1,1-dimethylethylhydrazinkarboxylátu a 80 ml ethanolu se míchá 21 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za vakua při 50’C. Získá se 22,8 g (59,2 %) 1,1-dimethylethyl[(4-chlorfenyl)(1-methyl-lHbenzotriazol-6-yl )methylen]hydrazinkarboxylátu (meziprodukt 1-b) .

b) K suspenzi 10 g meziproduktu 1-b v 60 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku během 15 minut přikape 26 ml komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (1M) Směs se míchá 15 minut při asi 22'C, načež se k ní přidá 13 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a refluxuje 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 50 ml vody a 1 hodinu se míchá. Rakční směs se přefiltruje, filtrát se smíchá se 75 ml methylbenzenu a oddělí se fáze. Vodná fáze se přidáním hydroxidu amonného zalkalizuje na pH 7,5 až 8. Získaný produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se ve 2-propanolu převede na hydrochlorid přidáním 3 ml směsi kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu (4,8N). Směs se míchá 2 hodiny, načež se odfiltruje produkt, který se promyje 2-propanolem, vysuší za vakua při 50’C. Získá se 2,1 g monohydrochloridu (±)-6-[ (4-chlorfenyl)hydrazinomethyl]-1-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 2-e).

Příklad 4

K suspenzi 27,2 g (4-chlorfenyl)(1-methyl-lH-benzo triazol-6-yl)methanonu ve 100 ml ethanolu se přidá 7,77 g hydrazidu kyseliny octové. Směs se 44 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Potom se ochladí a produkt se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za vakua při 45’C. Získá se 13,6 g (41,5 %) [(4-chlorfenyl)(1-methyl-lH-benzotriazol-6-ylJmethylenjhydrazidu kyseliny octové (meziprodukt 1-c).

Příklad 5

Směs 12,5 g monohydrobromidu 6-[brom-(4-chlorfenyl)methyl]-l-methyl-lH-benzotriazolu, 70 ml methylbenzenu, 5,94 g 1,1-dimethylethylhydrazinkarboxylátu a 11,5 ml N-ethyl-N-( 1-methylethyl)-2-propanamidu se 24 hodin míchá pod atmosférou dusíku při 60’C. Sraženina se odfiltruje při 50'C a filtrát se dvakrát promyje vodou. Extrakt se okyselí 20 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, míchá se 5 hodin při 60’C, potom se ochladí a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem a zalkalizuje hydroxidem amonným. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se ve 2-propanolu převede na hydrochlorid. Směs se 1 hodinu míchá při 22’C a 2 hodiny při 5’C (za použití ledové lázně) a vysrážená sul se odfiltruje, vysuší za vakua při 45’C (20 hodin), a tak se získá 2,5 g monohydrochloridu (±)-6-[ (4-chlorfenyl )hydrazinomethyl]-l-methyl ΙΗ-benzotriazolu (meziprodukt 2-f).

Příklad 6

Směs 7,5 g meziproduktu 3-a a 17 ml methanolu se zahřeje na teplotu zpětného toku. Sraženina se odfiltruje a filtrát se smíchá š 5,3 g monoacetátu methanimidamidu a mí24 chá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se k němu přidá při 66 °C 8,5 ml vody. Produkt vykrystaluje a reakční směs se pomalu ochladí. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 4,3 ml vody a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a vysuší při 50’C, a tak se získá 4,2 g nečistého produktu. Směs 4,2 g tohoto produktu, 12,6 ml 2-propanolu a 0,21 g aktivního uhlí se 15 minut vaří pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se za horka odfiltruje, filtrát se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2 ml 2-propanolu a vysuší za vakua při 50‘C. Získá se 3,0 g (54 %) ( +)-6-[(4-chlorfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl ] -1methyl-lH-benzotriazolu (sloučenina 1-c); enantiomerický nadbytek 99 %.

Příklad 7

Ke směsi 3,1 g meziproduktu 2-d a 30 ml dichlormethanu se přidá roztok 0,4 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Směs se 15 minut míchá při 22’C, organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do 2-propanolu a přidá se k němu 2,7 g 4-(2-chlorfenyl)dihydro-2-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-l, 3,2-dioxaf osf orin-2-oxidu. Směs se míchá při 22'C, sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší při 50’C. Získá se 4-(2-chlorfenyl)dihydro-2-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-l, 3,2-dioxafosforin-2oxidu 6-[ (4-chlorfenyl )hydrazinomethyl J-l-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 5-a); diastereomerický nadbytek

24,8 %.

Příklad 8

a) Směs 67 g meziproduktu 2-d, 300 ml vody, 10 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 300 ml dichlormethanu se 15 minut míchá při 22’C. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede na sul (S)—(—)—a—[[(fenylamino)karbonyl]oxyJpropanové kyseliny v 500 ml 2-propanolu. Směs, se 16 hodin míchá při 40 °C a sraženina se odfiltruje a promyje 25 ml 2-propanolu. Produkt se vysuší při 50 ⁰C, a tak se získá 46 g (92 %) (S)a-[ [ (fenylamino)karbonyl]oxy]propanoátu (-)-6-[(4-chlorfenyl) hydra z inomethyl]-1-methy 1-lH-benzotriazolu (meziproduktu 6-a); [α]^2θθ = -7,65’ (koncentrace - 1% v dimethylformamidu); diastereomerický nadbytek 40 %.

b) Směs 20 g meziproduktu 6-a, 60 ml dichlormethanu, 50 ml vody a 2,1 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se 10 minut míchá při 20'C. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a přefiltruje. K filtrátu se přidá roztok 6,7 ml 6N chlorovodíku ve 2-propanolu a vzniklá směs se odpaří. Zbytek se vyjme do 150 ml ethanolu a k extraktu se přidá 3,3 g 1,3,5-triazinu. Směs se 50 minut míchá při teplotě zpětného toku, reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do směsi 60 ml vody a 80 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se zalkalizuje vodným hydroxidem amonným a 5 minut míchá při 20’C. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Jako olejovitý zbytek se získá ( - )-6-[(4-chlorfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-lmethyl-lH-benzotriazol (sloučenina 1-d).

Příklad 9

a) Směs 10 g meziproduktu 4-a, 100 ml ethylformiátu a 4,5 ml Ν,Ν-diethylethanaminu se 20 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí a nalije do 300 ml vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu a krystaly se vysuší za vakua. Získá se 6,2 g (63,7' %) 2-[(4-chlorfenyl)(1-methyl-lH benzotriazol-6-yl)methylJhydrazinkarboxaldehydu (meziprodukt 7-a)

b) Směs 5 g meziproduktu 7-a, 8,2 g monoacetátu methanimidamidu ve 32 ml methanolu se 3 dny vaří pod zpětným chladičem. K teplé reakční směsi se přidá 32 ml vody a výsledná směs se 2 hodiny míchá. Sraženina se odfiltruje a promyje 2-propanolem. Po vysušení za vakua se získá 3,45 g (67 %) ( + )-6-[(4-chlorfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-1methyl-lH-benzotriazolu (sloučenina 1-e); enantiomerický nadbytek 97,4 %.

Příklad 10

a) Ke směsi 142 g meziproduktu 2-d a 340 ml ethanolu se pod atmosférou dusíku přidá roztok 17 g hydroxidu sodného ve 127,8 ml vody. Vzniklá směs se 10 minut míchá při 23'C a potom se k ní při 40'C přidá 42,55 g (R)-(-)-a-hydroxybenzenoctové kyseliny a vzniklá směs se dále míchá při 70 až 75’C. Po samovolném ochlazení se produkt odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší při 50’C. Získá se 88,5 g (87,5 %) monohydrátu (R)-α-hydroxybenzenacetétu (1 : 1) (-)~6-[(4chlorf enyl) hydra z inome thy 1 ] -1-me thy 1-lH-benzotriazolu (meziprodukt 3-d).

b) Matečný louh se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs se odpaří na jednu pětinu svého objemu.

Ke koncentrátu se přidá 100 ml vody a 400 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se zalkalizuje 50% hydroxidem sodným. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Produkt se převede ve 2-propanolu na hydrochlorid přídavkem směsi kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu (3N). Sůl se odfiltruje, promyje dichlormethanem a vysuší při 50'C. Získá se 57,7 g (41,8 %) monohydrochloridu (-)-6-[(4-chlorfenyl)hydrazinomethyl]-1-methyl-lH-benzotriazolu (meziproduktu 8-a); enantiomerický nadbytek 82,8 %.

I

c) Směs 10 g meziproduktu 4-a, 1,25 g hydroxidu sodného, 31 ml vody a 90 ml dichlormethanu se 15 minut míchá při 25 °C. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Ke zbytku se přidá 20 ml methylbenzenu a směs se znovu odpaří. Zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a ke směsi se přidá 3,17 g acetanhydridu. Směs se 5 hodin míchá při 40’C a přes noc při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 35 ml vody. Vzniklá směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného. Směs se 5 minut míchá a organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Produkt se překrystaluje z ethanolu, a tak se získá 6,10 g (60 %) (+)-((4chlor fenyl) (l-methyl-lH-benzotriazol-6-yl) methy 1 ] hydra z idu kyseliny octové (meziprodukt 9-a); enantiomerický nadbytek 97,2 %.

Příklad 11

a) K roztoku 64,2 g 6-[chlor-(4-chlorfenyl)methyl ]1-methyl-lH-benzotriazolu v 600 ml acetonitrilu se přikape 300 ml hydrazinhydrátu. Směs se 30 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se nalije do směsi ledové vody a vodného roztoku uhličitanu draselného. Produkt se extrahuje

1,1'-oxybisethanem a extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat z 1,1'-oxybisethanu, a tak se získá 42 g (66,4 %) (+)-6-((4chlorf enyl) hydra z inome thyl ] -1-methyl-lH-benzotriazolu (meziprodukt 10-a); teplotě tání 96’C.

b) K roztoku 9,2 g meziproduktu 10-a v 90 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku postupně přidá 5,3 g (R)-(-)-methoxybenzenoctové kyseliny a 4,3 g l-hydroxybenzotriazolu. Potom se ke směsi přikape roztok 6,6 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 60 ml dichlormethanu a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme do di28 chlormethanu. Reakční směs se přefiltruje a filtrát y* myje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbyt.· přečistí sloupcovou chromatografií HPLC na silikago použití směsi cyklohexanu a 2-propanolu v poměru 70 - 30 jako elučního činidla. Získají se dvě diastereomeric ky čisté frakce. Eluáty obsahující požadované frakce se odpaří a zbytky se vysuší. Získá se 4,5 g (32,3 %) (A)™ a 3,9 g (23,0 %) (B)-N²-[ (4-chlorfenyl) (1-methyl-lH-benzotr.irtZol

6-yl)methylJhydrazidu (R)-a-methoxybenzenoctové kyseliny (meziprodukty 11-a a 11-b).

c) Směs 4,5 g meziproduktu 11-a, 45 ml kyseliny chlorovodíkové (6N) a 20 ml ethanolu se 2 hodiny míchá pn teplotě zpětného toku. Směs se zalkalizuje hydroxidem amonným a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří, a tak se získá enantiomericky čistý (A) -6-[ (4-chlorfenyl)hydrazinomethyl]-l-methyl-lH-benzotriazol (meziprodukt 12-a).

d) Směs 3,9 g meziproduktu 11-b, 40 ml kyseliny chlorovodíkové (6N) a 20 ml ethanolu se 2 hodiny míchá pil teplotě zpětného toku. Směs se zalkalizuje hydroxidem amonným a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří, a tak se získá enantiomericky čistý (B) -6-[(4-chlorfenylJhydrazinomethyl]-1-methyl-lH-benzo · triazol (meziprodukt 12-b).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby enantiomericky čistého 6-[(4chlorfenyl) (1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-1-methyl-lKbenzotriazolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se

a) rozštěpí racemické směs meziproduktu vzorce (±11) tak, že se (±11)

i) racemické směs meziproduktu vzorce II převede na směs diastereomerických solí působením jednoho z enantiomerů chirální kyseliny, načež se požadovaná diastereomerická sůl vzorce (A)(III) izoluje, bud ve formě sraženiny nebo ve formě matečného louhu,

Cl nebo se ii) racemická směs meziproduktu vzorce II převede na směs diastereomerických kovalentních sloučenin obecného vzorce IV působením jednoho z enantiomerů chirální kyseliny obecného vzorce V nebo jejího reaktivního derivátu, kde R¹představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Aryl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, o sobě známými postupy, načež se diastereomery obecného vzorce IV od sebe oddělí sloupcovou chromatografií nebo krystalizací a isoluje se požadovaná diastereomerická sloučenina vzorce (A)(IV);

(+) (Π)

O-R’

I

Aryl—CH—COOH (V)

Aryl o , ^{1 11}R¹ —O-CH —C—NH

Aryl o , ^{1 11}R¹ —O-CH —C—NH a potom se

b) sůl vzorce (A)(III) nebo sloučenina vzorce (A)(IV) převede na enantiomericky čistou formu sloučeniny vzorce I cyklizací působením methanimidamidu, triazinu, formamidu nebo jeho adiční soli s kyselinou cyklizace (A)(III) nebo (A)(IV) ->

a popřípadě se enantiomericky čistá sloučenina vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se jako chirální kyseliny v reakčním stupni

a)i) použije (R)-(-)-α-hydroxybenzenoctové kyseliny, (+)-4( 2-chlorf enyl )dihydro-2-hydroxy-5,5-dimethyl-4H-l, 3,2-dioxafosforin-2-oxidu nebo (S)-(-)-a-[[(fenylamino)karbonyl]oxy]propanové kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se jako chirální kyseliny v reakčním stupni a)ii) použije (R)-(-)-α-hydroxybenzenoctové kyseliny.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se diastereomerická sůl vzorce (A) (III) pře vede na sloučeninu vzorce I tak, že se nejprve (i) solná forma vzorce (A)(III) převede na volnou bázi působením báze rozpuštěné ve vodě, popřípadě za přidání organického rozpouštědla, přičemž se získá meziprodukt vzorce (A)(VII), zatímco chirální kyselinu je možno izolovat z vodné vrstvy potom se (ii) báze vzorce (A)(VII) převede na solnou formu vzorce (A)(VIII) působením kyseliny v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a nakonec se (iii) meziprodukt vzorce (A)(VIII) nechá reagovat s cyklizačním činidlem způsobem popsaným ve stupni b) nároku 1 v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku požadované sloučeniny vzorce I.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se diastereomerická sůl vzorce (A) (IV) převede na sloučeninu vzorce I tak, že se nejprve (i) meziprodukt vzorce (A)(IV) nechá reagovat za přítomnosti zředěné kyseliny a potom se k reakční směsi přidá báze, přičemž se získá meziprodukt vzorce (A)(VII), zatímco chirální kyselinu je možno izolovat z vodné vrstvy

An i O I H

R¹ — O-CH-C-NH 1 NH C_Hi NH, 1 ‘ CH₃ Cl-CH — fy 1. kyselina NH \-CH—< 1 \ — / N * Cl — N (A) (IV) 2. báze λ=/ β (A) (VII) -N

potom se (ii) báze vzorce (A)(VII) převede na solnou formu vzorce (A)(VIII) působením kyseliny, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a nakonec se (iii) meziprodukt vzorce (A)(VIII) nechá reagovat s cyklizačním činidlem způsobem popsaným ve stupni b) nároku 1 v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce I vyrobí tak, že se (i) meziprodukt vzorce (A)(VII) nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce R-C(=O)X, kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy)(aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu a X představuje skupinu vzorce RC(=O)O-, halogen nebo skupinu OR², kde R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku meziproduktu vzorce (A)(IX)

O a potom se (ii) meziprodukt vzorce (A)(IX) nechá reagovat s cyklizačním činidlem způsobem popsaným ve stupni b) nároku 1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
7. Meziprodukt vzorce VII jeho racemická směs, enantiomerický čisté formy a adiční soli s kyselinami.
8. Způsob výroby meziproduktu vzorce VII podle nároku 7, vyznačující se tím, že se

a) meziprodukt vzorce X, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reagovat s hydrazinem nebo se

b)i) meziproduktu vzorce X nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce Xlm kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy)(aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku meziproduktu vzorce XII

Ci (+) (X) h₂n-hn-cor (XI) potom se tomnosti ii) meziprodukt zředěné kyseliny vzorce XII hydrolyzuje za vzniku meziproduktu za přívzorce XIII (±)(ΧΠ) a popřípadě se převede sůl vzorce XIII na volnou bázi (±)(II) působením báze nebo se ··' c)i) karbonylová sloučenina vzorce XIV nechá reagovat s meziproduktem vzorce XI v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku hydrazonu vzorce XV potom se (ii) hydrazon vzorce XV redukuje redukčním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci redukce a nakonec se (iii) meziprodukt vzorce XII hydrolyzuje za přítomnosti zředěné kyseliny a takto získaná sůl vzorce XIII se popřípadě převede na volnou bázi vzorce II působením alkálie způsobem popsaným ve stupni b)ii) nebo se zinem za

d)i) meziprodukt vzorce XIV nechá vzniku hydrazonu vzorce XVI reagovat s hydraC1 (XIV)

N H->N-NH₂ Cl

II N (XVI) a potom se (ii) hydrazon vzorce XVI vhodným redukčním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a popřípadě se

e) takto vzniklá racemická směs meziproduktu vzorce II rozdělí na enantiomerické formy způsoby podle některého z nároků 1 až 5.
9. Meziprodukt vzorce XII kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkoxy)(aryl)methylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu; přičemž každý z arylových zbyteků je popřípadě substituován jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jeho racemické směsi, enantiomericky čisté formy a adiční soli s kyselinami.

nároku IX,

Způsob výroby meziproduktu vzorce XII podle vyznačující se tím, že se

a) meziprodukt vzorce (±)(II)

NH₂ ch₃ (±)(II) převede na diastereomerickou sloučeninu působením chirální kyseliny způsobem podle reakčního stupně a)ii) nároku 1 nebo se

b) meziprodukt vzorce (±)(X) (±)(X) nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce XI

H₂N-HN-COR (XI) způsobem popsaným v reakčním stupni b)i) nároku 8 nebo se

c) meziprodukt vzorce XIV (XIV) se nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce XI

H₂N-HN-COR (XI) způsobem popsaným v reakčním stupni c)i) nároku 8 a potom se takto získaný meziprodukt vzorce XV redukuje způsobem popsaným ve stupni c)ii) nároku 8, nebo se

d) meziprodukt vzorce (A)(VII) (A)(VII) nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce RCOX způsobem popsaným v reakčním stupni i) nároku 6 a popřípadě se získaný meziprodukt převede na svou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie.