CN1989109A - 2－氨基苯并咪唑衍生物及其作为低电导钙－活化钾通道调节剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用作低电导钙－活化钾通道(SK通道)调节剂的新2－氨基苯并咪唑衍生物。本发明其它方面还涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本发明化合物的药物组合物。

Description

2-氨基苯并咪唑衍生物及其作为低电导钙- 活化钾通道调节剂的用途

技术领域

本发明涉及可用作低电导钙-活化钾通道(SK通道)调节剂的新2-氨基苯并咪唑衍生物。

本发明其它方面还涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本发明化合物的药物组合物。

背景技术

已经克隆出低电导钙-活化钾通道(SK通道)的三种亚型：SK1、SK2和SK3(使用基因组命名法相当于KCNN1-3)。这些通道的活性由游离的细胞内钙浓度([Ca²⁺]_i)通过与通道构成性结合的钙调蛋白决定。SK通道通过生理范围内的[Ca²⁺]_i进行精确的调节，当[Ca²⁺]_i高达大约0.1μM时关闭，但当[Ca²⁺]_i为1μM时被完全活化。由于对钾具有选择性，开启或活化的SK通道对细胞的膜电位具有超极化影响。SK通道广泛表达在中枢神经中。SK1和SK2的分布显示出高度的重叠性，并且在小鼠脑的新皮质(neocortical)、边缘和海马区域显示出最高的表达水平。相反，SK3通道在基底神经节、丘脑和脑干单胺能神经元例如中缝背核、蓝斑(locuscoeruleus)和腹侧背盖区显示出高的表达水平(Sailer等人.“在小鼠脑中三种低电导Ca²⁺-活化钾通道亚单位SKl，SK2和SK3的比较免疫组织化学分布(Comparativeimmunohistochemical distribution of three small-conductanceCa²⁺-activated potassium channel subunits，SK1，SK2，and SK3 inmouse brain)，Mol.Cell.Neurosci.2004，26，458-469)。SK通道还存在于几种周围神经细胞中，包括骨骼肌、腺细胞、肝细胞和T-淋巴细胞。

活化SK通道的超极化作用在控制可兴奋细胞的开通(firing)模式和兴奋性方面具有重要作用。SK通道抑制剂例如蜂毒明肽和荷苞牡丹碱甲溴化物已被证实可以提高兴奋性，而开启剂1-EBIO能够降低电活动性。在经过与电位无关的通道的Ca²⁺流入量对膜电位呈高度敏感的不可兴奋细胞中，活化SK通道将提高驱动力，而SK通道的阻断剂具有去极化作用，从而抵消了对钙的驱动力。

基于SK通道在联系[Ca²⁺]_i和膜电位中的重要作用，SK通道成为开发新治疗剂时令人感兴趣的目标。

WO03/094861(Icagen Inc)描述了双苯并咪唑以及相关的化合物用作钾通道调节剂。

关于SK通道和SK通道调节剂的综述可以参见Liegeois，J.-F.等人：”低电导钙-活化的钾(SK)通道的调节：药物化学领域的新挑战(Modulation of small conductance calcium-activated potassium(SK)channel：a new challenge in medicinal chemistry)”，CurrentMedicinal Chemistry，2003，10，625-647。

已知的SK通道调节剂往往都是大分子化合物或肽类(蜂毒明肽、scyllatoxin、筒箭毒碱、地喹氯铵、UCL1684)或者效力不高(1-EBIO、利鲁唑)因此，仍然需要具有最佳化药理学性质的化合物。具体地说，强烈需要一类具有选择性的配体，例如SK3通道调节剂。

发明概述

在其第一个方面，本发明提供了式I的2-氨基苯并咪唑衍生物：

或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐，

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定义如下。

在其第二个方面，本发明提供了药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋型剂或稀释剂。

在进一步的方面，本发明提供了本发明化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物中的用途，所述疾病或障碍或病症对于SK通道的调节有应答。

在又一个方面，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体、包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或障碍或病症对于SK通道的调节有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体施用治疗有效量的本发明化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐的步骤。

根据下面的详细描述及实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说将是显而易见的。

发明详述

2-氨基苯并咪唑衍生物

在其第一个方面，本发明提供了式I的2-氨基苯并咪唑衍生物：

或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐，

其中

R¹表示氢或烷基；

R²表示氢、烷基或烷氧基；

R³表示选自下述的含环基团：

其中m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

以及其中R³的环彼此独立地任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代：

卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；

R⁴和R⁵彼此独立地选自：

氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。

在一个具体实施方案中，R¹表示氢或烷基；

R²表示氢、烷基或烷氧基；

R³表示选自下述的含环基团：

其中m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

以及其中R³的芳香基团彼此独立地任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代：

卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；

R⁴和R⁵彼此独立地选自：

氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。

在一个实施方案中，R¹表示氢。

在第二个实施方案中，R²表示氢。

在另一个实施方案中，R³表示1，2，3，4-四氢-萘基，其中该环任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一个具体的实施方案中，R³表示被烷基取代的1，2，3，4-四氢-萘基，例如2-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基或4-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基。在另一个实施方案中，R³表示被烷基取代两次的1，2，3，4-四氢-萘基，例如5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基。

在另一个实施方案中，R³表示1，2，3，4-四氢-萘基，其中芳香部分任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一个具体的实施方案中，R³表示1，2，3，4-四氢-萘基，例如1，2，3，4-四氢-萘-1-基。在另一个实施方案中，R³表示被卤素取代的1，2，3，4-四氢-萘基，例如7-卤代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基如7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基或7-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基。

在又一个实施方案中，R³表示茚满基，其中芳香部分任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一个具体的实施方案中，R³表示茚满基，例如茚满-1-基或茚满-2-基。在另一个实施方案中，R³表示被卤素取代的茚满基，例如5-卤代-茚满-1-基如5-溴-茚满-1-基、5-氯-茚满-1-基或5-氟-茚满-1-基。

在另一个实施方案中，R³表示6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中该环任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一个具体的实施方案中，R³表示6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，例如6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚-5-基。

在另一个实施方案中，R³表示

其中两个苯基环彼此独立地任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一个具体的实施方案中，R³表示二苯基甲基(下面称作二苯甲基)。在另一个实施方案中，R³表示2，2-二苯基乙基，在又一个实施方案中，R³表示3，3-二苯基丙基。

在另一个实施方案中，R³表示

其中两个苯基环彼此独立地任选被一个或多个卤素、例如氯或氟取代。在一个具体的实施方案中，R³表示4-卤代二苯甲基(4-halobenzhydryl)，例如4-氯二苯甲基。在另一个实施方案中，R³表示4，4’-二卤代二苯甲基，例如4，4’-二氟二苯甲基。在又一个实施方案中，R³表示2，2-双(4-卤代苯基)乙基，例如2，2-双(4-氯苯基)乙基或2，2-双(4-氟苯基)乙基。

在另一个实施方案中，n是0、1或2。在一个实施方案中，n是0。在第二个实施方案中，n是1。在第三个实施方案中，n是2。

在又一个实施方案中，m是0。在第二个实施方案中，m是1。在第三个实施方案中，m是2。

在又一个实施方案中，R⁴和R⁵表示氢。在另一个实施方案中，R⁴表示氢，同时R⁵表示烷基例如甲基。在又一个实施方案中，R⁴表示烷基例如甲基，同时R⁵表示烷基例如甲基。在另一个实施方案中，R⁴表示氢，同时R⁵表示卤素例如氟。在又一个实施方案中，R⁴表示三氟甲基，同时R⁵表示三氟甲基。

在另一个实施方案中，式I化合物是在苯并咪唑环的5-位上被R⁴或R⁵之一取代、同时在苯并咪唑环的6-位上被R⁴或R⁵中的另一个取代的的苯并咪唑衍生物。在又一个实施方案中，式I化合物是在苯并咪唑环的5-位上被R⁴或R⁵之一取代、同时在苯并咪唑环的7-位上被R⁴或R⁵中的另一个取代的苯并咪唑衍生物。

在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氟苯基)乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氯苯基)乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基胺；

(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-[5，7-双(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

或其可药用盐。

二个或多个上述实施方案的任意组合视为落入本发明范围之内。

取代基定义

在本发明上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。

在本发明上下文中，烷基表示单价饱和直链或支链烃链。该烃链优选含有1-6个碳原子(C_1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选实施方案中，烷基表示C_1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选实施方案中，烷基表示C_1-3-烷基，特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。

烷氧基是O-烷基，其中烷基定义同上。

可药用盐

本发明化合物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐以及前药形式。

可药用加成盐的实例包括但不限于：无毒性无机和有机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乌头酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。上述盐可以通过本领域熟知和描述的方法形成。

本发明化合物的可药用阳离子盐的实例包括但不限于：含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐以及铵盐等。这样的阳离子盐类可以通过本领域熟知和描述的方法形成。

在本发明上下文中，含氮化合物的“盐”也被认为是可药用盐。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。

本发明化合物的前药(pre-or prodrug)形式的实例包括本发明物质适宜的前药，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团上被修饰的化合物。特别令人感兴趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生物实例为酯或酰胺。

本发明化合物可以可溶或不溶形式与可药用溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本发明目的而言，认为可溶形式等同于不溶形式。

立体异构体

本领域技术人员应该理解，本发明化合物可以包含一个或多个手性中心，因此所述化合物可以异构体形式存在。

此外，本发明化合物可以(+)及(-)形式的对映异构体以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物及其单独的异构体本身落入本发明范围之内。

本发明包括所有这些异构体及其任意混合物，包括外消旋混合物。

外消旋形式可以采用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离异构盐的方法是使用光学活性酸，并用碱处理以释出光学活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法是基于光学活性基质上的色谱法。因此，例如可以通过分步结晶d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐，将本发明的外消旋化合物拆分成它们的光学对映体。

本发明化合物还可以通过以下方法拆分：使本发明化合物与光学活性的活化羧酸如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映体酰胺，或者使本发明化合物与光学活性的氯甲酸酯或类似物反应形成非对映体氨基甲酸酯。

用于拆分光学异构体的其它方法是本领域已知的。这类方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″ Enantiomers.Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。

光学活性化合物还可以由光学活性原料制备得到。

标记化合物

本发明化合物可以其标记或未标记的形式使用。在本发明上下文中，该标记化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所置换的原子。所述标记可使得该化合物被容易定量检测。

本发明的标记化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，还可用于体内受体成像。

本发明的标记异构体优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明上下文中，放射性核素优选选自²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹³¹I、¹²⁵I、¹²³I、和¹⁸F。

用于检测本发明标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层成像术(PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振光谱法(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层成像术(CAT)或者它们的组合。

制备方法

本发明化合物可以通过化学合成的常规方法例如实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法中的原料是已知的，或者也可以方便地通过常规方法由可商购得到的化学品制备得到。

还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。

本文所述反应的终产物可以通过常规技术例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等进行分离。

生物活性

可以测试本发明化合物体外调节SK通道的能力。按照如Strbk等人：“在HEK293细胞中表达的低电导Ca⁺-活性化的K通道的药理学特征描述(Pharmacological characterization ofsmall-conductance Ca²⁺-actiVated Kchannels expressed in HEK293cells)”，British Journal of Pharmacology(2000)129，991-999所述的膜片钳技术，可以通过测量由化合物诱导的SK电流变化来测定功能性调节。根据这种类型的测量方法，可以测得指定化合物的效力，例如以对于阻断剂/抑制剂的K_i或IC₅₀值以及对开放剂/活化剂的EC₅₀值的形式。可以由其它膜片钳结构和内源性表达在各种细胞系中的通道获得类似数据。

在一个实施方案中，本发明化合物显示出优于对SK1和SK2的SK3选择性。在另一个实施方案中，本发明化合物是SK通道正调节剂，例如SK3通道正调节剂。在又一个实施方案中，本发明化合物是负调节剂，例如SK3通道负调节剂。在一个具体的实施方案中，本发明化合物是SK通道阻断剂。例如SK3通道阻断剂。

基于膜片钳试验中观察到的活性，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对调节SK通道有应答。

在一个具体的实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解：失神发作、记忆丧失加重、阿尔茨海默氏病、心绞痛、心律失常、哮喘、焦虑、共济失调、注意力缺陷、秃头、双相性精神障碍、膀胱兴奋过度、膀胱流出梗阻、膀胱痉挛、脑肿瘤、大脑缺血、慢性阻塞性肺病、癌症、心血管病症、认知功能障碍、结肠炎、便秘、抽搐、冠状动脉痉挛、冠心病、囊性纤维化、痴呆、抑郁、II型糖尿病、痛经、癫痫、胃肠功能紊乱、胃食管反流障碍、胃肠道运动不足障碍、胃肠蠕动不足、听力丧失(loss)、高胰岛素血症、高血压、免疫抑制、炎性肠病、炎性疼痛、间歇性跛行、肠易激综合征、缺血、缺血性心脏病、学习缺陷、男性勃起功能障碍、躁狂型抑郁、记忆缺失、偏头痛、情感障碍、运动神经元疾病、肌纤维颤搐(myokymia)、强直性肌营养失调、强直性肌营养障碍、发作性睡病、神经性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性肾病、术后肠梗阻、早产、精神病、精神障碍、肾病、Reynaud’s病、鼻溢、分泌性腹泻、癫痫发作(seizure)、Sjorgren’s综合征、睡眠性呼吸暂停、痉挛状态、睡眠障碍、中风、外伤性脑损伤、三叉神经痛、尿失禁、泌尿生殖障碍、血管性痉挛、视力丧失(loss)以及口干燥症。

目前预期活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约1000mg API/天，更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约100mg API/天，但这取决于具体的给药方式、给药的形式、所考虑的适应症、对象和特别是所涉及对象的体重以及主治医师或兽医的偏好和经验。

优选的本发明化合物显示出亚微摩尔和微摩尔范围的生物活性，即小于1至大约100μM。

药物组合物

在另一个方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物。

尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但是优选将活性成分任选地以其生理上可接受盐的形式与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物辅料一起以药物组合物形式引入。

在优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中含有本发明化合物或其可药用盐或衍生物以及一种或多种可药用载体、以及任选的本领域已知和使用过的其它治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是″可接受的″，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。

本发明的药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或非肠道(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体气雾剂、或者通过缓释系统给药的药物组合物。适宜的缓释系统实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。

因此可将本发明化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量形式。这样的形式包括固体尤其是片剂、填充胶囊剂、散剂和丸剂形式，和液体尤其是水溶液剂或非水溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊剂，所有这些形式均可用于口服、直肠给药的栓剂、以及非肠道无菌可注射溶液剂。这样的药物组合物及其单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分、含有或不合其它的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何适宜的有效量的活性成分。

本发明化合物可以各种口服和非肠道剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可含有本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分。

为了由本发明化合物制备得到药物组合物，可药用载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种同时具有稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料作用的物质。

在散剂中，载体为与细分活性组分混合的细分固体。

在片剂中，将活性成分与具有必需结合力的载体以适当的比例混合，然后压制成所需的形状和大小。

散剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″是指含有活性化合物与作为提供胶囊的载体的包囊材料的剂型，在该剂型中含有或不含载体的活性成分被载体所包围，由此与载体结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体形式。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小的模具中，使其冷却并固化。

适合阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂形式存在，所述组合物中除含活性成分外，还含有本领域已知的适宜载体。

液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂。例如，可以将非肠道注射液体制剂配制成含水聚乙二醇的溶液剂。

因此，可以将本发明化合物配制成用于非肠道给药(例如注射如推注或连续输注)的制剂，并与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或多剂量容器形式提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并可以含有各种制剂成分如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分还可以是粉末形式，其通过将无菌固体进行无菌分离或者通过溶液冻干而获得，在使用前将其与适宜的载体如无菌、无热原的水进行配制。

适合口服使用的水溶液剂可通过将活性组分溶解在水中，并根据需要加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备得到。

适合口服使用的水混悬剂可通过将细分活性组分分散在含粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或公知的其它助悬剂的水中而制备得到。

还包括打算在临用之前转化为口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分之外，这类制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

为了局部施用至表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂、或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可适宜水性或油性基质外加适宜的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可适宜水性或油性基质配制，且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适合在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常是蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含有活性成分的软锭剂(pastilles)；以及在适宜的液体载体中含有活性成分的漱口剂。

可将溶液剂或混悬剂用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用至鼻腔。所述组合物可以单剂量或多剂量形式提供。

呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中将活性成分与适宜的推进剂一起提供在加压包装中，适宜的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。气雾剂还可适当含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀来控制。

或者，活性成分也可以干粉形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物形式。适宜地，将粉末载体在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊剂或药筒(如明胶的胶囊剂或药筒)形式，或者以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。

在打算用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法例如通过微粉化获得。

需要时，可以应用适合使活性成分缓慢释出的组合物。

药物制剂优选为单位剂量形式。按照这种形式，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂如包装片剂、胶囊剂，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是适当数量的这些剂型的任意包装形式。

用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉给药的液体以及连续输注液是优选的组合物。

关于制剂和给药技术的更详细资料可以在最新版的Reminaton′sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.Easton，PA)上找到。

治疗有效剂量指的是可改善症状或病症的活性成分的用量。治疗效力及毒性反应例如ED₅₀及LD₅₀可在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数，可以比例LD₅₀/ED₅₀表示。优选具有大的治疗指数的药物组合物。

施用的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症、以及给药途径、剂量形式及给药方案、以及期望的结果而小心调整，确切的剂量当然应该由医师决定。

实际剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，它可以根据本发明具体情形对剂量的反应改变而改变，以获得所需的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1至约500mg、优选约1至约100mg、更优选约1至约10mg的活性成分/单剂量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。

活性成分每天可以给药一剂或数剂。在某些情况中，低至0.1μg/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为约0.1μg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，且从约1μg/kg至约100mg/kg/日(口服)。

治疗方法

在另一个方面，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体、包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节SK通道有应答，所述方法包括向有该需要的活的动物体、包括人施用有效量的本发明化合物。

目前预期适宜的剂量范围是每日0.1-1000mg、每日10-500mg、特别是每日30-100mg，这通常取决于确切的给药方式、给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的患者及所涉及患者的体重、以及负责医师或兽医的偏好及经验。

实施例

参照下列的实施例对本发明进行进一步说明，但是这些实施例并不意味着以任何方式对所要求保护的本发明范围构成限制。

通则：所示步骤表示用于制备本发明化合物的一般性步骤。所用缩写如下：

Ac：乙酰基

DMSO：二甲亚砜

Et：乙基

mp：熔点

MW：微波

rt：室温

THF：四氢呋喃

步骤A

将2-氯苯并咪唑和所需胺(商购得到或者通过步骤B制备)悬浮于密闭小瓶中的乙腈中，使用微波(MW)辐射加热至150-200℃，持续15-30分钟。冷却至室温后，滤出沉淀析出的固体，由CH₃CN/MeOH混合物重结晶，得到为HCl盐的所需产物。或者，将反应混合物的沉淀通过柱色谱法或者制备性LCMS纯化，得到作为母体化合物的所需N-取代2-氨基苯并咪唑。

作为步骤A的实例，N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氯苯基)乙基胺的制备如方案1所示。

(方案1)

步骤B

向酮或醛的MeOH溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐，同时在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将该粗品肟溶解于干燥THF中，逐滴加入硼烷的THF溶液。在N₂和室温下搅拌30分钟后，反应混合物加热至60℃，搅拌过夜后冷却至室温。加入1M NaOH水溶液，混合物在60℃下加热1小时。加入NaHCO₃水溶液，溶液用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到所需胺，其按照如步骤A所述使用。该胺不经纯化即可使用或者通过柱色谱法纯化后使用。

作为步骤B的实例，2，2-双(4-氯苯基)乙基胺的制备如方案2所示。

(方案2)

步骤C

向2-氨基苯并咪唑和相应醛的CH₃CN溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠和催化量的AcOH。反应混合物通过在100℃MW辐射加热30分钟。加入NaHCO₃水溶液，混合物搅拌后用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩后通过制备性LCMS纯化，得到作为母体化合物的所需N-取代2-氨基苯并咪唑。

作为步骤C的实例，N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺的制备如方案3所示。

(方案3)

步骤D

将异氰酸酯(通过将相应的胺与硫光气反应制备)和被适当取代的苯二胺在干燥的二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干。然后将所得到的硫脲通过例如柱色谱法纯化，或者作为粗产物进一步反应。然后，将该硫脲溶解于THF中，加入偶联试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)，在回流温度下搅拌过夜。加入NaHCO₃水溶液，溶液用EtOAc萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到粗产物2-氨基苯并咪唑，其接下来通过柱色谱法或制备性LCMS纯化。

作为步骤D的实例，N-[5，7-双(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺的制备如方案4所示。

(方案4)

实施例1

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺

标题化合物由2-氨基苯并咪唑和2，2-二苯基乙醛通过步骤C或者由2-氯苯并咪唑和2，2-二苯基乙基胺通过步骤A制备得到。对于后者，将粗产物通过用EtOAc/MeOH重结晶纯化，并分离得到HCl盐(白色固体，mp 153.5-154.5℃)。MS(ES⁺)m/z 314([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ4.14(m，2H)，4.39(t，1H)，7.18-7.44(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。

实施例2

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氟苯基)乙基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和2，2-双(4-氟苯基)乙基胺(通过步骤B由2，2-双(4-氟苯基)乙醛制备)通过步骤A(20分钟、170℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 155-157℃)。MS(ES⁺)m/z 350([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ3.90(m，2H)，4.46(t，1H)，6.50(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.07-7.18(m，6H)，7.35-7.42(m，4H)，10.5(s，1H)。

实施例3

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氯苯基)乙基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和2，2-双(4-氯苯基)乙基胺(通过步骤B由2，2-双(4-氯苯基)乙醛制备)通过步骤A(20分钟、170℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 189-190℃)。MS(ES⁺)m/z 382([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ3.91(m，2H)，4.47(t，1H)，6.52(m，1H)，6.81-6.90(m，2H)，7.06-7.18(m，2H)，7.33-7.36(m，8H)，10.6(s，1H)。

实施例4

N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和3，3-二苯基丙基胺通过步骤A制备得到。向反应混合物中加入稀HCl水溶液和CH₂Cl₂。由CH₂Cl₂相过滤分离得到沉淀物，得到为HCl盐的纯净形式的标题化合物(mp136.5-137.5℃)。MS(ES⁺)m/z 328([M+1]⁺，100)。₁NMR(DMSO-d6)δ2.43(m，2H)，3.28(m，2H)，4.15(t，1H)，7.15-7.35(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。

实施例5

N-(苯并咪唑-2-基)-茚满基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基茚满通过步骤A(15分钟、200℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 195.5-197℃)。MS(ES⁺)m/z 250([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.36(m，1H)，6.82-6.97(m，3H)，7.11-7.31(m，6H)，10.70(s，1H)。

实施例6

N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚满基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和2-氨基茚满通过步骤A(15分钟、150℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 246-249℃)。MS(ES⁺)m/z 250([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ2.91(dd，2H)，3.29(dd，2H)，4.35(m，1H)，6.80-6.92(m，3H)，7.10-7.17(m，4H)，7.22-7.25(m，2H)，10.60(s，1H)。

实施例7

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚满基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚满(通过步骤B由5-氟-1-茚满酮制备)通过步骤A(30分钟、170℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 207-208℃)。MS(ES⁺)m/z 268([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.93(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，1H)，2.97(m，1H)，5.32(m，1H)，6.80-6.99(m，4H)，7.05-7.15(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，10.7(s，1H)。

实施例8

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚满基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-氯茚满(通过步骤B由5-氯-1-茚满酮制备)通过步骤A(30分钟、170℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 242-243℃)。MS(ES⁺)m/z 284([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.32(m，1H)，6.81-6.97(m，3H)，7.10-7.21(m，3H)，7.26-7.33  (m，2H)，10.8(s，1H)。

实施例9

N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚满基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚满(通过步骤B由5-溴-1-茚满酮制备)通过步骤A(30分钟、170℃)制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 242-243℃)。MS(ES⁺)m/z 328([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.50(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.35(m，1H)，6.82-7.02(m，3H)，7.12-7.35(m，4H)，7.46(s，1H)，10.7(s，1H)。

实施例10

N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基(naphtyl)胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1，2，3，4-四氢-1-萘基胺通过步骤A(10分钟、170℃，接着15分钟、200℃)制备得到。产物由粗反应混合物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 230-234℃)。MS(ES⁺)m/z 264([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.82(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，5.04(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.12-7.28(m，5H)，7.33-7.37(m，1H)，8.05(br s，1H)。

实施例11

N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和二苯甲基胺通过步骤A制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp255-258℃)。MS(ES⁺)m/z 300([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.75-7.65(m，15H)，10.5(s，1H)。

实施例12

N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和4-氯二苯甲基胺HCl通过步骤A制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 180-184℃)。MS(ES⁺)m/z 334([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ6.18(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.66(d，1H)，10.6(s，1H)。

实施例13

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和4，4’-二氯二苯甲基胺(通过步骤B由4，4’-二氯二苯甲酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 176-180℃)。MS(ES⁺)m/z 368([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ6.19(d，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.40(s，8H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。

实施例14

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和4，4’-二氟二苯甲基胺(通过步骤B由4，4’-二氯二苯甲酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱的标题化合物(白色固体，mp 241-243℃)。MS(ES⁺)m/z 336([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09-7.20(m，6H)，7.38-7.43(m，4H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。

实施例15

N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基胺(通过步骤B由1-苯并环庚酮(benzosuberone)制备)通过步骤A(在甲苯中回流2天)制备得到。产物由粗反应混合物通过制备性LCMS分离，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 203-205℃)。MS(ES⁺)m/z 278([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.39(m，1H)，1.65-2.02(m，5H)，2.83-2.97(m，2H)，5.03(t，1H)，6.77-6.89(m，2H)，7.05-7.29(m，7H)，10.6(s，1H)。

实施例16

(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺通过步骤A(40分钟、170℃)制备得到。滤出产物后用乙腈洗涤，得到为HCl盐的标题化合物(白色固体，mp 264-265℃)。MS(ES⁺)m/z 264([M+1]⁺，100)。

实施例17

(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺通过步骤A(在甲苯中回流2天)制备得到。产物通过制备性LCMS纯化，加入HCl，分离得到HCl盐(白色固体，mp 257-258℃)。MS(ES⁺)m/z264([M+1]⁺，100)。

实施例18

N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(通过步骤B由2-甲基-1-四氢萘酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过柱色谱法分离，得到为游离碱和立体异构体混合物的标题化合物(白色固体，mp 256-257℃)。MS(ES⁺)m/z 278([M+1]⁺，100)。

实施例19

N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(通过步骤B由5，7-二甲基-1-四氢萘酮制备)通过步骤A(60分钟、170℃，接着20分钟、200℃)制备得到。产物通过重结晶纯化，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 250-252℃)。MS(ES⁺)m/z 292([M+1]⁺，100)。

实施例20

N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(通过步骤B由4-甲基-1-四氢萘酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过重结晶分离，得到为HCl盐且立体异构体混合物的标题化合物(白色固体，mp 276℃)。MS(ES⁺)m/z 278([M+1]⁺，100)。

实施例21

N-[5，7-双(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由3，5-双(三氟甲基)-1，2-二氨基苯和1-异硫氰酸根合(isothiocyanato)-1，2，3，4-四氢萘通过步骤D制备得到。标题化合物通过柱色谱法分离，得到其游离碱和对映体混合物形式(固体，分解＞240℃)。MS(ES⁺)m/z 400([M+1]⁺，100)。

实施例22

(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由3，4-二氨基甲苯和(R)-1-异硫氰酸根合-1，2，3，4-四氢萘通过步骤D制备得到。标题化合物通过柱色谱法分离，得到其游离碱形式(白色固体，mp 91-93℃)。MS(ES⁺)m/z 278([M+1]⁺，100)。

实施例23

(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由4，5-二甲基苯二胺和(R)-1-异硫氰酸根合-1，2，3，4-四氢萘通过步骤D制备得到。标题化合物通过柱色谱法分离，得到其游离碱形式(固体，mp 121-124℃)。MS(ES⁺)m/z 292([M+1]⁺，100)。

实施例24

N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由4-氟苯二胺和1-异硫氰酸根合-1，2，3，4-四氢萘通过步骤D制备得到。标题化合物通过柱色谱法分离，得到其游离碱和对映体混合物形式(固体，mp 220-221℃)。MS(ES⁺)m/z 282([M+1]⁺，100)。

实施例25

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(通过步骤B由7-氯-1-四氢萘酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过制备性LCMS纯化，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体)。MS(ES⁺)m/z 298([M+1]⁺，100)。¹NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.95(m，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.67-2.80(m，2H)，5.00(m，1H)，6.82-7.18(m，8H)，10.6(s，1H)。

实施例26

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺

标题化合物由2-氯苯并咪唑和7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(通过步骤B由7-氟-1-四氢萘酮制备)通过步骤A制备得到。产物通过柱色谱法纯化，得到为游离碱和对映体混合物的标题化合物(白色固体，mp 181℃)。MS(ES⁺)m/z 282([M+1]⁺，100)。

Claims (14)

1.式I的2-氨基苯并咪唑衍生物：

或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐，

其中

R¹表示氢或烷基；

R²表示氢、烷基或烷氧基；

R³表示选自下述的含环基团：

其中m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

以及其中R³的环彼此独立地任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代：

卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；

R⁴和R⁵彼此独立地选自：

氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。

2.权利要求1的化合物，其中R¹表示氢。

3.权利要求1或2的化合物，其中R²表示氢。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R³表示1，2，3，4-四氢-萘基，其中该环任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。

5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R³表示茚满基，其中芳香部分任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。

6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R³表示6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中该环任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。

7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R³表示

其中两个苯基环彼此独立地任选被一个或多个独立选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R⁴和R⁵表示氢。

9.权利要求1的化合物，其为：

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氟苯基)乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-双(4-氯苯基)乙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚满基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基胺；

(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-[5，7-双(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺；

或其可药用盐。

10.药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐以及至少一种可药用载体、赋型剂或稀释剂。

11.权利要求1-9中任一项的化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐在制备药物中的用途。

12.根据权利要求11的用途，用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对调节SK通道有应答。

13.根据权利要求12的用途，其中所述对调节SK通道有应答的疾病、障碍或病症是：失神发作、记忆丧失加重、阿尔茨海默氏病、心绞痛、心律失常、哮喘、焦虑、共济失调、注意力缺陷、秃头、双相性精神障碍、膀胱兴奋过度、膀胱流出梗阻、膀胱痉挛、脑肿瘤、大脑缺血、慢性阻塞性肺病、癌症、心血管病症、认知功能障碍、结肠炎、便秘、抽搐、冠状动脉痉挛、冠心病、囊性纤维化、痴呆、抑郁、II型糖尿病、痛经、癫痫、胃肠功能紊乱、胃食管反流障碍、胃肠道运动不足障碍、胃肠蠕动不足、听力丧失、高胰岛素血症、高血压、免疫抑制、炎性肠病、炎性疼痛、间歇性跛行、肠易激综合征、缺血、缺血性心脏病、学习缺陷、男性勃起功能障碍、躁狂型抑郁、记忆缺失、偏头痛、情感障碍、运动神经元疾病、肌纤维颤搐、强直性肌营养失调、强直性肌营养障碍、发作性睡病、神经性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性肾病、术后肠梗阻、早产、精神病、精神障碍、肾病、Reynaud’s疾病、鼻溢、分泌性腹泻、癫痫发作、Sjorgren’s综合征、睡眠性呼吸暂停、痉挛状态、睡眠障碍、中风、外伤性脑损伤、三叉神经痛、尿失禁、泌尿生殖障碍、血管性痉挛、视力丧失或者口干燥症。

14.治疗、预防或缓解的活的动物体、包括人疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节SK通道有应答，所述方法包括向有该需要的活的动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物、或任意其异构体或其异构体的任意混合物、或其可药用盐的步骤。