CN1964735A - 环孢菌素用于治疗脑局部缺血以及脑和脊髓损伤的用途 - Google Patents
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Abstract
非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素，特别是[MeIle] 4－环孢素A用作神经保护剂的用途，例如用于脑局部缺血或创伤性脑或脊髓损伤的预防或治疗中。
Description
本发明涉及环孢菌素的新用途，并且特别涉及非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素的药物用途。
在欧洲专利号0484281 B(EP’281)中描述了非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素及其在治疗和预防AIDS和AIDS相关疾病中的用途，此专利包括环孢菌素类化合物的总体描述、它们的命名和作用方式。EP’281的公开，特别是上述谈及的总体描述和下文引用的说明书的其他部分，在本申请的教导中引用作为参考。
令人惊讶的，已经发现结合亲环蛋白但是非免疫抑制性的环孢菌素可用作神经保护剂，例如在局部缺血的脑损伤、创伤性脑和脊髓损伤以及中风中。
在Quesniaux，Eur J Immunol，第17卷，第1359-1365页(1987)中所描述的竞争性ELISA测试中，如果一种环孢菌素与环孢素A(ciclosporin；也称为环孢菌素A)一样至少1/5结合到人重组亲环蛋白上，就认为这种环孢菌素结合到亲环蛋白上。在此测试中，在亲环蛋白与包被有BSA的环孢素A温育期间加入要测试的环孢菌素并且计算在没有竞争者存在时能引起对照反应50％抑制所需的浓度(IC50)。结果表示为结合比(BR)，它是测试化合物的IC50与在用环孢素A代替所测试的环孢菌素的类似测试中的IC50的比值的以10为底的log值(log10)。因此BR1.0表示测试化合物结合亲环蛋白(的能力)比环孢素A减少了10倍，并且负值代表结合强于环孢素A的结合。
作为神经保护剂起作用的环孢菌素具有的BR低于0.7，(因为log105＝0.7左右)，优选的等于或低于0。
如果在混合淋巴细胞反应(MLR)中一种环孢菌素具有的活性不大于环孢素A活性的5％，优选的不大于2％，那么认为这种环孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo，Immunological Methods，Lefkovits和Peris，编著，Academic Press，NY，第227-239页(1979)描述了MLR。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周)的脾细胞(0.5×106个)与经照射的(2000 rads)或丝裂霉素C处理的来自CBA小鼠(雌性，8-10周)的0.5×106个脾细胞共培育5天。该经照射的同种异体细胞引起Balb/c脾细胞的增殖反应，此增殖反应通过掺入到DNA中的标记的前体测量。由于刺激细胞被照射(或丝裂霉素C-处理)过，它们不会对Balb/c细胞产生增殖反应但是保留了它们的抗原性。对比在MLR中得到的测试化合物的IC50和在平行实验中得到的环孢素A的IC50。
已经发现判断为在上述MLR中非免疫抑制性的化合物通常在IL-2报告基因检测中是无活性的，并且因此可以使用IL-2报告基因检测，例如作为初次筛选，用于选择用在本发明中的非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素化合物。
非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素化合物在下文中称为“活性化合物”，所述化合物作为神经保护剂发挥作用，例如，在局部缺血的或创伤性脑或脊髓损伤或中风结果中作为神经细胞死亡抑制剂。
因此活性化合物可用于牵涉到脑缺氧、缺氧和/或局部缺血的成分的任何临床病症的治疗，例如对灰质和白质的局部缺血损伤、中风、再灌注损伤、蛛网膜下出血、脑和脊髓损伤/创伤、高颅内压、多发性脑梗塞痴呆或血管性痴呆以及与脑缺氧、缺氧和/或局部缺血潜在相关的任何外科手术，如心脏搭桥术、或对脑外血管的手术。
已经发现很多活性化合物特定的在4和/或5位上具有与环孢素A不同的结构。活性化合物的结构与环孢素A不同的其它位置是6和7位。
一组活性化合物是这样的环孢菌素，其中4位的MeLeu基团被不同的N-甲基化氨基酸替代，如γ-羟基-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr或MeTyr(O-PO(OH)2)或Pro。除了MeIle和MeThr外，还可以使用别形(allo-form)MeaIle和MeaThr。在别形中，β位的立体化学具有与天然氨基酸立体化学相反的构型，所以天然型和别形组成了一对非对映异构体。
活性化合物的另一组是其中5位的Val被N-烷基氨基酸，优选的被N-甲基氨基酸替代。优选的，N-烷基化的氨基酸是Val或Leu。[Val]5的亚氨基基团的氢被未支化的C1-6烷基基团替代，C1-6烷基基团优选的为甲基、乙基或正丙基，特别是甲基。后面优选的活性化合物组都是新的。
另外或可选择的，某些活性化合物可在1、2、3和/或6位上不同于环孢素A。
用于本发明的一类特定的活性化合物是式(A)的环孢素A衍生物：
-MeBmt-αAbu-B-C-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A)
-----------------------------------------------------------------------------------------------，
其中B是式(B)的氨基酸残基：
其中
a表示与2位的αAbu残基的键接；
b表示与4位中残基C的键接；
Alk代表包含2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或包含3-6个碳原子的环亚烷基(cycloalkylene)；并且
R代表羧基或烷氧羰基；-NR1R2，其中R1和R2相同或不同，代表氢、烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、苯基(任选地被卤素、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基或包含5环或6环原子以及1-3个杂原子的饱和或不饱和的杂环基；或R1和R2和与它们结合的氮原子一起形成了包含4-6环原子并任选地包含另外的选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，并且任选地被烷基、苯基或苄基取代；式
的基团，其中R1和R2如上定义；R3代表氢或烷基；并且n是整数2-4；并且烷基指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基；
C是MeLeu或4-羟基-MeLeu；
及其可药用盐。
此类环孢素A衍生物在公开的国际专利申请号WO 98/28328、WO98/28329和WO 98/28330中进一步描述。此类中特别优选的化合物是式(A)的化合物，其中
B是式(B’)的氨基酸残基：
并且C是氨基酸残基4-羟基-MeLeu。
特别优选的一组活性化合物由式(I)的化合物组成：
-W-X-R-Y-Z-Q-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------，
其中
W是MeBmt、二氢-MeBmt或8’-羟基-MeBmt；
X是αAbu、Val、Thr、Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)；
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu、γ-羟基-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr、MeTyr(O-PO(OH)2)、MeaIle或MeaThr或Pro；
Z是Val、Leu、N-Alk-Val或N-Alk-Leu，其中Alk代表Me或被乙烯基取代的Me；任选地被苯基或含有6元环的N、S或O杂芳基或任选地被卤素取代的苯基取代；并且
Q是MeLeu、γ-羟基-MeLeu或MeAla；
及其可药用的盐。
基团W、X、Y、Z和Q独立具有下列优选的含义：
W优选的是W’，其中W’是MeBmt或二氢-MeBmt；
X优选的是X′，其中X′是αAbu或Nva，更优选的是X″，其中X″是αAbu；
Y优选的是Y′，其中Y′是γ-羟基-MeLeu、MeVal、MeThr、MeAla或MeTyr(O-PO(OH)2)；
Z优选的是Z′，其中Z′是Val或MeVal；并且
Q优选的是Q′，其中Q′是MeLeu；
特别优选的一组活性化合物是式(I)的化合物，其中
W是W’；
X是X’；
Y是Y’；
Z是Z’；并且
Q是Q’。
特别优选的式(I)的活性化合物是：
a)[二氢-MeBmt]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
b)[MeVal]4-环孢素A；
c)[MeIle]4-环孢素A；
d)[MeThr]4-环孢素A；
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
g)[γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素A；
h)[MeVal]5-环孢素A；
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素A；
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素A；
k)[MeAla]6-环孢素A；
l)[DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-环孢素A；
m)[N-苄基-Val]5-环孢素A；
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素A；
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素A；
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素A；或
q)[Pro]4-环孢素A。
特别优选的活性化合物是[MeIle]4-环孢素A和[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A，更特别的是[MeIle]4-环孢素A。
除了式(I)的化合物，优选的活性化合物包括，例如r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素A。
这些活性化合物可以通过下列方法得到，方法包括：
1)发酵；
2)生物转化；
3)衍生法(Derivatisation)；
4)部分合成；以及
5)全合成。
总体上描述了这些方法并且在EP’281的实施例1-10中进行了更加具体的描述。这一总体描述和这些实施例的教导在本申请中作为参考引用。EP’281的实施例11描述了代表性的活性化合物相对于环孢素A的免疫抑制活性和亲环蛋白结合活性的测量，并且此实施例的教导也包括在本发明的公开中。
因此本发明提供了非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素在制备用于治疗或预防局部缺血性脑损伤、创伤性脑或脊髓损伤或中风的药物中的用途。
本发明另外提供了在患有下述疾病或病症或有患上下述疾病或病症危险的患者中治疗或预防局部缺血性脑损伤、创伤性脑或脊髓损伤或中风的方法，包括对所述患者施用有效量的本发明的活性化合物。
活性化合物可以通过任何常规途径施用，特别的是肠内施用，如口服，如以饮用溶液、片剂或胶囊剂的形式；或者肠胃外施用，如以注射溶液或混悬液的形式。通过静脉途径时，指示的日剂量可以是1-20mg/kg，优选的3-10mg/kg，以及通过口服途径时，为1-50mg/kg，优选的10-30mg/kg。
认为活性化合物的毒性小于环孢素A的毒性。由于活性化合物不是免疫抑制的，所以避免了一些与免疫抑制相关的环孢素A的副作用。其他与环孢素A相关的副作用，特别是长期使用所致的肾毒性和中枢神经系统毒性通常也比环孢素A的小。
优选的活性化合物的盖伦(galenic)制剂包括如在英国专利申请No.2222 770A(GB’770)中所描述的基于微乳的那些剂型，其包括局部形式和口服形式；还包括如在英国专利申请No.2 209 671A中描述的从包含脂肪酸糖单酯(fatty acid saccharide monoester)如蔗糖单月桂酸酯的固体溶液中得到的口服和注射形式。适当的口服施用的单位剂型包括如每剂量25-200mg活性化合物。
EP’281的制剂实例A、B、C和D在此引用作为参考。
在GB’770中完整描述了这些制剂的单独组成和它们的制备方法，GB’770的内容在此引用作为参考。
活性化合物作为神经保护剂的有效性可以在体内或体外测试中证明，例如
1.脊髓损伤模型(体内)
通过在第8胸椎的水平上两侧半横切背部来脊髓显微外科损伤成年Lewis大鼠。在Schnell和Schwab，Eur J Neurosci，第5卷，第1156-1171页(1993)中描述了椎板切除术、麻醉和手术。可以在此模型中测试活性化合物减少神经元细胞死亡的能力。
2.大脑中动脉(MCA)闭塞模型(体内)
在大鼠MCA闭塞模型中，例如在剂量1-30mg/kg i.p.，i.v.和p.o下，测试活性化合物减少局部缺血引起的神经元损伤及随后症状的能力[参见Tamura等人，J Cereb Blood Flow Metabol，第1卷，第53-60页(1981)；以及Sauter和Rudin，Stroke，第17卷，第1228-1234页(1986)]。
3.在分离的啮齿类动物脑源性线粒体中抑制线粒体通透性转变以及在局部缺血性脑损伤的体外模型中阻止细胞死亡，例如在Rytter等人，JCBF，第23卷，第23-33页中描述的。在此模型中活性化合物如[MeIle]4-环孢素A和[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A在能化和非能化条件下是钙诱导的线粒体膨胀的抑制剂，这相当于环孢菌素A的作用。在暴露于氧气和葡萄糖缺失12分钟的器官型小鼠海马切片中活性化合物改善了选择性的CA1细胞死亡。
本发明的活性化合物可以单独提供，或组合提供，或与其他药剂依次组合提供。例如，本发明的活性化合物可以在中风或脊髓损伤后作为阻断进一步神经元损伤和抑制轴突再生的方法与抗炎剂组合施用，其中所述抗炎剂例如但不限于糖皮质激素；与神经营养因子如NGF；BDNF或用于神经变性疾病的其它药物如ExelonTM或左旋多巴(Levodopa)组合施用。如在本文中用到的，当两种制剂同时施用或以制剂可以同时作用的方式单独施用时，称作两种制剂组合施用。
通过编码号、通用名或商用名识别的活性成分的结构可以从标准纲要“The Merck Index”的现行版本或数据库中得到，数据库如PatentInternational，如IMS World Publications。其相应的内容在此引用作为参考。本领域的任何技术人员完全能够确定活性成分并且基于这些参考，也能制备并且在体外和体内都能在标准测试模型中测试药物适应症和性质。
对于上述的适应症，显然可根据如本发明使用的特定分子、施用模式和在治疗的病症的性质和严重度来变化合适的剂量。
Claims (6)
1.非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素的用途，用于制备治疗或预防局部缺血性脑损伤、创伤性脑或脊髓损伤或中风的药物。
2.在患有或有危险患有局部缺血性脑损伤、创伤性脑或脊髓损伤的患者中治疗或预防所述疾病或病症的方法，其包括对所述患者施用有效量的非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素。
3.根据权利要求1的用途或根据权利要求2的方法，其中非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素是式(A)的化合物：
-MeBmt-αAbu-B-C-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A)
，
其中B是式(B)的氨基酸残基：
其中
a表示与2位的αAbu残基的键接；
b表示与4位的残基C的键接；
Alk代表包含2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或包含3-6个碳原子的环亚烷基；并且
R代表羧基或烷氧羰基；-NR1R2，其中R1和R2相同或不同，代表氢、烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、苯基(任选地被卤素、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基或包含5环或6环原子以及1-3个杂原子的饱和或不饱和的杂环基；或R1和R2和与它们结合的氮原子一起形成了包含4-6环原子并任选地包含另外的选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，并且任选地被烷基、苯基或苄基取代；式
的基团，其中R1和R2如上定义；R3代表氢或烷基；并且n是整数2-4；并且烷基指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基；
C是MeLeu或4-羟基-MeLeu；
及其可药用盐。
4.根据权利要求1的用途或根据权利要求2的方法，其中非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素是式(I)的化合物：
-W-X-R-Y-Z-Q-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I)
，
其中
W是MeBmt、二氢-MeBmt或8’-羟基-MeBmt；
X是αAbu、Val、Thr、Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)；
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu、γ-羟基-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr、MeTyr(O-PO(OH)2)、MeaIle或MeaThr或Pro；
Z是Val、Leu、N-Alk-Val或N-Alk-Leu，其中Alk代表Me或被乙烯基取代的Me；任选地被苯基或含有6元环的N、S或O杂芳基或任选地被卤素取代的苯基取代；并且
Q是MeLeu、γ-羟基-MeLeu或MeAla。
5.根据权利要求1的用途或根据权利要求2的方法，其中非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素是选自下列的化合物：
a)[二氢-MeBmt]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
b)[MeVal]4-环孢素A；
c)[MeIle]4-环孢素A；
d)[MeThr]4-环孢素A；
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A；
g)[γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素A；
h)[MeVal]5-环孢素A；
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素A；
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素A；
k)[MeAla]6-环孢素A；
l)[DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-环孢素A；
m)[N-苄基-Val]5-环孢素A；
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素A；
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素A；
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素A；
q)[Pro]4-环孢素A；或
r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素A。
6.根据权利要求1的用途或根据权利要求2的方法，其中非免疫抑制性的结合亲环蛋白的环孢菌素是[MeIle]4-环孢素A或[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素A。
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