[go: up one dir, main page]

CZ114099A3 - 1,4-Disubstituované piperaziny - Google Patents

1,4-Disubstituované piperaziny Download PDF

Info

Publication number
CZ114099A3
CZ114099A3 CZ991140A CZ114099A CZ114099A3 CZ 114099 A3 CZ114099 A3 CZ 114099A3 CZ 991140 A CZ991140 A CZ 991140A CZ 114099 A CZ114099 A CZ 114099A CZ 114099 A3 CZ114099 A3 CZ 114099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibenzo
propyl
dihydro
piperazinyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ991140A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Hohlweg
Peter Madsen
Tine Krogh Jorgensen
Knud Erik Andersen
Brett Watson
Zdenek Polivka
Otylie Konigova
Alexandra Silhánková
Vladimir Valenta
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ114099A3 publication Critical patent/CZ114099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/78—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických sloučenin, ve kterých část N-substituentu tvoří substituovaný alkylový řetězec nebo jejich solí, způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití pro přípravu prostředků pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět, a způsobů léčby uvedené bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů. Vynález se dále týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ke snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici sekrece, oběhu nebo účinku inzulín antagonizujících peptidů jako je CGRP nebo amylin, přičemž o sloučeninách podle vynálezu je známo, že interferují s neuropeptidem obsaženým v Cvláknech. Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou použít při léčbě rezistence na inzulín u diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) aby se zlepšila snášenlivost glukózy a obezita spojená se stárnutím.
Dosavadní stav techniky
Nervový systém má velký vliv na zánětlivou reakci. Antidromní stimulace smyslových nervů vede k lokální vasodilataci a zvýšené vaskulární průchodnosti (Janesco a kol., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) a podobné reakce byly pozorovány po injikování peptidů, o kterých je známo, že jsou přítomny ve smyslových nervech. Z toho a dalších údajů bylo postulováno, že peptidy uvolňované ze zakončení smyslových nervů způsobují mnoho zánětlivých reakcí v tkáních, jako je kůže, klouby, močový trakt, oko, meninga, gastrointestináiní a dýchací trakt. Proto lze inhibici uvolňování a/nebo aktivity peptidů smyslových nervů využít pro léčení například artritidy, dermatitidy, rinitidy, astma, cystitidy, gingivitidy, trombo-flelitidy, glaukomu, gastrointestinálních nemocí nebo migrény.
Navíc zjištění, že potenciální vlivy CGRP na aktivitu syntázy skeletálního svalového glykogenu a metabolismus svalové glukózy, spolu s tím, že tento peptid je uvolňován z neurosvalových spojení nervovým vzrušením, vede k názoru, že CGRP pravděpodobně hraje fýziologickou roli v metabolismu glukózy skeletálních svalů tím, že přesměrovává fosforylovanou glukózu z ukládání glykogenu do glykolytických a oxidativních reakčních cest (Rossetti a kol., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid pravděpodobně představuje důležitý fyziologický modulátor směrování glukózy za fyziologických podmínek, jako je cvičení a také může přispívat ke snížení účinku inzulínu a synthasy skeletálního svalového glykogenu za patofyziologických podmínek jako je NIDDM nebo obezita související se stárnutím (Melnyk a kol., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), kdy je množství CGRP v obíhající plasmě výrazně zvýšeno. Proto inhibice uvolňování a/nebo aktivity neuropeptidu CGRP může být užitečná při léčbě rezistence na inzulín, která souvisí s diabetem typu 2 nebo se stárnutím.
V US patentu č. 4 383 999 a č. 4 514 414 a v EP 236342 stejně jako v EP 231996 jsou nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin jako inhibitory odbourávání GABA. V EP 342635 a 374801 jsou jako inhibitory odbourávání GABA nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých část N-substituentu tvoří oximether a vinylether. Dále jsou jako inhibitory odbourávám GABA ve WO 9107389 a WO 9220658 nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221572 nárokuje, že l-aryloxyalkylpyridin-31
-karboxylové kyseliny jsou inhibitory odbourávání GABA.
Podstata vynálezu
10
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde X, Y, Z, Mi, M2, R až R , r a m mají význam definovaný v popise vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekreci a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (N1DDM)) a věkem spojenou obezitou.
Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčeni bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, jako jsou CGRP nebo amylin, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)) a věkem spojenou obezitou. Způsob léčení spočívá v tom, že se subjektu podá, v případě potřeby takové léčby, neurologicky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, pro léčení bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hraji patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou.
Vynález se týká nových 1,4-disubstituovaných piperazinů obecného vzorce I
kde R1 aR2 nezávisle znamenají vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Ci-6-alkyl neboCiCé-alkoxy; a «··· a·* « · · · • ·· · · ···· · ·· · • · ····· ·· · · ··· ··· ·· ····« · ·
X znamená ortho-fenylen, -0-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -NfR8)-(C=O)-, -(C=0)-N(R8)-, -oCH2-, -CH20-, -0-CH2-0-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)N(R8)-, -N(R8)(CH2)-, -N(CH3)SO2-, SO2N(CH3)-, -CH(R1o)CH2-, -CH2CH(R10)-, -(C=0)-, -N(R9)- nebo -(S=0)-, kde R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl; a kde R10 je Ci-6-alkyl nebo fenyl;
a Y znamená >N-CH2-, >CH-CH2-, >C=CH- nebo >CH-0-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému;
r je 1, 2, nebo 3; a
Z je vybrán ze souboru
kde Mi M2 jsou nezávisle C nebo N; a
R5 je vodík, Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl; a
R3 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro nebo kyano; a
R4 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro, kyano, -(CH2)mC0Rn, -(CH2)m0H nebo (CH2)mSO2Ru, kde R11 je hydroxy, Ci-6-alkoxy nebo NHR12, kde R12 je vodík nebo Ci-6alkyl; a m je O, 1 nebo 2; nebo
R4 je vybrán z
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické nebo optické izomery a všechny izomery, oddělené, čisté nebo částečně čištěné stereoizomery nebo racemické směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Izomery lze oddělit standartními postupy, jako jsou chromátografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.
···* ··· · · · · • ·· · · ···· · ·· · • · ····· · ·
S výhodou existují sloučeniny obecného vzorce I jako jednotlivé geometrické nebo optické izomery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou případně existovat jako farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo, když není karboxylová skupina esterifikována, jako farmaceuticky přijatelné kovové soli nebo případně alkylované amonné soli.
Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganické a organické kyseliny, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, fumarát, maleát, citrát, laktát, vinan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli uvedené v časopisu Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), který je odborníkům známý.
Rovněž jsou zahrnuty hydráty shora uvedených kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny podle vynálezu schopné tvořit.
Kyselé adiční soli mohou být získány jako přímé produkty syntézy. Při alternativním způsobu volná báze se může rozpustit ve vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl se získá odpařením rozpouštědla nebo srážením nebo krystalizací.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo kde to je možné jako kovová nebo nižší alkylamoniová sůl. Taková sůl vykazuje přibližně stejnou aktivitu jako volná báze.
Ve shora uvedeném vzorci a v popise vynálezu mají následující termíny tento význam:
Termín „Ci.6-alkyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropyl.
Termín „Ci-6-alkoxy“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, označuje přímý nebo rozvětvený monovalentní substituent obsahující Ci_6-alkylovou skupinu vázanou přes etherový kyslík mající volnou vazbu z etherového kyslíku a mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.
Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Ve výhodném provedení podle vynálezu R1 a R2 jsou vybrány z vodíku, halogenu, trifluormethylu nebo Ci-6-alkylu. Výhodně jsou R1 a R2 vodík, halogen nebo methyl.
V dalším výhodném provedení vynálezu je X vybráno z -CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, CH2-O-, -OCH2O-, -SCH2- nebo -CH2-S-. Výhodně je X -CH2CH2- nebo -OCH2O-, -S-CH2nebo -CH2-S-.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu je Y vybrán z >N-CH2-, >C=CH- nebo >CH-O-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému.
V dalším výhodném provedení vynálezu r je 1 nebo 2.
···* ··· ···· • ·· · · ···· · » * ·
V dalším výhodném provedení vynálezu Z je vybrán z
R3
R3
R4
R4 kde Mi a M2 jsou nezávisle C nebo N.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu R3 je vodík, trifluormethyl, nitro nebo kyano.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu R4 je vodík, trifluormethyl, nitro, kyano nebo (CH2)mCOR
V dalším výhodném provedení podle vynálezu m je 0 nebo 1.
Konečně v dalším výhodném provedení podle vynálezu R11 je hydroxy.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou
2-(4-(3-(12H-Dibenzo[d,g][ 1,3]dioxocin-12-yliden)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3]dioxocin-12-yliden)-1 -propyl)piperazin-1 -yl)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-( 12H-Dibenzo[d,g][ 1,3,ójdioxazocin-12-yl)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(2-Chlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
1- (3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-(2-pyridyl)piperazin
2- (4-(3-(10, ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)propyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(2-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-ethyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
6-(4-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-2pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-( 10,1 l-Dihydro-5H~dibenzo[b,f]azepin-5-yI)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina, ···· ··· · · · · • ·· · · ···· · · · · • · · · · · · · ·
2-(4-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-5pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(3-Chlor-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
-(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a, d] cyklohepten-5 -yliden)-1 -propyl)-4-(2nitrofenyl)piperazin,
2-(4-(3-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-1 piperazinyl)benzonitril,
2-(4-(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-5 -yliden)-1 -propyl)-1 piperazinyl)benzoová kyselina,
-(3 -(10,11 -Dihy dro-5H-dibenzo[a,d] cyklohepten-5 -yliden)-1 -propyl)-4-(3 -trifluormethy 1-2pyridyl)piperazin,
2-(4-(2-(6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)ethyl)piperazin-l-yl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(6,11 -Dihydro-dibenzo[b, e]thiepin-11 -yliden)-1 -propyl)-1 -piperaziny l)-3 pyrídinkarboxylová kyselina,
2-(4-(2-(6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-l l-yloxy)ethyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
6-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)piperazin-l-yl)-2pyridinkarboxylová kyselina,
2-(4-(3-(3 -Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3 pyrídinkarboxylová kyselina,
6-(4-(3-Dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin- 12-yl)-1 -propyl)-piperazin-1 -yl)pyridin-2-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce I inhibují neurogenní zánět, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových orgánů, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána na zvířecích modelech při bolesti vyvolané histaminem zavedeného otoku končetiny, Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), u kterých sloučeniny obecného vzorce I prokázaly inhibiční účinek. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít pro léčení všech bolestivých hyperalgezních a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají C-vlákna patofyziologickou roli při vyvolávání neurogenní bolesti nebo zánětu, tj.:
Akutní bolestivé stavy, jejichž příkladem jsou migréna, postoperační bolest, spáleniny, pohmožděniny, post-herpetické bolesti (Zoster) a bolesti, které jsou obecně spojeny s akutním zánětem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy jejichž příkladem jsou různé typy neuropathie (diabetická, post-traumatická, toxická), neuralgie, revmatická artritida, spondylitida, dna, zánětlivá onemocnění vnitřností, prostata, rakovina, chronická bolest hlavy, kašel, astma, chronická pankreatida, zánětlivá onemocnění kůže včetně lupénky a autoimunitních dermatóz, osteoporetické bolesti.
Dále bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I zlepšují toleranci ke glukóze u diabetických ob/ob myší, k čemuž dochází díky sníženému uvolňování CGRP z periferních nervových zakončení. Proto lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stářím. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána subkutánním podáváním glukózy ob/ob myším, kterým byla a myším, kterým nebyla předem podávána sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují následujícím způsobem;
W
N “ ► (|)
Z <»> (III)
Sloučenina obecného vzorce II, kde R1, R2, X, Y a r mají význam uvedený shora a W znamená odcházející skupinu, jako halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát mohou reagovat s azasloučeninou obecného vzorce III, kde Z má význam uvedený shora. Tato alkylační reakce se může provést v rozpouštědle, jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, methylethylketon, ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen v přítomnosti báze, například hydridu sodného a katalyzátoru, například jodidu alkalického kovu při teplotě refluxu použitého rozpouštědla, po dobu například I až 120 hodin. Jestliže se mají připravit estery, kde R11 je alkoxy, sloučeniny vzorce I, kde R11 je OH se mohou připravit hydrolýzou esterové skupiny, výhodně při teplotě místnosti ve směsi roztoku vodného alkalického hydroxidu a alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, například po dobu 0,5 až 6 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II a III lze snadno připravit způsoby, které jsou odborníkům v v dané problematice známy.
Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty použité v uvedeném způsobu přípravy, například sloučeninu obecného vzorce III vhodnými chránícími skupinami. Karboxylovou skupinu lze například esterifíkovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v „Protective groups in Organic Chemistry“, editor J. W. F. McOrnie (New York, 1973).
Farmakologické způsoby • · ····· · ·
Edém končetiny vyvolaný histaminem
Zkouška na edém končetiny vyvolaný histaminem u krys se provádí jako popsal Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Samci krys Sprague-Dawley 250 až 300 g se anestetizovali pentobarbitalem sodným a umístili se na vyhřívaný stůl 32 °C. Deset minut později se injektoval do zadní pravé končetiny histamin (50 mikrolitrů, 3 mg/ml) a o 20 minut později se stanovil otok vodní plethysmografií (Ugo Basile). Testované sloučeniny se podaly intraperitoneálně 15 minut před anestezií.
II. Snížení uvolňování GRP
Glukóza (2 g/kg) byla subkutánně injektována ob/ob samicím myší stáří 16 týdnů. Dále byl v určených časech stanovován obsah krevní glukózy v ocasní cévě glukóza-oxidázovou metodou. Na konci studie byla zvířata usmrcena a jejich krev sesbírána. V plasmě byl radioimulogickým testem stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla léčena nosičem léku a druhá skupina dostávala v pitné vodě sloučeninu obecného vzorce I (100 mg/1) po dobu 5 dnů před testem.
Hodnoty inhibice otoku zavedeného histaminem pro některé reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice histaminem vyvolaného otoku při 1 mg/kg
Příklad č._% inhibice otoku
24
61
Farmaceutické prostředky
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a obvykle takové prostředky také obsahují farmaceutický nosič nebo ředidlo. Prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými technikami a v běžných formách, například kapslích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.
Použitelné farmaceutické nosiče mohou být běžné pevné nebo kapalné nosiče.
Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.
Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál, který má časovou prodlevu, známý z dané problematiky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem.
Cesta podání může být jakákoliv cesta, která účinně přivádí aktivní sloučeninu na vhodné nebo žádané místo působení, jako je orální, nasální, pulmonální nebo parenterální,
například rektální, depotní, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulární, topická, intravenózní, intrauretrální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž orální cesta je výhodná.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, lze přípravek tabletovat, umístit ve tvrdých želatinových kapslích ve formě prášku nebo pellet nebo jej zformovat do tablet nebo pastilek. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozmezí, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapslí nebo jako sterilní injektovatelná kapalina jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Pro nasální podání může přípravek obsahovat sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zejména vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat aditiva, jako jsou solubilizační činidla, například propylenglykol, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující absorpci, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla jako parabeny.
Pro parenterální aplikaci jsou zejména vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivo nebo podobně jsou zvlášť vhodné pro orální použití. Výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle jsou laktóza, kukuřičný škrob, a/nebo bramborový škrob. Sirupy nebo elixíry se mohou použít v případě, kde se používá sladidlo.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje:
Jádro:
Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil®) 1,5 mg
Celulóza, mikrokrystalická (Avicel®) 70 mg
Modifikovaná celulózová pryskyřice (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg
Stearát hořečnatý
Povlak:
HPMC 9 mg *Mywacett® 9-40 T 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchové pokrytí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány savci, zejména člověku při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou. Tito savci zahrnují také zvířata, jako domácí zvířata, tak volně žijící zvířata.
• * · · · · « ··«· • · · · · · · · * · ·· · • · ····· · ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v účinném množství ve formě solí s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, současně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména ve formě farmaceutického prostředku v účinném množství orální, rektální nebo parenterální (včetně subkutánní) cestou.
Při shora uvedených indikacích bude dávka závislá na použité sloučenině obecného vzorce I, módu podání a žádané terapii. Obecně, uspokojivých výsledků se dosáhne při dávce od 0,5 mg do 1000 mg, výhodně od 1 mg do 500 mg sloučeniny obecného vzorce I, podávané 1 až 5 krát denně, případně ve formě s prodlouženým uvolňováním. Obvyklé dávkové formy pro orální podání obsahují 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Vhodný dávkový rozsah závisí, jak je uvedeno shora, na přesném módu podání, formě podání, indikaci, subjektu a tělesné hmotnosti subjektu a na zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Obvykle jsou sloučeniny podle vynálezu dávkovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50 až 200 mg aktivní složky, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.
Obvyklé dávkové formy pro orální, nasální nebo transdermální podání zahrnují 0,5 mg až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a přípravky, které je obsahují jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které v žádném případě neomezují předkládaný vynález.
TLC označuje tenkovrstvou chromatografii, CDCL je deuterovaný chloroform a DMSO-dó je hexadeuteriodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou nebo NMR, přičemž signály protonů, které jsou charakteristické pro sloučeniny uvedené v titulu, byly nalezeny tam, kde byly očekávány. lH NMR posuny (6h) jsou uvedeny v ppm. Teploty tání jsou uváděny ve °C a nejsou korigovány. Sloupcová chromatografie byla provedena pomocí techniky popsané v práci W. C. Still a kol., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na silikagelu Merck 60 (Prod. 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď sloučeniny známé, nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.
Příklad 1
Hydrochlorid 2-(4-(3-( 12H-dibenzo[d,g][ 1,3]dioxocin-12-yliden)-1 -propyl)piperazin-1 -yl)-3pyridinkarboxylové kyseliny • · • 9
2,2‘-Dihydroxybenzofenon (10,0 g, 46,7 mmol) a dichlormethan (13,1 g, 49 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (180 ml). Potom se přidá suchý, jemně práškový uhličitan draselný (9,2 g, 66,7 mmol) a směs se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do vody (500 ml). Sraženina se sebere filtrací po 0,5 hodině, promyje se vodou na filtru a rozpustí se ve směsi ethanolu (80 ml) a 4 N hydroxidu sodného (20 ml). Roztok se míchá při teplotě refluxu 1 hodinu, ochladí se a zředí se vodou (300 ml). Vysrážená krystalická sraženina se filtruje, promyje se vodou (50 ml) a suší se ve vakuu a získá se 12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-12-on jako pevná látka (9,5 g, 90 %).
Teplota tání 93 až 95 °C.
Pod atmosféru dusíku se vloží roztok cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z cyklopropylbromidu (24,2 g, 0,2 mol), hořčíkové hoblinky (4,86 g, 0,2 mol) a suchý tetrahydrofuran (70 ml). Potom se po kapkách přidá roztok shora uvedeného ketonu (9,05 g, 40 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se míchá při 40 °C po dobu 15 hodin, ochladí se a přidá se k ledem chlazené směsi nasyceného chloridu amonného (400 ml) a etheru (200 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 100 ml) a solankou (50 ml), suší se (MgSO4), odpaří se ve vakuu a stripují s toluenem (2 x 25 ml). Získá se ll,2g 12-cyklopropyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-12-olu.
'H NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,50 (d. 2H); 0,75 (d, 2H); 2,00 (m, IH); 5,14 (s, 2H); 6,9-7,4 (m, 6H); 7,81 (d, 2H).
K roztoku shora uvedeného alkoholu (6,21 g, 22 mmol) v suchém dichlormethanu (225 ml) se přidá trimethylsilylbromsilan (3,71 g, 24,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a vlije se do ledem chlazeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (75 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se ledovou vodou (2 x 75 ml) a solankou (75 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 7,95 g surového 12-(3-brom-l-propyliden)12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocinu, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Směs shora uvedeného bromidu (5,0 g, 15 mmol), ethylesteru 2-(l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylové kyseliny (3,54 g, 15 mmol, připraven jak je popsáno v J. Med. Chem. 31, 618-624 1988)), jodidu sodného (2,23 g, 15 mmol) a uhličitanu draselného (5,1 g, 37 mmol) v 2-butanonu (70 ml) se zahřívá pod teplotou refluxu 5 hodin. Po ochlazení se směs vlije do diethyletheru (170 ml) a vody (170 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (2 x 100 ml), okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a promyje se vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy se alkalizují použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a
9 extrahují se dichlormethanem (200 ml). Organický extrakt se suší (MgSO4) a odpaří se e vakuu. Zbytek (4,35 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a ethyiacetátu jako elučního činidla a získá se ethylester 2-(4-(3-(12Hdibenzo[d,g][l,3]dioxocin-12-yliden)-l-propyl)piperazin-l-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (3,71 g, 51%).
Směs shora uvedeného esteru (0,99 g, 2 mmol) a 20% hydroxidu sodného (1,5 ml) v ethanolu (13 ml) se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se vlije do dichlormethanu (100 ml), okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a promyje se vodou (10 ml). Organický roztok se suší (MgSO4) a přidá se aktivní uhlí. Směs se míchá 10 minut, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s acetonem a pevný produkt se překryje ethylacetátem a míchá se 15 minut, odfiltruje se a promyje se ethylacetátem. Po vysušení se získá sloučenina uvedená v titulu (0,80 g, 74 %).
Teplota tání 225 až 229 °C.
Vypočteno pro C27H27N3O4, HC1, 0,25 C4H8O2, 0,25 C2H5OH:
C, 64,89 %; H, 6,02 %; Cl, 6,72 %; N, 7,96 %; Nalezeno:
C, 64,95 %; H, 5,86 %; Cl, 6,73 %; N, 7,94 %.
Příklad 2
Dihydrochlorid 2-(4-(3-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioxocin-12-yliden)-1 propyl)piperazin-1 -yl)-3 -pyridinkarboxylové kyseliny
2,2‘-Dihydroxy-5,5‘-dichlorbenzofenon (12,1 g, 0,042 mol, připravený jak je popsáno v JACS 77, 543 (1955)) a dijodmethan (11,9 g, 0,044 mol) se rozpustí v suchém N,Ndimethylformamidu (226 ml). Potom se přidá suchý práškový uhličitan draselný (8,3 g) a směs se zahřívá na 105 °C po dobu 5 hodin a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledu (220 g). Sraženina se sebere filtrací a rozpustí se v diethyletheru (500 ml). Organický roztok se promyje 5% hydroxidem sodným (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 12 g (96 %) 2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-12-onu jako pevná látka.
K roztoku cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z cyklopropylmagnesiumbromidu (15,7 g, 0,130 mol)), hořčíkovým hoblinkám (3,15 g, 0,130 mol) a suchému tetrahydrofuranu (45 ml)) se přidá během 5 minut a za chlazení roztok shora uvedeného ketonu (7,65 g, 0,026 mol) v suchém tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 38 až 42 °C po dobu 3 hodin, ochladí se v ledové lázni a přidá se směs nasyceného chloridu
amonného (260 ml) a diethyletheru (130 ml). Reakční směs se odfiltruje a organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (35 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 70 ml) a solankou (70 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (140 g) za použití benzenu jako elučního činidla. Tak se získá 8,75 g (98 %) 2,10-dichlor-12-cyklopropyl-12Hdibnzo[d,g][l,3]dioxocin-12-olu jako pevná látka.
K roztoku shora uvedeného alkoholu (8,75 g, 0,027 mol) v suchém dichlormethanu (245 ml) se přidá trimethylsilylbromid (4,02 g, 0,026 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a vlije se do ledem chlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (80 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 9,12 g oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 g) za použití směsi cyklohexanu a benzenu (3:1) jako elučního činidla. Tak se získá 6,61 g (62 %) 2,10-dichlor-12-(3-brom-l-propyliden)-12Hdibenzo[d,g][l,3]dioxocin jako olej, který stáním krystaluje.
Směs shora uvedného bromidu (3 g, 0,008 mol), ethylesteru 2-(l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylové kyseliny (1,76 g, 0,0075 mol), uhličitanu draselného (3,1 g, 0,022 mol) a jodidu sodného (1,1 g, 7,3 mmol) v 2-butanonu (35 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí acetonem, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 2,7 g (65 %) ethylesteru 2-(4-(3-(2,10dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioxocin-12-yl iden)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ester (2,7 g, 4,87 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,74 g) ve vodě (2,8 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,8 ml) a potom dichlormethan (100 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Vzniklá pěna se míchá s horkým acetonem (150 ml), produkt se odfiltruje a promyje se acetonem a získá se 1,8 g (62 %) sloučeniny uvedené v titulu.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δΗ: 8,31 (dd, J=l,9 Hz a 4,7 Hz, IH); 8,04 (dd, J=l,9Hza
7.5 Hz, IH); 7,53 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J=2,5 Hz a 8,5 Hz, IH); 7,25 (dd, J=2,5 Hz a
8.5 Hz, IH); 7,21 (d, J=2,5 Hz, IH); 7,10 (d, J=8,5 Hz, IH); 6,97 (d, J=8,5 Hz); 6,95 (dd, J=4,7 Hz a 7,5 Hz), S 2H; 6,15 (t, J=7,5 Hz, IH); 5,86 (s, 2H); 3,73 (bs, 4H); 3,25 (bt, 6 H); 2,50 (q, J=7,5 Hz, 2 H).
Vypočteno pro C27H25CI2N3O4, 2HC1, 0,5 H2O:
C, 53,30 %; H, 4,64 %; N, 6,91 %; Cl, 23,31 %; Nalezeno:
C, 53,41 %; H, 4,60 %; N, 6,73 %; Cl, 22,71 %.
Příklad 3
Dihydrochlorid 2-(4-(3 -(12H-dibenzo [d,g] [1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)piperazin-1 -y 1)3-pyridinkarboxylové kyseliny • · · ·
N-(2-Hydroxyfenyl)formamid (16,0 g, 130 mmol) se rozpustí v 99,9% ethanolu (65 ml). Potom se methoxid sodný (7,0 g, 130 mmol) suspenduje v 99,9% ethanolu (70 ml) a přidá se po kapkách v průběhu 30 minut. Vzniklá směs se míchá 30 minut. Po kapkách se v průběhu 15 minut přidá l-brom-2-chlormethoxybenzen (26,1 g, 118 mmol, připraven jak je popsáno v J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, zahřívá se při teplotě refluxu 2 hodiny a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu (500 ml) a promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 200 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se suspenduje v ethanolu (40 ml), filtruje se a promyje se ethanolem (3x10 ml). Po vysušení se získá N-(2-(2-bromfenoxymethoxy)fenyl)formamid (14,1 g, 37 %).
Shora uvedený formamid (6,8 g, 21 mmol) se suspenduje v Dowthermu (75 ml) a přidá se uhličitan draselný (3,9 g, 28 mmol) a potom měď (1,1 g, 17 mmol) a bromid měďný (1,5 g, 11 mmol). Reakční směs se zahřívá na 180 °C přes noc. Po ochlazení se směs filtruje a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Dowtherm a rozpouštědlo se oddestilují a ke zbytku se přidá ethanol (200 ml)a zbytek se nechá přes noc. Potom se přidá 4 M hydroxid sodný (14 ml) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 1 hodinu. Po ochlazení se směs filtruje a odpaří. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml) a vodě (100 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (2 x 75 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a spojené organické extrakty se odpaří. Zbytek se suspenduje v horkém cyklohexanu (100 ml) a nechá se zchladnout za míchání. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a suší a získá se 12Hdibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin (4,57 g, 50 %).
Shora uvedený dioxazocin (4,0 g, 18 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (150 ml). Po částech se přidá hydrid sodný (1,13 g, 28 mmol, 60% disperze v oleji) a vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pomalu a po kapkách se přidá l-brom-3chlorpropan (4,6 ml, 47 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se další hydrid sodný (0,56 g, 14 mmol) a míchání pokračuje 6 hodin. Přidá se další hydrid sodný (0,56 g, 14 mmol) a míchání pokračuje přes noc. Přidá se chlorid amonný (3,2 g) a směs se míchá 30 minut. Přidá se voda (300 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití heptanu a ethylacetátu (6:1) jako elučního činidla. Tak se získá 12-(3-chlorpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin (2,18 g, 40 %).
Shora uvedený chlorid (1,35 g, 4,66 mmol) a jodid draselný (5,0 g, 30 mmol) v methylethylketonu (150 ml) se zahřívá na teplotu refluxu 4,5 hodin. Přidá se ethylester 2-(lpiperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (3,0 g, 12 mmol) a potom uhličitan draselný (2,25 g, 16,3 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu 19 hodin. Po ochlazení se směs • · • ·
filtruje a filtrační koláč se promyje methylethylketonem a filtrát se odpaří. Zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (800 ml) za použití směsi heptanu a ethylacetátu (1:3) jako elučního činidla. Tak se získá ethylester 2-(4-(3-(12Hdibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-12-y 1)-1 -propyl)piperazin-1 -yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,71 g, 32%) jako olej.
Shora uvedený ester (0,50 g, 1,22 mmol) rozpuštěný v roztoku hydroxidu sodného (0,24 g, 6 mmol) v ethanolu (30 ml) a vodě (3 ml) se míchá při teplotě místnosti 25 hodin. Potom se upraví pH směsi na 3 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové (6 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 40 ml), spojené organické fáze se promyjí solankou (50 ml), suší se (MgSOý) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropylacetátem (15 ml) a pevný produkt se odfiltruje. Část produktu (275 mg) se suspenduje v acetonu (160 ml), odpaří se ve vakuu a suší a získá se sloučenina uvedená v titulu (0,23 g, 75 %).
Vypočteno pro C26H28N4O4, 2 HCl, 0,5 H2O, 0,5 C5H10O2
C, 57,67 %; H, 6,07; N, 9,44%; Nalezeno:
C, 57,78 %; H, 6,02; N, 9,42%.
HPLC retenční čas = 18,42 minut (5 pm Cl84 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1% kyselina trifluoroctová/voda v průběhu 30 minut při 30 °C.
Příklad 4
Dihydrochlorid 2-(4-(3-(2-chlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1 propyl)piperazin-1 -y 1)-3 -pyridinkarboxylové kyseliny
Suspenze 2-chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu (10,65 g, 43 mmol, popsaná v J. Mol. Struct., 131, 1985, 131-140) a 3-chlorpropionylchloridu (6,55 g, 51,6 mmol) v suchém toluenu (100 ml) se zahřívá na teplotu refluxu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu a získá se 2-chlor-12-(3-chlorpropionyl)-12Hdibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin (12,85 g, 88 %).
K ochlazené suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3,0 g, 79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se přidá po kapkách koncentrovaná kyselina sírová (3,87 g, 39,5 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala na <12 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Po kapkách se přidá roztok shora uvedeného amidu (12,8 g, 37,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) a míchání pokračuje 2 h. Reakce se ochladí opatrným přidáním ethylacetátu (100 ml a potom • · • e • · • · ····· · « • · · · · · vody (5,7 ml). Filtrací směsi a odpařením filtrátu ve vakuu se získá 2-chlor-12-(3chlorpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin jako pěna.
Směs shora uvedeného chloridu (1,14 g, 3,5 mmol), methylesteru 2-(l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylové kyseliny (0,78 g, 3,5 mmol), suchého uhličitanu draselného (1,45 g, 10,5 mmol), jodidu sodného (0,53 g, 3,5 mmol) a 2-butanonu (15 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 48 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (25 ml), promyje se vodou (3 x 25 ml) a odpaří se ve vakuu. Surový produkt (1,5 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu (1:1) obsahující triethylamin (2,5 %) jako elučního činidla. Tak se získá methylester 2-(4-(3-(2-chlor- 12Hdibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1,10 g, 62%).
Shora uvedený ester (1,10 g, 2,16 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se 2 N hydroxid sodný (3,57 ml, 7,13 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou (25 ml). Potom se upraví pH na 6 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x15 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a přidá se po kapkách 2,5 N roztok chlorovodíku v etheru (1,67 ml, 4,18 mmol). Směs se míchá 3 hodiny a sraženina se odfiltruje a sušením se získá 0,86 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 165 až 173 °C.
Vypočteno pro C26H27CIN4O4, 2HC1:
C, 54,99 %; H, 5,15 %; N, 9,87 %; Nalezeno:
C, 54,8%; H, 5,2%; N, 9,65 %.
Příklad 5
Dihydrochlorid 1 -(3 -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-4-(2pyridyl)piperazinu
. 2HCI
Směs 5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (3,13 g, 10 mmol, připravena jak je popsáno ve WO 9518793), l-(2-pyridyl)piperazinu (2,5 g, 15 mmol, připraven podobně jak je popsáno v J. Org. Chem. 1953, 18, 1484), uhličitanu draselného (2,8 g, 20 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a při 50 až 55 °C 8 hodin. Po ochlazení se směs zředí benzenem (150 ml) a promyje se vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva se extrahuje 3 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Kyselá • · · · vrstva se alkalizuje 5 N hydroxidem sodným (60 ml) na pH 12 a extrahuje se benzenem (100 ml). Benzenový roztok se suší (K2CO3) a filtruje se přes silikagel (12 g). Odpařením ve vakuu se získá olej (2,98 g, 75 %). Ten se rozpustí v ethanolu (20 ml), okyselí se chlorovodíkem v diethyletheru (3 mmol/ml, 8 ml) a srazí se diethyletherem (20 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a po vysušení se získá 2,1 g (44 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 152 až 155 °C.
Vypočteno pro C27H29N3, 2 HC1, H2O:
C, 66,66 %; H, 6,84 %; N, 8,64 %; Cl, 14,58 %; Nalezeno:
C, 67,27 %; H, 6,52 %; N, 8,76 %; Cl, 14,19 %.
Příklad 6
Hydrochlorid 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-1piperazinyl)-3-pyridin-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (4,6 g, 0,019 mol), 3(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propylmethansulfonátu (5,0 g, 0,015 mol) a uhličitanu draselného (4,8 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 5 hodin. Směs se nechá stát přes noc, pevná látka se filtruje a promyje se benzenem. Filtrát se zředí benzenem (200 ml a promyje se vodou (4 x 100 ml). Organický roztok se suší (MgSOzt) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek (7,8 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití benzenu a směsi benzenu a ethalacetátu jako elučnich činidel a získá se ethylester 2-(4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropyl)-l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (3,4 g, 48 %) jako olej.
Směs shora uvedeného esteru (2,1 g, 4,5 mmol) a 20% hydroxidu sodného (3,0 ml) v ethanolu (21 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Roztok se vleje do dichlormethanu (250 ml) a okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou (10 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pěnovitý zbytek se stripuje s acetonem a krystaluje se z acetonu a získá se 1,5 g (70 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 224 až 230 °C.
Vypočteno pro C28H29N3O2, HCI, 0,25 H2O, 0,5 C3H6O:
C, 69,53 %; H, 6,63 %; Cl, 6,96 %; N, 8,25 %; Nalezeno:
C, 69,76 %; H, 6,76 %; Cl, 7,00 %; N, 8,17 %.
Příklad 7
Hydrochlorid 2-(4-(2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f|azepin-5-yl)-l-ethyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylové kyseliny
5-(2-Hydroxyethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (2,5 g, 0,0104 mol, připraven podobně jak je popsáno ve FR patentu 1 215 599) a triethylaminu (2,8 g, 0,028 mol) se rozpustí v benzenu (90 ml). Potom se přidá po kapkách při 15 až 20 °C během 10 minut za chlazení v lázni se studenou vodou roztok methansulfonylchloridu (1,66 g, 0,0145 mol) v benzenu (10 ml). Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (25 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Methansulfonát (3,2 g, 97 %) se rozpustí v acetonu (55 ml) a přidá se ethylester 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové ykseliny (2,64 g, 0,0112 mol) a uhličitan draselný (4,0 g). Reakční směs se zahřívá na 50 až 55 °C po dobu 28 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu. Surový zbytek (5,7 g) se čistí sloupcovou chromátogrfaii na silikagelu (65 g) za použití směsi benzenu a chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá ethylester 2-(4-(2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-lethyl)-l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej (2,0g, 43 %).
Shora uvedený ester se rozpustí v ethanolu (5 ml) a přidá se 4 N hydroxid sodný (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se dichlormethan (200 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje se acetonem, míchá se s vodou (2 x 25 ml), filtruje se a promyje acetonem. Surový produkt se rozpustí v horkém Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se benzen a směs se chladí přes noc. Sraženina se odfiltruje, promyje se s benzenem a suší se a získá se 0,9 g (44 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 240 až 245 °C.
Vypočteno pro C26H28N4O2, HC1, 0,5 H2O;
C, 65,87 %; H, 6,38 %; Ν, 11,82 %; Cl, 7,48 %; Nalezeno:
C, 65,82 %; H, 6,23 %; Ν, 11,66 %; Cl, 7,90 %.
Příklad 8
Hydrochlorid 6-(4-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-2pyridinkarboxylové kyseliny
K suspenzi 6-chlorpyridin-2-karboxylové kyseliny (8,3 g, 0,0525 mol, připravené jak je popsáno v Chem. Ber. 45, 2456 (1912)) v dioxanu (25 ml) se přidá thionylchlorid (9,4 ml,
0,13 mol) a vzniklá směs se míchá při 70 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a přidá se směs dioxanu (8,3 ml) a ethanolu (16,6 ml). Reakční směs se zahřívá na 70 °C po dobu 2 hodin a přidá se triethylamin (8,3 ml), ethanol (4,1 ml) a voda (8,3 ml) a reakční směs se opět koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (28 ml) a vodu (18 ml) a fáze se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (30 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 8,82 g (91 %) ethylesteru 6-chlorpyridin-2karboxylové kyseliny jako olej.
Směs shora uvedeného esteru (8,6 g, 0,046 mol), bezvodého piperazinu (41 g, 0,476 mol) a jodidu sodného (0,46 g) v toluenu (145 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 2,5 hodiny. Po ochlazení na přibližně 80 °C se piperazin odfiltruje a filtrát se smíchá s vodou (250 ml) a diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml) a suší se (MgSO4) a odpařením se získá 4,6 g oleje. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (5 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou jako shora, suší se a odpaří a získají se další 3,2 g oleje. Obě části se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi chloroformu a ethanolu (9:1) jako elučního činidla. Tak se získá 5 g ethylesteru (46 %) 6-(l-piperazinyl)-2-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
Směs shora uvedeného esteru (2,20 g, 9,35 mmol), (10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azepin-5yl)-l-propyl)methansulfonátu (2,82 g, 8,51 mmol) a uhličitanu draselného (3,3 g, 0,0239 mol) v acetonu (47 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 1,21 g (30 %) ethylesteru 6-(4-(3(10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-2-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
Směs shora uvedeného esteru (1,06 g, 2,25 mmol), ethanolu (10 ml) a roztoku hydroxidu sodného (0,342 g) a vody (1,3 ml) se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,25 ml) a dichlormethan (60 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se znovu odpaří s acetonem (30 ml) a míchá se s horkým ethanolem (30 ml). Po vysušení se získá 0,45 g (42 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Vypočteno pro C27H3oN402, HC1:
C, 67,70 %; H, 6,52 %; N, 11,70 %; Cl, 7,40 %; Nalezeno:
C, 67,26 %; H, 6,70 %; N, 11,63 %; Cl, 7,31 %.
Dihydrochlorid 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l-piperazinyl)3-pyridinkarboxylové kyseliny
Příklad 9
,2HCI
Směs methylesteru 5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (4,54 g, 16,7 mmol), methylesteru 2-piperazinylnikotinové kyseliny (3,7 g, 16,7 mmol), suchého uhličitanu draselného (6,92 g, 50,1 mmol), jodidu sodného (2,5 g, 16,7 mmol) a 2-butanonu (50 ml) se zahřívá na teplotu refluxu 60 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá toluen (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (2 x 50 ml) a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (3:1) obsahující triethylamin (2,5 %)jako elučního činidla. Tak se získá 2,3 g (30 %) methylesteru 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-lpiperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
Směs shora uvedeného esteru (2,3 g, 5,04 mmol) rozpuštěného ve směsi 2 N hydroxidu sodného (8,32 ml, 16,3 mmol) a ethanolu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou (50 ml). Přidá se 2 N kyselina chlorovodíková (20 ml) a roztok se promyje diethyletherem (25 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu a získá se pěna. Ta se krystaluje z tetrahydrofuranu, filtruje se a suší a získá se 1,20 g (50 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 168 až 171 °C.
Vypočteno pro C27H30N4O2, 1,75 HC1:
C, 64,04 %; H, 6,32 %; N, 11,06 %; Cl, 12,25 %; Nalezeno.
C, 63,72 %; H, 6,42 %; N, 10,68 %; Cl, 11,99 %.
Příklad 10
Hydrochlorid 2-(4-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-5pyridinkarboxylové kyseliny • f
Směs methylesteru 2-brompyridin-5-karboxylové kyseliny (1,40 g, 6,5 mmol) a piperazinu (5,59 g, 65 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) a zahřívá se při teplotě refluxu 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu (50 ml) a extrahuje se vodou (3 x 50 ml). Organický roztok se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu a získá se 0,80 g (56 %) methylesteru 2-(l-piperazinyl)-5-pyridinkarboxylové kyseliny.
Teplota tání 91 až 92 °C.
Směs shora uvedeného esteru (0,73 g, 3,3 mmol), 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[b,fjazepinu (0,9 g, 3,3 mmol), suchého uhličitanu draselného (1,37 g, 9,9 mmol), jodidu sodného (0,5 g, 3,3 mmol) a 2-butanonu (10 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá dichlormethan (25 ml) a voda (25 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (2x10 ml) a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (1:1) obsahující triethylamin (2,5 %) jako elučního činidla. Tak se získá 0,65 g (43 %) methylesteru 2-(4-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-lpiperazinyl)-5-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester (0,65 g, 1,25 mmol) rozpuštěný ve směsi 2 N hydroxidu sodného (2,06 ml, 4,13 mmol) a ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou (30 ml). Přidá se 2 N kyselina chlorovodíková (20 ml) a roztok se promyje diethyletherem (25 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu na 20 ml. Sraženina se filtruje a suší a získá se 0,33 g (60 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 240 až 244 °C.
Vypočteno pro C27H3oN402, HC1, 0,5 H2O:
C, 66,45 %; H, 6,61 %; N, 11,48 %; Cl, 7,26 %.; Nalezeno:
C, 66,39 %; H, 6,64 %; N, 11,22 %; Cl, 7,08 %..
Příklad 11
Dihydrochlorid 2-(4-(3-(3-chlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-lpiperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny
,2 HCI
K roztoku 3chlor-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (5,0 g, 22 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá po kapkách 3-chlorpropionylchlorid (3,32 g, 26 mmol) v toluenu (8 ml). Reakční směs se míchá při 95 °C po dobu 2 hodin a nechá se míchat při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 2 N hydroxid sodný (25 ml), toluen (50 ml) a fáze se oddělí. Toluenová fáze se promyje 2 N hydroxidem sodným (2 x 25 ml), vodou (3 x 30 ml) a solankou (30 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se stripuje s methanolem (30 ml) a zbytek se suspenduje v ethylacetátu (8 ml), míchá se a filtruje. Pevná látka se promyje ethylacetátem (10 ml) a suší se . Tak se získá 4,0 g (57 %) 3-chlor-l-(3-chlor-10,ll-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)propan-l-onu.
1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (26,2 ml, 26 mmol) se zavede pod dusíkem do 250 ml suché tříhrdlé baňky. Za chlazení (ledová lázeň) se pomalu a po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,7 ml). Směs se míchá 15 minut na ledové lázni a potom 45 minut při teplotě místnosti. Shora uvedený amid (4,2 g, 13 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (40 ml) a pomalu se přidá po kapkách. Reakční směs se nechá míchat 1,5 hodiny. Přidá se po kapkách voda (1 ml), potom 4 N hydroxid sodný (1 ml) a voda (3 ml). Směs se nechá míchat 30 minut, filtruje se (hyflo) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), suší se (MgSO4) a odpařením se získá 3,5 g (88 %) 3-chlor-5-(3chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu.
Jodid draselný (2,8 g, 17 mmol) a methylethylketon (70 ml) se zahřívají na 80 °C 1 hodinu. Shora uvedený chlorid (0,8 g, 3 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (10 ml) a přidá se. Směs se zahřívá při teplotě refluxu 50 minut. Přidá se uhličitan draselný (1,25 g, 9 mmol) a potom methylester 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1,0 g, 4 mmol) v methylethylketonu (10 ml). Reakční směs se míchá při 78 °C přes noc. Po ochlazení se směs filtruje (hyflo) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Tak se získá 0,33 g (26 %) ethylesteru 2-(4-(3-(3-chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny.
TLC: Rf= 0,17 (SÍO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Shora uvedený ethylester (0,33 g, 0,67 mmol) se rozpustí v ethanolu (8 ml). Přidá se 4 N hydroxid sodný (0,34 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a nechá se v mrazáku přes noc. Míchání při teplotě místnosti pokračuje 24 hodin. Přidá se další 4 N hydroxid sodný (0,34 ml), míchání pokračuje 2 hodiny, potom se přidá další 4 N hydroxid sodný (0,34 ml) a míchání pokračuje 3,5 hodiny. Přidá se 4 N kyselina chlorovodíková (1,18 ml) a potom voda (20 ml) a dichlormethan. Fáze se oddělí a organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se stripuje s acetonem (2 x 30 ml), míchá se s isopropylacetátem (3 až 5 ml) 5 minut, filtruje se a suší. Výtěžek 0,18 g (51 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní prášek.
Vypočteno pro C27H29C1N4O2, 2 HC1, 0,25 C5H9O2:
C, 62,98 %; H, 6,03 %; N, 10,40 %; Nalezeno:
C, 63,31 %; H, 6,36 %; N, 10,16 %.
HPLC retenční čas = 23,82 minut (5 pm Cl 84 x 250 mm kolona, eluování s 20 až 80% gradientem 0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1% kyselina trifluoroctová/voda v průběhu 30 minut při 30 °C.
Příklad 12
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-(2nitrofenyl)piperazinu
,HCL
2-Fluomitrobenzen (11,4 g, 81 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (200 ml) a přidá se piperazin (56,4 g, 0,65 mol) a uhličitan sodný (20,6 g, 0,2 mol). Směs se míchá při 130 °C 16 hodin. Po ochlazení se přidá toluen (300 ml) a směs se promyje vodou (3 x 300 ml) a 1 N hydroxidem sodným (300 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu, eluuje se prvně směsí ethylacetátu, heptanu a triethylaminu (5:5:0,25) a potom směsí ethylacetátu a triethylaminu (9:1) a konečně směsí methanolu a triethylaminu (40:1). Tak se získá 1-(2-nitrofenyl)piperazin (8,08 g, 48 %). TLC: Rf = 0,27 (SiO2 : ethylacetát/methanol/triethylamin = 1:1:0,025
Shora uvedený piperazin (1,51 g, 7,3 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a přidá se 5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (2,28 g, 7,3 mmol), jodid draselný (0,96 g, 15 mmol) a uhličitan draselný (6,0 g, 44 mol) a vzniklá směs se míchá při teplotě refluxu 24 hodin. Po ochlazení se přidá ethylacetát (100 ml a směs se promyje vodou (2 x 100 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:2) jako elučního činidla a získá se 2,18 g (68 %) volné báze. Ta se rozpustí v diethyletheru (30 ml) a přidá se 1 N kyselina chlorovodíková v diethyletheru (5 ml). Vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a suší se ve vakuu a získá se 1,83 g (53 %) sloučeniny uvedené v titulu jako pevná látka. Teplota tání 204 až 206 °C.
Vypočteno pro C28H29N3O2, HC1
C, 70,65 %; Η, 6,35 %; Ν, 8,83 %; Nalezeno:
C, 70,50 %; Η, 6,51 %; Ν, 8,61 %.
Příklad 13
2-(4-(3-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-1 piperazinyl)benzonitrilu
Piperazin (6,0 g, 69 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (50 ml) a přidá se 2fluorbenzonitril (0,95 ml, 9 mmol) a uhličitan draselný (2,2 g, 17 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje toluenem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným (3 x 75 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu a získá se 1,48 g (88 %) 2-(l-piperazinyl)benzonitrilu jako olej. TLC : Rf = 0,12 (S1O2 : ethylacetát/triethylamin = 4:1)
Shora uvedený benzonitril (4,89 g, 26 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (100 ml) a přidá se uhličitan draselný (21,7 g, 157 mmol), jodid draselný (3,45 g, 52 mmol) a 5-(3-broml-propyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (8,18 g, 26 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetát (200 ml) a směs se promyje vodou (2 x 150 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním prvně směsí ethylacetátu a heptanu (1:4) a potom směsí ethylacetátu a heptanu (1:2). Tak se získá 5,60 g sloučeniny uvedené v titulu jako pevná látka.
Teplota tání 112 až 114 °C.
Vypočteno pro C29H29N3:
C, 83,02 %; H, 6,97 %; N, 10,02 %; Nalezeno:
C, 83,25 %; H, 7,14 %; N, 9,93 %.
Příklad 14
Hydrochlorid 2-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-lpiperazinyl)benzoové kyseliny
2-(4-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-1 piperazin)benzonitril (0,30 g, 0,72 mmol), připraven jak je popsáno v příkladu 13) se přidá ke směsi vody (0,6 ml), kyseliny sírové (0,6 ml) a kyseliny octové (0,6 ml). Vzniklá směs se zahřívá při teplotě refluxu 24 hodin a míchá se při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se 1 N hydroxid sodný (20 ml) a směs se promyje diethyletherem (3 x 20 ml). Vodná fáze se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml), spojené extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu a získá se 0,21 g (56 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní pevná látka.
Vypočteno pro C29H23N2O2, HC1, 1,5 H2O:
C, 69,38 %; H, 6,83 %; N, 5,58 %; Nalezeno:
C, 69,69 %; H, 6,69 %; N, 5,06 %.
EI-MS (70 eV): m/e = 438 (M+, 0,1 %)
Příklad 15
Dihydrochlorid 1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-(3trifluormethyl-2-pyridyl)piperazinu
2HCI
Směs 5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[(a,d)]cykloheptenu (1,10 g, 3,5 mmol, připraven podobně jak je popsáno ve WO 9518793), l-(3-(trifluormethyl)-2pyridyl)piperazinu (0,81 g, 3,5 mmol), uhličitanu draselného (1,45 g, 10,5 mmol) a jodidu sodného (0,53 g, 3,5 mmol) v suchém 2-butanonu (10 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 40 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu (25 ml) a vodě (25 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (3:1) obsahující 2,5 % triethylaminu jako elučního činidla a získá se 1,54 g (95 %) volné báze. Ta se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a přidá se 1 N chlorovodík v diethyletheru (7 ml). Vysrážená • · * * » * *
« 9 * « 4 · · * • i ι» · * * * pevná látka se izoluje filtrací a suší se ve vakuu a získá se 1,45 g (77 %) sloučeniny uvedené v titulu jako pevná látka.
Teplota tání 225 až 227 °C.
Vypočteno pro C28H28N3F3, 2 HC1:
C, 62,69 %; H, 5,64 %; N, 7,83 %; Nalezeno:
C, 61,99 %; H, 5,82 %; N, 7,60 %.
Příklad 16
Dihydrochlorid 2-(4-(2-(6,11 -dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-1 -yliden)ethyl)piperazin-1 -yl)-3pyridinkarboxylové kyseliny
Směs ll-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (2,5 g, 7,9 mmol, připravená podobně jak je popsáno v Coli. Czech. Chem. Comm. 52, 1566 (1987)), ethyl 2(1.piperazinyl)-3-pyridinkarboxylátu (1,86 g, 7,9 mmol), uhličitanu draselného (1,45 g, 10,5 mmol) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá a zahřívá na 150 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se benzenem (50 ml). Organická fáze se suší (uhličitan draselný), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (50 g) za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se báze, která se rozpustí v diethyletheru a neutralizuje se kyselinou šťavelovou v acetonu. Tak se získá 2,7 g (54 %) hemihydrátu hydrogenoxalátu ethyl 2-(4-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)ethyl)-lpiperazinyl)-3-pyridinkarboxylátu.
TLC : Rf = 0,5 (S1O2 : chloroform/ethanol/amoniak = 40:2:1).
Shora uvedený ester (2,25 g, 4,77 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (3 ml). Směs se míchá při 40 °C po dobu 20 hodin, ethanol se odpaří ve vakuu a přidá se voda (40 ml) a potom kyselina octová (2 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml), organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu a neutralizuje se chlorovodíkem v diethyletheru a získá se 2,13 g (85 %) sloučeniny uvedené v titulu jako hemihydrát.
Teplota tání 188 až 195 °C.
Vypočteno pro C26H25N3O2S, 0,5 H2O, 2 HC1:
C, 59,42 %; H, 5,37 %; N, 8,00 %; Cl, 13,49 %; S, 6,10 %; Nalezeno:
C, 58,94 %; H, 5,23 %; N, 8,10 %; Cl, 13,44 %; S, 5,80 %.
Příklad 17
Dihydrochlorid 2-(4-(3-(6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -yliden)-1 -propyl)-1 piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny
Roztok cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z cyklopropylbromidu (3,7 g, 0,031 mol), hořčíkových hoblinek (0,8 g, 0,033 mol) a suchého tetrahydrofuranu (50 ml) pod atmosférou dusíku) se přidá po kapkách k roztoku (6,11dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-onu (3,5 g, 0,016 mol, připraven podobně jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po skončení přidávání se směs zahřívá na 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a opatrně se přidá nasycený chlorid amonný (50 ml) a voda (50 ml). Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) suší se (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 4,4 g surového ll-cyklopropyl-6,ll-dihydro-llH-dibenzo[b,e]thiepin-ll-olu jako olej.
Shora uvedený surový alkohol (4,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a po kapkách a při teplotě místnosti se přidá roztok trimethylsilylbromidu (2,1 ml, 0,016 mol). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a přidá se voda (50 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (50 ml) suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 4,1 g (83 %) surového l-brom-3-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1yliden)propanu jako pevná látka.
TLC: Rf = 0,55 (S1O2: benzen/cyklohexan = 1:3).
Směs shora uvedeného bromidu (3,65 g, 0,011 mol), ethylesteru 2-piperazinyl-3pyridinkarboxylové kyseliny (3,11 g, 0,0132 mol), uhličitanu draselného (4,55 g, 0,033 mol) a jodidu sodného (1,61 g, 0,011 mol) v 2-butanonu (53 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 6 hodin. Směs se nechá stát přes noc, potom se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (70 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 4,87 g (91 %) ethylesteru 2-(4-(3-(6,11dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1 -yliden)-1 -propyl)- l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,42 (S1O2 : ethylacetát/n-hexan = 1:1).
Shora uvedený ester (2,77 g, 0,0057 mol) se rozpustí v ethanolu (46 ml) a přidá se 4 N hydroxid sodný (6,34 ml, 0,024 mol). Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,76 ml) a dichlormethan (300 ml) a organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se stripuje s dichlormethanem (3 x 80 ml). Po smíchání se směsí acetonu (100 ml) a diethyletheru (100 ml) se získá 0,75 g (24 %) sloučeniny uvedené v titulu.
• ·
Teplota tání 161 až 166 °C.
Vypočteno pro C27H27N3O2S, 2 HC1, H2O:
C, 59,12 %; H, 5,70 %; N, 7,66 %; S, 5,85 %; Nalezeno: C, 59,27 %; H, 5,61 %; N, 7,54 %; S, 6,13 %.
Příklad 18
2-(4-(2-(6,11 -Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -yloxy)ethyl)-1 -piperazinyl)-3 pyridinkarboxylová kyselina
O OH
6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-1 l-ol (13,2 g, 0,0578 mol, připraven podobně jak je popsáno v Českoslov. Farm. 11, 404 (1962)) se rozpustí v benzenu (160 ml) a přidá se 2bromethanol (10,8 g, 0,086 mol) a koncentrovaná kyselina sírová (2 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin, nechá se stát přes noc a přidá se ledová voda a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se krystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu. Tak se získá 13,5 g (70 %) 1 l-(2-bromethoxy)-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu jako pevná látka. TLC: Rf = 0,08 (SiO2: cyklohexan/ethylacetát = 5:1).
Směs shora uvedeného bromidu (2,85 g, 8,5 mmol), ethyl 2-(l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylátu (2,0 g, 8,5 mmol), uhličitanu draselného (1,65 g, 12 mmol) a N,Ndimethylformamidu (15 ml) se míchá a zahřívá na 150 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se benzenem (50 ml). Organická fáze se suší (uhličitan draselný), filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (50 g) za použití ethyiacetátu jako eluentu a získá se volná báze, která se rozpustí v diethyletheru a neutralizuje se kyselinou šťavelovou v acetonu a získá se 3,75 g (74 %) hydrátu hydrogenoxalátu 2-(4(6,1 l-dihydrodibnzo[b,e]thiepin-l 1-yloxy ethyl)-l-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylátu jako krystaly. Volná báze se uvolní ze shora uvedeného oxalátu vodným amoniakem a izoluje se extrakcí diethyletherem.
TLC: Rf = 0,55 (SiO2. chloroform/ethanol/amoniak = 40:2:1).
Shora uvedený volný ester (2,65 g, 5,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se 5 N hydroxid sodný (4 ml). Směs se míchá při 40 °C 20 hodin, ethanol se odpaří ve vakuu a přidá se voda (40 ml) a kyselina octová (3 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml).
Produkt se krystaluje z tohoto roztoku a filtruje se. Dichlormethan se odpaří z matečného louhu a druhá část výtěžku se získá triturací s acetonem a získá se celkem 2,4 g (95 %) sloučeniny uvedené v titulu.
• · · ·
Teplota tání 217 až 218,5 °C.
Vypočteno pro C26H27N3O3S, 0,25 H2O:
C, 67,00 %; H, 5,95 %; N, 9,02 %; S, 6,88 %; Nalezeno:
C, 67,18 %; H, 5,84 %; N, 8,99 %; S, 6,64 %.
Příklad 19
Hydrochlorid 6-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropyl)piperazin-1 -yl)-2-pyridinkarboxylové kyseliny
K roztoku ethylesteru 6-piperazinyl-2-pyridinkarboxylové kyseliny (7,0 g, 0,03 mol) v 2butanonu (150 ml) se přidá 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-yliden)-lpropyl methansulfonát (6,8 g, 0,0207 mol) a uhličitan draselný (8,0 g). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom pokračuje zahřívání při 60 °C po dobu 9 hodin a při teplotě refluxu 9 hodin. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 6,63 g (68 %) ethylesteru 6-(4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)piperazin-l-yl)-2pyridinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,32 (SiO2: petrolether/ethylacetát = 3:2).
K roztoku shora uvedeného esteru (3,74 g, 8,0 mmol) v ethanolu (38 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (1,3 g) ve vodě (4,9 ml) a reakční směs se nechá při teplotě místnosti 60 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,9 ml) a dichlormethan (230 ml). Směs se míchá 5 minut, fáze se rozdělí a organická fáze se suší (MgSO4)) a odpaří se ve vakuu. Pěnovitý zbytek se rozpustí v acetonu (500 ml) a odpaří se na jednu třetinu svého objemu. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a získá se 1,8 g (47 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 233 až 243 °C.
Vypočteno pro C28H29N3O2, HCl, 0,25 H2%O:
C, 69,98 %; H, 6,40 %; Cl, 8,74 %; N, 7,38 %; Nalezeno:
C, 69,90 %; H, 6,42 %; Cl, 8,47 %; N, 7,52 %.
Příklad 20
Hydrochlorid 2-(4-(3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propyl)-lpiperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny
HCI
Pod dusíkem se zahřívá v olejové lázni za míchání magnetickým míchadlem sodík (3,14 g, 0,136 mol) na teplotu 120 až 130 °C dokud se neroztaví a potom se přidá po kapkách methanol (6,1 ml, 0,15 mol). K nezreagovanému sodíku se přidá další methanol (1 ml). Alkoholát se zahřívá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny a bílá pevná látka se ochladí na ledové solné lázni na 10 až 15 °C. Potom se přidá po kapkách směs diethyl 2bromfenylmethylfosfonátu (27,94 g, 0,091 mol) a 4-methyl-2-nitrobenzaldehydu (15,02 g, 0,091 mol, připraven podobně jak je popsáno v Zh. Org. Khim. 1968, 5, 953 nebo v Ann. 1956, 627, 218) v N,N-dimethylformamidu (60 ml). Po skončení přidávání se reakční směs míchá dalších 20 minut při stejné teplotě , potom se udržuje při teplotě místnosti za slabého chlazení na vodní lázni další 1 hodinu a nechá se stát přes noc v chladničce. Za chlazení v ledové lázni se přidá voda (150 ml), reakční směs se zředí další vodou (450 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a suší se (MgSO4). Zbytek (32,5 g) se míchá cyklohexanem, pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v horkém cyklohexanu a horký roztok se dekantuje z oleje, který se v oddělí a ochladí. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje cyklohexanem a suší se (8,9 g) (produkt A). Filtrát se spojí s dříve odděleným olejem, směs se odpaří ve vakuu a zbytek (19,25 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu (200 g) za použití směsi cyklohexanu a benzenu (10; 1) jako elučního činidla a získá se l,3-bis(2-bromfenyl)ethylen (3,26 g, 21 %) jako vedlejší produkt.
Změnou elučního činidla na směs cykloehxanu a benzenu (1:1) se získá další část (6,70 g) pevné látky, která je identická s produktem A izolovaným z reakční směsi (cyklohexan) a získá se celkem 13,60 g (29 %) Z-(2-(2-bromfenyl)vinyl)-4-methyl-2-nitrobenzenu.
TLC: Rf= 0,75 (S1O2 : cyklohexan/ethylacetát = 5:1).
Roztok shora uvedeného nitrobenzenu (9,68 g, 30,3 mmol) v ethanolu (110 ml) a methanolu (40 ml) se hydrogenuje 2 hodiny při 3 MPa v přítomnosti morfolinu (0,6 ml) a Rh/C (KO 319) katalyzátoru (2 g). Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se stripuje s toluenem (3 x 20 ml). Olejový zbytek krystaluje táním při teplotě místnosti. Po promytí pevné látky petroletherem a sušení se získá 2-(2-(2-bromfenyl)ethyl)-5-methylanilin (8,15 g, 92%).
Teplota tání 67 až 69 °C.
Vypočteno pro CisHiéBrN:
C, 62,08 %; H, 5,56 %; Br, 27,54 %; N, 4,83 %; Nalezeno:
C, 62,45 %; H, 5,70 %; Br, 27,25 %; N, 5,06 %.
Směs shora uvedeného aminu (10,4 g, 0,036 mol) a mravenčanu sodného (4,9 g, 0,072 mol) v kyselině mravenčí (70 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 3 hodiny a nechá se stát přes noc.
Reakční směs vlije do vody (500 ml) a míchá se 30 minut. Pevná látka se filtruje, promyje se vodou a následně ethanolem. Po vysušení na suchu se získá N-(2-(2-(2-bromfenyl)ethyl)-5methylfenyl)formamid (8,3 g, 72 %).
Teplota tání 167 až 169 °C.
Směs shora uvedeného formylderivátu (6,50 g, 20 mmol), uhličitanu draselného (3,39 g, 24 mmol), mědi (0,81 g, 13 mmol) a bromidu měďného (1,02 g, 7 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) se zahřívá na 160 °C, ochladí se, přidá se 20% hydroxid sodný (4 ml) a směs se zahřívá na 75 °C po dobu 30 minut. Směs se vlije do vody (400 ml) a přidá se ethylacetát (500 ml), pevná látka se odfiltruje, organická vrsva se oddělí, promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% hydrogenuhličitanem sodným a vodou (2 x 100 ml) a suší se (MgSCL). Zbytek (4,88 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a benzenu (1:1) jako elučního činidla. Tak se získá 2,26 g (54 %) 3-methyl-10,11-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepinu.
TLC: Rf = 0,75 (S1O2 : cyklohexan/ethylacetát = 5:1).
K roztoku shora uvedeného azepinu (2,09 g, 0,01 mol) v benzenu (25 ml) se přidá suspenze amidu sodného (1,01 g, 0,013 mol, 50% suspenze v toluenu zředěná 5 ml benzenu) a směs se zahřívá na 70 °C po dobu 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Potom se přidá 1tetrahydropyranyl-3-brompropanol (2,90 g, 0,013 mol) a směs se zahřívá na 70 °C po dobu 19 hodin. Po ochlazení vodou (20 ml) se přidá benzen (10 ml), vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší (MgSCL). Zbytek (3,73 g) se rozpustí v methanolu (20 ml), přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (6 ml) a směs se zahřívá na teplotu refluxu 30 minut. Potom se odpaří methanol ve vakuu a zbytek se zpracuje benzenem (20 ml) a vodou (10 ml), vodná vrstva se promyje ješrě jednou benzenem (10 ml) a spojené benzenové extrakty se suší (MgSCU). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek (2,65 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Tak se získá 1,83 g (68 %) 5-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-10,11-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepinu jako olej.
TLC: Rf= 0,25 (S1O2 : chloroform).
K roztoku shora uvedeného alkoholu (1,70 g, 6,3 mmol) a triethylaminu (1,9 g, 18 mmol) v benzenu (25 ml) se přidá po kapkách během 15 minut při 18 až 20 °C a za chlazení na ledové lázni roztok methansulfonylchloridu (0,91 g, 7,9 mmol) v benzenu (8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Oddělený hydrochlorid triethylaminu se filtruje, promyje se benzenem (15 ml), spojené benzenové vrstvy se promyjí vodou (2 x 25 ml) a solankou (20 ml) a suší se (MgSO4). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se olej methansulfonátu (2,07 g, 94 %) použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
TLC: Rf = 0,50 (S1O2 : chloroform).
Směs shora uvedeného methansulfonátu (2,07 g, 6 mmol), ethyl 2-(l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylátu (1,41 g, 6 mmol), jodidu draselného (1,00 g, 6 mmol) a uhličitanu draselného (2,49 g, 18 mmol) v 2-butanonu (40 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 7 hodin. Směs se ochladí, přidá se voda (75 ml) a ether (75 ml), organická fáze se promyje vodou (20 ml) a suší se (MgSCL). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se ethylester sloučeniny uvedené v titulu (3,07 g) jako olej.
TLC: Rf= 0,35 (SiO2 : amoniakem nasycený chloroform/ethanol = 50:1).
K roztoku shora uvedeného surového esteru (2,90 g) v 2-propanolu (15 ml) se přidá roztok dihydrátu kyseliny štavelové (0,85 g) v 2-propanolu (5 ml), směs se mírně ohřeje a potom se ochladí. Oddělená sůl se odfiltruje, promyje se dalším 2-propanolem a etherem a suší se ve vakuu a získá se 2,97 g (83 %) ethylesteroxalátu 2-(4-(3-(3-methyl-10,1 l-dihydro-5Hdibenzo(b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny.
Ze shora uvedeného oxalátu (2,85 g) se volný ester uvolní v dichlormethanové suspenzi hydroxidem amonným a získá se jako olej.
K roztoku shora uvedeného esteru (1,83 g, 3,8 mmol) v ethanolu (22 ml) se přidá 20% hydroxid sodný (2,5 ml) a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Hlavní část methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (180 ml) a okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva se oddělí, organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pěnový zbytek se odpaří s acetonem (3 x 20 ml) a amorfní pevná látka (1,81 g) se rozpustí v acetonu. Krystalická, v acetonu nerozpustná sloučenina uvedená v titulu se vysráží z roztoku a získá se filtrací (1,26 g, 67%).
Teplota tání 200 až 206 °C.
Vypočteno pro C28H32N4O2, HC1:
C, 68,21 %; H, 6,75 %; Cl, 7,19 %; N, 11,36 %; Nalezeno:
C, 68,05 %; H, 6,83 %; Cl, 7,28 %; N, 10,95 %.
Příklad 21
Hydrochlorid 6-(4-(3-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)-piperazin-1 -yl)-pyridin2-karboxylové kyseliny
12H-Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin (1,7 g, 8 mmol, připravený podobně jak je popsáno v příkladu 3) se rozpustí v suchém benzenu (25 ml) při 45 °C. V atmosféře dusíku se přidá suspenze amidu sodného v toluenu (1,1 g, 50 %, 14 mmol) a směs se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá čerstvě destilovaný l-tetrahydropyranyloxy-3-brompropan (2,88 g, mmol, 72 °C/70 Pa) a směs se zahřívá na teplotu refluxu 14 hodin a nechá se přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá benzen (25 ml) a voda (25 ml) a směs se míchá 15 minut a pak se oddělí. Organický extrakt se suší (síran sodný) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek (4,9 g) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 6 N kyselina chlorovodíková (6,7 ml, 40 mmol) a směs se míchá při 22 °C po dobu 40 minut a potom se alkalizuje 2 N uhličitanem sodným (20 ml). Produkt se extrahuje benzenem (80 ml), organická fáze se promyje vodou (30 ml), suší se (síran sodný) a odpaří se ve vakuu (3,5 g). Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (80 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 12-(3-hydroxypropyl)dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin (1,36 g, 47 %) jako olej.
TLC: Rf = 0,45 (S1O2 : benzen/ethylacetát = 10:1)
Roztok methansulfonylchloridu (0,98 g, 8,6 mmol) v suchém toluenu (10 ml) se přidá po kapkách a pod atmosférou dusíku, v průběhu 20 minut a při teplotě okolí k míchanému roztoku shora uvedeného propanolového derivátu (1,36 g, 5 mmol) a triethylaminu (1,6 g, 15 mmol) v suchém toluenu (40 ml). Reakce je slabě exotermní. Reakční směs se míchá při 24 °C po dobu 3 hodin a potom při 36 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí toluenem (50 ml), promyje se vodou (4 x 30 ml) a solankou (25 ml), suší se (síran sodný) a odpaří se ve vakuu. Olejový mesylát (1,8 g, 100 %) se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
TLC: Rf = 0,36 (S1O2 : benzen/ethylacetát = 10:1).
Shora uvedený mesylát (1,8 g, 5 mmol), ethyl 6-(piperazin-l-yl)pyridin-2-karboxylát (1,9 g, 8 mmol), suchý uhličitan draselný (1,6 g, 12 mmol) a jodid draselný (0,15 g, 1 mmol) v suchém acetonu (30 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě refluxu po dobu 5 hodin. Aceton se oddestiluje a zbytek se rozpustí v benzenu (150 ml) a promyje se vodou (4 x 50 ml) a solankou (30 ml), suší se (síran sodný) a odpaří se ve vakuu. Olejový zbytek (3,54 g) se čistí chromatografií na silikagelu (70 g) za použití nejprve benzenu a potom ethylacetátu jako elučních činidel. Tak se získá ethylester sloučeniny uvedené v titulu (1,44 g, 59 %) jako olej.
TLC: Rf = 0,62 (S1O2 : benzen/ethylacetát = 10:1).
Roztok shora uvedeného ethylesteru (1,44 g, 2,95 mmol) v ethanolu (15 ml) a 5 N hydroxidu sodném (20 ml) se míhá 15 minut při 50 až 55 °C a potom 21 hodin při 22 °C, přidá se dichlormethan (200 ml) a směs se okyselí na pH 1 pomocí 2,5 N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, suší (síran sodný) a odpařením ve vakuu se získá 1,14 g pevného zbytku, který se trituruje se směsí acetonu (5 ml) a etheru (20 ml). Produkt se filtruje a promyje se směsí acetonu a etheru (2:3, 3x10 ml) a etheru a získá se 0,9 g (79 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 224 až 227 °C.
Vypočteno pro C29H29N4O4, HC1, 0,5 H2O:
C, 61,71 %; H, 5,98 %; N, 11,07 %; Nalezeno: C, 61,60 %; H, 6,05 %; N, 10,79 %.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1,4-Disubstituovaný piperazin obecného vzorce I
    R
    Y
    I (cfU
    I (l) kde R1 aR2 nezávisle znamenají vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxy, Ci-6-alkyl neboCiC6-alkoxy; a
    SO2N(CH3)-, -CH(R1o)CH2-, -CH2CH(R10)-, -(C=O)-, -N(R9)- nebo -(S=O)-, kde R6, R7,R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl; a kde R10 je Ci-6-alkyl nebo fenyl;
    a Y znamená >N-CH2, >CH-CH2-, >C>CH- nebo >CH-O-. kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému; rje 1, 2, nebo 3; a Z je vybrán ze souboru kde Mi M2 jsou nezávisle C nebo N; a R5 je vodík, Ci_6-alkyl, fenyl, benzyí; a
    R3 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro nebo kyano; a
    R4 je vodík, halogen, trifluormethyl, nitro, kyano, -(CH2)mCORn, -(CH2)mOH nebo (CH2)mSO2RH, kde R11 je hydroxy, Ci_6-alkoxy nebo NHR12, kde R12 je vodík nebo Ci-6alkyl; a m je 0, 1 nebo 2; nebo
    R4 je vybrán z • · ····« · » ·· ··· ··· ·· ····· · · nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R a R jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci-6-alkyl, výhodně vodík, halogen nebo methyl.
  3. 3. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde X je -CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -OCH2O-, -SCH2- nebo -CH2-S-, výhodně -CH2CH2- nebo -OCH2O-, -S-CH2- nebo -CH2-S-.
  4. 4. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde Y je >N-CH2-, >C=CH- nebo >CH-O-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhového systému.
  5. 5. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde r je 1 nebo 2.
  6. 6. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde Z je vybrán z
    R3
    R3
    R4
    R4 kde Mi a M2 jsou nezávisle C nebo N.
  7. 7. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, kde R3 je vodík, trifluormethyl, nitro nebo kyano.
  8. 8. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, kde R4 je vodík, trifluormethyl, nitro, kyano nebo (CH2)mCOR11.
  9. 9. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, kde m je 0 nebo 1.
  10. 10. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R11 je hydroxy.
  11. 11. 1,4-Disubstituovaný piperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, který je vybrán z následujících:
    2-(4-(3 -(12H-Dibenzo[d,g] [ 1,3 jdioxocin-12-y liden)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3 jdioxocin-12-yliden)-1 -propyl)piperazin-1 -y l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-( 12H-Dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)piperazin-1 -yl)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3 -(2-Chlor-12H-dibenzo [d,g] [1,3,6] dioxazocin-12-yl)-1 -propyl)piperazin-1 -y 1) - 3 pyridinkarboxylová kyselina,
    1 -(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-4-(2-pyridyl)piperazin,
    2-(4-(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-5-yliden)propyl)-1 -piperaziny l)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -ethyl)-1 -piperazinyl)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    6-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-1-propyl)-l-piperazinyl)-2pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-l-propyl)-l-piperazinyl)-5pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(3 -Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3 pyridinkarboxylová kyselina,
    1 -(3 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-5 -yliden)-1 -propyl)-4-(2nitrofenyl)piperazin,
    2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l -propyl)-lpiperazinyl)benzonitril,
    2-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-lpiperazinyl)benzoová kyselina, • ·
    1- (3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-(3-trifluormethyl-2pyridyl)piperazin,
    2- (4-(2-(6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)ethyl)piperazin-l-yl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(6,11 -Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11 -yliden)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(2-(6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-l l-yloxy)ethyl)-l-piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
    6-(4-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)piperazin-l-yl)-2pyridinkarboxylová kyselina,
    2-(4-(3-(3-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-1 -propyl)-1 -piperazinyl)-3pyridinkarboxylová kyselina,
    6-(4-(3-Dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin-12-y 1)-1 -propyl)-piperazin-1 -yl)pyridin-2-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Způsob přípravy 1,4-disubstituovaného piperazinu podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že a) reaguje sloučenina obecného vzorce II
    R (CH2)r (II) kde R1, R2, X, Y a r mají význam uvedený shora a W je vhodná odcházející skupina, jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát, se sloučeninou obecného vzorce III z
    OH) kde Z má význam definovaný shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  14. 14. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu neurogenního zánětu, vyznačující se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  15. 15. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu neuropatie, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  16. 16. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu revmatické artritidy, vyznačující se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  17. 17. Farmaceutický prostředek vhodný pro snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici aktivity CGRP, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  18. 18. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu migrény, v y z n a č u j í c í se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  19. 19. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu svědění, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároků 13 až 19, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 na jednotkovou dávku.
  21. 21. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.
  22. 22. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá farmaceutický prostředek podle nároku 20.
  23. 23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurogenního zánětu.
  24. 24. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neuropatie.
  25. 25. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu revmatické artritidy.
  26. 26. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro snížení glukózy v krvi a/nebo inhibice aktivity CGRP.
  27. 27. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu migrény.
  28. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu svědění.
CZ991140A 1996-10-04 1997-10-02 1,4-Disubstituované piperaziny CZ114099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK109096 1996-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ114099A3 true CZ114099A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=8100883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991140A CZ114099A3 (cs) 1996-10-04 1997-10-02 1,4-Disubstituované piperaziny

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5916889A (cs)
EP (1) EP0934312B1 (cs)
JP (1) JP2001502307A (cs)
KR (1) KR20000048899A (cs)
CN (1) CN1088459C (cs)
AT (1) ATE234831T1 (cs)
AU (1) AU740662B2 (cs)
BR (1) BR9712196A (cs)
CA (1) CA2267835A1 (cs)
CZ (1) CZ114099A3 (cs)
DE (1) DE69720021T2 (cs)
DK (1) DK0934312T3 (cs)
ES (1) ES2194217T3 (cs)
HU (1) HUP0000090A3 (cs)
IL (1) IL129123A (cs)
NO (1) NO991565L (cs)
PL (1) PL188338B1 (cs)
RU (1) RU2188197C2 (cs)
WO (1) WO1998015548A1 (cs)
ZA (1) ZA978864B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU741839B2 (en) * 1996-10-04 2001-12-13 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic compounds
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040038861A1 (en) * 2001-11-26 2004-02-26 Cooper Garth J. S. Methods and compositions for normalizing lipid levels in mammalian tissues
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI435729B (zh) 2005-11-09 2014-05-01 Combinatorx Inc 治療病症之方法，組合物及套組
NZ592289A (en) * 2007-04-13 2013-03-28 Southern Res Inst Anti-Angiogenic Agents and Methods of Use
CN103086898B (zh) * 2012-07-11 2015-04-08 山东道可化学有限公司 二苯胺或其环上取代的衍生物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL102488C (cs) * 1957-07-18
GB1013901A (en) * 1962-01-26 1965-12-22 Kefalas As Dihydroanthracene, dibenzocycloheptadiene and dibenzocycloheptatriene derivatives
FR88751E (cs) * 1963-07-09 1967-06-07
US3435073A (en) * 1966-04-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 5-(n-benzyl-n-lower alkylaminoalkylene)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
GB1323659A (en) * 1971-04-10 1973-07-18 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and pharmaceuticl compositions containing them
FR2186249A1 (en) * 1972-05-31 1974-01-11 Synthelabo Phenyl piperazinoalkyl (dihydro)dibenzazepines - antidepressants having low toxicity
HU174126B (hu) * 1977-08-02 1979-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina
ES524680A0 (es) * 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
US4994463A (en) * 1987-12-14 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic thromboxane A2 antagonists
CA2086013A1 (en) * 1990-06-22 1991-12-23 Tatsuhiko Sano Naphthothiopyranone derivatives
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
EP0851865B1 (en) * 1995-09-19 2002-07-17 Novo Nordisk A/S 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU740662B2 (en) 2001-11-08
IL129123A0 (en) 2000-02-17
NO991565D0 (no) 1999-03-30
CA2267835A1 (en) 1998-04-16
US6040302A (en) 2000-03-21
EP0934312B1 (en) 2003-03-19
DE69720021T2 (de) 2004-02-05
PL188338B1 (pl) 2005-01-31
KR20000048899A (ko) 2000-07-25
CN1088459C (zh) 2002-07-31
BR9712196A (pt) 1999-08-31
HUP0000090A3 (en) 2002-01-28
JP2001502307A (ja) 2001-02-20
NO991565L (no) 1999-06-04
IL129123A (en) 2004-07-25
HUP0000090A2 (hu) 2001-04-28
DE69720021D1 (de) 2003-04-24
AU4377297A (en) 1998-05-05
CN1234799A (zh) 1999-11-10
RU2188197C2 (ru) 2002-08-27
US5916889A (en) 1999-06-29
ES2194217T3 (es) 2003-11-16
ZA978864B (en) 1998-04-06
US6133268A (en) 2000-10-17
US6004961A (en) 1999-12-21
DK0934312T3 (da) 2003-07-21
ATE234831T1 (de) 2003-04-15
EP0934312A1 (en) 1999-08-11
WO1998015548A1 (en) 1998-04-16
PL332597A1 (en) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1448561B1 (en) Beta 3 adrenergic agonists
AU741839B2 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
EP0335586B1 (en) Piperidine &amp; piperazine derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
PL180209B1 (pl) sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL
CZ316497A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
CZ114099A3 (cs) 1,4-Disubstituované piperaziny
US20020151539A1 (en) Novel heterocyclic compounds
EP0912556B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
AU740958B2 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
WO1998052943A1 (en) Indoline derivatives as 5ht2c receptor antagonists
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
MXPA99003103A (en) 1,4-disubstituted piperazines
HK1019744B (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
JP2002506869A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic