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CN1976922A - 4－氨基－5－氰基嘧啶衍生物 - Google Patents

4－氨基－5－氰基嘧啶衍生物 Download PDF

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CN1976922A CNA2005800212589A CN200580021258A CN1976922A CN 1976922 A CN1976922 A CN 1976922A CN A2005800212589 A CNA2005800212589 A CN A2005800212589A CN 200580021258 A CN200580021258 A CN 200580021258A CN 1976922 A CN1976922 A CN 1976922A
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Abstract

本发明提供具有安全和有效的腺苷A2a受体激动剂活性的下式4－氨基－5－氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3在本文中定义；还提供包含该化合物作为活性成分的腺苷A2a受体激动剂、降眼内压剂或治疗青光眼等的药物。

Description

4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及可用作腺苷A2a受体激动剂的含4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物，以及包含这些化合物的药用制剂。
背景技术
腺苷是一种当其结合至细胞表面受体时可发挥多种生理学作用的物质。细胞表面的腺苷受体属于G-蛋白偶合受体家族，将其分类为A1、A2a、A2b和A3。其中，腺苷A1和腺苷A3受体与Gi-蛋白偶合，其活化导致细胞内c-AMP水平降低。此外，腺苷A2a和腺苷A2b受体与Gs-蛋白偶合，其活化导致细胞内c-AMP水平增高。这4类腺苷受体亚型已各自被克隆。
已有许多关于可能作用于上述每种腺苷受体亚型的激动剂和拮抗剂的研究报道。已显示这些激动剂和拮抗剂可用作治疗心血管疾病、缺血再灌注损伤、炎症、帕金森氏病、精神分裂症等的药物。具体地讲，已报道许多腺苷衍生物为腺苷A2a受体激动剂的活性化合物(见WO 01/027131 A1、WO 00/077018 A1、WO 00/078776 A1、WO 00/078777 A1、WO 00/078778 A1、WO 00/078779 A1、WO00/072799 A1、WO 00/023457 A1、WO 99/67266 A1、WO 99/67265A1、WO 99/67264 A1、WO 99/67263 A1、WO 99/41267 A1、WO99/38877 A1、WO 98/28319 A1、美国专利号5877180、WO 00/044763A1、WO 93/22328 A1、JB-B-1-33477、JP-B-2774169、美国专利号4968697、JP-A-63-201196、JP-A-2003-055395和JP-A-2002-173427)。
此外，也有报道结构不同于上述腺苷衍生物且无任何腺嘌呤结构的化合物为腺苷A1或A2受体激动剂的活性化合物。化合物的实例包括二氰基吡啶衍生物(见WO 00/125210 A1、WO 02/070484 A1、WO 02/070485 A1、WO 02/070520 A1、WO 02/079195 A1、WO02/079196 A1、WO 03/008384 A1和WO 03/053441 A1)。然而，尚未发现具有可活化腺苷A2a受体作用的氰基嘧啶衍生物。
另一方面，青光眼是大多数哺乳动物类包括灵长类可能罹患的顽固性眼病。观察到的症状是视力模糊和眼痛或视力丧失，并可通过视神经病症影响视野，有时致盲。青光眼可分为2型：特征为眼内压增加的高眼压性青光眼(眼内压增长)以及眼内压不增长的正常眼压性青光眼。青光眼中眼内压的增长可由于从睫状体上皮分泌入后房的水状体的流速与主要通过巩膜静脉窦从前房分泌的水状体的流出率之间失衡引起。这种失衡考虑是因为水状体的流量阻力增加，这主要归因于阻断了水状体的外流途径。青光眼是一种重要疾病，随着社会老年化在各发达国家中其患者逐年增加，因此可想象对开发这种治疗药物的社会需求将越来越大。
目前，在治疗青光眼中，控制与最关键因素有关的眼内压是最重要的问题，用于其治疗的药物包括β阻滞剂例如卡替洛尔和噻吗洛尔、前列腺素衍生物例如拉坦前列素和异丙基乌诺前列酮、碳酸酐酶抑制剂例如多佐胺。这些药物可调节水状体的形成或流出，从而降低眼内压。
已有报道腺苷A2a受体激动剂不仅表现有效的抗高血压作用，可用作上文提及的药物例如抗高血压药、治疗/预防心脏或脑部缺血性疾病的药物以及抗动脉硬化药物，还表现降眼压作用(见J.Pharmcol.Exp.Ther.320-326，273(1995)和Eur.J.Pharmacol.307-316，486(2004))。
此外，关于具有降低眼内压作用的腺苷衍生物，已部分促进了其研究和开发(见JP-A-2003-055395和JP-A-2002-173427)。
然而，当这些腺苷衍生物作为药物治疗青光眼时，可能担心这些化合物伴随一些对中枢神经和心血管系统的副作用。
如上所述，虽然预期具有腺嘌呤结构的腺苷衍生物发挥腺苷A2a受体激动剂的作用，特别是因其降低眼内压作用而作为治疗青光眼等的药物，但其降低眼内压的作用是不足够的，并且这些化合物具有危险的缺点，伴随有中枢神经和心血管系统副作用，例如，由于其腺嘌呤结构引起可能的腺苷A2a受体激动剂活性，产生潜在的抗高血压作用。因此，在相关领域中，需要开发可作为腺苷A2a受体激动剂按需降低眼内压的化合物，特别是治疗青光眼等的药物，并且代替上述化合物而更安全地使用。
发明公开
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有安全和有效的腺苷A2a受体激动剂活性的化合物，提供包含作为活性成分的所述化合物的腺苷A2a受体激动剂、降眼内压剂、治疗青光眼等的药物。
解决问题的方法
本发明人已广泛地研究以达到上述目的，并已成功制备一些种类的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物，还发现这些化合物表现出有效的腺苷A2a受体激动剂的作用。根据这些发现，本发明还完成了附加研究。
本发明提供以下1-13中提出的化合物及其药用组合物。
1.式(1)的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物：
Figure A20058002125800121
或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢原子、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、苯基羰基或低级烷氧基羰基；
R2是低级亚烷基；
R3是任何一个以下基团：(1)氢原子，(2)低级烷基，或任何一个以下基团(3)-(12)：
Figure A20058002125800122
其中
R4是低级亚烷基，R5是氢原子或低级烷基，R6是低级亚烯基，R7是低级亚炔基，且R8是低级烷基；
Z1、Z2和Z3选自各自如下定义的(a1)-(a38)、(b1)-(b8)和(c1)-(c22)：
Z1：(a1)低级烷基，(a2)芳基-低级烷基，(a3)氨基芳基-低级烷基，(a4)芳基-低级链烯基，(a5)杂芳基-低级烷基，(a6)杂芳基-低级链烯基，(a7)杂芳基芳基-低级烷基，(a8)羟基-低级烷基，(a9)芳氧基-低级烷基，(a10)氨基-低级烷基，(a11)氨基羰基-低级烷基，(a12)低级烷基羰基，(a13)低级烷氧基-低级烷基羰基，(a14)氨基-低级烷基羰基，(a15)芳基羰基，(a16)芳基-低级烷基羰基，(a17)芳基-低级链烯基羰基，(a18)芳氧基-低级烷基羰基，(a19)杂芳基羰基，(a20)杂芳基-低级烷基羰基，(a21)杂芳基-低级链烯基羰基，(a22)杂芳基氧基-低级烷基羰基，(a23)杂芳基硫基-低级烷基羰基，(a24)杂芳基芳基羰基，(a25)芳硫基-低级烷基羰基，(a26)芳基羰基-低级烷基羰基，(a27)芳基氨基-低级烷基羰基，(a28)低级烷氧基羰基，(a29)低级烷基磺酰基，(a30)芳基磺酰基，(a31)杂芳基磺酰基，(a32)氢原子，(a33)具有饱和杂环的低级烷基，(a34)具有饱和杂环的羰基-低级烷基，(a35)具有饱和杂环的芳基-低级烷基，(a36)具有饱和杂环的羰基，(a37)具有饱和杂环的低级烷基羰基，或(a38)具有饱和杂环的芳基羰基；
作为基团的一部分包括在上述(a3)、(a10)、(a11)和(a14)中的氨基部分可任选被1或2个选自低级烷基、羰基和低级烷基羰基的取代基取代；
作为基团的一部分包括在上述(a2)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a30)和(a35)中的芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、芳基、芳氧基、亚甲二氧基、二卤代亚甲二氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基和氨基磺酰基；
作为基团的一部分包括在上述(a5)、(a19)-(a24)和(a31)中的杂芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、羟基-低级烷基、卤代-低级烷基、芳基、卤代芳基、低级烷基硫基、氨基羰基和羧基；且
作为基团的一部分包括在上述(a33)-(a38)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和含氮杂环基，或所述杂环基与1至2个苯环稠合，任选在环系统的氮原子上具有低级烷基或低级烷基羰基，或任选在环系统的碳原子上具有1或2个氧代基；
Z2：(b1)氢原子，(b2)低级烷氧基羰基，(b3)氨基-低级烷基羰基，(b4)低级链烯基羰基，(b5)具有饱和杂环的低级烷基羰基，(b6)具有饱和杂环的哌啶子基-低级烷基羰基，(b7)具有饱和杂环的羰基，或(b8)低级烷基磺酰基；
作为基团的一部分包括在上述(b3)中的氨基可任选被1或2个低级烷基取代；且
作为基团的一部分包括在上述(b5)-(b7)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和含氮杂环基，任选在环系统的氮原子上具有低级烷基；
Z3：(c1)羟基，(c2)低级烷氧基，(c3)氨基，(c4)氨基-低级烷基氨基，(c5)哌嗪子基，(c6)氨基-低级烷基哌嗪子基，(c7)氨基羰基-低级烷基哌嗪子基，(c8)1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c9)氨基-低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c10)哌啶子基，(c11)氨基哌啶子基，(c12)氨基-低级烷基氨基哌啶子基，(c13)氨基-低级烷基哌啶子基，(c14)吡咯烷-1-基(pyrrolidino)，(c15)具有饱和杂环的氨基，(c16)具有饱和杂环的低级烷基氨基，(c17)具有饱和杂环的哌嗪子基，(c18)具有饱和杂环的低级烷基哌嗪子基，(c19)具有饱和杂环的羰基-低级烷基哌嗪子基，(c20)具有饱和杂环的低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c21)具有饱和杂环的哌啶子基，或(c22)具有饱和杂环的低级烷基吗啉代基团；
上述(c3)的氨基以及作为基团的一部分包括在上述(c4)、(c6)、(c7)、(c9)、(c11)、(c12)、(c13)、(c15)和(c16)中的氨基部分可任选被1或2个选自以下的取代基取代：低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、烷氧基芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和低级烷氧基羰基；
作为基团的一部分包括在上述(c11)中的氨基部分可任选被芳基-低级烷基羰基取代；
上述(c5)的哌嗪子基和上述(c8)的1，4-二氮杂庚烷-1-基，在环系统的4-位上可被选自以下的任一取代基取代：低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、低级烷基芳基、羟基芳基、氰基芳基、卤代芳基、芳基-低级烷基、低级烷氧基芳基-低级烷基、卤代芳氧基-低级烷基、杂芳基、低级烷基杂芳基、卤代-低级烷基杂芳基、氰基杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷基羰基；而且
作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和的含氮杂环基，或所述杂环基与1至2个苯环稠合，在环系统的氮原子上任选具有选自以下的任一取代基：低级烷基、芳基、氰基芳基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基芳基和芳基-低级烷基；而且
上述(c5)的哌嗪子基、上述(c10)的哌啶子基以及作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分，在环系统的碳原子上可被选自以下的任一取代基取代：羟基、氧代基、低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、氨基羰基和低级烷基氨基。
2.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是亚甲基，R3是氢原子或低级烷基。
3.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(3)或基团(6)。
4.根据上述3的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R4是低级亚烷基，且Z1是选自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)的任一取代基。
5.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(4)、基团(5)或基团(7)，其中Z1是低级烷氧基羰基或氢原子。
6.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(8)。
7.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)。
8.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)，其中Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
9.根据上述1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是乙酰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)，其中Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
10.根据上述1-9的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下1)-19)：
1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，
5)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基}-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨乙基)丙酰胺，
6)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨乙基)-N-甲基丙酰胺，
7)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基-氨丙基)-N-甲基丙酰胺，
8)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺，
9)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基-氨乙基)丙酰胺，
10)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，
11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]联哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}-苯基)乙酰胺，
12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基吗啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，
13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二异丙基-氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和
19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺。
11.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的腺苷A2a受体激动剂。
12.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的降眼内压剂。
13.含上述1-10中列出的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的治疗高眼压或青光眼的药物。
本发明的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物具有以下结构特点。即，其具有嘧啶结构，且在嘧啶环的6-位上的含特定取代基的苯环被取代，且通过硫基亚烷基链连接于嘧啶环的2-位的吡啶环被取代，即该吡啶环还具有特定的取代基。以这种结构特点为基础，本发明的化合物具有活化腺苷A2a受体的作用，即显著的腺苷A2a受体激动剂活性的生理学性质。迄今为止，尚未知道具有这样的原始结构特点的化合物，且从现有技术不能预测这些化合物可发挥任何药理学作用。
本发明的化合物
本文使用的术语“低级烷基”是指直链或支链烷基基团，含1至6个碳，即C1-6直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”和“低级亚烷基”各自是指直链或支链烷氧基和亚烷基，含1至6个碳。
术语“低级链烯基”、“低级亚烯基”和“低级亚炔基”各自是指直链或支链烯基、亚烯基和亚炔基，含2至6个碳，即各自是C2-6直链或支链烯基、亚烯基和亚炔基。
术语“芳基”是指含单环或多环芳族烃的单价基团，包括例如苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指含5至6元芳族杂单环基的单价基团，含1个或多个，特别是1至3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，或由所述杂单环基与芳基稠合组成的芳族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基等。
术语“饱和杂环”是指5至7-元饱和杂环，含1个或多个，特别是1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。饱和杂环作为单价饱和杂环基包含在任何取代基中，例如吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢噻吩基、吗啉基、吗啉代、四氢咪唑基等可作为示例。例如，在含饱和杂环的低级烷基中，低级烷基是指被上述饱和杂环基取代的低级烷基。在被饱和杂环取代的低级烷基中，结合是不受限制的，也就是说，其可以与氮原子(杂环中包括的杂原子)上的或其碳原子上的低级烷基结合。此外，上文提及的5-至7-元饱和杂环基可与另外1或2个苯环稠合。这样的稠环基包括例如，二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基(tetrahydroquinolyl)、四氢喹啉-1-基(tetrahydroquinolino)、苯并吗琳基、苯并吗啉代基团等。
在下文中，分别说明如上文提及的通式(1)所示的本发明化合物中的每种基团。下文讨论的每种基团的定义不仅适用于式(1)所示的化合物，还适用于本文的其它化合物。
R1所示的低级烷基羰基的实例包括乙酰基、丙酰基(propanoyl)、丁酰基(dutanoyl)、丁基羰基、戊基羰基、己基羰基、异丙基羰基等，优选乙酰基和丙酰基。
R1所示的低级链烯基羰基的实例包括丙烯酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基(isocrotonoyl)等，优选丙烯酰基。
R1所示的低级烷氧基羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、正丁氧羰基等，优选甲氧羰基。
R2所示的低级亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基(trimethylene)、四亚甲基(tetramethylene)、1，5-亚戊基(pentamethylene)和六亚甲基(hexamethylene)，以及其结构异构体例如1-甲基亚乙基。其中，优选亚甲基。
R3所示的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及其结构异构体例如异丙基。其中优选甲基。
R4所示的低级亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、七亚甲基(heptamethylene)和六亚甲基(hexamethylene)以及其结构异构体例如1-甲基亚乙基。当R3是基团(3)时，R4表示的低级亚烷基优选为亚甲基或亚乙基；当R3是基团(6)或基团(8)时，R4表示的低级亚烷基优选为亚甲基；当R3基是基团(9)时，R4表示的低级亚烷基优选为亚乙基或四亚甲基。
R5所示的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及其结构异构体例如异丙基。其中，优选甲基。
R6所示的低级亚烯基的实例包括直链低级亚烯基例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基和丁二亚烯基，及其结构异构体例如2-甲基亚丙烯基。其中，优选亚乙烯基。
R7所示的低级亚炔基的实例包括直链低级亚炔基例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基和丁二亚炔基，及其结构异构体例如3-甲基亚丁炔基。其中，优选亚丁炔基。
R8所示的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其结构异构体例如异丙基。其中，优选乙基。
Z1所示的低级烷基(a1)的实例包括直链低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其结构异构体例如异丙基。其中，优选C1-4烷基。
Z1所示的芳基-低级烷基(a2)是指被芳基取代的低级烷基。实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。其中优选苄基或苯乙基。
Z1所示的氨基芳基-低级烷基(a3)是指在其芳基部分上含氨基的芳基-低级烷基。例如，示例有氨苄基、氨基苯乙基、氨基苯丙基、氨基萘甲基等。其中，优选氨苄基或氨基苯乙基。
Z1所示的芳基-低级链烯基(a4)是指被芳基取代的低级链烯基。例如，示例有苯乙烯基、苯丙烯基、苯丁烯基等。其中，优选苯丙烯基。
Z1所示的杂芳基-低级烷基(a5)是指被杂芳基取代的低级烷基。例如，示例有呋喃甲基、吡唑乙基、咪唑丙基、吡啶甲基等。其中，优选呋喃甲基或吡啶甲基。
Z1所示的杂芳基-低级链烯基(a6)是指被杂芳基取代的低级链烯基。例如，示例有吡啶基乙烯基、吡啶基丙烯基、呋喃基丙烯基等。其中，优选吡啶基丙烯基或呋喃基丙烯基。
Z1所示的杂芳基芳基-低级烷基(a7)是指在其芳基上含杂芳基的芳基-低级烷基。例如，呋喃基苯甲基、噻吩基苯乙基、吡啶基苯丙基、三唑基苯甲基、咪唑基苯甲基等示例。其中，优选三唑基苯甲基或咪唑基苯甲基。
Z1所示的羟基-低级烷基(a8)的实例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基等，优选3-羟丙基和4-羟丁基。
Z1所示的芳氧基-低级烷基(a9)的实例包括苯氧甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基丙基、2-苯氧基丙基、3-苯氧基丙基等，优选3-苯氧基丙基。
Z1所示的氨基-低级烷基(a10)的实例包括氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基、1-氨丙基、2-氨丙基、3-氨丙基等，优选2-氨乙基和3-氨丙基。
Z1所示的的氨基羰基-低级烷基(a11)的实例包括氨基羰基甲基、1-氨基羰基乙基、2-氨基羰基乙基、1-氨基羰基丙基、2-氨基羰基丙基、3-氨基羰基丙基等，优选氨基羰基甲基。
Z1所示的低级烷基羰基(a12)包括乙酰基、丙酰基、丙羰基、丁羰基、戊羰基、己羰基、异丙羰基等，优选乙酰基和丙酰基。
Z1所示的低级烷氧基-低级烷基羰基(a13)的实例包括甲氧基甲羰基、甲氧基乙羰基、乙氧基乙羰基等，优选甲氧基甲羰基。
Z1和Z2所示的氨基-低级烷基羰基((a14)和(b3))的实例包括氨基甲羰基、氨基乙羰基、氨基丙羰基、氨基丁羰基等，优选氨基甲羰基和氨基乙羰基。
Z1所示的芳基羰基(a15)的实例包括苯甲酰基、萘基羰基等，优选苯甲酰基。
Z1所示的芳基-低级烷基羰基(a16)的实例包括苄羰基、萘甲羰基、苯乙羰基、苯丙羰基、苯丁羰基等，优选苄羰基和苯乙羰基。
Z1所示的芳基-低级链烯基羰基(a17)的实例包括苯基乙烯基羰基、苯基丙烯基羰基、苯基丁烯基羰基等，优选苯基乙烯基羰基。
Z1所示的芳氧基-低级烷基羰基(a18)的实例包括苯氧基甲基羰基、苯氧基乙基羰基、苯氧基丙基羰基、苯氧基丁基羰基等，优选苯氧基甲基羰基和苯氧基乙基羰基。
Z1所示的杂芳基羰基(a19)的实例包括呋喃基羰基、噻吩基羰基、咪唑基羰基、噻唑基羰基、吡啶基羰基、喹啉基羰基等，优选吡啶基羰基、呋喃基羰基和噻吩基羰基等。
Z1所示的的杂芳基-低级烷基羰基(a20)的实例包括呋喃基甲基羰基、呋喃基乙基羰基、噻吩基甲基羰基、吡啶基甲基羰基、吡啶基乙基羰基、吡啶基丙基羰基等，优选噻吩基甲基羰基和吡啶基甲基羰基。
Z1所示的杂芳基-低级链烯基羰基(a21)的实例包括吡啶基丙烯酰基、咪唑基丙烯酰基等，优选吡啶基丙烯酰基。
Z1所示的杂芳基氧基-低级烷基羰基(a22)的实例包括吡啶基氧基甲基羰基、喹啉基氧基乙基羰基、四氢喹啉酮基(quinolinonyl)氧基甲基羰基、四氢喹啉酮基氧基丙基羰基等，优选四氢喹啉酮基氧基甲基羰基和四氢喹啉酮基氧基丙基羰基。
Z1所示的杂芳基硫基-低级烷基羰基(a23)的实例包括呋喃基硫基甲基羰基、吡啶基硫基乙基羰基、喹啉基硫基丙基羰基等，优选吡啶基硫基甲基羰基。
Z1所示的杂芳基芳基羰基(a24)的实例包括吡咯基苯基羰基、吡唑基苯基羰基、咪唑基苯基羰基、三唑基苯基羰基、噻吩基苯基羰基、呋喃基苯基羰基、吡啶基苯基羰基等，优选吡咯基苯基羰基、吡唑基苯基羰基和咪唑基苯基羰基、三唑基苯基羰基。
Z1所示的芳硫基-低级烷基羰基(a25)的实例包括苯基硫基甲基羰基、苯基硫基乙基羰基、苯基硫基丙基羰基等，优选苯基硫基甲基羰基。
Z1所示的芳基羰基-低级烷基羰基(a26)的实例包括苯甲酰基甲基羰基、苯甲酰基乙基羰基、苯甲酰基丙基羰基等，优选苯甲酰基乙基羰基。
Z1所示的芳基氨基-低级烷基羰基(a27)的实例包括苯基氨基甲基羰基、苯基氨基乙基羰基、苯基氨基丙基羰基等，优选苯基氨基甲基羰基。
Z1和Z2所示的低级烷氧基羰基((a28)和(b2))的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、异丙氧基羰基等。其中，优选甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
Z1和Z2所示的低级烷基磺酰基((a29)和(b8))的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。其中Z1所示的优选的低级烷基磺酰基(a29)是甲基磺酰基或乙基磺酰基；且Z2所示的优选的低级烷基磺酰基(b8)是乙基磺酰基或丙基磺酰基。
Z1所示的芳基磺酰基(a30)的实例包括苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、萘磺酰基等，优选苯基磺酰基。
Z1所示的杂芳基磺酰基(a31)的实例包括呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基、咪唑基磺酰基等，优选咪唑基磺酰基。
Z1所示的含饱和杂环的低级烷基(a33)是指被饱和杂环基取代的低级烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基乙基、哌啶子基乙基、哌啶基乙基、吗啉代乙基、吗啉基乙基等，优选哌啶子基乙基和吗啉代乙基。
Z1所示的含饱和杂环的羰基-低级烷基(a34)是指被饱和杂环基取代的羰基-低级烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基羰基乙基、哌啶子基羰基乙基、哌啶基羰基乙基、吗啉代羰基乙基、吗啉基羰基甲基等，优选哌啶子基羰基甲基。
Z1所示的含饱和杂环的芳基-低级烷基(a35)是指在芳基环上具有饱和杂环基的芳基-低级烷基。例如，示例有吡咯烷-1-基苯基乙基、哌啶子基苯基甲基、哌啶基苯基乙基、吗啉代苯基乙基、吗啉基苯基甲基、哌嗪子基苯基甲基等，优选哌嗪子基苯基甲基。
Z1和Z2所示的含饱和杂环的羰基((a36)和(b7))的实例包括吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、哌啶基羰基、吗啉代羰基、吗啉基羰基、哌嗪子基羰基、哌嗪基羰基、噻唑基羰基、吡咯基羰基等，优选哌嗪子基羰基、噻唑基羰基和吡咯基羰基。
Z1和Z2u所示的含饱和杂环的低级烷基羰基((a37)和(b5))的实例包括吡咯烷乙基羰基、哌啶子基甲基羰基、哌啶子基乙基羰基、哌啶基甲基羰基、吗啉代乙基羰基、吗啉基甲基羰基、哌嗪子基甲基羰基、哌嗪基丙基羰基、噻唑基甲基羰基等，优选哌嗪子基甲基羰基、哌啶子基甲基羰基和哌啶子基乙基羰基。
Z1所示的含饱和杂环的芳基羰基(a38)的实例包括吡咯烷-1-基苯基羰基、哌啶子基苯基羰基、哌啶基苯基羰基、吗啉代苯基羰基、吗啉基苯基羰基、硫吗啉代苯基羰基、哌嗪子基苯基羰基等，优选吡咯烷苯基羰基、吗啉基苯基羰基和硫吗啉代苯基羰基。
作为上述Z1所示的基团的一部分包括在各基团中的任选取代基的实例描述如下：
低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基等。其中，优选甲基、乙基和异丙基。
低级烷基羰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、丁基羰基、戊基羰基等，优选乙酰基。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘原子，优选氟和氯原子。
低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基等。其中，优选C1-4烷氧基。
卤代-低级烷氧基的实例包括氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等，优选三氟甲氧基。
芳基的实例包括苯基、萘基等，优选苯基。
芳氧基的实例包括苯氧基、萘氧基等，优选苯氧基。
二卤代亚甲二氧基的实例包括二氟亚甲二氧基、二氯亚甲二氧基等，优选二氟亚甲二氧基。
低级烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，优选甲氧基羰基。
低级烷基羰基氧基的实例包括乙酸基、丙基羰基氧基等，优选乙酸基。
低级烷基氨基的实例包括单-或二(低级烷基)氨基例如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基等，优选二甲氨基。
低级烷基羰基氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等，优选乙酰氨基。
羟基-低级烷基的实例包括具有一个羟基的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟基-2-甲基乙基等，优选羟甲基或2-羟乙基。
卤代-低级烷基的实例包括含1至5个卤素原子的低级烷基，例如氯乙基、二氯甲基、三氟甲基、五氟乙基等，优选三氟甲基。
卤代芳基的实例包括氯代苯基、二氯苯基、氟代苯基、二氟苯基、五氟苯基、溴代苯基、碘代苯基、氯代萘基等，优选氯代苯基。
低级烷基硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基等，优选甲硫基。
作为一部分被包括在氨基芳基-低级烷基(a3)、氨基-低级烷基(a10)、氨基羰基-低级烷基(a11)或氨基-低级烷基羰基(a14)中，被1或2个低级烷基取代的氨基的实例包括二甲基氨基苯基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二异丙基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基甲基羰基、二乙基氨基乙基羰基等。此外，被1个羰基取代的所述氨基的实例包括N-甲酰基氨基甲基羰基，被1个低级烷基羰基取代的所述氨基的实例包括乙酰氨基甲基羰基。
其中芳基作为一部分被包括在芳基-低级烷基(a2)、芳基羰基(a15)、芳基-低级烷基羰基(a16)、芳基-低级链烯基羰基(a17)、芳氧基-低级烷基羰基(a18)、芳基磺酰基(a30)和含饱和杂环的芳基-低级烷基(a35)中的被卤素原子取代的所述芳基的实例包括氯苯基羰基、二氯(氨基磺酰基)苯基羰基、氯苯基甲基羰基和氟代(4-甲基哌嗪子基)-苯基甲基。被羟基取代的芳基的实例包括羟苯基甲基。被低级烷基取代的芳基的实例包括甲基苯基羰基、甲基苯基甲基羰基、甲基苯氧基甲基羰基和甲基苯基磺酰基。被低级烷氧基取代的芳基的实例包括甲氧基苯基甲基、三甲氧基苯基甲基、丁氧基苯基甲基、乙氧基苯基甲基、甲氧基苯基羰基、甲氧基苯基甲基羰基、甲氧基苯氧基甲基羰基和甲氧基苯基磺酰基。被卤代-低级烷氧基取代的芳基的实例包括三氟甲氧基苯基甲基羰基。被另一个芳基取代的芳基的实例包括联苯基。被芳氧基取代的芳基的实例包括苯氧基苯基甲基和苯氧基苯基羰基。被亚甲二氧基取代的芳基的实例包括亚甲二氧基苯基甲基和亚甲二氧基苯基羰基。被二卤代亚甲二氧基取代的芳基的实例包括二氟亚甲二氧基苯基甲基。被羧基取代的芳基的实例包括羟基羰基苯基甲基。被低级烷氧基羰基取代的芳基的实例包括甲氧基羰基苯基甲基和甲氧基羰基苯基羰基。被低级烷基羰基氧基取代的芳基的实例包括甲基羰基氧基苯基甲基和甲基羰基氧基苯基羰基。被硝基取代的芳基的实例包括硝基苯基羰基。被低级烷基氨基取代的芳基的实例包括二甲氨基苯基羰基和二甲氨基苯基乙烯基羰基。被低级烷基羰基氨基取代的芳基的实例包括乙酰氨基苯基羰基。被氨基磺酰基取代的芳基的实例包括二氯(氨基磺酰基)苯基羰基。
其中杂芳基作为一部分被包括在杂芳基-低级烷基(a5)、杂芳基羰基(a19)、杂芳基-低级烷基羰基(a20)、杂芳基-低级链烯基羰基(a21)、杂芳基氧基-低级链烯基羰基(a22)、杂芳基硫基-低级烷基羰基(a23)、杂芳基芳基羰基(a24)和杂芳基磺酰基(a31)中的被卤素原子取代的所述杂芳基的实例，包括氯代噻吩基甲基、二氯咪唑基甲基和氯代(羟基)吡啶基羰基。被羟基取代的杂芳基的实例包括羟基吡啶基羰基和氯代(羟基)吡啶基羰基。被低级烷基取代的杂芳基的实例包括甲基噻唑基甲基、正己基四唑基甲基、甲基异唑基甲基和甲基咪唑基甲基。被羟基-低级烷基取代的杂芳基的实例包括羟甲基吡啶基甲基。被卤代-低级烷基取代的杂芳基的实例包括三氟甲基苯并呋喃基甲基。被芳基取代的杂芳基的实例包括苯基噻唑基甲基和苯基咪唑基甲基。被卤代芳基取代的杂芳基的实例包括氯苯基吡咯基甲基。被低级烷基硫基取代的杂芳基的实例包括甲硫基吡啶基羰基。被氨基羰基取代的杂芳基的实例包括氨基羰基吡唑基羰基。被羧基取代的杂芳基的实例包括羟基羰基呋喃基甲基和羟基羰基噻吩基甲基。
作为一部分被包括在(a33)-(a38)描述的基团中的饱和杂环部分可在其氮原子或碳原子上具有特殊取代基(低级烷基或低级烷氧基羰基作为氮原子上的取代基以及氧代基作为碳原子上的取代基)。以下是上述基团中优选基团的实例。
含饱和杂环且在杂环的氮原子上还具有低级烷基的低级烷基(a33)的实例是
等，其中Me是甲基，以下类同。
含饱和杂环且在杂环的氮原子上还具有一个低级烷基的芳基-低级烷基(a35)的实例是
Figure A20058002125800272
等。
含饱和杂环且在杂环的氮原子上还具有低级烷基羰基的羰基(a36)的实例是
等，其中Ac是指乙酰基，以下类同。
含饱和杂环且在杂环的碳原子上还具有一个氧代基的羰基(a36)的实例是
等。
含饱和杂环且在杂环的氮原子上还具有一个低级烷基的低级烷基羰基(a37)的实例是
等
含饱和杂环且在杂环的碳原子上还具有两个氧代基的低级烷基羰基(a37)的实例是
Figure A20058002125800284
等。
含饱和杂环且在杂环的碳原子上还具有一个氧代基的芳基羰基(a38)的实例是
等。
在Z2所示的(b1)-(b7)各基团中，(b2)、(b3)、(b5)和(b7)如上所述。
Z2所示的低级链烯基羰基(b4)的实例包括丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等，优选丙烯酰基。
Z2所示的含饱和杂环的哌啶子基-低级烷基羰基(b6)的实例包括吡咯烷-1-基哌啶子基甲基羰基、吡咯烷基哌啶子基乙基羰基、哌啶子基哌啶子基甲基羰基、哌啶基哌啶子基乙基羰基、吗啉代哌啶子基乙基羰基、哌嗪子基哌啶子基丙基羰基等，优选
Figure A20058002125800292
等。
如Z2所示的作为一部分包括在基团(b3)中的低级烷基(其在氨基部分上被任选取代)的实例包括甲基、乙基，丙基、丁基、戊基或己基，及其结构异构体例如异丙基。其中，优选甲基、乙基和异丙基。此外，在(b5)-(b7)中各基团包括的饱和杂环基的氮原子上被任选取代的低级烷基的实例也同上。含所述低级烷基的氨基及含饱和杂环的基团(其在氮原子上含所述低级烷基)的优选实例分别是二甲基氨基甲基羰基和4-甲基哌嗪子基羰基。
Z3所示的低级烷氧基(c2)的实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、正丁氧基等，优选乙氧基和叔丁氧基。
Z3所示的氨基-低级烷基氨基(c4)的实例包括氨基甲基氨基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、氨基丁基氨基等，优选氨基乙基氨基和氨基丙基氨基。
Z3所示的氨基-低级烷基哌嗪子基(c6)的实例包括氨基甲基哌嗪子基、氨基乙基哌嗪子基、氨基丙基哌嗪子基、氨基丁基哌嗪子基等，优选氨基乙基哌嗪子基和氨基丙基哌嗪子基。
Z3所示的氨基羰基-低级烷基哌嗪子基(c7)的实例包括氨基羰基甲基哌嗪子基、氨基羰基乙基哌嗪子基、氨基羰基丙基哌嗪子基、氨基羰基丁基哌嗪子基等，优选氨基羰基甲基哌嗪子基。
Z3所示的氨基-低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基(c9)的实例包括氨基甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、氨基乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、氨基丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、氨基丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基等，优选氨基丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
Z3所示的氨基-低级烷基氨基哌啶子基(c12)的实例包括氨基甲基氨基哌啶子基、氨基乙基氨基哌啶子基、氨基丙基氨基哌啶子基、氨基丁基氨基哌啶子基等，优选氨基乙基氨基哌啶子基。
Z3所示的氨基-低级烷基哌啶子基(c13)的实例包括氨基甲基哌啶子基、氨基乙基哌啶子基、氨基丙基哌啶子基、氨基丁基哌啶子基等，优选氨基乙基哌啶子基。
Z3所示的含饱和杂环的氨基(c15)的实例包括哌啶子基氨基、哌啶基氨基、哌嗪子基氨基、哌嗪基氨基、吡咯烷基氨基、吗啉基氨基等，优选哌啶子基氨基和哌嗪子基氨基。
Z3所示的含饱和杂环的低级烷基氨基(c16)的实例包括哌啶子基乙基氨基、哌啶基甲基氨基、吡咯烷乙基氨基、吗啉代丙基氨基、哌嗪子基丙基氨基等，优选哌啶子基乙基氨基。
Z3所示的含饱和杂环的哌嗪子基(c17)的实例包括哌啶基哌嗪子基、吗啉基哌嗪子基等，优选哌啶基哌嗪子基。
Z3所示的含饱和杂环的低级烷基哌嗪子基(c18)是指在其低级烷基上被饱和杂环基取代的低级烷基哌嗪子基。实例包括吡咯烷乙基哌嗪子基、吗啉代乙基哌嗪子基、哌啶子基乙基哌嗪子基、哌啶基乙基哌嗪子基、哌啶基甲基哌嗪子基、1，3-二氧戊环基甲基哌嗪子基、四氢呋喃基甲基哌嗪子基等，优选吡咯烷-1-基乙基哌嗪子基、吗啉代乙基哌嗪子基、哌啶子基乙基哌嗪子基、哌啶基甲基哌嗪子基。
Z3所示的含饱和杂环的羰基-低级烷基哌嗪子基(c19)的实例包括吡咯烷-1-基羰基甲基哌嗪子基、哌啶子基羰基乙基哌嗪子基等，优选吡咯烷-1-基羰基甲基哌嗪子基。
Z3所示的含饱和杂环的低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基(c20)的实例包括吗啉代丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、哌啶子基乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基等，优选吗啉代丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
Z3所示的含饱和杂环的哌啶子基(c21)的实例包括哌啶子基哌啶子基、哌嗪子基哌啶子基、吗啉代哌啶子基、吗啉基哌啶子基等，优选哌啶子基哌啶子基和哌嗪子基哌啶子基。
Z3所示的含饱和杂环的低级烷基吗啉代基团(c22)的实例包括哌啶子基甲基吗啉代、哌嗪子基甲基吗啉代、1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基吗啉代基团等，优选哌啶子基甲基吗啉代和哌嗪子基甲基吗啉代基团。
下文所示的是氨基(c3)的优选实例，以及作为一部分包括在氨基-低级烷基氨基(c4)、氨基-低级烷基哌嗪子基(c6)、氨基羰基-低级烷基哌嗪子基(c7)、氨基-低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-级(c9)、氨基哌啶子基(c11)、氨基-低级烷基氨基哌啶子基(c12)、氨基-低级烷基哌啶子基(c13)、含饱和杂环的氨基(c15)及含饱和杂环的烷基氨基(c16)中的优选实例，这些实例被1-2个选自低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、烷氧基芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、低级烷基羰基和低级烷氧基羰基的取代基取代。
Figure A20058002125800321
在上述示例性基团中，Ph是指苯基，Boc是指叔丁氧基羰基，i-Pr是指异丙基，n-Pr是指正丙基，Et是指乙基(下文也是同样)。
下文所示的是作为一部分包括在氨基哌啶子基(c11)(其被芳基-低级烷基羰基取代)中的氨基的优选实例。
Figure A20058002125800322
下文所示的是哌嗪子基(c5)和1，4-二氮杂环庚烷-1-基(c8)的优选实例，其在环的4-位上包含选自以下的任一取代基：低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、低级烷基芳基、羟基芳基、氰基芳基、卤代芳基、芳基-低级烷基、低级烷氧基芳基-低级烷基、卤代芳氧基-低级烷基、杂芳基、低级烷基杂芳基、卤代-低级烷基杂芳基、氰基杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷基羰基。
在上述示例性基团中，OMe是指甲氧基，O-t-Bu是指叔丁氧基(下文也是同样)。
下文所示的是作为一部分包括在(c15)-(c22)基团中的饱和杂环的优选实例，其在环氮原子上包含选自以下的任一取代基：低级烷基、芳基、氰基芳基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基芳基和芳基-低级烷基。
Figure A20058002125800332
下文所示的是哌嗪子基(c5)、哌啶子基(c10)以及作为一部分包括在基团(c15)-(c22)中的饱和杂环的优选实例，其在环碳原子上包含选自以下的任一取代基：羟基、氧代基、低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、氨基羰基和低级烷基氨基。
Figure A20058002125800341
下文所示的是在饱和杂环(作为一部分包括在基团(c15)-(c22)中)的氮原子上含选自低级烷基、芳基、氰基芳基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基芳基和芳基-低级烷基的基团的优选实例，以及在饱和杂环的碳原子上包含选自羟基、氧代基、低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、氨基羰基和低级烷基氨基的取代基的基团的优选实例。
在杂环上具有取代基的含饱和杂环的氨基(c15)的实例包括
在杂环上具有取代基的含饱和杂环的低级烷基氨基(c16)的实例包括
Figure A20058002125800351
等。
在杂环上具有取代基的含饱和杂环的哌嗪子基(c17)的实例包括
Figure A20058002125800352
等。
在杂环上具有取代基的含饱和杂环的低级烷基哌嗪子基(c18)的实例包括
Figure A20058002125800353
等。
在杂环上具有取代基的含饱和杂环的哌啶子基(c21)的实例包括
等。
含饱和杂环的低级烷基吗啉代基团(c22)的实例包括
Figure A20058002125800355
等，在杂环的氮原子上进一步包含取代基的实例包括
Figure A20058002125800356
等。
上述通式(1)所示的本发明的优选化合物可包括其中R2是亚甲基、R3是氢原子或低级烷基的化合物。
第二优选的化合物可包括其中R1是低级烷基羰基、R2是亚甲基且R3是基团(3)或基团(6)的化合物。在这样的化合物中，更优选的化合物可包括其中R4是低级亚烷基且Z1是选自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)中任一基团的化合物。
第三优选的化合物可包括其中R1是低级烷基羰基、R2是亚甲基且R3是基团(4)、基团(5)或基团(7)的化合物，前提是Z1是低级烷氧基羰基或氢原子。
第四优选的化合物可包括其中R1是低级烷基羰基、R2是亚甲基、且R3是基团(8)的化合物。
第五优选的化合物可包括其中R1是氢原子或低级烷基羰基、R2是亚甲基且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)的化合物。
第六优选的化合物可包括其中R1是氢原子或低级烷基羰基、R2是亚甲基且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)的化合物，前提是Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(C10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
第七优选的化合物可包括其中R1是乙酰基、R2是亚甲基且R3是基团(9)的化合物，前提是Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
优选的本发明化合物的实例包括以下1)-19)所示的化合物：
1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酰基]哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-乙酰胺，
5)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺，
6)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基丙酰胺，
7)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)-N-甲基丙酰胺，
8)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基哌啶-1-基乙基)丙酰胺，
9)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨基乙基)-丙酰胺，
10)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，
11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]联哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，
12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基吗啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，
13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二异丙基氨基-乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-吗啉-4-基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和
19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)-苯基]乙酰胺。
由于存在取代基、双键、酰胺键等，一些本发明化合物可具有它们的几何异构体或互变异构体形式。本发明包括其所有分离的异构体及其混合物。
此外，一些本发明化合物可具有一些不对称碳原子，因此由于不对称碳原子可具有一些旋光异构体。本发明包括其所有旋光异构体的混合物及分离的异构体。
而且，本发明包括上述本发明化合物的放射性同位素标记的化合物。
此外，本发明化合物包括其药学上可接受的前体药物。“药学上可接受的前体药物”是指含基团(保护基团)的化合物，通过溶剂分解或生理学作用等可将该基团转化为本发明化合物的基团。已知可包括在前体药物中的基团(见例如，Prog.Med.，5，2157-2161，1985；和Hirokawa Publishing Company的″Pharmaceutical Research andDevelopment(药学研究和发展)″7卷，163-196页，1990)。通过上述溶剂分解等可将这样的基团转化为官能团如-NH2、-OH和-COOH。例如，用体内酯酶，可将含乙酯形式的本发明化合物例如实施例43化合物转化为含羧酸形式的本发明化合物即实施例45化合物。
而且，根据取代基类型可用酸或碱使本发明化合物形成盐。本发明包括这样的盐，特别是与药学上可接受的酸和碱所成的盐。酸加成盐包括，例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸所成的盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸所成的盐。此外，形成盐的碱的实例包括无机碱例如钠、钾、镁、钙和铝；有机碱例如甲胺、乙胺、葡甲胺(meglumine)和乙醇胺；以及碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。与碱所成的盐还包括铵盐。这样的盐可通过常规方法制备。
此外，本发明还包括本发明化合物的水合物、溶剂合物和多晶型及其药学上可接受的盐。
本发明化合物的制备
在下文中，详细描述本发明化合物包括其药学上可接受的盐(在下文中，除非另外指明，否则都称为“本发明化合物”)的制备。
对应于其基本结构或取代基类型，用适当的起始化合物，可用多种已知方法制备本发明化合物。然后，根据需要的化合物中官能团的类型，可在制备方法中有效地用适当保护基团取代起始化合物(或中间体化合物)中的官能团，该保护基团是很容易转化为官能团的基团。这样的官能团包括-NH2、-OH、-COOH等。保护基团在John Wiley&Sons Inc的Greene和Wuts的教科书(″Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)″第3版，1999)中举例说明。根据保护基团类型和上文教科书描述的反应条件，可确定保护基团的取代反应。此外，在通过合适反应获得需要的化合物后，可通过常规方法，例如上文教科书描述的方法，将上文取代反应引入的保护基团从化合物中分离。
可按照下文方案1描述的方法制备本发明化合物。
方案1
其中R1、R2和R3如上定义，前提是R1不是氢原子。X是卤素原子、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。
本发明化合物(1)可用醛化合物(化合物(2a))经由二氰基亚乙基化合物(化合物(2b))和2-巯基嘧啶化合物(化合物(2c))或2-巯基二氢嘧啶化合物(化合物(2d))制备。
此处用作起始原料的化合物(2a)是已知的化合物。
此外，化合物(2d)包括具有环内不同位置的双键的异构体。
可根据各文献描述的方法完成方案1所示的各反应。以下详细描述的方法使实现该方案成为可能。
首先，可根据文献的方法(见例如，W.S.Emerson，T.M.Patrick，J.Org.Chem.，790，14，1949)，使化合物(2a)与丙二腈化合物(11)反应。也就是说，可使化合物(2a)与等分子数的至过量分子量的丙二腈(11)反应得到化合物(2b)，不需溶剂或在惰性溶剂例如水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环、丙酮、甲乙酮(MEK)、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行该反应。优选地，上述反应在惰性溶剂特别是乙醇中进行。虽然上述反应可在无任何催化剂存在下进行，但优选可用与一摩尔化合物(2a)等摩尔量的催化剂催化。催化剂的实例包括有机碱例如哌啶或其盐、氨基酸例如甘氨酸以及铵盐例如乙酸铵。其中特别优选的碱是哌啶。无论是否用任何溶剂和催化剂，上述反应的温度条件都可以是从室温至提高的温度。特别优选是室温。
然后可通过与硫脲(12)反应将来自上一反应的化合物(2b)转化为化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物。该反应可按照文献的方法进行(见例如，Daboun，H.A.；E1-Reedy，A.M.；Z.Naturforsch.，1983，38(12)，1686)。详细的描述是，该反应可用与一摩尔化合物(2b)等分子数的至过量分子量的硫脲(12)进行，不需溶剂或在惰性溶剂例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行。在反应介质中，可任选加入一些碱例如碳酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠和三乙胺。优选地，上述反应可在乙醇中，在乙醇钠存在下进行。上述反应的反应温度条件可以从室温至提高的温度，优选溶剂的回流温度。
然后，根据方案1的方法，可使从上一反应获得的化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物与化合物(13)(即含离去基团例如卤素、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基的取代的吡啶基-低级烷基化合物)反应，得到本发明化合物(1)或二氢化合物(2e)或其混合物。该反应可用与一摩尔化合物(2c)或化合物(2d)或其混合物等分子数的至过量分子量的化合物(13)进行。反应可不需溶剂或在惰性溶剂例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行。在反应介质中，如果需要可进一步加入一些碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺。在上述条件中，特别优选用作为反应溶剂的DMF且在作为碱的碳酸氢钠的存在下的反应。反应可在室温至提高的温度下，优选在室温下进行。
在上一反应中使用的化合物(13)包括通过其R2基团和R3基团类型的新化合物。这样的新化合物将在下文提及。
而且，通过氧化反应可将从上一反应获得的本发明的二氢化合物(2e)转化为本发明化合物(1)。该反应可不需溶剂或在惰性溶剂例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行，用催化量至比一摩尔二氢化合物(2e)过量分子量的氧化剂(例如DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌)和NBS(N-溴代琥珀酰亚胺))。这样，可制备本发明化合物(1)。在上述条件中，特别优选用乙醇为反应溶剂且在NBS存在下，或用二氧六环为反应溶剂且在DDQ存在下的反应。上述反应的温度条件可以从室温至提高的温度，优选溶剂的回流温度。
本发明化合物也可根据以下方案2的方法制备。
方案2
Figure A20058002125800431
其中R1、R2、R3和X同上文方案1的定义，前提是R1不是氢原子。
根据方案2的方法，本发明化合物(1)可通过化合物(3a)与化合物(2b)的反应经由化合物(2e)制备，化合物(3a)通过硫脲(12)与化合物(13)的反应制备。因此，通过上述反应可经由化合物(2e)(二氢嘧啶化合物)获得本发明化合物(1)与化合物(2e)的混合物。
此处用作起始化合物的化合物(13)既包括已知化合物也包括上文方案1提及的新化合物。这样的新化合物将在下文提及。
此外，化合物(2b)可通过上文方案1所示的化合物(2a)与化合物(11)的反应制备。
化合物(2e)包括在环内具有不同位置的双键的异构体。
在方案2所示的方法中，首先，使一摩尔硫脲(12)与等分子数的至过量分子量的化合物(13)反应，该反应不需溶剂或在惰性溶剂例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行。该反应可根据文献描述的S-烷基异硫脲的合成方法完成，例如Urquhart，G.G.；Gates，J.W.Jr；Connor，R.；Org.Synth.，1941，21，36。在反应介质中，可任选加入一些碱例如碳酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠和三乙胺，或一些无机酸例如盐酸和硫酸，或一些有机酸例如乙酸。优选地，反应溶剂是乙醇。反应可在室温至提高的温度下，优选提高的温度(特别是约60℃)进行。这样，可获得游离形式或盐形式的化合物(3a)。
然后，将等分子数的至过量分子量的化合物(2b)加入获得的化合物(3a)(其可以是游离形式或盐形式)中，该过程不需溶剂或在惰性溶剂例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行，且任选将一些等分子数的至过量分子量的碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺加入反应介质以促进反应。该反应可根据文献(E1-Sharabsy，S.A.；Abdel Gawad，S.M.；Hussain，S.M.；J.Prakt.Chem.，1989，331(2)，207)的方法完成。在该反应中，乙醇可作为优选溶剂的示例。此外，还优选将碳酸氢钠加入反应介质中。反应可在室温至提高的温度下，优选溶剂的回流温度下进行。这样，可得到本发明化合物(1)或二氢化合物(2e)或其混合物。
通过上文方案1所示的氧化反应可将上文获得的本发明二氢化合物(2e)转化为本发明化合物(1)。
在方案2的制备中，用硫脲(12)制备化合物(3a)，将所述化合物离析，然后使该化合物与化合物(2b)反应。然而，不离析化合物(3a)，在相同条件下将化合物(2b)加入反应介质中的反应也可得到本发明化合物(1)或其二氢化合物(2e)或其混合物。
本发明化合物也可根据以下方案3的方法制备。
方案3
Figure A20058002125800451
其中R1、R2、R3和X同上文方案1的定义，前提是R1不是氢原子。
根据方案3的方法，离析或不离析由硫脲(12)与化合物(13)反应获得的化合物(3a)，都可通过使化合物(3a)与化合物(2a)和丙二腈(11)同时反应获得本发明化合物(1)或其二氢化合物(2e)或其混合物。
化合物(3a)的制备反应在上文方案2中显示。化合物(3a)与化合物(2a)和丙二腈(11)的反应可如下进行：在与上文方案2的相同的反应条件下，使化合物(3a)(它可以是游离形式或盐形式)与等分子数的至过量分子量的化合物(2a)和等分子数的至过量分子量的丙二腈(11)反应，得到本发明化合物(1)或其二氢化合物(2e)或其混合物。
通过上文方案1的氧化反应可将上文获得的本发明二氢化合物(2e)转化为本发明化合物(1)。
此外，可根据已知方法，用以上多种方法获得的化合物作为起始化合物制备本发明化合物，如下所述。
起始化合物的制备
在上文方案1-方案3中用作起始原料的化合物(13)包括一种新化合物(通过其R2基团和R3基团类型)。例如，这些化合物可根据以下方案4-方案9的方法制备。
方案4
其中X1和X2表示离去基团例如卤素、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基。此外，-NR9R10表示
Figure A20058002125800462
(在各基团中，Z1、Z2和R5同上文通式(1)的定义)。
根据方案4的方法，可通过已知化合物(4a)与化合物(15)的反应制备本发明的起始原料(化合物(4b))，其中R2是亚甲基、R3是基团(3)、基团(6)或基团(8)。
在反应中，通常用与一摩尔化合物(4a)等分子数的至过量分子量的化合物(15)。反应可不需溶剂或在隋性溶剂例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行。任选地，反应介质可包括与一摩尔化合物(4a)等分子数的至过量分子量的碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺。这样，可获得化合物(4b)。优选用乙醇为溶剂，用与一摩尔化合物(4a)相比过量分子量的化合物(15)并在碱的存在下反应。反应温度可以是室温至提高的温度，优选室温。
方案5
其中R11表示
Figure A20058002125800472
(在各基团中，R5和Z1同通式(1)的定义)，R12表示低级烷基、芳基或卤代-低级烷基，且X同上文方案1的定义。
根据方案5，可制备本发明的起始原料(化合物(5e))，其中R2是亚甲基，R3是基团(4)、基团(5)或基团(7)。该方法中所示的各反应可如下进行。也就是说，根据常规方法，由6-甲基-2-吡啶甲酸(16)(或6-甲基-3-吡啶甲酸、6-甲基-4-吡啶甲酸、6-甲基-5-吡啶甲酸)获得化合物(5a)，使化合物(5a)与等分子数的至过量分子量的氧化剂(例如间氯过苯甲酸(m-CPBA)和过氧化氢在惰性溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中反应，得到化合物(5b)。反应温度可以是冰温至溶剂的回流温度。特别是，该反应优选用过量氧化剂例如m-CPBA在室温下和在氯仿中完成。
然后，可将等分子数的至过量分子量的有机酸酐例如乙酸酐加入获得的化合物(5b)中，不需溶剂或在惰性溶剂例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中进行。可在室温或通过加热使混合物反应，得到化合物(5c)。
接着，在室温或通过加热，在等分子数的至过量分子量的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、甲醇钠和乙醇钠)存在下，使获得的化合物(5c)在惰性溶剂(例如水、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中水解，得到化合物(5d)。特别是，优选通过加热至回流与过量氢氧化钾在甲醇中的反应。此外，通过该反应获得的化合物(5d)也可由化合物(5b)一步直接获得。在该反应中，可使化合物(5b)与等分子数的至过量分子量的三氟醋酐在惰性溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或在不需溶剂的情况下反应，然后用水、甲醇、乙醇等水解。优选地，反应在无需溶剂时，用过量的三氟醋酐进行，然后将甲醇加入其中并搅拌混合物完成。
总之，可通过以下3种方法进行从化合物(5d)至化合物(5e)的反应。
方法1)：使化合物(5d)与等分子数的至过量分子量的卤化剂例如亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰氯反应，不需溶剂或在惰性溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中进行。
方法2)：使化合物(5d)与等分子数的至过量分子量的烷基磺酰氯例如甲磺酰氯反应，不需溶剂或在惰性溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下进行。
方法3)：在等分子数的至过量分子量的膦配基(例如三苯基膦和三(正丁基)膦)的存在下，在惰性溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，使化合物(5d)与等分子数的至过量分子量的卤代烷基例如四氯化碳、氯仿和四溴化碳反应。
方案6
Figure A20058002125800491
其中R13表示氢原子或保护基团，R14表示低级烷基。X同上文方案1的定义。R9和R10同上文方案4的定义。
R13所示的上文提及的保护基团包括用于醇羟基(alcoholichydroxy)的常规保护基团，例如乙酰基、甲氧基甲基和四氢吡喃基。
根据方案6，可制备本发明的起始原料化合物(6e)，其中R4是亚乙基，R3是基团(3)、基团(6)和基团(8)中任何一项。该方法中所示的各反应可如下进行。也就是说，首先使化合物(6a)(羟基上有或无保护基团)与等分子数的至过量分子量的三烷基甲硅烷基乙炔(17)在碱例如三乙胺中，在催化量的有机金属催化剂例如氯化二(三苯基膦)钯(II)和活化剂例如碘化铜(I)存在下偶合。该反应可生成化合物(6b)。
然后，使化合物(6b)在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾和氢氧化钠)的存在下脱甲硅基(desilylated)，得到化合物(6c)。在一些情况下，由于保护基团R12的不同，不可将保护基团分开。在这种情况下，可根据任何常规方法将保护基团分开。
接着，将等分子数的至过量分子量的化合物(15)加入获得的化合物(6c)中，加入不需溶剂或在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中进行，可在冰温至溶剂的回流温度使混合物反应，任选在等分子至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下，得到化合物(6d)。优选在乙醇中与过量分子量的化合物(15)加热至回流。
最后，可按上文方案5的合成化合物(5e)的相同方法，使化合物(6d)反应，得到需要的化合物(6e)。
方案7
其中R15表示低级烷氧基。X同上文方案1的定义。
根据方案7的方法，可合成本发明的起始原料(化合物(7d))，其中R2是亚甲基，R3是基团(9)，且Z3是(c2)低级烷氧基；以及本发明的起始原料(化合物(7e))，其中R2是亚甲基，R3是基团(10)，且Z3是(c2)低级烷氧基。
在这种方法中，下文详细的描述是，首先使化合物(7a)与等分子数的至过量分子量的低级烷基丙烯酸酯(19)反应，得到化合物(7b)。该反应可按照以下两种方法进行。
也就是说，使化合物(7a)与化合物(19)反应，该反应不需溶剂或在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任选在惰性气体(例如氩气和氮气)下，在等分子数的至过量分子量的碱(例如三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下，在催化量至等分子量的有机金属催化剂(例如乙酸钯(II)和氯化二(三苯基膦)钯)的存在下，且在等分子数的至过量分子量的膦配基(例如三苯基膦和三(邻甲苯基)膦的存在下，在室温或通过加热下进行(Heck反应)(方法1)。
使化合物(7a)与化合物(19)反应，该反应不需溶剂或在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任选在惰性气体(例如氩气和氮气)下，在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下，在等分子数的至过量分子量的相转移催化剂(例如氯化四(正丁基)铵和氯化四甲基铵)的存在下，在催化量至等分子量的有机金属催化剂(例如乙酸钯(II)和氯化二(三苯基膦)钯)的存在下，且任选在附加的脱水剂(例如分子筛)的存在下，在室温或通过加热下进行(Heck反应，Jeffery条件)(方法2)。
其中，方法2，特别优选在80℃和氩气氛下，在DMF中，在等分子量的氯化四(正丁基)铵、过量分子量的碳酸氢钠、过量分子量的分子筛(例如，″3A 1/16″，见Showa Kagaku Chemical Database)和催化量乙酸钯(II)存在下反应。
然后，使获得的化合物(7b)与氢气气氛或氢气压下，在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷)中，在室温或加热下，在催化量的氢化催化剂(例如二氧化钯和钯-碳)的存在下反应，得到化合物(7c)。在这些反应中，特别优选在室温和催化量的二氧化钯的存在下，在甲醇或乙醇中与氢气气氛或加压的(1-3kgf/cm2)氢气在剧烈搅拌下反应。
通过上文方案5中从化合物(5d)获得化合物(5e)的相同方法，可将上面获得的化合物(7c)转化为需要的化合物(7d)。
此外，通过上文方案5中从化合物(5d)获得化合物(5e)的相同方法，可使上文化合物(7b)反应得到化合物(7e)。
当将适当起始原料用于方案7的方法时，可合成本发明化合物的起始原料，其中R2是低级亚烷基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(12)。
方案8
Figure A20058002125800521
其中R15同上文方案7的定义。Ph表示苯基。
如上文方案8所示，在上文方案7中所示的化合物(7b)也可用已知化合物(8a)为起始原料，根据Wittig反应(A.Maercher，OR，14，270(1965)B.E.Maryanoff等，CRV，89，863(1989))或Wittig-Horner反应(该反应用膦酸酯代替Wittig反应的盐)制备。
在Wittig反应的情况下，当化合物(8a)与等分子数的至过量分子量的化合物(8b)反应时可获得需要的化合物(7b)，该反应不需溶剂或在惰性溶剂(例如DMF、乙醚、THF、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，任选在惰性气氛(例如氩气和氮气)下，在冰温、室温或通过加热下进行。特别是，优选过量分子量的化合物(8b)在DMF中反应。Wittig-Horner反应按相同方法进行，用化合物(8b)的相应的磷酸酯代替化合物(8b)，以及使用适当的碱例如甲醇钠。
当将适当起始原料用于方案8的方法时，可合成本发明化合物的起始原料，其中R2是低级亚烷基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(12)。
方案9
Figure A20058002125800531
其中R16是氢原子，或
其中R17表示低级烷基。
根据方案9的方法，可制备本发明化合物的起始原料(化合物(9b))，其中R2是亚甲基且R3是(2)低级烷基；本发明化合物的起始原料(化合物(9a))，其中R2是亚烷基且R3是基团(9)，前提是Z3是低级烷氧基(c2)；以及本发明化合物的起始原料(化合物(9c))，其中R2是亚烷基且R3是基团(11)，前提是Z3是在4-位含低级烷基的基团(c5)。
在该方法中，首先使化合物(7a)与等分子数的至过量分子量的炔烃衍生物(20)偶合得到化合物(9a)。该反应可在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺和叔丁胺)的存在下，在催化量的有机金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)和氯化钯(II))的存在下，且在活化剂例如碘化铜(I)的存在下，任选在惰性气体(例如氩气和氮气)下，在抗氧化剂(例如BHT(丁羟甲苯))的存在下进行。特别优选在80℃和氩气气氛下，在过量分子量的叔丁胺、催化量的四(三苯基膦)钯(0)、碘化铜(I)和BHT存在下，在DMF中反应。
然后，通过上文方案7所示的将化合物(7b)转化为化合物(7c)的相同方法，可使获得的化合物(9a)反应得到化合物(9b)。
接着，通过上文方案5所示的将化合物(5d)转化为化合物(5e)的相同方法，使化合物(9b)反应得到需要的化合物(9c)。
利用以基本结构和取代基类型为基础的特征，一些本发明化合物也可按照多种已知的合成方法，由通过上述方法获得的其它本发明化合物作为起始原料制备。在下文中，可将现有本发明化合物转化为其它本发明化合物的制备本发明化合物的方法用所示的方案举例说明。
方案10
其中R2和R3同上文通式(1)的定义。R1a表示低级烷基羰基。R1b表示低级烷基羰基、低级链烯基-羰基或苯基羰基。
如方案10所示，当本发明化合物(1A)(其中R1是烷基羰基例如乙酰基)与等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠)或酸(例如盐酸、硫酸、乙酸和柠檬酸)在惰性溶剂(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中反应，并水解时，可获得本发明化合物(化合物1B)，其中通式(1)中的R1是氢原子。水解反应可在室温至提高的温度下进行。具体地讲，优选水解反应在80℃下，在乙醇和水与盐酸水溶液的混合物中经搅拌进行。
当本发明化合物(1B)(其中R1是氢原子)与等分子数的至过量分子量的酰化剂(例如酰氯和活性酯)反应时，可合成本发明化合物(1C)(其中R1是低级烷基羰基、低级链烯基羰基和苯基羰基)，该反应在惰性溶剂(例如DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙乙胺)的存在下，在冰温、室温或在提高的温度下进行。
具体地讲，优选该反应在室温下，在乙腈中，在过量分子量三乙胺的存在下，通过与过量分子量的酰氯的反应而进行。
方案11
其中R1、R2和R4同上文通式(1)的定义。Z1a表示(a12)低级烷基羰基或(a28)低级烷氧基羰基。且Z1b同通式(1)的Z1基团的定义，但氢原子除外，也就是说，其表示选自通式(1)的(a1)-(a31)和(a33)-(a38)的任一基团。
如方案11所示，当将离去基团从本发明化合物(1D)(其中R3是基团(6)且Z1是基团(a12)或(a28)，也就是说，该化合物包含要分开的基团)分开时，可合成本发明化合物(1E)(其中通式(1)的R3是基团(6)且Z1是(a32)氢原子)。上文的详细描述是，当本发明化合物(1D)与等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠)，或无机酸(例如盐酸和硫酸)，或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸和柠檬酸)在惰性溶剂(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或不需溶剂反应，并水解时，可获得化合物(1E)。水解反应可在冰温、在室温或在提高的温度下进行。具体地讲，优选不需溶剂，在室温下将本发明化合物(其中Z1a是BOC基团(叔丁氧基羰基))与过量三氟乙酸一起搅拌。
如方案11所示，根据其如下Z1基团的类型，可由本发明化合物(1E)(其中通式中R3是基团(6)且Z1是(a32)氢原子)合成本发明化合物(1F)(其中通式(1)中的R3是基团(6)且Z1是选自(a1)-(a31)和(a33)-(a38)中的任一基团)。
也就是说，可在冰温、室温或提高的温度下，在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下，使化合物(1E)与等分子数的至过量分子量的酰化剂(例如烷基羰酰氯、芳基羰酰氯和活性酯)反应，得到本发明化合物(其中Z1是(a12)-(a28)或(a36)-(a38)的取代的羰基)。优选在三乙胺存在下，在乙腈中与过量分子量的取代的羰酰氯反应。
在惰性溶剂(例如DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的冷凝剂(例如DCC、WSC、BOP和DEPC)的存在下，任选在等分子数的至过量分子量的活化剂(例如HOSu、HOBt和HOOBt)的存在下，可使化合物(1E)与等分子数的至过量分子量的含多种取代基的羧酸化合物反应，得到本发明化合物(其中Z1是(a12)-(a28)或(a36)-(a38)的取代的羰基)。反应可在冰温、室温和提高的温度的任何温度条件下进行。具体地讲，优选反应在室温下，在WSC和HOBt的存在下进行。
在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺)的存在下，在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，可使化合物(1E)与等分子数的至过量分子量的磺酰化剂(例如烷基磺酰氯和芳基磺酰氯)反应，得到本发明化合物(其中Z1是选自(a29)-(a31)的任一基团)。反应可在冰温、室温和提高的温度的任何温度条件下进行。具体地讲，优选反应在室温下，在DMF中，在过量分子量二异丙基乙胺的存在下进行。
在等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺)存在下，在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，可使化合物(1E)与等分子数的至过量分子量的包括烯化剂的烷化剂(例如烷基卤(例如烷基氯)和烷基甲烷磺酸酯)反应，得到本发明化合物(其中Z1是选自(a1)-(a11)和(a33)-(a35)的任一基团)。反应可在冰温、室温和提高的温度的任何温度条件下进行。具体地讲，优选在室温下，在DMF中，在过量分子量的碳酸钾存在下，与过量分子量的烷化剂(优选烷基卤)进行反应。
在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇和乙醇)中，任选在催化量至过量分子量的催化剂(例如乙酸)存在下，可使化合物(1E)与等分子数的至过量分子量的含相应取代基的醛化合物反应，得到分离或不分离的亚胺化合物。可使亚胺化合物与相对于一摩尔化合物(1E)等分子数的至过量分子量的还原剂(例如四氢硼酸钠、氰基硼氢化钠和二硼烷)反应，得到本发明化合物(其中Z1是选自(a1)-(a11)和(a33)-(a35)的任一基团)(还原性烷化作用)。反应可在冰温、室温和提高的温度的任何温度条件下进行。优选在室温下，在DMF中，在5倍乙酸和过量分子量氰基硼氢化钠的存在下，使化合物(1E)与过量分子量的醛化合物反应。
按照上文方案11所示的由化合物(1D)获得化合物(1E)的类似反应，用本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(7)且Z1是(a12)和(a28)中任一基团)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(8)且Z2是(b2)基团)作为起始原料，也可合成本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(7)且Z1是(a32)氢原子)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(8)且Z2是(b1)氢原子)。
此外，按照上文方案11所示的由化合物(1E)获得化合物(1F)的类似反应，用本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(7)且Z1是(a32)氢原子)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(8)且Z2是(b1)氢原子)作为起始原料，可制备本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(7)且Z1是(a1)-(a31)或(a33)-(a38)中任一基团)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(8)且Z2是(b2)-(b8)中任一基团)。
方案12
Figure A20058002125800591
其中R1、R2和R4同上文通式(1)的定义。Z3a表示(c2)低级烷氧基。Z3b是除羟基和低级烷氧基外的通式(1)的Z3基团，即通式(1)中(c3)-(c22)的任一基团。
如方案12所示，可由本发明化合物(1G)(其中R3是基团(9)且Z3是低级烷氧基)合成本发明化合物(1H)(其中R3是基团(9)且Z3是(c1)羟基)。例如，当本发明化合物(1G)与等分子数的至过量分子量的碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠)、无机酸(例如盐酸和硫酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸和柠檬酸)在惰性溶剂(例如水、DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中或不需溶剂反应，并水解时，可完成该反应。水解反应可在冰温、室温或提高的温度下进行。具体地讲，优选在不需溶剂及室温下，将其中Z3a是叔丁氧基的本发明化合物与过量三氟乙酸一起搅拌。
此外，如方案12所示，可由本发明化合物(1H)(其中R3是基团(9)且Z3是(c1)羟基)合成本发明化合物(1I)(其中通式(1)中的R3是基团(9)且Z3是选自(c3)-(c22)的基团)。上文的详细描述是，当本发明化合物(1H)与等分子数的至过量分子量的胺或具有对应于需要的Z3的适当取代基的脂族含氮杂环化合物反应时，可实施该方法，该反应在惰性溶剂(例如DMF、DMSO、乙醚、THF、二氧六环、丙酮、MEK、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)中，在等分子数的至过量分子量的稠合剂(condensing agent)(例如DCC、WSC、BOP和DEPC)的存在下，任选在等分子数的至过量分子量的活化剂(例如HOSu、HOBt、HOOBt)的存在下进行。这样，可得到其中Z3是选自(c3)-(c20)的基团的本发明化合物(1I)。反应可在冰温、室温和提高的温度的任何温度条件下进行。具体地讲，优选在室温下，在BOP或WSC和HOBt的存在下、在DMF或乙腈中反应。
按照上文方案12所示的由化合物(1G)获得化合物(1H)的类似反应，用本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(12)且Z3是(c2)低级烷氧基)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(11)且Z3是(c2)低级烷氧基)作为起始原料，也可合成本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(10)且Z3是(c1)羟基)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(11)且Z3是(c1)羟基)。
此外，按照上文方案12所示的由化合物(1H)获得化合物(1I)的类似反应，用本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(10)且Z3是(c1)羟基)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(11)且Z3是(c1)羟基)作为起始原料，可制备本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(10)且Z3是(c3)-(c22)中的任一基团)和本发明化合物(其中通式(1)中的R3是基团(11)且Z3是(c3)-(c22)中的任一基团)。
根据常规方法，可将上述各方案所示的各过程所需的化合物和本发明化合物离析或纯化为其游离形式或盐形式。这样的离析和纯化方法包括一些常规化学操作例如提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、再结晶和各类层析。
当本发明化合物是上述异构体的混合物时，可利用异构体之间不同的物理特性通过常规方法离析各异构体。更详细地说，可通过常规外消旋分离将立体化学纯化异构体从外消旋化合物中分离，其中外消旋化合物用常用的旋光性酸例如酒石酸形成非对映体盐，然后分离。例如，可通过分级结晶和层析完成各异构体从非对映体混合物的分离。此外，也可用旋光性起始化合物制备旋光性的本发明化合物。
本发明的药用组合物
本发明化合物及其盐具有腺苷A2a受体激动剂活性，因此它们用作哺乳动物包括人的腺苷A2a受体激动剂。因此，本发明还提供作为药物例如腺苷A2a受体激动剂的药用组合物。
可将本发明的药用组合物制备成常见的药用制剂，该制剂包含有效量的一种或多种选自本发明化合物的化合物及其盐，以及一些药学上可接受的载体。用于本发明的药用组合物的药学上可接受的载体可以是固体(例如赋形剂)或液体(例如稀释剂)。这些载体的实例包括乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可豆油、乙二醇等。
此外，可将药用组合物制备成适合给药的剂量单位制剂。实例包括适合口服给药的固体和液体制剂例如片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂和液体，以及适合胃肠外给药的制剂例如注射剂(静脉内注射、肌内注射等)、滴眼剂、眼膏剂、栓剂、经皮吸收剂等。具体地讲，优选的药用制剂是滴眼剂，因为根据其腺苷A2a受体激动剂活性，考虑本发明的药用组合物可作为降眼内压剂的药物用于治疗青光眼等。
可根据常规方法制备滴眼剂，例如，向本发明化合物(包括其盐，在下文中相同)中任选加入等渗剂例如氯化钠、甘油；稳定剂例如依地酸钠；防腐剂例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯；pH调节剂例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、四硼酸钠(硼砂)、盐酸和氢氧化钠。
用于口服给药的本发明的固体药物例如片剂、散剂和颗粒剂可根据常规方法，通过使本发明化合物与至少一种惰性载体(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸(meta-silicic acid)和铝酸镁)混合形成混合物来制备。制剂中可进一步加入附加的适当添加剂，例如，润滑剂例如硬脂酸镁；崩解剂例如羧甲纤维素钙(carmellose calcium)；稳定剂例如乳糖；增溶剂例如谷氨酸和天冬氨酸等。还可加入增甜剂、调味剂、香料、防腐剂等。当需要时，可用糖包衣的薄膜例如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或胃或肠溶包衣的材料将片剂和丸剂包衣。
通过使本发明化合物溶解或分散在常用的惰性稀释剂(例如纯水和乙醇)中，可制备用于口服给药的液体药物(例如乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂)。液体药物也可包含辅助剂例如湿润剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、香料、防腐剂等。
用于胃肠外给药的注射剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液、乳剂等，可根据常规方法制备水溶液和悬浮液，例如用注射用蒸馏水和盐水作稀释剂。可根据常规方法制备非水溶液和悬浮液，例如用丙二醇、聚乙二醇或植物油例如橄榄油；醇例如乙醇；稀释剂或载体例如聚山梨醇酯80。溶液或悬浮液还可包含辅助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)和增溶剂(例如谷氨酸和天冬氨酸)。根据常规方法将注射剂灭菌，例如通过用除菌的滤器过滤、加入抗菌剂或放射线例如γ射线照射。此外，还可将注射剂制备成临时配制的制剂，在使用前使制备的无菌固体药物溶于无菌水或无菌溶剂中用于注射。
在各制剂中，本发明的药用组合物的剂量方案将根据药用组合物给药的患者(给药的受治疗者)的病情、年龄、性别等在各种情况下确定。通常，可将含本发明的药用组合物的滴眼剂的剂量确定为这样的量，以便每天1次或几次滴入或擦洗含0.0001-10％(w/v)浓度的活性化合物的滴眼剂。对于成人，滴眼剂1次的使用量通常约为0.001-1mL。
在口服药物或注射剂的本发明的药用组合物的情况下，可确定剂量以便将本发明化合物以每天0.001-1000mg的量给药于成人。虽然日剂量可每天1次给予，但优选分为几次给药。上述剂量只是指导剂量，因此其既可增加也可降低。如上所述，希望根据不同情况确定每次使用的剂量。因此，根据情况，减少的剂量仍可发挥充分效应。
工业适用性
本发明化合物发挥激活腺苷A2a受体的作用(即腺苷A2a受体激动剂活性)，通过其降低眼内压的作用用于预防和/或治疗青光眼和高眼压。
实施本发明的最佳方式
在下文中，通过制备起始化合物的参考实施例和制备本发明化合物的实施例，以及药理学测试的实验说明本发明，但不应视为限制本发明。
下文实施例提及的核磁共振(NMR)光谱在优选条件下测定。缩写符号的定义如下。
装置：JNM-AL300(JEOL)
内标物质：TMS
s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，quint：五重峰，sext：六重峰
以下是实施例中用的缩写：
IPE：异丙醚
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
LiAlH4：氢化铝锂
THF：四氢呋喃
TBAF：氟化四丁基铵
TBAF/THF溶液：氟化四丁基铵和四氢呋喃的混合物
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
m-CPBA：间氯过苯甲酸
EtOH：乙醇
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌
DMSO：二甲基亚砜
BOP和BOP试剂：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
TFA：三氟乙酸
参考实施例1
使(4-甲酰基苯基)氨基甲酸甲酯(560mg)和丙二腈(206mg)溶于10mL乙醇，将1滴哌啶加入生成的溶液中，然后在室温将混合物搅拌3小时。将IPE(10mL)加入反应混合物中，将沉淀的结晶过滤得到441mg[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]氨基甲酸甲酯，为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，br s)，3.83(3H，s)。
参考实施例2
将250mg金属钠分成几个小部分加入20mL无水乙醇中。完全溶解后，将760mg硫脲加入上述溶液中，在室温将混合物搅拌1小时。将2.11g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺加入反应物中，将混合物加热至回流3小时。然后，减压从反应混合物中除去溶剂，使残留物溶于30mL水。接着，将乙酸分成几小份加入混合物中使其酸化，向其中加入30mL乙酸乙酯，然后将溶液搅拌过夜。将沉淀的物质过滤得到1.2g N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-巯基-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(1H，s)，9.65(1H，br s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.16(2H，s)，4.92(1H，s)，2.08(3H，s)。
参考实施例3
使2，6-二(溴代甲基)吡啶(265mg)悬浮于2ml乙醇中，在冰温下将87mg吗啉加入其中，在室温将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇-三乙胺＝400∶20∶1(v/v，在下文中相同))上层析将残留物纯化，得到90mg 4-(6-溴代甲基吡啶-2-基甲基)吗啉，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.0(1H，s)，7.54-7.48(2H，m)，7.42(1H，s)，7.24(1H，s)，4.08(2H，t，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝4.5Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.34(4H，m)，1.89(2H，quint.，J＝6.6Hz)。
参考实施例4
(1)将2.3g乙酸6-溴代吡啶-2-基甲基酯、1.18g三甲基甲硅烷基乙炔、210mg二(三苯基膦)氯化钯(II)、114mg碘化铜(I)和12mL三乙胺加入圆底烧瓶内，然后在氩气气氛下将混合物加热至回流5小时。任其冷却后，减压将混合物浓缩至干燥，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。减压浓缩有机层，将7mL甲醇和30mL的1N氢氧化钾水溶液加入残留物中，将混合物搅拌1小时。用1N盐酸使反应混合物酸化并减压浓缩。用碳酸钾使浓缩的溶液碱化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。通过在硅胶(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)上层析将产物纯化，得到212mg(6-乙炔基吡啶-2-基)甲醇，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，4.76(2H，d，J＝5.1Hz)，3.38(1H，t，J＝5.1Hz)，3.18(1H，s)。
(2)使(6-乙炔基吡啶-2-基)甲醇(320mg)和吗啉(1g)溶于3mL乙醇，在氩气气氛下将溶液加热至回流24小时。任由反应物冷却后，减压除去乙醇，用氢氧化钠水溶液将残留物碱化，并用氯仿提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(氯仿-甲醇-氨水＝200∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到122mg[6-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2-基]甲醇，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，4.72(2H，s)，3.73(4H，t，J＝4.5Hz)，3.00(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.77(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.53(4H，t，J＝4.5Hz)。
(3)使[6-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2-基]甲醇(122mg)和二异丙基乙胺(104mg)溶于2.5mL二氯甲烷，在冰温下将47μL甲磺酰氯滴加入溶液内，然后在室温将混合物搅拌过夜。减压将溶剂从反应混合物中除去后，通过在硅胶(氯仿-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到80mg 4-[2-(6-氯代甲基吡啶-2-基)乙基]吗啉，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.64(2H，s)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，2.98(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.74(2H，dd，J＝10，8.7Hz)，2.53(4H，t，J＝4.8Hz)。
参考实施例5
(1)使6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-甲醛(4.29g)溶于50mL DMF，将7.14g(乙酯基亚甲基)三苯基正膦加入溶液中，然后在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水内，用乙酸乙酯提取。将有机层用水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干燥。将100mL己烷-乙酸乙酯(5∶1)混合物加入残留物中，滤除不溶性物质，减压浓缩滤液。经硅胶(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)层析纯化残留物，得到5.45g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.83(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，0.97(9H，s)，0.13(6H，s)。
(2)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(5.45g)溶于100mL乙醇，将200mg二氧化铂加入溶液中，然后在室温和氢气压力下将混合物搅拌5小时。用氮气清除后，将催化剂滤除，除去溶剂得到5.07g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸乙酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(9H，s)，0.11(6H，s)。
(3)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸乙酯(5.07g)溶于100mL乙醇，将23.5mL的1N氢氧化钠水溶液加入溶液内，然后在室温将混合物搅拌2小时。减压将反应混合物浓缩至约其一半体积，加入冰水后，用盐酸使溶液酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过在硅胶(氯仿-甲醇＝10∶1)上层析将残留物纯化，得到2.77g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙酸，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.84(2H，s)，3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，0.96(9H，s)，0.14(6H，s)。
(4)使3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-丙酸(1.65g)溶于20mL二氯甲烷，将584μL吗啉、1.6g WSC和1.56mL三乙胺加入溶液内，然后在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯仿稀释，转移至分液漏斗内，用水冲洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过在硅胶(氯仿-甲醇＝30∶1)上层析将残留物纯化，得到1.91g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，s)，3.62-3.43(8H，m)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，0.96(9H，s)，0.12(6H，s)。
(5)在冰温下，将1.9g 3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]-1-吗啉-4-基丙-1-酮在30mL THF中的溶液滴加入420mg LiAlH4在20mL THF中的悬浮液内。在室温下将反应混合物搅拌3小时后，用水猝灭过剩的LiAlH4，将溶液通过Hyflo Super-Cel(Nacalai Tesque)过滤并分配。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到760mg 4-{3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基}吡啶-2-基]丙基}吗啉。
然后，在冰温下将4.34mL TBAF/THF(1mol/L)溶液滴加入760mg 4-{3-[6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基]丙基}吗啉在4mLTHF中的溶液内。在室温下将溶液搅拌2小时后，除去溶剂，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到495mg[6-(3-吗啉-4-基丙基)吡啶-2-基]甲醇。
接着，在冰温下将0.18mL甲磺酰氯滴加入到生成的495mg[6-(3-吗啉-4-基丙基)吡啶-2-基]甲醇和104mg二异丙基乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到290mg 4-[3-(6-氯代甲基吡啶-2-基)丙基]吗啉，为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.65(2H，s)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz)，2.47-2.23(6H，m)，1.96(2H，quint.，J＝7.8Hz)。
参考实施例6
使2，6-二(氯代甲基)吡啶(352mg)悬浮于4mL乙醇中，在冰温下将372mg N-(叔丁氧基羰基)哌嗪加入悬浮液内，然后在室温下将悬浮液搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物加入水中并用氯仿提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上层析将残留物纯化，得到250mg 4-(6-氯代甲基吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.8，2.1Hz)，4.66(2H，s)，3.67(2H，s)，3.45(4H，t，J＝5.1Hz)，2.45(4H，t，J＝5.1Hz)，1.48(9H，s)。
参考实施例7
(1)使6-甲基吡啶甲酸(1.37g)和吗啉(870mg)溶于30mL DMF，在冰温下，边搅拌边向其中加入1.6g HOBt。在相同温度下，将混合物搅拌15分钟后，另外加入2.3g WSC，在室温下将溶液搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将水加入残留物中，然后用乙酸乙酯提取生成的混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝900∶30∶1)上层析将生成的残留物纯化，得到1.71g(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，3.80(4H，br s)，3.67-3.58(4H，m)，2.57(3H，s)。
(2)使(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮(1.38g)溶于10mL氯仿，将23mL氯仿中的1.77g m-CPBA滴加入溶液内，在室温下将混合物搅拌1天。将15mL 10％亚硫酸钠水溶液加入反应混合物内，将混合物分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝1000∶25∶1)层析将生成的残留物纯化，得到1.26g(6-甲基-1-氧基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.18(3H，m)，3.94-3.64(6H，m)，3.30-3.20(1H，m)，3.18-3.12(1H，m)，2.52(3H，s)。
(3)将0.53mL乙酸酐加入1.26g(6-甲基-1-氧基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮中，在100℃将混合物搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取生成的混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝1000∶25∶1)上层析将残留物纯化，得到1.13g 6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基乙酸酯，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.67-3.65(4H，m)，2.17(3H，s)。
(4)将233mg氢氧化钾和1.5mL乙醇加入1.13g 6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基乙酸酯中，将混合物加热至回流4小时。减压浓缩反应混合物，将水加入残留物中，用氯仿提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。通过在硅胶(氯仿-甲醇-三乙胺＝500∶25∶1)上层析将残留物纯化，得到530mg(6-羟甲基-吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)。
(5)在冰温下将0.28mL甲磺酰氯滴加入530mg(6-羟甲基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮和614mg二异丙基乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝50∶1)上层析将残留物纯化，得到570mg(6-氯代甲基吡啶-2-基)吗啉-4-基甲酮，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)，4.65(2H，s)，3.82(4H，brs)，3.69-3.65(4H，m)。
参考实施例8
(1)使6-甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯(3.03g)溶于30mL氯仿，将3.96g m-CPBA在45mL氯仿中的溶液滴加入以上混合物内，在室温下将生成的混合物搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，向其中加入35mL10％Na2SO3水溶液并将生成的混合物分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上层析将残留物纯化，得到3.28g 6-甲基-1-氧基吡啶-2-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.13(3H，m)，2.66(3H，s)，1.63(9H，s)。
(2.)将1.5mL乙酸酐加入3.28g 6-甲基-1-氧基吡啶-2-羧酸叔丁酯中，在100℃将混合物搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用氯仿提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)上层析将残留物纯化，得到6-乙酸基甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.94(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，2.17(3H，s)，1.58(9H，s)。
(3)将330mg碳酸钾、20mL甲醇和20mL水加入3.0g 6-乙酸基甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯中，在室温下将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇，然后用氯仿提取残留物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过在硅胶(氯仿-乙醇＝50∶1)上层析将残留物纯化，得到6-羟甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，d，J＝7.5Hz)，4.83(2H，d，J＝5.1Hz)，3.68(1H，t，J＝5.1Hz)，1.59(9H，s)。
(4)使6-羟甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯(1.34g)和二异丙基乙胺(1.24g)溶于30mL二氯甲烷中，在冰温下，将0.54mL甲磺酰氯滴加入其中，在室温下将混合物搅拌过夜。从反应混合物中除去溶剂，然后通过在硅胶(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)上层析将残留物纯化，得到6-氯代甲基吡啶-2-羧酸叔丁酯，为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，d，J＝7.5Hz)，4.80(2H，s)，1.59(9H，s)。
参考实施例9
(1)使6-甲基吡啶甲酸(2.15g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.21g)溶于45mL DMF中，在冰温下，将4.24g HOBt加入溶液内。搅拌15分钟后，将另外3.0g WSC加入其中，在室温下将混合物搅拌过夜。减压将溶剂从反应混合物中除去后，将水加入残留物中并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残留物经硅胶(二氯甲烷-乙醇＝30∶1)层析纯化，得到4.57g4-(6-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，3.55(4H，t，J＝4.8Hz)，3.46(2H，t，J＝4.8Hz)，2.57(3H，s)，1.47(9H，s)。
(2)使4-(6-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.57g)溶于30mL氯仿溶液中，将3.9g m-CPBA在40mL氯仿中的溶液缓慢滴加入生成的溶液内。其后，在室温下将混合物搅拌1天，然后将10％亚硫酸钠水溶液(35mL)加入反应混合物并将混合物分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析纯化残留物，得到4.2g 4-(6-甲基-1-氧基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.17(3H，m)，3.91(1H，br s)，3.62-3.56(4H，m)，3.45(1H，br s)，3.26(1H，br s)，3.13(1H，brs)，2.51(3H，s)，1.47(9H，s)。
(3)将1.2mL乙酸酐加入4-(6-甲基-1-氧基吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g)中，在100℃将混合物搅拌1小时。冷却后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到3.7g 4-(6-乙酸基甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(2H，s)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，3.59-3.56(4H，br)，3.69(2H，t，J＝4.8Hz)，2.17(3H，s)，1.47(9H，s)。
(4)将840mg氢氧化钾加入3.7g 4-(6-乙酸基-甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在10mL甲醇中的溶液内，将混合物加热至回流4小时。除去溶剂后，将水加入溶液内，用氯仿提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝50∶1)上通过层析将残留物纯化，得到1.26g 4-(6-羟甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，s)，3.79(2H，t，J＝4.8Hz)，3.58-3.45(6H，br)，1.47(9H，s)。
(5)使4-(6-羟甲基吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.26g)和二异丙基乙胺(1.0g)溶于20mL二氯甲烷，在冰温下，将0.1mL甲磺酰氯滴加入以上溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。减压从反应混合物中除去溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到1.07g 4-(6-氯代甲基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，4.66(2H，s)，3.76(2H，br)，3.57-3.48(6H，br)，1.47(9H，s)。
参考实施例10
(1)使6-羟甲基吡啶-2-甲醛(15.3g)溶于250mL无水DMF中，将50g(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦加入上述溶液中，然后在室温下将混合物搅拌30分钟。将反应混合物放入冰水内，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将300mL己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物加入残留物中，滤除不溶性部分。减压浓缩滤液，通过在硅胶(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上层析将残留物纯化，得到16.86g 3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯和5.69g3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-顺式-丙烯酸叔丁酯。
反式：无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝15.6Hz)，4.77(2H，d，J＝4.8Hz)，3.88(1H，t，J＝4.8Hz)，1.54(9H，s)。
顺式：无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，d，J＝12.6Hz)，6.07(1H，d，J＝12.6Hz)，4.74(2H，d，J＝4.8Hz)，3.77(1H，t，J＝4.8Hz)，1.46(9H，s)。
(2)使3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式丙烯酸叔丁酯(反式)(16.86g)溶于200mL乙醇，将0.5g二氧化铂加入溶液中，然后在室温和氢气压力下将混合物搅拌5小时。其后，滤除催化剂，加入另一份二氧化铂(0.5g)，然后在室温和氢气压力下将混合物搅拌6小时。将催化剂从反应混合物中滤除，减压除去溶剂得到16.13g 3-(6-羟甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.70(2H，s)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)。
(3)使3-(6-羟甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯(16.13g)溶于200mL无水二氯甲烷中，将33.8g四溴化碳加入上述溶液内，在冰温下边搅拌边将另外21.5g三苯基膦分成数小份加入其中，然后在相同温度下将混合物搅拌30分钟。将反应混合物转移至分液漏斗，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将200mL己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物加入残留物中，滤除沉淀的不溶部分，减压浓缩滤液。残留物经硅胶(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)层析纯化，得到14.12g 3-(6-溴代甲基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，4.51(2H，s)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)。
参考实施例11
(1)使2-溴代吡啶-6-甲醇(2g)溶于10mL无水DMF中，将1.73mL丙烯酸乙酯、2.95g氯化四(正丁基)铵、1.78g碳酸氢钠和2g分子筛(分子筛3A(1/16))加入上述溶液中，在氩气气氛下，将另外119mg乙酸钯(II)加入其中，然后在80℃将混合物搅拌5小时。冷却后，滤除不溶部分，将水加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过在硅胶(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上层析将残留物纯化，得到1.39g 3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(2H，d，J＝4.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，3.85(1H，t，J＝4.8Hz)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根据参考实施例10-(2)描述的相同方法，将3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸乙酯还原得到3-(6-羟甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，d，J＝4.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(1H，t，J＝4.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。
参考实施例12
(1)根据参考实施例1描述的相同方法，用丙烯酸甲酯得到3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(2H，d，J＝4.2Hz)，3.85(1H，t，J＝4.2Hz)，3.83(3H，s)。
(2)根据参考实施例10-(2)描述的相同方法，将3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯还原，得到3-(6-羟甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯，为淡褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，s)，4.01(1H，brs)，3.69(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，t，J＝7.2Hz)。
上述化合物也可如下制备：在氩气气氛下，将2.51g 5％钯-碳(含50％水)加入50.02g 3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸甲酯在502mLIPA中的溶液内，在50℃和1-4原子氢气气氛下，将反应混合物搅拌2.5小时。冷却后，滤除催化剂并在减压下将溶剂从反应混合物中除去，得到50g 3-(6-羟甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯，为褐色油状物。
参考实施例13
(1)使6-羟甲基吡啶-2-甲醛(2.95g)和2-膦酰基丙酸三乙酯(5.12g)溶于20mL无水DMF中，将1.30g甲醇钠的10mL甲醇溶液滴加入该溶液内，在室温下将混合物搅拌20分钟。将反应混合物放入冰水内，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过在硅胶(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)上层析将残留物纯化，得到2.42g(E)-3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，q，J＝1.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，d，J＝4.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，3.84(1H，t，J＝4.8Hz)，2.35(3H，d，J＝1.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根据参考实施例10-(2)描述的相同方法，将(E)-3-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯还原，得到3-(6-羟甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，4.70(2H，br s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.1，7.8Hz)，3.05(1H，sextet，J＝6.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝14.1，6.3Hz)，1.27-1.16(6H，m)。
参考实施例14
在冰温下将三苯基膦(2.68g)分成数小份加入参考实施例10-(1)描述的用3-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯(反式，2g)和四溴化碳(4.23g)在二氯甲烷(20mL)中制备的溶液内，在相同温度将混合物搅拌15分钟。将反应溶液转移至分液漏斗，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。经硅胶(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)层析纯化残留物，得到2.23g 3-(6-溴代甲基吡啶-2-基)-反式-丙烯酸叔丁酯，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝15.6Hz)，4.54(2H，s)，1.53(9H，s)。
参考实施例15
(1)使4-戊炔酸(1.03g)和N-甲基哌嗪(1.0g)溶于30ml DMF中，在冰温下边搅拌边将1.6g HOBt加入溶液内。在相同温度将混合物搅拌15分钟后，另外加入2.3g WSC，在室温下将溶液搅拌过夜。减压将DMF从反应混合物中除去，将水加入残留物并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。残留物经硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)层析纯化，得到510mg的1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，3.48(2H，t，J＝5.1Hz)，2.59-2.52(4H，m)，2.41-2.35(4H，m)，2.30(3H，s)，1.97(1H，s)。
(2)将484mg 2-溴代吡啶-6-甲醇、510mg 1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮、20mg BHT、162mg碘化铜(I)、118mg四(三苯基膦)钯(0)、375mg叔丁胺和7.5mL DMF加入50mL圆底烧瓶内，在80℃和氩气气氛下将混合物搅拌6小时。减压除去DMF，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，用氯仿提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上层析将残留物纯化，得到540mg 5-(6-羟甲基吡啶-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，4.73(2H，s)，3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84-2.78(2H，m)，2.72-2.67(2H，m)，2.43-2.38(4H，m)，2.30(3H，s)。
参考实施例16
(1)将3.49g 2-溴代吡啶-6-甲醇、3.0g 4-戊炔酸叔丁酯、190mgBHT、1.17g碘化铜(I)、877mg四(三苯基膦)钯(0)、2.72g叔丁胺和56mL DMF加入200mL圆底烧瓶内，在80℃和氩气气氛下将混合物搅拌6小时。减压将DMF从反应混合物中除去后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(正己烷-乙酸乙酯＝2∶1)上层析将残留物纯化，得到2.76g 5-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸叔丁酯，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，4.72(2H，d，J＝5.1Hz)，3.32(1H，t，J＝5.1Hz)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，t，J ＝7.2Hz)，1.45(12H，s)。
(2)将2.76g 5-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸叔丁酯、50mg二氧化铂和25mL EtOH加入200mL圆底烧瓶内，在室温和氢气气氛下将混合物搅拌8小时。除去不溶性物质，然后将滤液浓缩得到2.78g 5-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊酸叔丁酯，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.02(2H，t，J＝7.8Hz)，4.71(2H，s)，2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，1.82-1.60(4H，m)，1.42(12H，s)。
(3)将50mL二氯甲烷、2.78g 5-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊酸叔丁酯和2.0g二异丙基乙胺加入200mL圆底烧瓶内，在冰温下将混合物搅拌10分钟。将0.89mL甲磺酰氯滴加入反应混合物中，在室温下将混合物搅拌3小时。将水加入反应混合物中，将混合物分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(正己烷-乙酸乙酯＝3∶1)上层析将残留物纯化，得到2.28g 5-(6-甲烷-磺酰基氧基甲基吡啶-2-基)戊酸叔丁酯，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，5.29(2H，s)，3.08(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.50(4H，m)，1.44(12H，s)。
参考实施例17
(1)根据参考实施例11描述的相同方法，用乙基乙烯酮代替丙烯酸乙酯，得到(E)-1-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊-1-烯-3-酮，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝15.6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，4.79(2H，d，J＝4.5Hz)，3.84(1H，br t，J＝4.5Hz)，2.74(2H，q，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)。
(2)根据参考实施例10-(2)描述的相同方法，将(E)-1-(6-羟甲基吡啶-2-基)戊-1-烯-3-酮还原得到1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)戊-3-酮，为淡褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.70(2H，s)，3.94(1H，brs)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)。
根据上述参考实施例1-17-(2)获得的各化合物的结构在以下合成表1中所示。表中的缩写在下文列出。用于其它表中的缩写也具有相同含义。
MeO和OMe：甲氧基，
Me：甲基，
Et：乙基，
AcO和OAc：乙酰基氧基，
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基，
OEt和EtO：乙氧基，
OtBu和tBuO：叔丁氧基，
Ac：乙酰基，
tBu和t-Bu：叔丁基，
n-Pr：正丙基，
iPr和i-Pr：异丙基，
Ph：苯基，
n-Bu：正丁基，
i-Bu：2-甲基丙基。
表1
Figure A20058002125800821
Figure A20058002125800861
实施例1
将285mg参考实施例2的化合物、172mg 2-(氯代甲基)吡啶盐酸盐、184mg碳酸氢钠和157mg碘化钠加入DMF(3mL)中，在室温下将混合物搅拌过夜。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝40∶1)上层析将残留物纯化，得到31mgN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.70(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.50(2H，s)，2.08(3H，s)。
实施例2
使6-甲基-2-吡啶甲醇(5g)溶于50mL二氯甲烷，将10.6mL二异丙基乙胺加入溶液中，然后在冰温下边搅拌边将3.5mL甲磺酰氯滴加入其中。在冰温搅拌1小时后，将水加入反应溶液内，将有机层用水(2x)和盐水(1x)冲洗。用硫酸镁干燥有机层，然后除去溶剂得到6.98g褐色油状物。
使部分(4.56g)溶于50mL乙醇，将1.72g硫脲加入溶液中，将混合物加热至回流1小时。接着，将20mL乙醇加入反应溶液内，冷却溶液，再将4.79g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和3g碳酸氢钠加入其中，然后将混合物加热至回流1.5小时。任由反应溶液冷却后，将2.02gNBS加入溶液中，将混合物加热至回流30分钟。任由反应溶液冷却后，再将二异丙醚加入其中，滤除沉淀的无机物质，然后再次浓缩滤液并溶于乙醇。将饱和碳酸氢钠水溶液加入溶液中，将生成的晶体过滤，用水和乙醇冲洗，然后减压干燥得到3.2gN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.44(2H，s)，2.45(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例3
根据实施例2描述的相同方法，用5-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(5-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，8.34(1H，s)，7.60-8.20(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，2.26(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例4
根据实施例2描述的相同方法，用4-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(4-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.62(1H，s)，7.65-8.25(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，4.56(2H，s)，2.26(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例5
根据实施例2描述的相同方法，用3-甲基-2-吡啶甲醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(3-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)，7.70-8.25(2H，br s)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19-7.24(1H，m)，4.61(2H，s)，2.36(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例6
根据实施例2描述的相同方法，用1-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[1-(6-甲基-吡啶-2-基)乙硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.25(1H，brs)，7.83(2H，d，J＝7Hz)，7.73(2H，d，J＝6Hz)，7.62(1H，t，J＝6Hz)，7.32(1H，d，J＝6Hz)，7.13(1H，d，J＝6Hz)，5.10(1H，q，J＝6Hz)，2.47(3H，s)，2.09(3H，s)，1.69(3H，d，J＝6Hz)。
实施例7
根据实施例2描述的相同方法，用1-(6-甲基吡啶-2-基)戊-1-醇代替6-甲基-2-吡啶甲醇，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)戊基硫基]嘧啶-4-基}苯基)-乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H，brs)，7.94(2H，d，J＝6Hz)，7.63(2H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，t，J＝6Hz)，7.22(1H，d，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝6Hz)，5.79(1H，brs)，5.03(1H，t，J＝6Hz)，2.55(3H，s)，2.21(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，1.20-1.45(4H，m)，0.86(3H，t，J＝6Hz)。
实施例8
使实施例2的化合物(5.5g)悬浮于50mL乙醇和50mL水的混合物中，将50mL的5N盐酸加入悬浮液内，在80℃将生成的混合物加热并搅拌5小时。冷却反应混合物后，减压除去乙醇，在冰温用5N氢氧化钠水溶液中和残留物。将生成的晶体过滤，用乙醇再结晶，得到2.3g 4-氨基-6-(4-氨基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-5-腈，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.48-7.98(2H，br s)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(2H，d，J＝8.7Hz)，5.90(2H，s)，4.44(2H，s)，2.45(3H，s)。
实施例9
将实施例8的化合物(170mg)和三乙胺(0.2mL)加入10mL乙腈中，将0.12g丙酰氯滴加入溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。将生成的晶体过滤，用乙醚冲洗，然后减压干燥得到85mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}丙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.16(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)，2.37(2H，q，J＝8.7Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例10
根据实施例9描述的相同方法，用丙烯酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}丙烯酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.43(1H，s)，7.79-7.89(4H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.42-6.52(1H，m)，6.31(1H，dd，J＝16.8，2.1Hz)，5.81(1H，dd，J＝9.9，2.1Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)。
实施例11
根据实施例9描述的相同方法，用丁酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}丁酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.17(1H，s)，7.65-8.20(2H，br s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，2.45(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.63(3H，sext，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例12
根据实施例9描述的相同方法，用苯甲酰氯代替丙酰氯，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}苯甲酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.53(1H，s)，7.80-8.01(6H，m)，7.51-7.70(4H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，2.46(3H，s)。
实施例13
根据实施例2描述的相同方法，用6-甲基-2-吡啶甲醇、硫脲和参考实施例1的化合物，得到{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}-氨基甲酸甲酯，为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.01(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，3.70(3H，s)，2.45(3H，s)。
根据上述实施例1-13获得的各化合物的结构在以下表2中显示。
表2
Figure A20058002125800921
Figure A20058002125800931
实施例14
将参考实施例2的化合物(10g)、参考实施例3的化合物(9.8g)、碳酸氢钠(3.52g)和碘化钠(5.40g)加入100mL DMF中，在室温下将生成的混合物搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇-三乙胺＝800∶40∶1)上层析将残留物纯化，得到1.67g N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-吗啉-4-基甲基吡啶-2-基甲硫基)-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺。
使本化合物(600mg)溶于12mL 1，4-二氧六环中，将290mg DDQ加入溶液内并将混合物加热至回流2小时。除去溶剂后，将水加入残留物中，再加入1N盐酸使溶液酸化。用乙酸乙酯冲洗，用1N氢氧化钠水溶液碱化水层，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。使残留物从乙醇中再结晶，得到290mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-吗啉-4-基甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺。
使上述产物全部溶于乙醇，将1mol/L盐酸的乙醇溶液(0.61mL)加入其中，将混合物减压蒸发干燥，得到盐酸形式的上述化合物，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.67(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.57(4H，br t)，2.39(4H，br t)，2.08(3H，s)。
实施例15
将参考实施例4的化合物(260mg)、碳酸氢钠(100mg)和碘化钠(150mg)加入参考实施例2的化合物(287mg)在3mL DMF中的溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。将水加入反应混合物后，用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将1mL乙腈和7.3mg NBS加入残留物中，将混合物加热至回流30分钟。冷却后，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取生成的混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。使残留物从乙醇中再结晶，得到35mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2-基甲基-硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺。使生成的化合物全部溶于乙醇，加入1mol/L乙醇中的盐酸(0.14mL)，减压将混合物蒸发干燥，得到40mg盐酸盐形式的需要的化合物，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.55-3.52(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(4H，br t)，2.03(3H，s)。
实施例16
使硫脲(86mg)和参考实施例5的化合物(290mg)悬浮于50mL乙醇中，在60℃将生成的悬浮液搅拌1小时。冷却后，将240mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)-苯基]乙酰胺和287mg碳酸氢钠加入溶液内，加热至回流5小时。冷却后，另外加入200mg NBS，将混合物加热至回流1小时。将水加入反应溶液内，用氯仿提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(氯仿-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到85mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-吗啉-4-基丙基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺。使生成的化合物全部溶于乙醇，将1mol/L乙醇中的盐酸(0.38mL)加入该溶液内，然后除去溶剂得到110mg需要的化合物的盐酸盐，为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.40(2H，s)，3.64-3.50(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40-2.24(6H，m)，2.08(3H，s)，2.49-2.45(2H，m)。
实施例17
使参考实施例6的化合物(15g)和硫脲(3.8g)悬浮于200mL乙醇中，在60℃将悬浮液搅拌1小时。将9.72gN-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺加入反应混合物中，并将混合物加热至回流过夜。减压除去溶剂后，将水加入残留物中，用氯仿提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-氨水＝300∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到10.3g 4-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]-吡啶-2-基甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.70(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.57(2H，s)，2.50-2.35(8H，m)，2.20(3H，s)，1.38(9H，s)。
实施例18
将实施例17的化合物(123mg)加入圆底烧瓶内，在冰温下向其中加入0.35mL三氟乙酸。在室温下将混合物搅拌1小时，然后减压除去三氟乙酸。将6mL乙醇中的0.1mol/L盐酸加入残留物中，将溶剂蒸发干燥。使残留固体从乙醇中再结晶，得到80mg N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-哌嗪-1-基甲基吡啶-2-基甲基-硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.3(1H，s)，9.42(1H，br s)，7.89-7.81(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，4.55(2H，s)，3.37-3.25(10H，m)，2.03(3H，s)。
实施例19
使实施例18的化合物(292mg)、苯甲酸(61mg)和三乙胺(0.2mL)溶于3mL DMF中，在冰温下边搅拌边将80mg HOBt加入上述溶液内。在相同温度将混合物搅拌15分钟后，向其中加入115mg WSC，在室温下将混合物搅拌过夜。减压将反应溶液蒸发干燥，将冰水加入生成的残留物中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝300∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到261mg N-(4-{6-氨基-2-[6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.70(3H，m)，7.44-7.32(7H，m)，4.48(2H，s)，3.60(2H，s)，2.08(3H，s)。
实施例20
使实施例18的化合物(146mg)、苯甲醛(28mg)和三乙胺(75mg)溶于1mL DMF和2mL甲醇的混合物中，在室温下将生成的混合物搅拌过夜。在冰温下将30mg氰基硼氢化钠加入反应混合物中，在相同温度将混合物搅拌1小时。减压将反应溶液蒸发干燥，向其中加入冰水并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上层析将残留物纯化，得到60mg N-(4-{6-氨基-2-[6-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53-7.50(2H，m)，7.42-7.29(5H，m)，4.54(2H，s)，3.75(2H，s)，2.61-2.48(10H，m)，2.20(3H，s)。
实施例21
根据实施例19描述的相同方法，用(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸代替苯甲酸，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.70(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，3.59(2H，s)，3.43(2H，br t)，3.36-3.33(4H，m)，3.08(2H，s)，2.49-2.27(10H，m)，2.12(3H，s)，2.08(3H，s)。
实施例22
根据实施例19描述的相同方法，用对甲氧基苯甲酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.68(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，7.43-7.32(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，4.47(2H，s)，3.78(3H，s)，3.62(3H，s)，3.48-3.32(2H，m)，2.49-2.45(4H，m)，2.08(3H，s)。
实施例23
根据实施例19描述的相同方法，用N，N-二甲基甘氨酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72-7.68(3H，m)，7.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，3.59(2H，s)，3.49-3.41(4H，m)，3.15(2H，br s)，2.48-2.42(4H，m)，2.21(6H，s)，2.08(3H，s)。
实施例24
根据实施例19描述的相同方法，用哌啶-1-丙酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(3-哌啶-1-基丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.68(3H，m)，7.43(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.60(2H，s)，3.44-3.34(4H，m)，2.51-2.50(4H，m)，2.43-2.37(4H，m)，2.09(3H，s)，1.58(4H，brs)，1.43(2H，br t)。
实施例25
根据实施例19描述的相同方法，用哌啶-1-基乙酸代替苯甲酸，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[4-(2-哌啶-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.90-7.81(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，4.64(2H，s)，4.55(2H，s)，4.42(2H，s)，3.92(1H，br s)，3.77-3.72(3H，m)，3.58-3.51(2H，m)，3.44-3.31(2H，m)，3.29-3.14(2H，m)，2.16(3H，s)，2.10-2.06(2H，m)，1.36-1.31(2H，m)。
根据实施例14-25获得的各化合物的结构在以下表3中显示。
表3
Figure A20058002125801011
实施例26
使来自参考实施例7的化合物(571mg)和硫脲(180mg)溶于20mL乙醇，将溶液加热至回流1小时。冷却后，将500mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和600mg碳酸氢钠加入反应混合物中，将生成的混合物加热至回流4小时。冷却后，将356mg NBS加入反应混合物中，将生成的混合物加热至回流1小时。冷却后，将5mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL水也加入其中，将沉淀物过滤，用水冲洗，减压干燥得到380mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基甲基-硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，4.53(2H，s)，3.63(4H，br t)，3.49-3.44(2H，m)，2.08(3H，s)。
实施例27
根据实施例26描述的相同方法，用参考实施例8的化合物代替参考实施例7的化合物，得到6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.82-7.72(7H，m)，4.55(2H，s)，2.08(3H，S)，1.54(9H，s)。
实施例28
根据实施例26描述的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例7的化合物，得到4-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，4.53(2H，s)，3.60-3.56(2H，br)，3.45-3.31(6H，br)，2.09(3H，s)，1.40(12H，s)。
实施例29
在冰温下将2mL TFA加入实施例28的化合物(600mg)中，在室温下将混合物搅拌1小时。减压除去残留的TFA，将20mL乙醇中的0.1mol/L盐酸加入残留物并搅拌混合物。将生成的晶体过滤得到80mg N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，9.16(2H，br)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，4.54(2H，s)，3.86(2H，br)，3.70(2H，br)，3.20-3.10(4H，br)，2.09(3H，s)。
根据实施例26-29获得的各化合物的结构在以下表4中显示。
表4
Figure A20058002125801032
实施例30
使(6-羟甲基吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g)和二异丙基乙胺(1.1mL)溶于20mL二氯甲烷中，在室温下将0.33mL甲磺酰氯滴加入溶液内，在相同温度将混合物搅拌1小时。将水加入反应溶液内，将有机层用水(2次)和盐水(1次)冲洗，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，使生成的油状物和0.32g硫脲一起溶于25mL乙醇，然后加热至回流1小时。将0.4gNBS加入反应混合物并将混合物加热至回流5分钟。任其冷却后，除去溶剂。使残留物溶于氯仿，用水(2次)和盐水(1次)冲洗，然后经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上层析将残留物纯化。使生成的粗产物晶体从乙酸乙酯-己烷中再结晶纯化，得到0.97g{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基甲基}氨基甲酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.25(1H，s)，8.25-7.49(2H，br s)，7.98(1H，t，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，br s)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，4.29(2H，d，J＝5.7Hz)，2.09(3H，s)，1.40(9H，s)。
实施例31
将1mL三氟乙酸加入0.2g实施例30的化合物中，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后除去三氟乙酸。将2mL三乙胺加入残留物中，在室温下将混合物搅拌，然后加入0.19g WSC、0.14g HOBt和41mg N，N-二甲基甘氨酸，在室温再将混合物搅拌过夜。将水加入反应物中，将生成的晶体过滤，用乙醇冲洗，然后干燥得到76mgN-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基甲基}-2-二甲基氨基乙酰胺。
使全部产物溶于2mL乙醇中，将1mL乙醇中的1mol/L盐酸加入溶液内，然后减压除去乙醇得到盐酸盐形式的所需化合物，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.36(1H，t，J＝6.0Hz)，8.25-7.65(2H，br s)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(2H，s)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，2.94(2H，s)，2.24(6H，s)，2.09(3H，s)。
实施例32
将2mL三氟乙酸加入0.3g实施例30的化合物中，在室温下将混合物搅拌1小时。然后从反应混合物中减压除去三氟乙酸，使残留物溶于2mL乙腈中。将4mL 28％氨水加入生成的溶液内，将生成的晶体过滤得到0.2g N-{4-[6-氨基-2-(6-氨基甲基吡啶-2-基甲硫基)-5-氰基-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.25(1H，s)，8.25-7.65(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75-7.65(3H，m)，7.29-7.40(2H，m)，4.47(2H，s)，3.78(2H，s)，2.09(3H，s)。
实施例33
使实施例32的化合物(0.2g)和三乙胺(0.5mL)溶于2mL DMF中。将0.1g 4-吡咯烷-1-基丁酸盐酸盐、0.07g HOBt和0.1g WSC加入溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。将水加入反应物中，过滤生成的晶体。使粗产物晶体从乙醇中再结晶，得到43mg N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-4-吡咯烷-1-基丁酰胺。
使全部产物溶于2mL乙醇，将1mL乙醇中的1mol/L盐酸加入溶液内，减压除去乙醇得到盐酸盐形式的所需化合物，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.40(1H，t，J＝6.0Hz)，8.25-7.65(2H，br s)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，2.32-2.38(6H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.75-1.57(6H，m)。
实施例34
将(6-羟甲基吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.76g)和二异丙基乙胺(0.78ml)加入10ml二氯甲烷中，在室温下将0.23ml甲磺酰氯加入其中，将混合物搅拌1小时。将水加入反应物中，将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。使生成的油状物溶于20ml乙醇，向其中加入0.23g硫脲，将混合物加热至回流1小时。反应混合物冷却后，减压除去溶剂，用乙醚冲洗残留物得到0.9g淡褐色油状物。使全部产物和0.63g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺溶于20mL乙醇，将溶液加热至回流2小时。将0.32g NBS加入反应混合物中，将混合物再加热至回流5分钟。冷却该混合物后，减压除去溶剂。使残留物溶于氯仿，用水(2次)和盐水(1次)冲洗，然后经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上层析将生成的油状物纯化。使得到的粗产物晶体从乙酸乙酯-己烷中再结晶，得到0.51g{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基-甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.69(3H，m)，7.43(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，4.48(3H，s)，4.43(2H，s)，2.85(3H，s)2.09(3H，s)，1.51-1.25(9H，m)。
实施例35
根据实施例32描述的相同方法，用实施例34的化合物代替实施例30的化合物为起始原料，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基氨基甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，7.65-8.25(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，4.48(2H，s)，3.74(2H，s)，2.31(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例36
根据实施例33描述的相同方法，用实施例35的化合物代替实施例32的化合物，得到N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-N-甲基-4-吡咯烷-1-基丁酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，8.22-7.66(2H，br s)，7.86-7.65(5H，m)，7.47-7.39(1H，m)，7.13-7.01(1H，m)，4.71-4.42(4H，m)，3.05-2.78(3H，m)，2.45-2.20(8H，m)，2.09(3H，s)，1.75-1.55(6H，m)。
实施例37
使实施例32的化合物(0.5g)和三乙胺(0.3mL)溶于5mLDMSO，在冰温下将0.17g 3-溴代丙酰氯加入溶液内，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用氯仿稀释，用水(2次)和盐水(1次)冲洗，使有机层经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将生成的粗产物晶体用乙醚冲洗得到0.12g N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基甲基}丙烯酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.29(1H，s)，8.73-8.65(1H，m)，8.25-7.65(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.81-7.70(3H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.23-7.11(1H，m)，6.20-5.79(3H，m)，4.51-4.32(4H，m)，2.10(3H，s)。
实施例38
使实施例37的化合物(0.11g)和4-哌啶子基-哌啶(0.1g)溶于2mLDMSO，在室温下将溶液搅拌过夜。将氯仿和水加入反应溶液内，将有机层用水(2次)和盐水(1次)冲洗，将有机层经硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-28％氨水＝90∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到50mg N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基-硫基甲基]吡啶-2-基甲基}-3-[1，4′]联哌啶基-1′-基丙酰胺。根据实施例31的步骤将该产物转化为其盐酸盐形式(淡黄色油状物)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.55-3.52(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(4H，br t)，2.03(3H，s)。
实施例39
将1mL三氟乙酸加入0.2g实施例30的化合物中，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后减压将反应混合物浓缩至干。使残留物溶于5mL乙腈，将2mL三乙胺加入溶液并在室温搅拌混合物。然后向其中加入63mg 4-甲基哌嗪-1-羰酰氯盐酸盐，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液内加入水，将生成的晶体过滤，用乙醇冲洗，然后干燥得到35mg 4-甲基哌嗪-1-N-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基-硫基甲基]吡啶-2-基甲基}甲酰胺。根据实施例31的步骤将该产物转化为盐酸盐形式(白色粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.25-7.65(2H，br s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74-7.65(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17-7.10(2H，m)，4.47(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，3.35-3.30(4H，m)，2.31-2.24(4H，m)，2.37(3H，s)，2.10(3H，s)。
实施例40
将0.25mL二异丙基乙胺加入0.1g实施例32的化合物在5mLDMSO中的悬浮液内，边搅拌边滴加0.04mL 1-丙磺酰氯。30分钟后，将水加入反应混合物内，将生成的晶体过滤，减压干燥得到80mgN-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[(丙烷-1-磺酰基氨基)甲基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.65-8.20(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.48(2H，s)，4.22(2H，d，J＝6.3Hz)，2.94-3.01(2H，m)，2.09(3H，s)，1.55-1.70(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例41
将0.25mL二异丙基乙胺加入0.1g实施例35的化合物在5mL乙腈中的悬浮液内，边搅拌边滴加0.04mL 1-丙磺酰氯。1小时后，将水加入反应混合物内，将生成的晶体过滤，减压干燥得到80mgN-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{[甲基(丙烷-1-磺酰基)氨基]甲基}-吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.65-8.20(5H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，4.50(2H，s)，4.40(2H，s)，2.77-3.32(2H，m)，2.79(3H，s)，2.09(3H，s)，1.61-1.76(3H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)。
根据实施例30-41获得的各化合物的结构在以下表5中显示。
表5
Figure A20058002125801091
Figure A20058002125801101
实施例42
在60℃使硫脲(5.33g)溶于70mL乙醇，将50mL乙醇中的19.21g参考实施例10的化合物加入溶液内，在相同温度将混合物搅拌2小时。冷却后，向反应混合物加入14.7g碳酸氢钠，在室温下将混合物搅拌10分钟。另外，向混合物加入14.8g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和50mL乙醇，将混合物加热至回流过夜。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干燥。使残留物溶于200mL乙醇，在回流下每1小时各加入2g NBS，合计4次。冷却后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液内，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干燥。通过在硅胶(氯仿-甲醇＝10∶1)上层析将残留物纯化，从丙酮-IPE中再结晶，得到16.19g 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基-甲基]吡啶-2-基}丙酸叔丁酯，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，1.34(9H，s)。
实施例43
使参考实施例11的化合物(3g)溶于50mL二氯甲烷，向其中加入4mL二异丙基乙胺，在冰温下滴加1.3mL甲磺酰氯，将混合物搅拌1小时。将水加入反应混合物中，将有机层用水和盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。使生成的褐色油状物溶于50mL乙醇，向其中加入1.0g硫脲并将混合物加热至回流1小时。反应溶液冷却后，向其中加入2.5g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺、5mL二异丙基乙胺和1滴DBU，在室温下将混合物搅拌过夜。减压除去反应溶剂后，使残留物溶于50mL乙酸乙酯，在冰温边搅拌边向其中加入1.8g NBS，将混合物搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，将有机层用水和盐水冲洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。使生成的白色油状物从2-丙醇中结晶，又从2-丙醇中再结晶，得到2.3g 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸乙酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.26-8.20(2H，br s)7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)7.15(1H，d，J＝7.8Hz)4.45(2H，s)，4.03(2H，q，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例44
根据实施例43描述的方法，用参考实施例12的化合物代替参考实施例11的化合物、硫脲和N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基-苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸甲酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，8.20-7.60(2H，br s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8，7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，3.57(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)。
实施例45
将实施例42的化合物(8.21g)冷却至冰温，向其中加入30mLTFA，在室温下将混合物搅拌1.5小时。减压除去TFA，然后将100mL氯仿加入残留物中，并再次减压蒸发。使残留物溶于丙酮，向其中加入18mL的1N盐酸，减压将混合物浓缩至干。将残留物分散于丙酮中，过滤得到6.82g 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酸盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.69(2H，s)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.16(3H，s)。
实施例46
使实施例45的化合物(100mg)悬浮于2mL二氯甲烷中。向悬浮液中加入34μLN-甲基哌嗪、79mg WSC和72μL二异丙基乙胺，在室温下将混合物搅拌过夜。将盐水加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过在硅胶(氯仿-甲醇-28％氨水＝100∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到95mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-乙酰胺。
使该化合物(69mg)溶于甲醇，加入0.29mL 1N盐酸，将混合物减压浓缩至干燥。使残留物从甲醇-IPE中再结晶，得到67mg上述化合物的盐酸盐(淡黄色粉末)。
这种盐酸盐的特征如下所示：
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.72(2H，s)，3.65-3.40(4H，m)，3.26-2.99(8H，m)，2.91(3H，s)，2.16(3H，s)。
实施例47
根据实施例42描述的相同方法，用参考实施例14的化合物代替参考实施例10的化合物，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯，为淡褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.22(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，t，J＝7.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝15.9Hz)，6.78(1H，d，J＝15.9Hz)，4.53(2H，s)，2.08(3H，s)，1.48(9H，s)。
实施例48
将251mg实施例47的化合物放于圆底烧瓶内。将烧瓶冷却至冰温后，加入0.5mL TFA，在室温下将混合物搅拌1小时。减压除去TFA后，向油状残留物加入5mL乙腈，另外边搅拌边滴加5mL三乙胺。接着，向其中加入50mgN-甲基哌嗪和455mg BOP试剂，在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，经硅胶(氯仿-甲醇-氨水＝200∶10∶1)层析纯化，得到40mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙烯基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)-苯基]乙酰胺。使全部产物溶于乙醇，将0.15mL乙醇中的1mol/L盐酸加入上述溶液内，除去溶剂得到48mg盐酸盐形式的上述化合物(白色粉末)。
这种盐酸盐的特征如下所示：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，s)，4.53(2H，s)，3.57(4H，br t)，2.31(4H，br t)，2.19(3H，s)，2.08(3H，s)。
实施例49
根据实施例43描述的相同方法，用参考实施例13的化合物代替参考实施例11的化合物，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基丙酸乙酯，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，5.82(2H，br s)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝13.8，7.8Hz)，3.08-3.00(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.8，6.0Hz)，2.21(3H，s)，1.26-1.12(6H，m)。
实施例50
使实施例49的化合物(1.13g)溶于30ml乙醇，向其中加入7.5ml1N氢氧化钠水溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，用2％柠檬酸水溶液中和并分散残留物，然后过滤不溶性物质。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇＝10∶1)上层析将生成的粗产物纯化，得到597mg 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸，为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.71(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.47(2H，s)，3.05(1H，dd，J＝13.8，6.9Hz)，2.86(1H，sextet，J＝6.9Hz)，2.71(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，2.09(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例51
根据实施例46描述的相同方法，用实施例50的化合物代替实施例45的化合物，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.8Hz)，4.42(1H，d，J＝13.8Hz)，3.35-3.25(5H，m)，2.97(1H，dd，J＝17.1，8.4Hz)，2.69(1H，dd，J＝17.1，6.0Hz)，2.54-1.91(4H，m)，2.09(6H，s)，1.04(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例52
将参考实施例15的化合物(540mg)和二异丙基乙胺(244mg)加入9mL二氯甲烷中。在冰温下将混合物搅拌10分钟后，将0.16mL甲磺酰氯滴加至混合物中，然后在室温下将混合物搅拌1小时。在60℃将生成的甲磺酸酯溶液滴加入142mg硫脲在2mL乙醇中的溶液内，在相同温度将混合物搅拌1小时。从反应混合物中除去溶剂后，将9mL乙醇、396mg N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺和473mg碳酸氢钠加入残留物中，将混合物加热至回流2小时。反应混合物冷却后，向其中加入270mg NBS，将混合物加热至回流30分钟。减压除去溶剂后，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿提取混合物，将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝600∶20∶1)上层析将残留物纯化，然后从乙醇中再结晶，得到190mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊-1-炔基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.67(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，3.38-3.32(4H，m)，2.62(4H，s)，2.29-2.21(4H，m)，2.14(3H，s)，2.09(3H，s)。
实施例53
将参考实施例16的化合物(2.28g)和硫脲(545mg)加入7mL乙醇中，在60℃将混合物搅拌1.5小时。冷却该混合物后，将1.40g N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]-乙酰胺和1.46g三乙胺加入混合物中，在60℃将混合物搅拌4小时。将生成的反应溶液冷却至冰温，向其中加入827mg NBS，在相同温度将混合物搅拌30分钟。从反应混合物中，将溶剂减压除去。将水加入残留物中，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷-乙醇＝30∶1}上层析将残留物纯化，得到1.86g5-{6-[4-(4-乙酰基-氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]-吡啶-2-基}戊酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3H，s)，1.66-1.47(4H，m)，1.37(9H，s)。
实施例54
将实施例53的化合物(1.06g)冷却至冰温，向其中滴加2mLTFA，在室温下将混合物搅拌1.5小时。减压除去残留的TFA，使残留物溶于20mL DMF中。在冰温用3mL三乙胺中和溶液，再加入1.8g HOBt后搅拌15分钟。将200mg N-甲基哌嗪和764mg WSC加入反应混合物中，在室温下将混合物搅拌过夜。减压蒸发生成的反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。将有机层用盐水冲洗，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-三乙胺＝300∶10∶1)上层析将残留物纯化，得到1.0gN-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊基]吡啶-2-基甲基-硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝7.5Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.5Hz)，5.71(2H，s)，4.50(2H，s)，3.62(2H，t，J＝5.1Hz)，3.50(2H，t，J＝5.1Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44-2.34(6H，m)，2.30(3H，s)，2.20(3H，s)，1.86-1.73(4H，m)。
实施例55
根据实施例54描述的相同方法，用1-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{5-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，t，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.31-2.26(8H，m)，2.09(3H，s)，1.65-1.63(2H，m)，1.52-1.49(2H，m)，0.97-0.90(6H，m)。
实施例56
使实施例46的化合物(1g)悬浮于10mL乙醇和10mL水的混合溶剂中。将10mL 5N盐酸加入该悬浮液中，在60℃边加热边将混合物搅拌4小时。从反应混合物中减压除去乙醇后，在冰温下用5N氢氧化钠水溶液中和混合物。将生成的晶体过滤，用乙醚冲洗，然后减压干燥得到0.85g 4-氨基-6-(4-氨基苯基)-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-5-腈，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80-7.55(2H，brs)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(2H，d，J＝8.7Hz)，5.90(2H，s)，4.45(2H，s)，3.40-3.34(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.19(4H，m)，2.12(3H，s)。
实施例57
使实施例56的化合物(150mg)和三乙胺(0.5mL)溶于10mL乙腈，将0.1g丙酰氯滴加入混合物中，在室温下将混合物搅拌30分钟。除去溶剂后，使残留物溶于氯仿。向其中加入水，将有机层用水(2次)和盐水(1次)冲洗，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇-氨水＝90∶10∶1)上层析将生成的油状物纯化，得到50mg N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]丙酰胺，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.16(1H，s)，8.20-7.64(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，3.42-3.35(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.37(2H，q，J＝7.5Hz)，2.20-2.16(4H，m)，2.12(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例58
根据实施例57描述的相同方法，用丁酰氯代替丙酰氯，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]-丁酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.2Hz)，7.34(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，3.40-3.35(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.20-2.16(4H，m)，2.12(3H，s)，1.63(2H，sext，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例59
根据实施例46描述的相同方法，用N-(叔丁氧基羰基)乙二胺代替N-甲基哌嗪，得到[2-(3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，7.88(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，6.77(1H，br t，J＝7.5Hz)，4.46(2H，s)，3.05(2H，q，J＝7.5Hz)，2.98-2.90(4H，m)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)。
实施例60
在冰温下将1mL TFA加入100mg实施例59的化合物中，将混合物搅拌30分钟。减压将反应溶液蒸发干燥并使其溶于10mL乙醇。将0.37mL 1N盐酸加入溶液，减压将混合物浓缩至干。使生成的固体从甲醇-IPE中再结晶，得到90mg 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-氨基乙基)丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，8.12(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.85(2H，br s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，br d，J＝7.5Hz)，7.34(1H，br d，J＝7.5Hz)，4.56(2H，s)，3.29(2H，q，J＝6.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，q，J＝6.0Hz)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)。
实施例61
使实施例45的化合物(200mg)溶于3mL DMF。将54mg N，N-二甲基乙二胺、365mg BOP和172μL三乙胺加入生成的溶液内，在室温下将混合物搅拌过夜。从反应混合物中，将溶剂减压除去，在硅胶(氯仿-甲醇-氨水＝50∶10∶1)上通过层析将残留物纯化。
使上一步骤获得的游离形式的化合物(187mg)溶于甲醇，向其中加入0.721mL 1N盐酸，减压将混合物蒸发干燥。使生成的固体从甲醇-丙酮-IPE中再结晶，得到186mg 3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
这种盐酸盐的特征如下所示：
1H-NMR(CD3OD)δ：8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.27-3.22(4H，m)，2.90(6H，s)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，2.16(3H，s)。
实施例62
根据实施例61描述的相同方法，用N，N，N′-三甲基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(1H，t，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.32-3.21(4H，m)，3.07(3H，s)，3.02(2H，t，J＝5.4Hz)，2.92(6H，s)，2.16(3H，s).
实施例63
根据实施例61描述的相同方法，用39μL3-二甲基氨基丙胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.85(6H，s)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.16(3H，s)，1.89(2H，quint，J＝6.9Hz)。
实施例64
根据实施例61描述的相同方法，用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨基丙基)-N-甲基丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.72(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(3H，s)，3.06-2.98(4H，m)，2.82(6H，s)，2.16(3H，s)。
实施例65
根据实施例46描述的相同方法，用1-(2-氨基乙基)哌啶代替N-甲基哌嗪，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.25-7.61(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.46(2H，s)3.17-3.12(2H，m)，2.98-2.89(2H，m)，2.49-2.45(2H，m)，2.40-2.22(6H，m)，2.09(3H，s)，1.30-2.01(6H，m)。
实施例66
根据实施例61描述的相同方法，用N，N-二乙基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨基乙基)丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.30-3.19(8H，m)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，2.17(3H，s)，1.29(6H，t，J＝9.0Hz)。
实施例67
根据实施例61描述的相同方法，用1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺盐酸盐，为黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，4.80(2H，s)，3.64-3.47(2H，m)，3.24(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17-3.12(1H，m)，2.99(2H，t，J＝6.3Hz)，2.98-2.89(2H，m)，2.91(3H，s)，2.79(3H，s)，2.16(3H，s)，2.10-1.76(4H，m)。
实施例68
根据实施例61描述的相同方法，用4-(二乙基氨基)哌啶代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-二乙基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基-甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为无色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(2H，s)，4.58(1H，br d，J＝12.6Hz)，4.06(1H，br d，J＝12.6Hz)，3.64-3.53(1H，m)，3.33-2.62(8H，m)，2.16(3H，s)，2.16-1.56(4H，m)，1.35(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例69
根据实施例46描述的相同方法，用4-哌啶子基哌啶代替N-甲基哌嗪，得到N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]联哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.45(1H，s)，8.27(1H，t，J＝7.5Hz)，7.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，4.76(2H，s)，4.46(1H，br d，J＝13.2Hz)，4.00(1H，br d，J＝13.2Hz)，3.35-3.17(6H，m)，3.05-2.84(4H，m)，2.56-2.48(1H，m)，2.15-2.07(2H，m)，2.10(3H，s)，1.97-1.35(8H，m)。
实施例70
根据实施例46描述的相同方法，用2-哌啶-甲醇代替N-甲基哌嗪，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(2-羟甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.25-7.50(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.85-4.70(5H，m)，3.70-3.35(1H，m)，3.01-2.62(4H，m)，2.09(3H，s)，1.80-1.05(6H，m)。
实施例71
根据实施例46描述的相同方法，用2-哌啶-1-基甲基吗啉代替N-甲基-哌嗪，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基吗啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45(2H，s)，4.25-3.75(3H，m)，2.94(4H，m)，2.80-2.73(2H，m)，2.48-2.20(8H，m)，2.08(3H，s)，1.42-1.32(6H，m)。
实施例72
根据实施例46描述的相同方法，用2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)吗啉代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为白色粉末。
1H-NMR(DNSO-d6)δ：10.2(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，4.25-3.75(3H，m)，2.94-2.73(4H，m)，2.48-2.20(13H，m)，2.08(3H，s)，0.93(3H，br t)。
实施例73
根据实施例61描述的相同方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到4-(3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，4.46(2H，s)，3.41-3.38(4H，m)，3.30-3.25(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，1.39(9H，s)。
实施例74
根据实施例60描述的相同方法，用实施例73的化合物，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)吡啶-2-基甲硫基]-嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.34(1H，t，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，4.70(2H，s)，3.77-3.74(4H，m)，3.29-3.16(6H，m)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.16(3H，s)。
实施例75
根据实施例61描述的相同方法，用1-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为无色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，4.73(2H，s)，3.69-3.07(20H，m)，2.17(3H，s)，1.38(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例76
根据实施例46描述的相同方法，用1-(2-二异丙基氨基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二异丙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.65-8.20(2H，br s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，4.47(2H，s)，3.40-3.29(4H，m)，2.97-2.71(4H，m)，2.69-2.51(2H，m)，2.49-2.42(2H，m)，2.30-2.18(6H，m)2.09(3H，s)，0.92(12H，d，J＝6.3Hz)。
实施例77
根据实施例61描述的相同方法，用1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ：8.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，4.62(2H，s)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，3.65-3.11(16H，m)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，s)，1.99(4H，br s)。
实施例78
根据实施例61描述的相同方法，用1-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(2H，s)，4.00(4H，br s)，3.72(4H，br s)，3.66-3.27(14H，m)，3.09(2H，br s)，2.17(3H，s)。
实施例79
根据实施例61描述的相同方法，用1-(N-甲基哌啶-4-基甲基)哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，t，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(3H，br d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.74(2H，s)，3.58-2.92(18H，m)，2.88(3H，s)，2.28-1.57(5H，m)，2.17(3H，s)。
实施例80
根据实施例61描述的相同方法，用1-甲基高哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.38(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.72(2H，s)，4.03-3.05(12H，m)，2.89(3H，s)，2.23-2.06(2H，m)，2.16(3H，s)。
实施例81
根据实施例61描述的相同方法，用1-氨基-4-甲基哌嗪代替N，N-二甲基乙二胺，得到3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(1H，t，J＝8.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，4.72(2H，s)，3.48-2.70(12H，m)，2.85(3H，s)，2.16(3H，s)。
实施例82
根据实施例43描述的相同方法，用参考实施例17的化合物代替参考实施例11的化合物，得到N-(4-{6-氨基-5-氰基-2-[6-(3-氧代戊基)吡啶-2-基甲硫基]嘧啶-4-基}苯基)乙酰胺，为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，4.45(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，2.46(2H，q，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)。
根据实施例42-82获得的各化合物的结构在以下表6中显示。
表6
Q表示R4、R6或R7，且T表示Z3或R8。
Figure A20058002125801311
Figure A20058002125801321
实施例83-193
将实施例18获得的化合物(为盐酸盐，20mg，25μM)、适当的羧酸化合物(30μM)、MP-碳酸酯(25μM，Argonaut公司，大孔聚苯乙烯阴离子交换树脂)和HOBt-H2O(4.5mg，29μM)加入二氯甲烷-DMF(0.5mL-0.1mL)中，在室温下将生成的悬浮液振荡1小时。然后，将PS-碳化二亚胺(33μM，Argonaut公司，N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯)加入反应混合物中，在室温下将混合物振荡过夜(约18小时)。将PS-异氰酸酯(75μM，Argonaut公司，聚苯乙烯甲基异氰酸酯)加入反应溶液中，在室温下将混合物振荡3小时，然后除去未反应的起始化合物。然后将MP-碳酸酯过滤，用0.2mL二氯甲烷和0.2mL DMF冲洗。通过鼓吹氮气，将二氯甲烷从滤液和冲洗液的合并物中蒸发，按以下条件通过HPLC分离纯化残留物得到产物。纯化后，将分馏溶液低压冻干，将低压冻干的产物称重，按以下条件通过LC/MS分析法分析结构。
<HPLC条件>
柱：CAPCELL PAK C18(UG 120 S-5，20mmx50mm)(用于纯化)
CAPCELL PAK C18(UG 120 S-3，3.0mmx50mm)(用于分析)
洗脱液：0.05％TFA-MeCN、0.05％TFA-H2O(任选改变比率)的混合物
流率：36mL/min(用于纯化)
1.8mL/min(用于分析)
-件>
lliance 2795，Waters ZQ
SI阳性
步骤，合成以下表7中所示的各化合物。在各表中，一
质量数和实测的LC/MS结果([M+H])。
Figure A20058002125801331
Figure A20058002125801351
Figure A20058002125801361
Figure A20058002125801371
Figure A20058002125801391
Figure A20058002125801401
实施例194-201
将MP-碳酸酯(125μM)加入实施例18中获得的20mg化合物(25μM)(其盐酸盐)在0.2mL DMF中的溶液内，在室温下将混合物振荡3小时。然后，过滤反应混合物，将滤液加入适当磺酰氯化合物在0.1mL DMF(50μM)中的溶液内，然后将8.7μL二异丙基乙胺(50μM)加入混合物中，在室温下将生成的混合物振荡过夜(约18小时)。
将反应溶液加入类似于上文提及的实施例83-193描述的条件的HPLC，纯化分离产物。纯化后，将分馏溶液低压冻干，将低压冻干产物称重，按实施例83-193描述的条件用LC/MS分析法分析结构。获得的各化合物的结构和计算的质量数以及实测LC/MS结果在表8中显示。
表8
Figure A20058002125801422
实施例202-243
在室温下将16mg实施例18获得的化合物(其盐酸盐，20μM)、适当的烷基卤(22μM)、饱和碳酸钾水溶液(100μM)在0.2mL DMF中的溶液振荡过夜(约18小时)。向反应溶液加入0.2mL DMF从而稀释溶液，然后用类似于上文提及的实施例83-193描述的条件的HPLC将稀释的溶液纯化以分离产物。接着，纯化后，将分馏溶液低压冻干，将低压冻干的产物称重，如上所述用LC/MS分析法分析结构。
获得的各化合物的结构和计算的质量数以及实测LC/MS结果在表9中显示。
表9
Figure A20058002125801441
实施例244-298
将在28μL DMF和7μL(125μM)乙酸中的适当的醛化合物(28μM)加入20mg(25μM)实施例18获得的化合物(其盐酸盐)在0.6mLTHF-DMF(3∶1)混合物中的溶液内。向反应混合物中加入MP-氰基硼氢化物(63μM，Argonaut公司，大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物)，在室温下将混合物振荡2天。滤除MP-氰基硼氢化物，将滤液加入类似于上文提及的实施例83-193描述的条件的HPLC纯化以分离产物。接着，纯化后，将分馏溶液低压冻干并将低压冻干的产物称重，如上所述用LC/MS分析法分析结构。
获得的各化合物的结构和计算的质量数以及实测LC/MS结果在表10中显示。
表10
Figure A20058002125801472
Figure A20058002125801481
Figure A20058002125801491
Figure A20058002125801501
实施例299-416
在室温下将24mg(50μM)实施例45获得的化合物、适当的伯或仲烷基胺化合物(100μM)和8.9mg HOBt-H2O(58μM)在氯化乙烯-DMF(0.5mL-0.2mL)混合物中的悬浮液振荡10分钟。当将胺化合物的盐用作起始原料时，将等分子量MP-碳酸酯(Argonaut公司)加入反应介质中。然后，向反应混合物中加入PS-碳化二亚胺(Argonaut公司，67μM)，在室温下将混合物振荡过夜(约18小时)。
然后将反应混合物过滤，用DMF(0.15mL)冲洗以除去树脂，PS-碳化二亚胺和MP-碳酸酯(当使用时)。将滤液和冲洗溶液合并，用氮气流蒸发氯化乙烯，将残留物用0.15mL DMF稀释，按类似于上文提及的实施例83-193描述的条件用HPLC将稀释的溶液纯化以分离产物。接着，纯化后，将分馏溶液低压冻干并将低压冻干产物称重，如上所述用LC/MS分析法分析结构。
获得的各化合物的结构和计算的质量数以及实测LC/MS结果在表11中显示。
表11
Figure A20058002125801521
Figure A20058002125801522
Figure A20058002125801531
Figure A20058002125801591
Figure A20058002125801601
Figure A20058002125801611
在下文中，描述用本发明化合物的药理学测试的实施例。
(1)在表达腺苷A2a受体的细胞中产生c-AMP的作用
如下所述，用参考文献(Klotz k.N.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，(1998)357，1-9；Shryock J.C.等，Molecular Pharmacology，(1998)53，886-893)中公开的方法进行测试。
至于细胞，用表达腺苷A2a受体的HEK293细胞(人)(PerkinElmerLife Sciences，编号RBHA2AC)。
至于培养基，用含10％FBS(胎牛血清)和1mM丙酮酸钠的Dulbecco′s改良伊格尔培养基(DMEM)。
将细胞放于96孔板(1x105/孔)上，培养过夜。除去上清液后，向各孔内加入0.1ml DMEM(无FBS)(含20mM HEPES、0.1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)和2单位/mL腺苷脱氨酶)，将它们在37℃培养30分钟。向各孔内，加入0.1ml含适当浓度测试化合物的DMSO溶液的培养基，将它们再培养30分钟。除去上清液后，加入细胞溶解液以猝灭反应。用c-AMP酶免疫测定(EIA)系统(AmershamBiosciences，编号RPN225)测定各孔内的c-AMP量。
用CGS-21680(2-对羧乙基)苯乙基氨基-5′-N-乙基羧酰胺腺苷盐酸盐(Sigma，编号C141)为参考化合物重复相同测定。将1μM参考化合物导致的培养基中生成的c-AMP量规定为100％。将产生50％c-AMP量的培养基中测试化合物的浓度计算为EC50值。
用上述实施例中制备的以下本发明化合物获得的上述测试结果在以下表12中显示。此外，用WO 03/053441 A1的实施例6中描述的化合物(称为比较化合物A)和WO 03/008384 A1的实施例1中描述的化合物(称为比较化合物B)的相同测试的结果也一起显示在表中，两种化合物的结构如下。
<比较化合物A>
<比较化合物B>
表12
  测试化合物(实施例号)  A2a激动剂作用(EC50，nM)
  1  39.6
  2  11.9
  3  65.7
  4  879
  8  34.8
  测试化合物(实施例号)   A2a激动剂作用(EC50，nM)
  9   9.0
  10   19.1
  11   395
  13   13.5
  14   39.6
  17   6.8
  19   7.4
  21   10.6
  26   30.7
  28   8.2
  33   48.0
  41   23.0
  42   10.0
  46   7.4
  48   29.1
  52   7.0
  54   5.3
  55   5.5
  56   5.1
57 3.4
  58   38.0
  60   2.8
  61   3.4
  62   5.1
  64   4.3
  66   5.2
  67   6.8
  68   7.5
  69   7.0
  70   8.8
  72   13.6
  测试化合物(实施例号)  A2a激动剂作用(EC50，nM)
  74  2.5
  75  3.0
  76  7.6
  77  9.5
  78  6.0
  79  8.4
  80  2.4
  82  8.2
  比较化合物A  ＞1000
  比较化合物B  14.3
从表12所示的结果中，显然所有本发明化合物都具有有效的A2a受体刺激活性。
(2)腺苷A1激动剂作用
如下所述，用参考文献(Shryock J.C.等，Molecular Pharmacology，(1998)53，886-893；Ito H.等，European Journal of Pharmacology，(1999)365，309-315)中公开的方法进行测试。也就是说，摘除雄性Wistar大鼠(Charles River Japan，Inc)的大脑皮质，向其中加入Tris缓冲液(50mM Tris-HCl：pH 7.4)，使其匀浆化，然后离心(1000xg，10min)。取上清液，离心(20,000xg，20min)。除去上清液后，使沉淀物悬浮于Tris缓冲液中，再离心(20,000xg，20min)。除去上清液后，使沉淀物悬浮于含2单位/mL ADA(腺苷脱氨酶)的Tris缓冲液中并保存在-80℃，直至作为细胞膜液体制剂用于以下测试。
将相当于10μg细胞膜量的上述细胞膜液体制剂加入Tris-缓冲液中，该缓冲液含5mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫苏糖醇、100mM NaCl、0.01mM GDP(二磷酸鸟苷)、5mg/mL BSA和2单位/mLADA，将混合物在25℃培养30分钟。另外，将[35S]GTPγS(5′-[γ-硫代]三磷酸鸟苷)(终浓度：0.4nM)和给定浓度(根据测试化合物的终浓度计算)的测试化合物加入混合物中，将生成的混合物在25℃培养45分钟。使反应混合物通过玻璃纤维滤器(unifilter-96GF/B，Perkin ElmerLife Sciences)过滤以猝灭反应。用含5mM MgCl2的冰冻Tris缓冲液冲洗滤器5次。用Top count NXT(Perkin Elmer Life Sciences)测定滤器的放射性。在0.01mM GTPyS存在下[35S]GTPγS的结合活性表示非特异性结合。
根据计算为100％的1μM CPA(N6-环戊基腺苷，Sigma，编码C-8031)对照的测试结果([35S]GTPγS结合活性)计算各测试化合物的活性(％，A1激动剂作用)。
以下表13显示1μM、100nM和10nM上述实施例的本发明测试化合物(包括其盐)的结果。表13还显示同样用于药理学测试(1)的对照化合物A和B的结果。
表13
  测试化合物  A1激动剂作用(％)计算为与1μMCPA测试100％相比的百分数
 1μM   100nM   10nM
  比较化合物A  79   55   14
  比较化合物B  77   63   20
  本发明化合物(实施例号)46 45 26 4
  62  39   30   8
  75  50   22   3
  76  46   14   0
  77  40   18   2
  79  45   12   0
从表13显示的结果可见，本发明化合物的A1受体激活作用(A1激动剂作用)仍低于对照化合物。这种发现表明本发明化合物可选择性作用于腺苷A2a受体。
将所有其它实施例的本发明化合物与上表13中用的化合物比较测试，可见所有化合物都发挥与表13显示的本发明化合物几乎相同的A1激动剂作用。
(3)兔眼内压的测定试验
使测试化合物溶于10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)(在下文中，称为“眼制剂的载体”)，使它们以给定浓度滴注。另外，将该浓度不溶的化合物用作悬浮液。使用体重2.0-4.0kg的雌性新西兰白兔(KITAYAMALABES Co.，Ltd.)。
无麻醉下用呼吸计(Model 30 Classic，Mentor公司)进行眼内压的测定。此外，在测定眼内压前，用0.4％盐酸丁氧普鲁卡因(″Benoxil″0.4％眼液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.)进行表面麻醉。
选择在滴注前眼内压稳定的动物，将这些动物分成每组4只动物，将50μL含各测试化合物的滴眼剂给药于一侧眼，将溶媒给药于对侧眼作为对照眼。在滴注前以及滴注后0.5、1、2、3、4和6小时进行眼内压的测定。滴注前后的差异(ΔIOP，mmHg，均数±标准误)表示对眼内压的影响。以下表14和15显示同样用于药理学测试(1)的作为1％悬浮液使用的对照化合物A和B的结果。
表14.对照化合物A，1％混悬的眼制剂(n＝4)
                                             ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.5±0.8   -1.4±1.3   -2.3±1.4   -2.2±1.2   -1.9±1.9   0.9±1.4
  对照眼   0.4±0.7   0.5±0.7   -0.2±0.6   -0.4±0.4   -0.4±1.2   1.1±1.2
表15.对照化合物B，1％混悬的眼制剂(n＝4)
                                            ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   0.7±0.2   0.6±0.2   -0.9±0.3   0.6±0.2   0.3±1.0   0.2±0.2
  对照眼   1.0±0.7   1.1±0.5   -0.4±0.7   0.4±0.5   0.4±0.9   0.4±0.2
将动物按上述预处理，选择其中在滴注前眼内压稳定的动物，将这些动物分成每组5至8只动物。将每种测试化合物用于每两组。将测试化合物给药于测试组兔的单侧眼并测定眼内压。将溶媒给药于对照组兔的单侧眼并测定眼内压。如上所述，在滴注前以及滴注后0.5、1、2、3、4和6小时进行眼内压的测定，用滴注前后的差异(ΔIOP，mmHg，均数±标准误)表示对眼内压的影响。
以下表16至32显示对照化合物CGS-21680和本发明化合物(从实施例中获得的化合物)的结果，其中每种测试化合物在各表中概述。
表16.CGS-21680(对照化合物)，0.3％混悬眼制剂(n＝6)
                                          ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -2.5±0.4   -6.3±0.6   -4.2±0.4   -3.5±0.4   -1.5±0.7   0.3±0.4
  对照眼   -1.1±0.7   -1.8±0.2   -0.9±0.5   -1.3±0.5   -0.3±0.9   1.0±0.8
表17.实施例2的化合物，1％混悬眼制剂(n＝8)
                                            ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   1.1±0.6   -3.1±0.6   -4.2±0.7   -4.0±0.9   -2.0±0.4   0.4±0.9
  对照眼   0.6±0.4   -0.5±0.6   -0.6±0.8   -0.6±0.7   1.4±0.3   2.7±0.8
表18.实施例14的化合物，0.3％混悬眼制剂(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.3±1.2   -3.9±1.3   -4.4±1.0   -4.8±1.4   -4.3±1.0   -1.0±1.0
  对照眼   -0.7±0.5   -0.6±1.0   -0.4±1.1   -0.2±1.0   0.3±1.2   1.2±1.4
表19.实施例46的化合物，0.01％眼溶液(n＝6)
                                          ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.6±0.6   -4.4±0.8   -4.9±0.6   -3.8±0.7   -2.9±0.5   -0.5±0.6
  对照眼   0.0±0.8   0.0±0.6   0.3±0.7   -0.1±0.9   0.7±0.6   3.5±0.5
表20.实施例69的化合物，0.01％眼溶液(n＝6)
                                              ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.5±1.0   -4.9±0.7   -3.6±0.4   -3.8±0.7   -2.6±1.0   0.5±0.9
  对照眼   0.5±0.5   -0.5±0.4   -0.1±0.5   0.5±0.6   0.6±0.5   2.6±0.8
表21.实施例75的化合物，0.01％眼溶液(n＝5)
                                              ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.8±0.4   -5.1±0.5   -5.3±0.9   -4.0±0.9   -4.3±0.9   -1.3±0.4
  对照眼   -0.1±0.3   -0.4±0.6   -1.3±0.6   -0.5±0.4   -0.2±0.6   0.6±0.7
表22.实施例76的化合物，0.01％眼溶液(n＝5)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -3.7±0.5   -6.0±0.8   -5.7±0.1   -6.1±0.3   -5.2±0.4   -3.6±0.7
  对照眼   -0.4±0.3   -0.3±0.4   -0.3±0.7   -0.4±0.4   -0.6±0.4   0.2±0.7
表23.实施例61的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.5±0.4   -4.2±0.6   -4.5±0.7   -4.8±0.7   -4.4±0.7   -1.2±0.8
  对照眼   -0.4±0.3   -0.9±0.6   -1.1±0.8   -1.4±0.6   -0.2±0.8   1.3±1.0
表24.实施例62的化合物，0.03％眼溶液(n＝5)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.2±0.7   -4.7±0.5   -5.1±0.3   -4.9±0.3   -3.6±0.3   -1.0±0.6
  对照眼   -0.5±0.6   -0.6±0.4   -1.0±0.4   -1.1±0.5   -0.8±0.2   1.4±0.9
表25.实施例64的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -2.7±0.7   -4.9±0.5   -3.8±0.8   -3.2±0.9   -4.0±0.7   -1.8±0.4
  对照眼   -0.3±0.7   -1.2±0.5   -0.7±0.5   -0.3±0.4   -0.6±0.6   2.3±1.0
表26.实施例66的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.3±0.9   -4.0±0.6   -5.5±0.7   -5.0±0.5   -3.7±0.5   -1.8±0.5
  对照眼   -0.3±0.2   -0.5±0.3   -0.8±0.5   0.0±0.4   0.3±0.5   1.6±0.4
表27.实施例67的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.1±1.0   -5.3±0.7   -4.6±0.7   -4.6±0.9   -4.2±0.7   -2.0±0.7
对照眼 -1.3±0.4 -1.3±0.3 -0.9±0.8 -1.0±0.4 -0.4±0.6 1.9±0.5
表28.实施例72的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                 ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -1.9±0.6   -5.3±0.6   -4.7±0.6   -5.0±0.7   -4.0±1.0   -1.9±0.9
  对照眼   -0.6±0.2   -0.7±0.3   -0.8±0.7   -0.2±0.7   0.0±0.3   1.5±0.5
表29.实施例77的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.8±0.5   -5.0±0.6   -5.1±0.4   -4.4±0.6   -4.9±0.7   -3.1±0.7
  对照眼   -1.4±0.8   -1.3±0.4   -1.8±0.4   -1.2±0.6   -1.0±0.7   0.5±0.6
表30.实施例78的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   0.6±0.5   -3.3±0.4   -4.4±0.6   -4.3±0.9   -5.4±0.7   -3.2±0.9
  对照眼   -0.1±0.3   -0.9±0.4   -0.9±0.5   -0.1±0.3   -0.8±0.6   0.0±0.3
表31.实施例79的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   0.3±0.9   -3.9±0.5   -5.4±0.7   -5.8±0.8   -4.8±0.7   -2.8±1.0
  对照眼   0.0±0.2   0.5±0.5   -0.5±0.4   -0.1±0.2   0.5±0.4   1.0±0.5
表32.实施例80的化合物，0.03％眼溶液(n＝6)
                                                ΔIOP(mmHg)
  时间(小时)   0.5   1   2   3   4   6
  测试眼   -0.9±1.3   -5.0±1.0   -5.9±0.7   -4.9±0.5   -5.0±0.8   -1.8±0.8
  对照眼   -0.5±0.7   -1.1±0.6   -1.6±0.8   -0.9±1.1   -0.6±1.0   1.3±0.9
通过测试上述实施例1-84中获得的各本发明化合物(除上文以相同方式提及的表16-32中描述的本发明化合物外)，可见所有化合物都表现与表16-32中显示的几乎相同的结果。
从表14-32显示的结果中，以下是显而易见的。也就是说，如表14和15所示，对照化合物A和B即使在相当高浓度的1％混悬液时也无任何明显的降低眼内压作用。
如表17-32所示，所有本发明的测试化合物都具有降低眼内压的作用。特别是，低于CGS-21680浓度的表19-32中显示的本发明化合物发挥与CGS-21680(已报道其具有使眼内压过低的作用)相同水平的降低眼内压作用(见表16)。此外，表20至32显示的本发明化合物不需增溶剂即高浓度(0.3％-1％)可溶，超过在所述测定试验中使用的浓度(0.01％-0.03％)，因此显示它们可用作眼用溶液。

Claims (13)

1.一种式(1)的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢原子、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、苯基羰基或低级烷氧基羰基；
R2是低级亚烷基；
R3是(1)氢原子和(2)低级烷基中的任何一项或以下基团(3)-(12)中的任何一项：
其中
R4是低级亚烷基，R5是氢原子或低级烷基，R6是低级亚烯基，R7是低级亚炔基，且R8是低级烷基；
Z1、Z2和Z3选自各自如下定义的(a1)-(a38)、(b1)-(b8)和(c1)-(c22)：
Z1：(a1)低级烷基，(a2)芳基-低级烷基，(a3)氨基芳基-低级烷基，(a4)芳基-低级链烯基，(a5)杂芳基-低级烷基，(a6)杂芳基-低级链烯基，(a7)杂芳基芳基-低级烷基，(a8)羟基-低级烷基，(a9)芳氧基-低级烷基，(a10)氨基-低级烷基，(a11)氨基羰基-低级烷基，(a12)低级烷基羰基，(a13)低级烷氧基-低级烷基羰基，(a14)氨基-低级烷基羰基，(a15)芳基羰基，(a16)芳基-低级烷基羰基，(a17)芳基-低级链烯基羰基，(a18)芳氧基-低级烷基羰基，(a19)杂芳基羰基，(a20)杂芳基-低级烷基羰基，(a21)杂芳基-低级链烯基羰基，(a22)杂芳基氧基-低级烷基羰基，(a23)杂芳基硫基-低级烷基羰基，(a24)杂芳基芳基羰基，(a25)芳硫基-低级烷基羰基，(a26)芳基羰基-低级烷基羰基，(a27)芳基氨基-低级烷基羰基，(a28)低级烷氧基羰基，(a29)低级烷基磺酰基，(a30)芳基磺酰基，(a31)杂芳基磺酰基，(a32)氢原子，(a33)具有饱和杂环的低级烷基，(a34)具有饱和杂环的羰基-低级烷基，(a35)具有饱和杂环的芳基-低级烷基，(a36)具有饱和杂环的羰基，(a37)具有饱和杂环的低级烷基羰基，或(a38)具有饱和杂环的芳基羰基；
作为基团的一部分包括在上述(a3)、(a10)、(a11)和(a14)中的氨基部分可任选被1或2个选自低级烷基、羰基和低级烷基羰基的取代基取代；
作为基团的一部分包括在上述(a2)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a30)和(a35)中的芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、芳基、芳氧基、亚甲二氧基、二卤代亚甲二氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基和氨基磺酰基；
作为基团的一部分包括在上述(a5)、(a19)-(a24)和(a31)中的杂芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、羟基-低级烷基、卤代-低级烷基、芳基、卤代芳基、低级烷基硫基、氨基羰基和羧基；且
作为基团的一部分包括在上述(a33)-(a38)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和含氮杂环基，或所述杂环基与1至2个苯环稠合，任选在环系统的氮原子上具有低级烷基或低级烷基羰基，或任选在环系统的碳原子上具有1或2个氧代基；
Z2：(b1)氢原子，(b2)低级烷氧基羰基，(b3)氨基-低级烷基羰基，(b4)低级链烯基羰基，(b5)具有饱和杂环的低级烷基羰基，(b6)具有饱和杂环的哌啶子基-低级烷基羰基，(b7)具有饱和杂环的羰基，或(b8)低级烷基磺酰基；
作为基团的一部分包括在上述(b3)中的氨基可任选被1或2个低级烷基取代；且
作为基团的一部分包括在上述(b5)-(b7)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和含氮杂环基，任选在环系统的氮原子上具有低级烷基；
Z3：(c1)羟基，(c2)低级烷氧基，(c3)氨基，(c4)氨基-低级烷基氨基，(c5)哌嗪子基，(c6)氨基-低级烷基哌嗪子基，(c7)氨基羰基-低级烷基哌嗪子基，(c8)1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c9)氨基-低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c10)哌啶子基，(c11)氨基哌啶子基，(c12)氨基-低级烷基氨基哌啶子基，(c13)氨基-低级烷基哌啶子基，(c14)吡咯烷-1-基，(c15)具有饱和杂环的氨基，(c16)具有饱和杂环的低级烷基氨基，(c17)具有饱和杂环的哌嗪子基，(c18)具有饱和杂环的低级烷基哌嗪子基，(c19)具有饱和杂环的羰基-低级烷基哌嗪子基，(c20)具有饱和杂环的低级烷基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c21)具有饱和杂环的哌啶子基，或(c22)具有饱和杂环的低级烷基吗啉代基团；
上述(c3)的氨基以及作为基团的一部分包括在上述(c4)、(c6)、(c7)、(c9)、(c11)、(c12)、(c13)、(c15)和(c16)中的氨基部分可任选被1或2个选自以下的取代基取代：低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、烷氧基芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和低级烷氧基羰基；
作为基团的一部分包括在上述(c11)中的氨基部分可任选被芳基-低级烷基羰基取代；
上述(c5)的哌嗪子基和上述(c8)的1，4-二氮杂庚烷-1-基在环系统的4-位上可被选自以下的任一取代基取代：低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、低级烷基芳基、羟基芳基、氰基芳基、卤代芳基、芳基-低级烷基、低级烷氧基芳基-低级烷基、卤代芳氧基-低级烷基、杂芳基、低级烷基杂芳基、卤代-低级烷基杂芳基、氰基杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷基羰基；而且
作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分可以是5-至7-元饱和的含氮杂环基，或所述杂环基与1至2个苯环稠合，在环系统的氮原子上任选具有选自以下的任一取代基：低级烷基、芳基、氰基芳基、低级烷基羰基、卤代-低级烷基芳基和芳基-低级烷基；而且
上述(c5)的哌嗪子基、上述(c10)的哌啶子基以及作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分，在环系统的碳原子上可被选自以下的任一取代基取代：羟基、氧代基、低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、氨基羰基和低级烷基氨基。
2.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是亚甲基，R3是氢原子或低级烷基。
3.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(3)或基团(6)。
4.根据权利要求3的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R4是低级亚烷基，且Z1是选自(a2)、(a14)、(a15)、(a28)、(a32)和(a37)中的任一取代基。
5.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(4)、基团(5)或基团(7)，其中Z1是低级烷氧基羰基或氢原子。
6.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(8)。
7.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)。
8.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或低级烷基羰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)、基团(10)或基团(11)，其中Z3是(c1)、(c2)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c10)、(c11)、(c15)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
9.根据权利要求1的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是乙酰基，R2是亚甲基，且R3是基团(9)，其中Z3是(c4)、(c5)、(c6)、(c10)、(c11)、(c16)、(c18)、(c21)或(c22)。
10.根据权利要求1-9中任一项的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下1)-19)：
1)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
2)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-甲基吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
3)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基甲基}吡啶-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
4)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，
5)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基}-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨乙基)丙酰胺，
6)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨乙基)-N-甲基丙酰胺，
7)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二甲基氨丙基)-N-甲基丙酰胺，
8)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-甲基-哌啶-1-基乙基)丙酰胺，
9)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-(2-二乙基氨乙基)丙酰胺，
10)3-{6-[4-(4-乙酰基氨基苯基)-6-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基硫基甲基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺，
11)N-(4-{6-氨基-2-[6-(3-[1，4′]联哌啶基-1′-基-3-氧代丙基)吡啶-2-基甲硫基]-5-氰基嘧啶-4-基}-苯基)乙酰胺，
12)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-氧代-3-(2-哌啶-1-基甲基吗啉-4-基)丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺，
13)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
14)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
15)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二异丙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
16)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
17)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，
18)N-{4-[6-氨基-5-氰基-2-(6-{3-[4-(2-二乙基氨乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-2-基甲硫基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，和
19)N-[4-(6-氨基-5-氰基-2-{6-[3-(4-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氧代丙基]吡啶-2-基甲硫基}-嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺。
11.一种腺苷A2a受体激动剂，它包含作为活性成分的权利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
12.一种降眼内压剂，它包含作为活性成分的权利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗高眼压或青光眼的药物，它包含作为活性成分的权利要求1-10中所述的任一4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
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