CN1942171B - 含有悬浮玻璃状粒子的液体 - Google Patents

Abstract

提出使用全氟化碳作为悬浮玻璃状粒子的一种介质存在粒子在悬浮介质中聚集的问题。克服这个问题需要注意粒度和密度匹配技术。大规模使用全氟化碳的另一缺点是它们促成全球变暖。本发明人已经认识到通过使用更加有利于环境的氟化醚例如氢氟醚或氢氟聚醚代替全氟化碳可以得到一种长效悬浮的玻璃状粒子而不需这种严格的粒度或密度匹配工艺。

Description

含有悬浮玻璃状粒子的液体

本发明涉及一种制剂，其包括保藏在悬浮于液体中的玻璃状或无定形的物质的粒子中的活性组分。

众所周知的是糖化玻璃(sugar glass)具有保藏某些有机的、生物学的、植物学的和蛋白质物质的能力，且有大量文献致力于理论上提出使用糖化玻璃的这种特性去保藏药物，特别是疫苗。其他玻璃状物质已经显示出类似的保藏效果。

因为最常用的可接受的疫苗施用方法是已提出的通过注射给药，例如在专利说明书WO 02/32402(Roser)中已提出在一种液体(全氟化碳例如全氟萘烷)中悬浮含有疫苗的水溶性玻璃状粒子以产生一种可注射的制剂。提出全氟化碳是因为它们非常稳定且被认为用于药物和医学用途是安全的。在专利说明书PCT WO02/32402中还提出通过向糖化玻璃(密度约1.5)中加入磷酸钙(密度约2.7至2.8)来增加该玻璃状物的密度，以使产生的粒子的密度值匹配于该液体的密度值1.97，其被悬浮在液体中；从而保持它们处于悬浮状态。

上述技术，显示了巨大的希望，但全氟化碳的完全的稳定性意味着它们将持久存于对流层中，并且如果大量使用，可能在事实上致使全球变暖。此外，亲水的玻璃状微球粒子显示了在全氟化碳中轻微聚集的倾向，而全氟化碳是强烈疏水的。

根据本发明，提供了一种制剂，其包括保藏在玻璃状或无定形的粒子中的活性组分，该粒子悬浮在液体中，其中至少一种组分包括氢氟醚、全氟醚、氢氟胺、全氟胺、氢氟硫醚、全氟硫醚、氢氟聚醚、全氟聚醚或下列通式的物质：

R1-X-R2或

R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2或

R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3

其中X、Y和Z被定义为O(氧)、醚、NR3(N＝氮)、胺或S(硫)；且各个R1、R2和R3被定义为非氟化的、部分氟化的或完全氟化的烷基、环烷基、芳基或芳烷基或有机官能基团、卤素基团或氰基基团。

优选的是，氢氟醚或氢氟聚醚被认为是理想的，因此，提供了一种制剂，其包括在玻璃状或无定形的粒子中的活性组分，该粒子悬浮在含有氢氟醚或氢氟聚醚的液体中。

本发明人发现，当混合的玻璃状粒子被加入到氢氟醚或氢氟聚醚中时，它们惊人地容易分散形成乳状悬浮液，甚至在该悬浮液已被放置一些时间后，玻璃状粒子都很少或没有结块的征兆。

本发明人现在已经发展了该理论：玻璃状粒子具有亲水表面，而先前使用的全氟化碳是强烈疏水的。因为这个原因，现在认为在初期用全氟化碳的试验中，玻璃状粒子具有在一起结块的倾向是它们通过全氟化碳的疏水性质被排斥的结果。氟化醚表现有点更象该粒子的洗涤剂，促进该粒子的分散。

许多氟化醚类目前在手术操作期间作为麻醉剂经由吸入给药。在手术操作期间相对大量(上至200克)的使用显示了该基团的低毒性。

此外，它们的密度也理想地与在上述制剂中使用的玻璃状物的密度相匹配。例如，参考被限制在3M的规定：

HFE 7500具有1.61的密度，

HFE 7200具有1.43的密度，及

HFE 7100具有1.52的密度。

这些值一致地类似于糖化玻璃的密度：约1.5。

使用本发明的另一好处是，当氟化醚暴露于强紫外辐射例如存在于同温层时是不稳定的，而在正常状态下是高度稳定的。这避免了与全氟化碳有关的被公知的当在使用后被释放至大气层时致使有破坏性的“温室”效应的问题。

然而本发明的另一优点是氟化醚相对价廉和易于得到高于98％的高纯度。这相比于PFC类，后者的一个典型例子可得到仅约55％的纯度。

因为氟化醚与玻璃状物有如此好的匹配，它已变得可能采取新的密度匹配的方法。过去，通过使用添加剂配制玻璃状物以匹配它对液体PFC的密度。然而，现在变得不必根据需要达到的适当密度来强制玻璃状物的选择。本发明使得有可能去选择理想的玻璃状/活性组分组合物；并接着氟化醚可能与加入的少量PFC类或其他液体相混合，以使液体的密度与粒子的密度相匹配。甚至可实行采用保藏在玻璃状物质中的活性组分的现成组合物；将其碾成粒子并接着将其悬浮在与粒子的密度相匹配的一种液体中。

粒子和液体的密度不是必须相等的。然而，它们应十分接近，使布朗运动或其他热力学影响保持粒子处于悬浮状态。

参考上文，因为已发现粒子在氟化醚和其他液体中如此有效地分散，现在使粒子尽可能小以保持悬浮的需要已不象过去那么急切。专家改良干燥喷雾技术，其过去被本发明人认为是为获得小粒径所需的，现在已是不需要的了，尽管标准商业的喷雾干燥工艺仍然是制备粒子的一种可能的技术。然而，现在也可适用的备选方法例如冷冻干燥或研磨。它仅需粒子应足够小以允许通过皮下注射器。

展望本发明，其将通常被应用于疫苗、治疗的蛋白质或其他穿过患者皮肤进行注射的药疗法的制剂。然而，本发明的其他用途也是可能的，例如：用于药液，其在粉化后被口服或吸入给药。也可能的是，可能有本发明的非医药用途，其一般适用于期望在玻璃状的固体中保藏生物活性物质和需要以液体形式存在的组合物的任何情况。

现将描述完成本发明的一种方法。

从Panacea Biotech of Delhi得到无菌、大量液体乙肝疫苗和氢氧化铝辅料。其与无菌胶体磷酸钙悬浮液和棉子糖溶液以合适的比例混合，得到在50毫克总固体量中的单个成人剂量的10微克疫苗。计算磷酸钙与棉子糖的比例以给出与密度为1.61千克/升的氢氟醚HFE 7,500密度匹配的固体玻璃状粒子。在用磁力搅拌器连续搅拌时，该悬浮液通过二流喷嘴以每分钟2毫升的速率用2.5千克/小时的喷嘴气流注入。得到的小滴在GEANiro SD Micro喷雾器的室中用每小时30千克的加热的气流干燥。通过调节进口温度保持进料流率恒定，以调节出口温度保持在90℃。产品被收集在无菌瓶中，并转移至具有100分级气流的层流通风橱中。无菌HFE7,500被以每100毫克粉末1毫升的速率加入，并在扫频超声浴中搅拌10分钟以充分分散该微球。在该层流通风橱中，液体被以0.6毫升的体积分散进入无菌的2毫升的血清管形瓶中，用氯丁橡胶塞子塞紧并用铝盖密封。该疫苗管形瓶被用于建立在不同储存温度下的该疫苗的体外稳定性研究。

Claims (10)

1.一种制剂，其包括保藏在玻璃状或无定形粒子中的活性组分，所述粒子被悬浮在液体中，其中所述液体含有氢氟醚或氢氟聚醚中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述粒子含有糖化玻璃或玻璃状物，所述糖化玻璃或玻璃状物为糖、金属羧酸盐、氨基酸和/或磷酸钙的任意组合。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述粒子具有的密度其与所述液体的密度相匹配，使得所述粒子在正常状态下保持悬浮。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述液体还含有全氟化碳。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述活性组分为疫苗。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述粒子通过喷雾干燥制得。

7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述粒子通过冷冻干燥制得。

8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述粒子通过研磨制得。

9.一种制备根据权利要求3所述制剂的方法，其包括将活性组分保藏在玻璃状或无定形的粒子中，悬浮该粒子在液体中，所述液体含有一种氟化醚，以及选择全氟化碳以得到所述需要的匹配特性的密度，然后将液体与所述粒子混合。

10.一种制剂，其包括保藏在玻璃状或无定形的粒子中的活性组分，所述粒子被悬浮在含有氢氟醚的液体中。