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CN1972924A - 新化合物 - Google Patents

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CN1972924A
CN1972924A CNA2005800210140A CN200580021014A CN1972924A CN 1972924 A CN1972924 A CN 1972924A CN A2005800210140 A CNA2005800210140 A CN A2005800210140A CN 200580021014 A CN200580021014 A CN 200580021014A CN 1972924 A CN1972924 A CN 1972924A
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Abstract

公开了式(I)的化合物和其可药用衍生物，其中R1为2－茚满基，R2为1－甲基丙基，R3选自2，6－二甲基－3－吡啶基或4，6－二甲基－3－吡啶基，R4代表甲基，R5代表氢或甲基，或者R4和R5与它们连接的氮原子代表吗啉代，也公开了它们的制备方法和包含它们的药物组合物，以及它们的医学用途，特别是它们作为催产素拮抗剂的用途。

Description

新化合物
本发明涉及对催产素受体具有有效的和选择性的拮抗剂作用的新的二酮哌嗪衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在药物中的应用。
激素催产素是有效的子宫收缩剂并用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间也显著增加＞100倍并且在分娩时(产期前和期间)达到高峰。
产期前生产/分娩(在24和37周之间)导致大约60％的胎儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该对预产期前分娩的预防或控制有用。
国际专利申请WO99/47549公开了作为果糖1，6-二磷酸酯(FBPase)抑制剂的包括3-苄基-2，5-二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。
国际专利申请WO03/053443公开了一类作为催产素受体选择性拮抗剂的显示特定活性有效水平的二酮哌嗪衍生物。式(A)代表本文描述的一类优选的化合物：
Figure A20058002101400061
这样的化合物包括下述那些：其中R1为2-茚满基，R2为C3-4烷基，R3为5或6元杂芳基，其经由环上的碳原子连接到分子的其它部分，R4代表基团NR5R6，其中R5和R6分别代表烷基，例如甲基，或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成3元至7元饱和杂环，其中该杂环可包含选自氧的另外的杂原子。
国际专利申请WO2005/000840公开了式(B)二酮哌嗪衍生物。
其中，R1为2-茚满基，R2为-甲基丙基，R3为2-甲基-1，3-唑基-4-基以及R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啉代(morpholino)。
我们已经发现一类新的显示出特别有益药代动力学特征的选择性催产素受体拮抗剂。
因此，本发明提供至少一个选自式(I)化合物的化学实体(entity)及其可药用衍生物：
其中，R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3选自2，6-二甲基-3-吡啶基或4，6-二甲基-3-吡啶基，R4代表甲基和R5代表氢或甲基，或者R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啉。
应当理解式(I)化合物具有在其不对称碳原子承载基(bearing groups)R1、R2和R3上描述的绝对立体化学，即，这些位置的立体化学总是为(R)。然而，也应当理解尽管这样的化合物基本上不包含在各R1、R2和R3位置上的(S)-差向异构体，但是每个差向异构体可以以少量存在，例如可存在1％或更少的(S)-差向异构体。
也应当理解，基团R2包含不对称碳原子，本发明包括其(R)-和(S)-差向异构体。
在本发明的一个实施方案中，R2为(1S)-1-甲基丙基。在本发明的另一个实施方案中，R2为(1R)-1-甲基丙基。
本发明的一个实施方案为在实施例1、2、3和6中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例1、2和3中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例3和6中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例3中特别描述其制备的化合物。本发明的另一个实施方案为在实施例1中特别描述其制备的化合物。
在一个方面，在本发明中有用的化学实体可以是选自下述的至少一个化学实体：
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
如本文使用的术语“可药用的”指适于药物学应用的化合物。适于在药学中应用的本发明化合物的盐和溶剂化物是其中抗衡离子或相关溶剂为可药用的那些。然而，具有非可药用抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也包括在本发明范围内，例如，在本发明其它化合物和它们的可药用盐和溶剂化物制备中使用的中间体。
如本文使用的术语“可药用衍生物”指本发明化合物的任意可药用盐、溶剂化物或前药，例如酯，当对接受者给药时，其能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢产物或其残基(residue)。本领域技术人员能够识别这样的衍生物，而不需要过度试验。然而，参照Burger’s Medicinal Chemistryand Drug Discovery，第5版，Vol 1：Principles and Practice的教导进行，将其以教导这样衍生物的程度引入本文作为参考。在一方面，可药用衍生物为盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一方面，可药用衍生物为盐、溶剂化物和酯。在进一步的方面，可药用衍生物为盐和溶剂化物。在另一方面，可药用衍生物为生理学可接受的盐。
本发明化合物的适宜生理学可接受的盐包括与生理学可接受的无机酸或有机酸形成的酸加成盐。这样的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸和马来酸。
本发明也涉及式(I)化合物的溶剂化物，例如水合物或与可药用溶剂的溶剂化物，所述溶剂包括，但不限于醇类例如乙醇、异丙醇，丙酮，醚，酯，例如乙酸乙酯。
本发明的化合物也可与其它治疗剂组合使用。因此，在另一个方面，本发明提供包含本发明的化合物或其可药用衍生物与其他治疗剂的组合。
当本发明的化合物或其可药用衍生物与第二种抗相同疾病的活性治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可与当每种化合物单独使用时不同。本领域技术人员易于理解适宜剂量。应当理解，本发明化合物用于治疗的需要量可根据接受治疗病症的性质和患者年龄和状态而改变，并最终由护理医师或兽医慎重考虑。本发明的化合物可与抗分挽剂或预防性药物组合使用。这些包括，但不限于β-激动剂，例如特布他林或利托君，钙通道阻滞剂例如硝苯地平(nifedepine)，非甾体抗炎药例如吲哚美辛，镁盐例如硫酸镁，其它催产素拮抗剂例如阿托西班，和黄体酮激动剂及制剂。此外，本发明的化合物可与下述物质组合使用：antenatal steroids，包括倍他米松和地塞米松，前体维生素(prenatal vitamins)，尤其是叶酸补充剂(folate supplement)，抗生素，包括但不限于氨比西林、阿莫西林/克拉维酸盐、甲硝唑、克林霉素和抗焦虑剂。
上述组合可以按方便使用的药物制剂形式存在，因而，包括上述定义的组合物与可药用载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一个方面。这样的组合的各个成份可以按任何常规途径顺次或同时以分开的或组合的药物制剂给药。
当顺次给药时，本发明的化合物或第二种治疗剂可首先给药。当同时给药时，该组合可以以相同或不同的药物组合物给药。
当在相同制剂中组合时，应当理解这两种化合物必须是稳定的，且彼此和制剂的其它组分是可相容的。当分别制剂时，它们可以以任意方便的制剂提供，方便地以如本领域对这种化合物已知的方式提供。
式(I)化合物对大鼠和人子宫上的催产素受体有高亲和力，这可使用常规方法确定。例如，对大鼠子宫上催产素受体的亲和力可通过Pettibone等人在Drug Development Research 30.129-142(1993)中的方法确定。本发明化合物也显示出对CHO细胞的人重组体催产素受体的高亲和力，这可使用Wyatt等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001(11)p1301-1305中描述的方法方便地证实。
本发明的化合物显示出有利的药动学特征，包括良好的生物利用度和良好的水溶性。在一个方面，本发明的化合物显示出良好的效能和低固有清除率。在另一方面，本发明的化合物显示出低固有清除率。
因此，本发明的化合物在治疗或预防通过催产素作用介导的疾病和/或病症中是有用的。这种疾病和/或病症的实例包括预预产期前分娩、痛经、子宫内膜异位和良性前列腺增生症。
所述化合物也可用于推迟在择期的剖宫产术或转移患者至三级护理中心之前的分娩、治疗性功能障碍(男性和女性)特别是早泄，肥胖症，进食障碍疾患，充血性心力衰竭，动脉压过高，肝硬化，肾炎或高眼压，强迫观念与行为疾病和神经精神病(neuropsychiatric disorders)。本发明的化合物也可用于提高哺乳动物例如农场牲畜的生育率。
因此，本发明提供用于治疗用途尤其是用于人和兽医治疗的选自式(I)化合物和/或其可药用衍生物的至少一个化学实体，特别地作为拮抗催产素受体上催产素效果的药物使用。
本发明也提供选自式(I)化合物和/或其可药用衍生物的至少一个化学实体在制备用于拮抗催产素受体上催产素效果的药物中的用途。
根据另一个方面，本发明也提供拮抗催产素受体上催产素效果的方法，包括给药需要的患者拮抗量的至少一种选自式(I)化合物和/或其可药用衍生物的化学实体。
本领域技术人员应当理解，本文中涉及的治疗延伸到对确诊疾病或症状的预防及治疗。
应当进一步理解的是，本发明化合物用于治疗的需要量可根据接受治疗病症的性质、给药途径和患者的年龄和状态而改变，并最终由护理医师慎重考虑。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量将一般在每天2至1000mg范围内，取决于给药途径。
因此，对于肠胃外给药而言，每日剂量将典型地为每天2至50mg，优选5至25mg。对于口服给药而言，每日剂量将典型地为每天10至1000mg，例如每天50至500mg。
预期剂量可方便地存在于单剂量中或作为每隔适当间隔给药的分剂量中，例如每天2、3、4或更多个分剂量。
虽然本发明的化合物在治疗用途中可能作为原料化学药而被使用，但是优选使活性成份作为药物制剂存在。
因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含式(I)化合物和/或其可药用衍生物与一种或多种其可药用载体，及任选地，其它治疗和/或预防成分。该载体在与制剂的其它成份相容及对其接受者无害这一意义上必须是“可接受的”。
本发明的组合物包括那些尤其制备为口服、含服、肠胃外、吸入或吹入、植入、阴道或直肠给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂例如，粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、微晶纤维素，玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠，或湿润剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域众所周知的方法包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性混悬剂、溶液乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或作为使用前与水或其它适宜载体配制的干燥产品而存在。这种液体制剂可包含常规添加剂例如助悬剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；增溶剂例如表面活性剂如聚山梨醇酯或其它试剂例如环糊精；及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或抗坏血酸。该组合物也可制成栓剂，例如包含常规栓剂基质例如可可豆脂或其它甘油酯。
用于口腔给药的组合物可为用常规方法制备的片剂或锭剂(lozenges)的形式。
根据本发明的组合物可被制成用于肠胃外的注射或连续输注给药形式。注射制剂可以在安瓿中单剂量形式存在，或与附加防腐剂在多剂量容器中存在。该组合物可为例如在油或水性载体中的悬浮液、溶液、或乳剂的形式，并可含有配方试剂例如混悬、稳定和/或分散剂。另外，活性成份可以为在使用前与适合的载体，例如无菌、无热源的水组合的粉末形式。
根据本发明的组合物可包含0.1-99％的活性成分，片剂和胶囊方便地为1-50％，液体制剂为3-50％。
本发明化合物的有利药动学特征易于使用用于测定生物活性化合物药动学特征的常规方法来确定。
本发明的化合物和其可药用衍生物可通过下文描述的方法制备，所述方法构成了本发明的另一方面。在下述说明中，除非另有说明，所述基团为如本发明化合物上述的定义。
式(I)化合物可通过在用于从羧酸或其活性衍生物和胺制备酰胺的标准条件下，羧酸(II)或其活性衍生物与胺HNR4R5反应，
其中，在羧酸(II)中，R1、R2和R3具有式(I)中定义的含义，且R3处的手性为R或S或其混合物，在胺HNR4R5中，R4和R5具有式(I)中定义的含义。
应当理解，从上述反应得到的式(I)化合物的非对映体混合物可使用本领域众所周知的标准拆分技术分离，例如柱层析。
因此，式(I)的酰胺可通过下述方法制备：在非质子溶剂例如二氯甲烷中，任选地在存在叔胺例如三乙胺下，将式(II)的羧酸用活化剂例如BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、BOP-Cl(二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride))、草酰氯或1，1’-羰基二咪唑处理，然后使形成的反应产物，即有活性的式(II)化合物的衍生物与胺HNR4R5反应。
另外，式(I)的酰胺可通过在非质子溶剂例如四氢呋喃中，使羧酸(II)衍生的混合酸酐与胺HNR4R5反应制备，其中R1、R2和R3具有式(I)中定义的含义。方便地，所述反应在低温下进行，例如25℃至-90℃，方便地在约-78℃。
混合的酸酐可方便地通过在非质子溶剂例如乙酸乙酯中，在存在叔有机碱例如三烷基胺如三乙胺下，并在低温例如25℃至-90℃，方便地在约-78℃下，使式(II)的羧酸与适宜的酰基氯例如新戊酰氯反应制备。
式(I)化合物也可通过下述方法制备：在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，使其中R1、R2和R3具有在式(I)中定义的含义，R6为2-羟基苯基的式(III)化合物与1，1’-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑反应，然后如此形成的产物与胺HNR4R5反应。
式(II)化合物可以由其中R6为2-羟基苯基的式(III)化合物与1，1’-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑在适宜的溶剂比如二氯甲烷中反应，然后如此形成的产物与含水丙酮反应而制备。
其中R6为2-羟基苯基的式(III)化合物可通过使用氢气和钯催化剂，由其中R6为2-苄氧基苯基的相应的式(III)化合物氢解制备。
另外，其中R6为2-羟基苯基的式(III)化合物可通过在存在活性炭上的钯催化剂和乙酸下，由其中R1、R2和R3具有式(I)中定义的含义、R6为2-苄氧基苯基、R7为苄氧羰基和R8为C1-6烷基的式(IV)化合物与氢反应制备。
该反应可方便地在溶剂比如乙醇、三氟乙醇或其混合物中进行。
式(IV)化合物可通过下述方法制备：在存在三乙胺下，且在溶剂例如三氟乙醇中，使氨基酯盐酸化物(V)与醛R3CHO(VI)反应，
其中R1具有式(I)中定义的含义，R8为C1-6烷基；然后，在溶剂例如三氟乙醇中，得到的产物与式(VII)化合物和异氰化物CNR6(VIII)反应，
Figure A20058002101400141
其中R1具有式(I)中定义的含义，R7为叔-丁氧羰基或苄氧羰基，在CNR6中，R6为2-苄氧苯基。
其中R6为2-苄氧苯基的式(III)化合物可按下述方法制备：在二烷中，式(IV)化合物，其中R1、R2和R3具有式(I)中定义的含义，R6为2-苄氧基苯基和R7为叔丁氧羰基，与盐酸反应，然后在溶剂例如二氯甲烷中，与三乙胺反应。
其中R7为叔-丁氧羰基的式(IV)化合物可通过上述路径使用其中R7为叔-丁氧羰基的式(VII)化合物来制备。
R2取代基为1-甲基丙基，并且其中R2为1-甲基丙基的具有(S)或(R)构型的式(I)化合物可以通过以其中R2基具有需要的(S)或(R)构型的氨基酯盐酸化物(V)开始制备。
氨基酯盐酸化物(V)，其中R1具有式(I)中定义的含义，R8为C1-6烷基，可通过Schmidt，U；Kroner，M；Griesser，H.Synthesis(1989)，(11)，832-5中的方法，由相应的市售氨基酸D-别异亮氨酸或D-异亮氨酸制备。
其中R3具有式(I)中定义的醛R3CHO(VI)为市售获得，或可通过文献方法制备(Comins，Daniel L.；Weglarz，Michael A.；J.Org.Chem.；53；19；1988；4437-4442)。
其中R1具有式(I)中定义的含义，R7为叔丁氧羰基的氨基酸衍生物(VII)为市售获得；其中R1具有式(I)中定义的含义，R7为苄氧羰基的氨基酸衍生物(VII)可在溶剂例如二烷的水溶液中通过用N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺和三乙胺处理相应的市售氨基酸(R)-R1CH(NH2)CO2H(IX)制备，其中R1具有式(I)中定义的含义。
异氰化物CNR6(VIII)可根据文献方法制备(Obrecht，Roland；Herrmann，Rudolf；Ugi，Ivar，Synthesis，1985，4，400-402)。
式(I)化合物的酸加成盐可通过常规方法制备，例如通过化合物在适宜溶剂例如二氯甲烷或丙酮中与适宜无机或有机酸的适宜溶液反应制备。
下述实施例用于阐述本发明的实施方案，而不对其构成限制。
试验
命名法
所有的中间体和实施例使用ISISDraw中的ACD Name Pro6.02来命名。
缩写
CV：柱体积。一种柱体积定义为填充柱中吸着剂占有的体积。这可由使用的特定吸着剂的质量和密度来近似计算(1CV＝质量除以密度)。
一般性纯化和分析方法
分析HPLC是在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上进行的，用0.1％HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)，和0.05％HCO2H和5％水的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用洗脱梯度1，0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟0％-100％B，4.2-5.3分钟100％B，5.3-5.5分钟0％B或者洗脱梯度2，0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟0％-100％B，4.2-4.6分钟100％B，4.6-4.8分钟0％B，流速为3ml/分钟。保留时间(Rt)为按分钟计。用Waters ZQ 2000质谱仪记录质谱(MS)，采用电喷雾正[ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子离子]或电喷雾负[ES-ve，得到(M-H)-分子离子]模式。用四甲基硅烷作为外标，使用Bruker DPX 400MHz波谱仪记录1H NMR波谱。
使用二氧化硅柱(cartridges)进行纯化指使用Presearch提供的有Redisep柱的CombiflashCompanionTM进行的色谱。疏水玻璃料(frit)是指由Whatman出售的过滤管。SPE(固相萃取)是指使用International SorbentTechnology Ltd出售的柱。TLC(薄层色谱)指使用Merck出售的涂敷有硅胶60 F254的TLC板。
中间体1
Figure A20058002101400151
甲基N-[(2R)-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)乙 酰基]-N-[1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-氧代-2-({2-[(苯甲基)氧基]苯基}氨基)乙 基]-D-别异亮氨酸酯
用三乙胺(2.24mL，16.1mmol)处理2，6-二甲基吡啶-3-甲醛(AuroraFeinchemie GmbH)(2.00g，16.1mmol)和(D)-别异亮氨酸甲酯盐酸化物(2.93g，16.1mmol)在甲醇(50mL)和2，2，2-三氟乙醇(50mL)中的溶液，室温和通入氮气下搅拌混合物20小时。
加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸(5.24g，16.1mmol)和2-苄氧基苯基异腈(3.37g，16.1mmol)，室温在通入氮气下搅拌混合物4天。减压下浓缩混合物，然后将其分配于乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)加饱和的碳酸氢钠水溶液(6mL)中。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水相，用半饱和的碳酸氢钠水溶液、氯化铵和氯化钠水溶液(各100mL)连续洗涤合并的有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发得到粗产物(12.01g)。这可在Redisep二氧化硅柱(330g)上纯化，用20-50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到7.46g成对非对映体的标题化合物。
HPLC Rt＝3.88和3.96分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝797
中间体2
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌 嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺
将粗甲基N-[(2R)-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-N-[1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-氧代-2-({2-[(苯甲基)氧基]苯基}氨基)乙基]-D-别异亮氨酸酯(中间体1)(7.46g)溶于乙醇(150mL)和乙酸(10mL)中，在1个H2大气压下，通过10％钯碳(Degussa型)(1.8g，用水1∶1 w∶w润湿)氢化混合物18小时。减压蒸发反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯和加入饱和的碳酸氢钠直到水相为碱性(pH8)的水中。用乙酸乙酯萃取水相，合并的有机萃取物先用3∶1的饱和的碳酸氢钠水溶液：水(100mL)洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。在Redisep二氧化硅柱(120g)上纯化粗产物，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到成对非对映体的标题化合物(2.94g)。
HPLC Rt＝2.75和2.81分钟(梯度2)；m/z[M+H]+＝541
中间体3
Figure A20058002101400171
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1- 哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-{2-[(苯甲基)氧基]-苯基}乙酰胺
将4，6-二甲基-3-吡啶甲醛1(2.52g)和甲基D-别异亮氨酸酯盐酸化物(3.4g)溶于2，2，2-三氟乙醇(50ml)中。向其中加入三乙胺(2.61ml)，静置反应混合物18小时。将(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基}氨基)乙酸(5.44g)和2-[(苯甲基)氧基]苯基异氰化物(4.18g)与甲醇(10ml)加入到反应混合物中，室温搅拌溶液3天。真空除去溶剂，用二氯甲烷和水分离残余物。有机相通过疏水玻璃料，并真空蒸发。将残余物溶于4N氯化氢的二烷溶液中(50ml)，静置反应混合物4小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(200ml)中。向其中加入三乙胺(20ml)，静置反应混合物20小时。用二氯甲烷和水分离反应混合物。有机相通过疏水玻璃料，并真空蒸发。残余物应用到4×90g Biotage柱，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1，1∶2 v/v)和乙酸乙酯洗脱。合并需要的级分，真空蒸发，得到2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-{2-[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺(5.55g，47％)，呈褐色泡沫状。
HPLC Rt＝3.43，3.45分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝631
参考文献：
1.Comins，Daniel L.；Weglarz，Michael A.；J.Org.Chem.；53；19；1988；4437-4442.
中间体4
Figure A20058002101400181
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1- 哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺
将2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-{2-[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺(中间体3)(3.30g)溶于乙醇(75ml)中，通过活性炭上的钯(润湿10％Pd，0.50g)氢化20小时。过滤除去催化剂，用二氯甲烷洗涤。真空蒸发合并的滤出液和洗出液。残余物应用90g Biotage柱，用乙酸乙酯洗脱。合并需要的级分，真空蒸发，得到2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(2.43g，87％)，呈浅黄色固体。
HPLC Rt＝2.86分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝541.
中间体5
{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌 嗪基}(2，6-二甲基-3-吡啶基)乙酸盐酸化物
Figure A20058002101400182
将2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(24.25g，45mmol)(中间体2)和1，1′-羰基二咪唑(11.7g，72mmol)溶于无水二氯甲烷(200ml)中，氮气下静置20小时。真空除去溶剂，将残余物溶于丙酮(200ml)和2N盐酸(20ml)中。搅拌20小时后，真空除去溶剂，将残余物溶于甲醇(50ml)中。该溶液应用到氨丙基柱(2×70g)，先用甲醇洗脱(250ml)，然后用10％乙酸的甲醇溶液(250ml)洗脱。合并需要的级分，真空蒸发。用2N盐酸处理残余物，真空蒸发得到的溶液，得到 标题化合物{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2，6-二甲基-3-吡啶基)乙酸盐酸化物，呈褐色固体(12.21g，56％)。
HPLC Rt＝2.48分钟(梯度2)；m/z [M+H]+450。
中间体6
(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸
将(2R)-氨基(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(1.91g，10mmol)悬浮于二烷(10ml)和水(10ml)中。向其中加入三乙胺(1.7ml)和N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(2.54g)，室温快速搅拌反应混合物2天。将反应混合物倾入水(50ml)中，用氯仿(100ml)萃取。用1N盐酸(50ml)和水(50ml)洗涤有机相。经过硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到 标题化合物(3.06g，94％)：1H NMR (CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，7.21-7.11(m，4H)，5.28(d，1H，J＝8.6hZ)，5.11(s，2H)，4.57(m，1H)，3.14-2.79(m，5H)；LCMS m/z 326(MH+)，Rt3.35分钟(梯度2)
实施例1
Figure A20058002101400192
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代 -1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺
在N2下，室温搅拌2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(中间体2)(0.400g，0.74mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.192g，1.18mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液7小时。用2M甲胺的四氢呋喃溶液(1.849mL，3.70mmol)处理混合物，室温静置过夜。N2下吹出溶剂，在Redisep二氧化硅柱(35g)上纯化残余物，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，接着用KromasilKR100-10-C18反相柱纯化，用包含0.1％甲酸的乙腈水溶液(20-45％MeCN)洗脱。从1，4-二烷中冷冻干燥后，得到呈白色冷冻干燥物(30％)的标题化合物。
HPLC Rt＝2.44分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝463
1H NMR(CDCl3)δ 7.63(d，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.05(d，1H)，6.79(d，1H)，5.96(q，1H)，5.35(s，1H)，4.07(dd，1H)，3.88(d，1H)，3.19-2.88(m，4H)，2.85(d，3H)，2.81-2.73(m，1H)，2.56(s，3H)，2.55(s，3H)，1.82-1.67(m，2H)，1.20-1.08(m，1H)，0.99(d，3H)，0.90(t，3H)。
类似地，由中间体2和二甲胺(2.0M的四氢呋喃溶液)制备：
实施例2
(2R)-2-{3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代 -1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺
从1，4-二烷中冷冻干燥后，呈白色冷冻干燥物(33％)
HPLC Rt＝2.69分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝477
1H NMR(CDCl3)δ 7.49(d，1H)，7.27-7.15(m，4H)，7.08(d，1H)，6.66(s，1H)，6.30(d，1H)，4.10(dd，1H)，4.05(d，1H)，3.22-3.08(m，3H)，2.99-2.84(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.63(s，3H)，2.58(s，3H)，1.65-1.53(m，1H)，0.97-0.78(m，2H)，0.71(t，3H)，0.46(d，3H)。
类似地，由中间体2和吗啉(3.7mmol)制备：
实施例3(方法A)
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4- 吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮
从1，4-二烷中冷冻干燥后，呈白色冷冻干燥物(88mg，23％)
HPLC Rt＝2.70分钟(梯度2)；m/z[M+H]+＝519
1H NMR(CDCL3)δ 7.49(d，1H)，7.27-7.15(m，4H)，7.10(d，1H)，6.68(s，1H)，6.40(d，1H)，4.10(dd，1H)，4.01(d，1H)，3.74-3.52(m，5H)，3.28-3.07(m，5H)，2.97-2.84(m，2H)，2.79-2.71(m，1H)，2.62(s，3H)，2.59(s，3H)，1.65-1.53(m，1H)，0.98-0.80(m，2H)，0.70(t，3H)，0.45(d，3H)。
实施例3(方法B)
Figure A20058002101400212
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4- 吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮
用1，1-羰基二咪唑(2.6g，16mmol)处理{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}(2，6-二甲基-3-吡啶基)乙酸盐酸化物(5.0g，10.3mmol)(中间体5)的无水二氯甲烷(50ml)混悬液，氮气下搅拌反应混合物18小时。加入吗啉(4.8ml，55mmol)，氮气下静置得到的溶液18小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯和水分离残余物。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。将其应用碱性氧化铝柱(240g)，使用0-7.5％甲醇的二乙醚溶液(9CV)、7.5-10％甲醇的二乙醚溶液(1CV)和10％甲醇的二乙醚溶液(1CV)梯度洗脱。合并需要的级分，真空蒸发，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮，呈白色固体(2.4g，45％)。
HPLC Rt＝2.72分钟(梯度2)；m/z[M+H]+＝519
实施例4
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代 -1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺
将2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(中间体4)(0.700g)和1，1’-羰基二咪唑(0.324g)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，静置20小时。给一半的该溶液(10ml)中加入2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(5ml)，静置该反应混合物3天。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液分离反应混合物。有机相通过疏水玻璃料，真空蒸发。残余物应用至二氧化硅柱(10g)，先用乙酸乙酯洗脱，再用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。真空蒸发需要的级分，用MassDirected AutoPrep进一步纯化残余物。得到(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺(0.10g，32％)，呈白色泡沫状。
HPLC Rt＝2.82分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝477
1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.26-7.15(m，4H)，7.08(s，1H)，6.71(s，1H)，6.16(d，1H)，4.17(d，1H)，4.10(dd，1H)，3.22-3.06(m，3H)，2.98(s，3H)，2.91(m，1H)，2.74(dd，1H)，2.67(s，3H)，2.57(s，3H)，2.39(s，3H)，1.56(m，1H)，0.93(m，1H)，0.85(m，1H)，0.68(t，3H)，0.45(d，3H)。
类似地，由中间体4和甲胺制备：
实施例5
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代 -1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺
HPLC Rt＝2.60分钟(梯度1)；m/z[M+H]+＝463
1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s，1H)，7.25-7.14(m，4H)，7.04(s，1H)，6.72(d，1H)，6.07(q，1H)，5.45(s，1H)，4.07(dd，1H)，3.90(d，1H)，3.17-3.04(m，3H)，2.92(m，1H)，2.86(d，3H)，2.76(dd，1H)，2.53(s，3H)，2.33(s，3H)，1.70(m，2H)，1.12(m，1H)，0.94(d，3H)，0.87(t，3H)。
类似地，由中间体4和吗啉制备：
实施例6
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4- 吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮
HPLC Rt＝2.94分钟(梯度2)；m/z[M+H]+＝519
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.09(s，1H)，6.71(s，1H)，6.21(d，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.73-3.47(m，5H)，3.23-3.05(m，5H)，2.95-2.83(m，2H)，2.74(dd，1H)，2.58(s，3H)，2.38(s，3H)，1.56(m，1H)，0.94(m，1H)，0.86(m，1H)，0.68(t，3H)，0.44(d，3H)。
生物活性
在下文描述的所有试验中测试本发明的实施例1-6。每个化合物的结果显示在下文表1中。表1也包括用于比较的化合物X。
试验1
使用FLIPR测定对人催产素-1受体的拮抗剂亲和力
细胞培养
将粘着性(Adherent)中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，其稳定地表达重组体人催产素-1(hOT)受体，保存在DMEM：F12培养基(Sigma，cat no D6421)中培养，再加入10％热灭活的胎小牛血清(Gibco/Invitrogen，cat.no.01000-147)、2mML-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen，cat.no.25030-024)和0.2mg/ml G418(Gibco/Invitrogen，cat no.10131-027)。在37℃下，在95％∶5％空气∶CO2中单层培养细胞，使用TrypLETM Express(Gibco/Invitrogen，cat no.12604-013)每3-4天传代。
使用FLIPRTM测定[Ca2+]i
在如上述培养基中以每孔10,000细胞的密度将CHO-hOT细胞接种于黑壁净底(black walled clear-base)384-孔板(Nunc)，保存过夜(95％∶5％空气∶CO2，在37℃)。除去培养基后，在37℃，在包含丙磺舒(probenacid)(0.7mg/ml)、细胞质钙指示剂、Fluo-4(4uM；Teflabs，USA)和淬灭剂亮黑(Brilliant Black)(250uM；Molecular Devices，UK)的Tyrode′s培养基(NaCl，145mM；KCl，2.5mM；HEPES，10mM；葡萄糖，10mM；MgCl2，1.2mM；CaCl2，1.5mM)中培养细胞1小时。在37℃下，用单独的缓冲液或包含OT拮抗剂的缓冲液再培养细胞30分钟，然后在加入次最大量浓度催产素(EC80)之前或之后放置入FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中来检测细胞的荧光(λex＝488nm，λEM＝540nm)。
数据分析
使用Activity Base Version 5.0.10分析采用FLIPR的功能性反应。
试验2
催产素结合试验
制备
由表达人重组体催产素受体的CHO细胞制备膜。在-70℃以等分试样冷冻该膜制品直到使用时。
结合试验方案
在没有(全部结合)或有(非特异性结合)1uM未标记的催产素和增加浓度的实施例1至6中的化合物或比较化合物下，在200ul包含～2.4nM的[3H]-催产素的试验缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白，pH7.5)中培养膜(～50ug)。室温进行培养60分钟。用3ml冰冷的缓冲液终止反应，通过Whatman GF/C滤纸过滤，滤纸在0.3％聚氮丙啶中预浸。用3ml缓冲液洗涤滤器(filter)4次，使用Brandel细胞收集器收集。滤器在3ml ReadySafe闪烁液(Beckman)中计数过滤物。
特异性结合占总结合的约90％。
数据分析
使用非线性回归分析(GraphPad)从竞争性结合试验确定IC50值，使用Cheng和Prusoff，1974方法转化为Ki。数据表示平均值。
Assay 3
微粒体中体外固有清除率的测定
用于培养的NADP再生缓冲液为在试验当天新制备的。在每1mL 2％的碳酸氢钠中，其包含7.8mg葡糖-6-磷酸盐(一钠盐)、1.7mg NADP和6单位的葡糖-6-磷酸脱氢酶。在pH7.4的磷酸缓冲液中制备微粒体(人，女性；短尾猴，雌性；狗，雌性；大鼠，雌性)，其包含0.625mg蛋白/mL。
除非另有说明，用Tecan Genesis 150/8 RSP进行所有的后续步骤。1.25mM的所述化合物储备溶液为在乙腈/水(1∶1)中制备的。将25μl的1.25mM储备溶液加入到600μl的乙腈/水(1∶1)中，得到50μM溶液。对于每个种类而言，将50μM溶液(10μL)加入到微量培养板(Porvair，96深孔，正方形)上的微粒体(790μL)中。
将400μL包含所述化合物的微粒体溶液转移到微量培养板(Porvair，96深孔，圆形)上，在37℃预加温5分钟，然后开始培养。通过给预加温的微粒体中加入100μL的NADP再生体系开始所有的培养。在37℃，在Techne加热器(heating block)中培养混合物。0、3、6、12和30分钟培养后，采集20μL等分试样，加入到100μL包含内标的乙腈中。
为了确定代谢速率，以0.5uM的化合物浓度和0.5mg/mL的蛋白质浓度进行培养。培养液中溶剂的浓度为0.5％。
通过LC/MS/MS确定试验化合物的浓度；结果以分析物：内标峰面积比表示。
通过使用Excel对浓度-时间曲线拟合单指数式衰减来计算清除率，使用下式计算固有清除率：
Figure A20058002101400261
结果
在上述试验中测试本发明的实施例1至6以及比较化合物X＝(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(在WO03/053443中的实施例209)。
当在试验1和2中试验时，比较化合物X显示出与本发明化合物1至6类似的效能，事实上，这些化合物的每个都显示出8.1至9.2的fpKi’s(试验1)，和8.8至10.5的pKi’s(试验2)。
然而，当与比较化合物X比较时，在微粒体中体外固有清除率(试验3)方面，本发明的化合物表现出令人惊奇的改善。
表1
  试验3     微粒体Cl(ml/min/g)
    鼠     狗 短尾猴     人
 比较化合物X     +     + ++++     ++
 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6     ++++，+++     ++++，+++ +++，+++++++++，+++++++++++     ++，++++，+++
表1的注释
+对应于1-8ml/min/mg
++对应于9-15ml/min/mg
+++对应于16-20ml/min/mg
++++对应于21-30ml/min/mg
+++++对应于＞31ml/min/mg

Claims (15)

1.至少一个化学实体，选自式(I)化合物和其可药用衍生物：
Figure A2005800210140002C1
其中R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3选自2，6-二甲基-3-吡啶基或4，6-二甲基-3-吡啶基，R4代表甲基和R5代表氢或甲基，或者R4和R5与它们连接的氮原子代表吗啉代。
2.至少一个化学实体，选自式(I)化合物的盐和溶剂化物：
Figure A2005800210140002C2
其中R1为2-茚满基，R2为1-甲基丙基，R3选自2，6-二甲基-3-吡啶基或4，6-二甲基-3-吡啶基，R4代表甲基和R5代表氢或甲基，或者R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啉代。
3.根据权利要求1的至少一个化学实体，其中R2为(1S)-1-甲基丙基。
4.根据权利要求1或3的至少一个化学实体，选自：
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
5.根据权利要求1、3和4中任一项的至少一个化学实体，选自：
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
6.根据权利要求1、3和4中任一项的至少一个化学实体，选自：
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基乙酰胺；
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
7.根据权利要求1、3和4中任一项的至少一个化学实体，选自：
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
8.根据权利要求1、3和4中任一项的至少一个化学实体，选自：
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-哌嗪二酮；
及其可药用衍生物。
9.包含根据权利要求1和3-8中任一项的至少一个化学实体和一种或多种可药用载体的药物组合物。
10.用于治疗的根据权利要求1和3-8中任一项的至少一个化学实体。
11.根据权利要求1和3-8中任一项的至少一个化学实体在制备拮抗催产素对催产素受体效应的药物中的用途。
12.根据权利要求1和3-8中任一项的至少一个化学实体在制备治疗一种或多种选自下述疾病或病症的药物中的用途：预产期前分娩、痛经、子宫内膜异位和良性前列腺增生症。
13.治疗或预防通过催产素作用介导的疾病或病症的方法，其包含给药需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1和3-8中任一项的至少一个化学实体。
14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病或病症选自预产期前分娩、痛经、子宫内膜异位和良性前列腺增生症。
15.制备在权利要求1中要求保护的式(I)化合物的方法，包含：
(a)在用于从羧酸或其活性衍生物和胺制备酰胺的标准条件下，使式(II)化合物或其活性衍生物
与胺HNR4R5反应，其中R4和R5具有在权利要求1中定义的含义，在式(II)化合物中R1、R2和R3具有权利要求1中定义的含义，R3处的手性为R或S或其混合物；或
(b)在适宜的溶剂中，式(III)化合物
与1，1′-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑反应，其中，R1、R2和R3具有权利要求1中定义的含义，R6为2-羟基苯基，随后，如此形成的产物与胺HNR4R5反应，其中R4和R5具有在权利要求1中定义的含义。
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