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CN1819998B - 光学活性卤代醇衍生物及用其的光学活性环氧醇衍生物的制法 - Google Patents

光学活性卤代醇衍生物及用其的光学活性环氧醇衍生物的制法 Download PDF

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CN1819998B
CN1819998B CN2004800197620A CN200480019762A CN1819998B CN 1819998 B CN1819998 B CN 1819998B CN 2004800197620 A CN2004800197620 A CN 2004800197620A CN 200480019762 A CN200480019762 A CN 200480019762A CN 1819998 B CN1819998 B CN 1819998B
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Abstract

本发明提供可以从可廉价获得的原料，简便且工业上安全地制造作为医药品中间体的有用的光学活性环氧醇衍生物的方法、以及这些重要新型中间体化合物卤代醇衍生物。另外，提供通过使卤代醇与三唑的磺酰胺反应，以短工序制造三唑系抗真菌剂中间体的工艺。通过在碱存在下使光学活性取代丙酸酯衍生物与卤代乙酸衍生物反应，成为光学活性卤代酮衍生物，接着，将与芳基金属化合物反应立体选择性地得到的卤代醇衍生物通过羟基上取代基脱离、通过碱环氧化，制造光学活性的环氧醇衍生物。另外，通过使卤代醇衍生物与三唑的磺酰胺反应，以短工序制造三唑系抗真菌剂中间体。

Description

光学活性卤代醇衍生物及用其的光学活性环氧醇衍生物的制法
技术领域
本发明涉及作为在以医药领域为首的很多领域的制造上的重要的中间体化合物的光学活性环氧醇衍生物的新型制造方法，此外，还涉及作为制造该化合物时的重要的中间原料的新型光学活性卤代醇衍生物。另外，通过使光学活性卤代醇和磺酸三唑酰胺反应的三唑系抗真菌剂中间体的制造方法。
背景技术
已知2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化合物和2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇化合物，特别是，2位的芳基基团为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基的化合物是三唑系抗真菌剂的重要的中间体(特开平2-191262、特开平3-128338、特开平10-306079、特开平8-165263、US6300353)。
作为2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化合物的制造方法，已知有：
1)将从L-乳酸和1，3-二氟苯经4步工序制造的光学活性氯丙烯衍生物的立体选择性的锇氧化反应作为主要反应，经3步工序合成的方法(特开平2-191262)。
2)同样地，经过对由L-乳酸和1，3-二氟苯经6步工序制造的光学活性α-酮醇衍生物的格利雅试剂的立体选择性加成反应，再经过3步工序到9步工序而合成的方法(特开平2-191262、特开平10-212287)。
3)经过对由D-乳酸经3步工序制造的光学活性α-酮醇衍生物的立体选择性环氧化反应，再经过3步工序合成的方法(特开平10-306079、US6300353)。
4)将氯乙酰氯和1，3-二氟苯经7步工序制造的烯丙醇衍生物，以由夏普勒斯(シヤ一プレス)等开发的不对称氧化反应作为主要反应，再用2步工序来制造的方法(Synlett 1110-1112，1995)等。
另外，2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇化合物是以由光学活性3-羟基-2-甲基丙酸酯化合物经5步工序制造的3-芳基-4-丁烯-4-烷氧基-1-丁烯化合物的立体选择性的二羟基化作为主要反应，再经3步工序制造(特开平8-165263)。
另外，已知上述中间体2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化合物的重要原料和带有位置的是光学活性1，2-环氧醇、即，1，2-环氧-2-芳基丁烷-3-醇，它是将从L-乳酸以及芳香族化合物经4步或4步以上的工序合成的烯丙醇衍生物，在金属催化剂存在下，使用叔丁基过氧化氢进行立体选择性氧化的方法(特开平2-191262)。
可是，已知(2R、3S)-2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇的制造方法必须使用高价的并且毒性极高的锇氧化物或二环己基碳化二亚胺等，除了安全方面、成本方面的问题以外，从容易获得的原料开始需要9步工序，不是简便的方法。
另外，在光学活性1，2-环氧醇的制造中，作为氧化剂，必须使用过酸，在工业上看，如果考虑安全上的问题。大量制造存在问题。另外，上述的氧化反应是利用来自L-乳酸的羟基不对称点的非对映选择性反应，但由于可以制造的化合物只是2种非对映体(苏式异构体以及赤式异构体)中赤式异构体，故为了得到制造三唑系抗真菌剂中间体所必要的苏式异构体，必须还需要2步工序，从赤式异构体向苏式异构体的光学活性环氧醇的转换。
另外，作为前述的三唑系抗真菌剂中间体的2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化合物的现有的制造方法中，对于任何一种工业的实施，都存在1)必须使用高价的并且毒性极高的锇氧化物、2)与1)相同，必须使用锇氧化物，并且从工业上可以获得的原料开始换算，需要10～15步工序工序、3)在对光学活性α-酮醇衍生物的立体选择性环氧化反应中，虽然作为非对映异构体生成，但其非对映异构体精制可以利用柱层析法、4)在夏普勒斯不对称氧化反应中，必须将作为过酸的叔丁基过氧化氢作为氧源等很多问题。
发明内容
本发明者们对于在医药领域作为重要中间体的光学活性环氧醇衍生物的制造，鉴于上述现有技术的各种问题，深入研究了容易工业操作，并且只使用可以廉价获得的原料、试剂即可以大规模安全稳定地操作的方法的结果，以至开发了通过对由光学活性乳酸酯通过2步工序即可以有效地制造的光学活性卤代酮衍生物，高立体选择性地加成芳基金属化合物，得到新型结构的光学活性卤代醇衍生物，然后，用1步工序到2步工序即可以制造光学活性环氧醇衍生物的新型的方法。在对上述卤代酮衍生物的芳基金属化合物的加成反应中的立体选择性，可以通过改变卤代酮衍生物的α-位的取代基来控制，从而可以自由地制造光学活性卤代醇衍生物的各种非对映异构体的应用范围很广的制造方法。另外，对上述卤代酮衍生物，通过使用碳链增长1个的卤代酮衍生物，可以更加增大应用范围。
另外，如果使三唑与上述环氧醇衍生物反应，可以制造三唑系抗真菌剂中间体2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化物。另外，同样地，通过使三唑与从上述碳链增长1个的卤代酮衍生物得到的环氧醇衍生物反应，可以制造有用的三唑系抗真菌剂中间体2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇。
另外，还开发了用本发明可以制造的光学活性卤代醇和磺酸三唑酰胺反应，用1步工序即可以制造三唑系抗真菌剂中间体2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧化物的制法。
本发明是对至今为止已知的各种三唑系抗真菌剂中间体的制造有用的可以广泛应用的发明。
即，本发明涉及下述通式(14)：
(式中，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，*5、*6表示不对称碳原子)表示的光学活性环氧醇衍生物的制造方法，其特征在于，通过采用酸处理、氟化合物和氢解反应中的至少1种方法对下述通式(6)：
Figure S04819762020060206D000032
(式中，X2表示卤原子，R3表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或取代或未取代的杂环，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，*3、*4表示不对称碳原子)表示的化合物进行，导入到下述通式(13)：
Figure S04819762020060206D000041
(式中，X2、Ar2、*3、*4与上述相同)表示的光学活性卤代二醇衍生物中，然后，用碱进行处理或将上述式(6)表示的化合物用碱进行处理。
另外，本发明还涉及上述式(6)表示的光学活性卤代醇衍生物的制造方法，其特征在于，使下述通式(4)：
Figure S04819762020060206D000042
(式中，X2、R3、*3与上述相同)表示的光学活性卤代酮衍生物和下述通式(5)：
Ar2M2    (5)
(式中，Ar2与上述相同。M2表示碱金属或卤化碱土类金属)表示的化合物反应。
另外，本发明还涉及上述式(13)表示的光学活性卤代二醇衍生物的制造方法，其特征在于，采用酸处理、氟化合物和氢解反应中的至少1种方法对下述通式(6a)：
(式中，X2、Ar2、*3、*4与上述相同，R9表示碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、或取代或未取代的杂环)表示的化合物进行处理。
另外，本发明还涉及下述通式(16)：
Figure S04819762020060206D000051
(式中，Ar2与上述相同，*7、*8表示不对称碳原子)表示的光学活性环氧化物衍生物的制造方法，其特征在于，使上述式(13)表示的光学活性卤代二醇衍生物与下述通式(15)：
(式中、R11表示碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基)表示的化合物反应。
另外，本发明还涉及下述通式(17)：
Figure S04819762020060206D000053
(式中，Ar2与上述相同，*9、*10表示不对称碳原子)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过采用酸处理、氟化合物和氢解反应中的至少1种方法对下述通式(19)：
(式中，X2、R3、Ar2与上述相同，*9、*10与上述相同)表示的化合物进行处理，导入到下述通式(20)：
(式中，X2、Ar2、*9、*10与上述相同)表示的光学活性卤代二醇衍生物中，然后，用碱处理、或将上述式(19)表示的化合物用碱处理而得到。
另外，本发明还涉及上述式(19)表示的光学活性卤代醇衍生物的制造方法，其特征在于，使下述通式(21)：
Figure S04819762020060206D000062
(式中，X2、R3、*9与上述相同)表示的光学活性卤代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物反应。
另外，本发明还涉及上述式(20)表示的光学活性卤代二醇衍生物的制造方法，其特征在于，采用酸处理、氟化合物和氢解反应中的至少1种方法对下述通式(19a)：
Figure S04819762020060206D000063
(式中，X2、Ar2、R9、*9、*10与上述相同)表示的化合物进行处理。
另外，本发明还涉及通式(12)：
(式中，Y表示卤原子或取代或未取代的杂环。Z表示下述通式(8)：
-O-R4    (8)
[式中，R4表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或取代或未取代的杂环]、下述通式(9)：
Figure S04819762020060206D000071
[式中，R5、R6分别独立地表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷氧羰基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷氧羰基、或碳原子数为6～20的取代或未取代的芳氧羰基。]、或下述通式(10)：
-SOn-R7    (10)
[式中，R7表示氢或碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基，n表示0～2的整数]、或下述通式(11)：
-CH2OR8    (11)
[式中，R8表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或取代或未取代的杂环]，*3表示不对称碳原子)表示的光学活性羟基化合物的制造方法，其特征在于，使通式(7)：
(式中，Y、Z、*3与上述相同)表示的化合物与上述式(5)表示的化合物反应。
另外，本发明还涉及通式(1)：
Figure S04819762020060206D000081
(式中，X1表示卤原子，Ar1表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，R1表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或取代或未取代的杂环，*1、*2表示不对称碳原子)表示的光学活性卤代醇衍生物。
另外，本发明还涉及通式(22)：
Figure S04819762020060206D000082
(式中，X1、X3、X4表示卤原子，R12表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为8～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、脂肪族酰基，*11、*12表示不对称碳原子)表示的光学活性卤代醇衍生物。
另外，本发明还涉及通式(23)：
Figure S04819762020060206D000083
(式中、X1、X5、X6表示卤原子，R13表示氢、碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或取代或未取代的杂环，*13、*14表示不对称碳原子)表示的光学活性卤代醇衍生物。
实施发明的最佳方案
首先，对于使下述通式(2)：
Figure S04819762020060206D000091
表示的丙酸酯化合物、和由下述通式(3)：
Figure S04819762020060206D000092
表示的卤代乙酸衍生物和碱的反应生成的烯醇化物反应后，进行酸处理，制造下述通式(4)：
Figure S04819762020060206D000093
表示的卤代酮衍生物的工序进行叙述。
在本工序中使用的丙酸酯衍生物(2)，既可以直接使用市售的L-或D-乳酸酯，也可以视需要通过作为公知的技术被熟知的通常的方法(例如，有机合成保护组织(protective groups in organic synthesis)，第三版(third edition)中记载的方法)，在羟基上导入取代基的物质。
式中，R2表示烷基、芳基、芳烷基。对各自进行说明。对于本说明书中所示的碳原子数，是不包含取代基的碳原子数的值。
作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。这些当中，优选的是烷基，更加优选甲基或乙基。
作为R3，表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、酰基、或杂环。作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为甲硅烷基，表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团的甲硅烷基，作为烷基、芳基、芳烷基，可以分别举出上述的基团，作为具体的甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。作为酰基，表示碳原子数为1～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基、异戊基羰基、苯甲酰基、4-甲基苯基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基等。作为杂环，可以列举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。这些当中，优选的是甲硅烷基、酰基、杂环，更加优选的是甲硅烷基时的叔丁基二甲基硅烷基、酰基时的三甲基乙酰基、杂环时的四氢吡喃基。特别优选的是三甲基乙酰基。
用*3表示的不对称碳原子既可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，但优选的是*3为R构型。
式(3)中，X2表示卤原子，可以举出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选的是氯原子、溴原子，更加优选的是氯原子。
式(3)中，M1表示氢、碱金属、或卤化碱土类金属。具体地，可以举出氢、锂、钠、钾、氯化镁、溴化镁、氯化钙等，但并不限定于这些。优选的是钠或氯化镁，更加优选钠。
因此，作为优选的卤代乙酸衍生物(3)，可以举出，例如氯乙酸钠、溴乙酸钠等。
作为卤代乙酸衍生物(3)的使用量，相对于丙酸酯衍生物(2)，为1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。
作为从卤代乙酸衍生物(3)产生烯醇化物时使用的碱，没有特别的限定，可以举出，例如，氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、二环己基氨基氯化镁等氨基金属类或甲基锂、正丁基锂、甲基溴化镁、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁等烷基金属类，此外，还有甲醇钠、乙醇镁、叔丁醇钾等金属烷氧化物或氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，其中，优选叔丁基氯化镁。
这些碱的使用量，相对于丙酸酯衍生物(2)为1～10摩尔当量，优选2～5摩尔当量。
在本工序中，在使(3)的烯醇化物和丙酸酯衍生物(2)反应时，除上述碱之外，如果还同时存在胺，则有时收率会提高。
作为上述胺，没有特别的限定，但优选叔胺，可以举出，例如，三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、三辛胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶等烷基胺或二甲基苯胺、二乙基苯胺等芳胺、或吡啶、喹啉等芳香族胺。另外，优选的是三乙胺。
胺的使用量，相对于丙酸酯衍生物(2)为1～5摩尔当量，优选1～3摩尔当量。
在本工序中，卤代乙酸衍生物(3)、碱、丙酸酯衍生物(2)以及胺的混合顺序是任意的，例如，可以通过对卤代乙酸衍生物(3)、丙酸酯衍生物(2)以及胺的混合液滴加碱的溶液，将配制烯醇化物以及烯醇化物和丙酸酯衍生物(2)的反应一次进行。
在本工序中使用的反应溶剂，没有特别的限定，但在使用氨基金属类或碱金属盐作为碱时，优选使用非质子性溶剂。作为非质子性溶剂，可以举出，例如，苯、甲苯、正己烷、环己烷等烃类溶剂、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等醚类溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等卤类溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等酰胺类溶剂等，优选的是THF。另外，这些既可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
反应温度通常为-100℃～120℃的范围，虽然优选的反应温度根据使用的碱、溶剂的种类而不同，但优选-20℃～60℃。
在本工序中，化合物(2)和上述烯醇化物的反应结束后，通过进行酸处理，可以得到上述式(4)表示的化合物。在酸处理中使用的酸，可以是一般的无机酸或有机酸，没有特别的限定，可以列举出盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、柠檬酸等。
进行酸处理时的温度没有特别的限定，-20℃～60℃是合适的。酸的使用量，相对于碱为1摩尔当量～100摩尔当量，优选1摩尔当量～50摩尔当量，更加优选1摩尔当量～20摩尔当量。
在本工序反应之后，上述式(4)表示的生成物可以通过从乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂萃取而得到，视需要，还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。另外，也可以不精制直接提供给下一工序。
接着，对通过上述式(4)表示的卤代酮衍生物和下述通式(5)；
Ar2M2    (5)
表示的化合物的反应来制造下述通式(6)；
Figure S04819762020060206D000121
表示的光学活性卤代醇衍生物的工序进行叙述。
在上述式(4)、(6)中，R3、X2、*3与上述相同。*4表示不对称碳原子。
在式(5)中，作为Ar2，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等，优选的是4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基，更加优选2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基。
M2表示碱金属或卤化碱土类金属。具体地，可以举出锂、钠、钾、氯化镁、溴化镁、氯化钙等，但并不限定于这些。优选的是锂、氯化镁、溴化镁，更加优选氯化镁、溴化镁。
化合物(5)也是市售的物质，另外，可以从对应的芳香族卤化物和金属或金属化合物用已知的方法(例如Tetrahedron Letter，42，3331，2001)容易地配制。作为使用量，相对于卤代酮化合物(4)为0.5～5.0摩尔当量，优选1.0～3.0摩尔当量。
反应温度通常为-100℃～50℃的范围，优选的反应温度虽然根据后述的溶剂的种类而不同，但优选-20℃～30℃。
反应时间根据反应温度而不同，但通常为0.5～36小时，优选1.0～24小时。
在本工序中使用的反应溶剂，没有特别限定，但优选使用非质子性溶剂。作为非质子性溶剂，可以使用，例如，苯、甲苯、正己烷、环己烷等の烃类溶剂、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等醚类溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等卤类溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等酰胺类溶剂等，但优选THF、甲苯、己烷。另外，这些既可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
在本工序中，对化合物(4)、(5)、反应溶剂的添加顺序、添加方法没有特别的限制。
*3表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的物质，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，同样地，*4表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的物质，但优选的*3为R构型、*4为S构型。
在本工序中，进行反应之后，生成物(6)可以通过由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂萃取而得到。
该反应虽然也依赖于取代基的种类，但通常可以高立体选择性地进行，以高非对映异构体比得到光学活性卤代醇衍生物(6)。
另外，视需要还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。另外，也可以不进行精制、分离而直接提供给下一工序。
另外，化合物(6)由于通常是作为非对映异构体混合物而生成的，因此，可以视需要通过结晶化来适当提高其非对映异构体过剩率。在此，所谓非对映异构体过剩率，是以：
(非对映异构体A的存在量-非对映异构体B的存在量)/(非对映异构体A的存在量+非对映异构体B的存在量)*100％来定义的。
作为结晶化所使用的溶剂，由于根据化合物而不同，故没有特别的限制，可以举出，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯、二甲苯、三甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基醚、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、DMF、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、以及它们的2种或2种以上的混合溶剂等。
接着，对通过对上述式(6)表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法，导入下述通式(13)：
表示的光学活性卤代二醇衍生物，然后，通过用碱进行处理，或将上述式(6)表示的化合物用碱进行处理，制造下述通式(14)：
Figure S04819762020060206D000142
表示的光学活性环氧醇衍生物的方法进行叙述。
式中，Ar2、X2、R3、*3、*4与上述相同。*5、*6表示不对称碳原子。
在上述式(6)中，R3表示碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲硅烷基、取代或未取代的杂环时，优选通过对化合物(6)进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法，导入上述式(13)表示的光学活性卤代二醇衍生物，然后，通过用碱进行处理制造上述式(14)表示的光学活性环氧醇衍生物。以下，对详细的方法进行叙述。
从化合物(6)向化合物(13)转化时，例如，可以如有机合成保护组织，第三版中记载的方法，使用酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的任何一种方法。作为酸处理使用的酸，可以列举出盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、氯化铵等，优选的是盐酸、硫酸、氯化铵。作为氟化合物处理使用的氟化合物，可以列举出氟化四丁基铵(TBAF)、氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯等，优选的是TBAF、氟化钾、氟化钠。作为氢化分解反应，可以使用钯化合物、铂化合物、铑化合物、钌化合物等贵金属化合物，用氢、甲酸、甲酸铵等作为氢源的化合物进行氢化分解。
在R3为甲硅烷基时，优选酸处理或氟化合物处理。R3为烷基、芳烷基、芳基时，优选酸处理或氢化分解反应。R3为杂环时，优选酸处理。
在本工序中，进行反应之后，生成物(13)可以通过由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂萃取而得到。
视需要，还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。另外，也可以不进行精制直接提供给下一工序。
作为结晶化使用的溶剂，由于根据化合物而不同，故没有特别的限制，可以举出，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯、二甲苯、三甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、乙酸甲基、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙脂、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基醚、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、DMF、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、以及它们中的2种或2种以上的混合溶剂等。
接着，对从上述式(13)表示的卤代二醇向上述式(14)表示的光学活性环氧醇衍生物的转化工序进行叙述。
作为反应所使用的碱，没有特别的限制，可以举出无机碱和有机碱等。作为无机碱，可以举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等。作为有机碱，可以举出乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。优选的是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾，更加优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
使用的碱的量，相对于化合物(13)为1.0～10.0摩尔当量，优选1.0～5.0摩尔当量。
作为反应溶剂，没有特别限制，可以使用苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO，甲醇、乙醇、异丙醇、水等，这些可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
对化合物(13)、碱以及反应溶剂的添加顺序、添加方法没有特别的限制。
反应温度通常为-20℃～60℃的范围，优选的反应温度虽然根据使用的碱、溶剂的种类而不同，但优选-10℃～50℃。
*5表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，同样地，*6表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，但优选*5为R构型、*6为R构型。
在上述式(6)中，R3表示氢、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基时，优选通过将化合物(6)用碱进行处理来制造上述式(14)表示的光学活性环氧醇衍生物。下面，对详细的方法进行叙述。
作为使用的碱，没有特别的限制，可以举出氢氧化四丁基铵、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等无机碱或乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱等，特别优选的是氢氧化四丁基铵、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾。
使用的碱的量，相对于化合物(6)为1.0～10.0摩尔当量，优选1.0～5.0摩尔当量。
作为反应溶剂，没有特别的限制，可以举出苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO，甲醇、乙醇、异丙醇、水等，这些可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
反应温度通常为-20℃～60℃的范围，优选的反应温度虽然根据使用的碱、溶剂的种类而不同，但优选-10℃～50℃。
对化合物(6)、碱、反应溶剂的添加顺序、添加方法没有特别限制。
生成物(14)可以通过由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂萃取而获得，视需要，还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。接着，对由下述通式(6a)：
表示的化合物制造上述式(13)表示的化合物的方法进行叙述。
上述式(6a)中，X2、Ar2、*3、*4与上述相同。作为R9，可以举出烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、或杂环。
作为烷基，可以举出碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，可以举出碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，可以举出碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为甲硅烷基，表示在硅原子上各自独立地键合了从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团，作为烷基、芳基、芳烷基分别可以举出上述的基团。作为甲硅烷基，如果例示，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。
作为杂环，可以举出取代或未取代的杂环，可以列举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
这些当中，优选的是甲硅烷基、杂环，特别优选的是甲硅烷基中的叔丁基二甲基硅烷基、杂环中的四氢吡喃基。
从化合物(6a)向化合物(13)的反应工序可以用与由前述的化合物(6)向化合物(13)的反应工序同样的方法来实施。
接着，对使上述式(13)表示的化合物和下述通式(15)：
表示的化合物反应，制造下述通式(16)：
Figure S04819762020060206D000182
表示的化合物的工序进行叙述。
式(16)、(13)中，Ar2、X2、*3，*4与上述相同。*7，*8表示不对称碳原子。
上述式(15)表示的化合物是由例如三唑和磺酰氯来制造(J.Am.Chem.Soc.97，7332，1975)。
式(15)中，R11表示烷基、芳基、芳烷基。作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。化合物(15)的使用量，相对于化合物(13)为1.0～5.0摩尔当量，优选1.0～3.0摩尔当量。
上述式(13)和上述式(15)表示的化合物的反应，在碱存在下进行。作为使用的碱，可以举出氢化钠、氢氧化四丁基铵、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等无机碱或乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钾、六甲基二硅氮烷基钠，特别优选的是氢化钠、叔丁醇钾。
使用的碱的量，相对于化合物(13)为1.0～10.0摩尔当量，优选1.0～5.0摩尔当量，更加优选1.0～3.0摩尔当量。
作为反应溶剂，没有特别的限定，可以举出苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO等，这些可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
对化合物(13)、(15)、反应溶剂、碱的添加顺序、添加方法没有特别的限制。
反应温度通常为-20℃～60℃的范围，优选的反应温度虽然根据使用的碱、溶剂的种类而不同，但优选0℃～50℃。
生成物(16)可以通过由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂的萃取而得到，视需要，还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。
*7表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的物质，也可以是具有S构型的绝对构型的物质，同样地，*8表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的物质，也可以是具有S构型的绝对构型的物质，优选*7为S构型、*8为R构型。
接着，对通过下述通式(21)：
Figure S04819762020060206D000191
表示的卤代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物的反应，制造下述通式(19)：
表示的光学活性卤代醇衍生物的工序进行叙述。
式中，R3、X2、Ar2、M2与上述相同。*9、*10表示不对称碳原子，既可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳。
化合物(21)通过例如WO9623756记载的化合物和市售的试剂来合成，是可以获得的。
本反应可以通过与上述式(4)表示的化合物和上述式(5)表示的化合物的反应，制造上述式(6)表示的光学活性卤代醇衍生物的工序同样的反应溶剂、反应条件来实施。对于化合物(19)的后处理、精制、分离也相同。
接着，对通过对上述式(19)表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法，导入下述通式(20)：
Figure S04819762020060206D000201
表示的光学活性卤代二醇衍生物，然后，通过用碱进行处理、或将上述式(19)表示的化合物用碱进行处理，制造下述通式(17)：
表示的化合物的方法进行说明。
式中，X2、Ar2、R3、*9、*10与上述相同。上述制造方法可以用与通过对上述式(6)表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应的至少1种方法，导入上述式(13)表示的光学活性卤代二醇衍生物，然后，通过用碱进行处理，或用碱处理上述式(6)表示的化合物来制造上述式(14)表示的化合物的方法同样的反应溶剂、反应条件来实施。对于后处理、精制、分离工序，也是同样的。
接着，对于使1，2，4-三唑与上述式(17)反应，制造下述通式(18)：
Figure S04819762020060206D000203
表示的三唑衍生物的方法进行说明。
式中，Ar2、*9、*10与上述相同。
本反应是在碱存在下进行。作为使用的碱，可以举出氢化钠、氢氧化四丁基铵、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等无机碱或乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基硅氮烷基锂、六甲基硅氮烷基钾、六甲基硅氮烷基钠。优选无机碱，更加优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂，最为优选碳酸钾。
使用的碱的量，相对于化合物(17)为1.0～10.0摩尔当量，优选1.0～5.0摩尔当量。
作为反应溶剂，没有特别的限定，可以举出苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO等，优选DMF、DMSO，更加优选DMSO。这些可以单独使用，也可以2种或2种以上同时使用。
反应温度通常为20℃～120℃的范围，优选的反应温度虽然根据使用的碱、溶剂的种类而不同，但优选40℃～100℃。
生成物(18)可以通过由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有机溶剂萃取而得到，视需要，还可以通过色谱法、结晶化、蒸馏等操作进行精制分离。
对化合物(17)、1，2，4-三唑、碱、反应溶剂的添加方法、添加顺序没有特别的限制。
接着，对通过使下述通式(7)：
Figure S04819762020060206D000211
表示的卤代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物的反应来制造下述通式(12)：
表示的光学活性卤代醇衍生物的工序进行叙述。Ar2、M2、*3、*4与上述相同。
Y表示卤原子、取代或未取代的杂环。
作为卤原子，可以举出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子、溴原子，更加优选氯原子。
作为杂环，可以举出取代的杂环，也可以是未取代的杂环，可以举出，例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻嗯基、吡啶基、吡喃(ピラジル)基、嘧啶(ピリジミル)基、噻嗯基、羟基吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、三唑基等，优选三唑基。
式(7)中，Z表示下述通式(8)：
-O-R4    (8)
[式中，R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、或酰基、杂环。]
下述通式(9)：
Figure S04819762020060206D000221
[式中，R5、R6分别独立地表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、或芳氧羰基]
下述通式(10)：
-SOn-R7    (10)
[式中，R7表示氢、烷基、芳基或芳烷基。N表示0～2的整数]
或下述通式(11)：
-CH2OR8    (11)
[式中，R8表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、或酰基、杂环]。
在式(8)、式(9)、式(10)、式(11)中，作为R4、R5、R6、R7、R8表示的烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。
另外，作为R4、R5、R6、R8表示的甲硅烷基，表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团的基团，作为烷基、芳基、芳烷基，可以分别举出上述的基团，作为甲硅烷基，如果列举具体例子，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。
作为R4、R5、R6、R8表示的酰基，表示碳原子数为1～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基、异戊基羰基、苯甲酰基、4-甲基苯基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基等。
另外，作为R5或R6表示的烷氧羰基，可以举出碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基取代氧代羰基，可以举出，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁基羰基、仲丁基羰基、异丁基羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基等。作为芳烷氧羰基，可以举出碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基取代氧代羰基，可以举出，例如，苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、4-甲基苄氧羰基、3-甲基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3-甲氧基苄氧羰基、2-甲氧基苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、3-氰基苄氧羰基、2-氰基苄氧羰基、3，4-二甲基苄氧羰基、2，4-二甲基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、1-苯基丙氧羰基、2-苯基丙氧羰基、3-苯基丙氧羰基等。作为芳氧羰基，表示碳原子数为6～20的未取代或取代的芳基取代氧代羰基，可以举出，例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基、4-甲基苯氧羰基、3-甲基苯氧羰基、2-甲基苯氧羰基、4-甲氧基苯氧羰基、3-甲氧基苯氧羰基、2-甲氧基苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、3-硝基苯氧羰基、2-硝基苯氧羰基、4-氯苯氧羰基、3-氯苯氧羰基、2-氯苯氧羰基、4-溴苯氧羰基、3-溴苯氧羰基、2-溴苯氧羰基、4-氰基苯氧羰基、3-氰基苯氧羰基、苯氧羰基、2-氰基苯氧羰基等。
作为R4、R8表示的杂环，可以举出取代或未取代的杂环，可以列举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
这些当中，作为R4，可以举出，优选甲硅烷基、酰基、杂环，甲硅烷基中特别优选叔丁基二甲基硅烷基，酰基中特别优选三甲基乙酰基，杂环中优选四氢吡喃基。特别优选三甲基乙酰基。
作为R5、R6，没有特别的限定，可以是上述取代基类的任意的组合，优选的是，R5为氢、R6为苄氧羰基、叔丁氧羰基、或甲氧羰基。
作为R7，优选甲基、苯基。
作为R8，可以举出，优选的是甲硅烷基、酰基、杂环，甲硅烷基中特别优选叔丁基二甲基硅烷基，酰基中特别优选三甲基乙酰基，杂环中优选四氢吡喃基。
反应可以用与使上面所述的化合物(4)和化合物(5)反应，制造化合物(6)的工序同样的条件下实施。
接着，对下述通式(1)：
表示的卤代醇衍生物化合物进行叙述。X1表示卤原子，可以举出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子、溴原子，更加优选氯原子。R1表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、酰基、或杂环。
作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为甲硅烷基，表示在硅原子上分别独立地键合了从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团的基团，作为烷基、芳基、芳烷基，可以分别举出上述的基团，作为具体的的甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。作为酰基，表示碳原子数为1～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基、异戊基羰基、苯甲酰基、4-甲基苯基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基等。作为杂环，表示取代或未取代的杂环，可以列举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
这些当中，优选甲硅烷基、酰基、杂环，更加优选的是，甲硅烷基时的叔丁基二甲基硅烷基、酰基时的三甲基乙酰基、杂环时的四氢吡喃基。特别优选三甲基乙酰基。
作为Ar1，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等，优选4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基，更加优选2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基。*1表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，同样地，*2表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳。(1)是由本发明者们发现的作为三唑系抗真菌剂中间体的用途的新型化合物。
接着，对下述通式(22)：
表示的卤代醇衍生物化合物进行叙述。X1与上述相同。
X3、X4表示卤原子，可以相同也可以不同。可以举出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选X3、X4均为氟原子。
R12表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、或脂肪族酰基。
作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，表示碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为8～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为甲硅烷基，表示在硅原子上分别独立地键合了从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团的基团，作为烷基、芳基、芳烷基，可以分别举出上述的基团，作为具体的甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。作为脂肪族酰基，可以举出，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基、异戊基羰基等。
这些当中，优选甲硅烷基、脂肪族酰基，更加优选的是甲硅烷基时的叔丁基二甲基硅烷基、脂肪族酰基时的三甲基乙酰基。特别优选三甲基乙酰基。
*11表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，同样地，*12表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，优选*11为S构型、*12为R构型，具有这样的绝对构型的(22)是由本发明者们发现的作为三唑系抗真菌剂中间体的用途的新型化合物。
接着，对下述通式(23)；
Figure S04819762020060206D000271
表示的卤代醇衍生物化合物进行叙述。X1与上述相同。
X5、X6表示卤原子，可以相同也可以不同。可以举出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选X5、X6均为氟原子。
R13表示氢、烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基、酰基、或杂环。
作为烷基，表示碳原子数为1～18的取代或未取代的基团，可以举出，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。作为芳基，碳原子数为6～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作为芳烷基，表示碳原子数为7～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作为甲硅烷基，表示在硅原子上分别独立地键合了从碳原子数为1～18的取代或未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基中选择的0～3个基团的基团，作为烷基、芳基、芳烷基，可以分别举出上述的基团，作为具体的甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、乙基二甲基硅烷基、二甲基丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、三苯基硅烷基等。作为酰基，表示碳原子数为1～20的取代或未取代的基团，可以举出，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基、异戊基羰基、苯甲酰基、4-甲基苯基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基等。作为杂环，表示取代或未取代的杂环，可以列举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
这些当中，优选甲硅烷基、酰基、杂环，更加优选的是甲硅烷基时的叔丁基二甲基硅烷基、酰基时的三甲基乙酰基、杂环时的四氢吡喃基。特别优选三甲基乙酰基。
*13表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，同样地，*14表示的不对称碳原子可以是具有R构型的绝对构型的碳，也可以是具有S构型的绝对构型的碳，优选*13为S构型、*14为R构型，具有这样的绝对构型的(23)是由本发明者们发现的作为三唑系抗真菌剂中间体的用途的新型化合物。
实施例
以下举例更加详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
(实施例1)(R)-1-氯-3-羟基丁烷-2-酮
将6.25g(60mmol)(R)-乳酸甲酯、10.49g(90mmol)氯乙酸钠、9.09g(90mmol)三乙胺、250ml的THF混合物进行冰冷却，用2小时向其中滴加137g(240mmol)叔丁基氯化镁(1.75M)溶液。滴加结束后，再于室温下反应2小时，然后，在反应溶液中加入浓盐酸20ml/水50ml，在25℃下搅拌0.5小时。将生成物用乙酸乙酯(200ml×2)进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物6.03g(收率82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(d，3H，J＝6.3Hz)，4.30(s，2H)，4.55(q，1H，J＝6.3Hz)。
(实施例2)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮
将5.00g(21.52mmol)(R)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙酸乙酯、3.76g(32.3mmol)氯乙酸钠、2.18g(21.5mmol)三乙胺、50ml的THF混合物进行冰冷却，用1小时向其中滴加37ml(1.75M、64.6mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，在0℃下反应3小时后，向反应溶液中加入6M盐酸(约20ml)，调整pH＝6.0，接着，在25℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml×2)萃取生成物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物5.19g(收率100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.92(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.8Hz)，4.35(q，1H，J＝6.8Hz)，5.50(q，2H，J＝17.0Hz)。
(实施例3)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇
在氮气氛围气体环境下，将0.693g(28.5mmol)镁浸在5ml无水THF中，在0℃下向其中滴加2，4-二氟苯基溴苯5.00g(26.0mmol)/THF21ml溶液。滴加结束后，在0℃下再搅拌2小时后，再于室温下搅拌1小时，得到2，4-二氟苯基溴化镁(0.62M)。
接着，将0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到0℃，这里，用15分钟向其中滴加5.3ml预先配制的2，4-二氟苯基溴化镁(3.3mmol)。滴加结束后，再继续搅拌2小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物1.01g。用HPLC(柱：COSMOSILナカライテスク社，移动相：乙腈/0.01wt％磷酸水溶液＝7/3、流速：1.0ml/min.、柱温：40℃、检测器：UV210nm，保留时间25分(2S，3R)、20分(2R，3R))进行定量分析，得到标题化合物0.92g(收率89％)((2S，3R)∶(2R，3R)＝91∶9)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ0.10(s，6H)，0.93(s，12H)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，4.07(d，1H，J＝12.0Hz)，4.36(q，1H，J＝6.6Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例4)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇
将0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到-20℃，经过15分钟向其中滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加结束后，再继续搅拌2小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油伏物。用HPLC进行定量分析(HPLC测定条件与实施例3相同)，以收率68％得到标题化合物。((2S，3R)∶(2R，3R)＝92∶8)。
(实施例5)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁  烷-2-醇
将0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷却到0℃，经过15分钟向其中滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加结束后，再继续搅拌2小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物。用HPLC进行定量分析(HPLC测定条件与实施例3相同)，以收率94％得到标题化合物。((2S，3R)∶(2R，3R)＝90∶10)。
(实施例6)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇
在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.45g(1.28mmol)/甲醇5ml溶液中，在室温下加入0.25ml浓盐酸。滴加结束后，在室温下进行18小时搅拌。向其中加入10ml水使反应停止，用20ml乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状的粗生成物。通过使用HPLC的定量分析，以77％收率得到标题化合物((2S，3R)/(2R，3R))＝90/10)(HPLC柱：CAPCELL PAK C18TYPE MG资生堂，移动相：乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝3/7，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：UV210nm，保留时间26分((2S，3R)17分(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，2.50(brs，1H)，3.21(s，1H)，4.11-4.23(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)：(2R，3R)δ1.93(dd，3H，J＝6.3，1.2Hz)，2.25(d，1H，J＝5.2Hz)，3.15(s，1H)，3.96(d，J＝11.0Hz)，4.08(q，1H，J＝6.3Hz)，4.35(d，J＝11.2Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例7)(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇
将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.45g(1.28mmol)/THF5ml溶液进行冰冷却，向其中滴加1.3ml的TBAF(1.0MTHF溶液)。滴加结束后，再反应1.5小时后，再于室温反应11小时。加入10ml水使反应停止，用20ml乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物的粗生成物。将其用HPLC进行定量分析(HPLC的测定条件与实施例6相同)，以15％-收率得到标题化合物((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)。
(实施例8)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇
在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.27g(0.77mmol)/甲醇3ml溶液中加入0.06g(0.94mmol)氟化钾，反应10小时，再于50℃下反应25小时。加入5ml水使反应停止，用10ml乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物的粗生成物。将其用HPLC进行定量分析(HPLC的测定条件与实施例6相同)，以17％收率得到标题化合物((2S，3R)/(2R，3R)＝95/5)。
(实施例9)(2R，3R)-1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇
将(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.12g(0.45mmol)/甲醇3ml溶液进行冰冷却，向其中加入0.12g(0.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反应2小时。加入10ml水使反应停止，用乙酸乙酯(10ml)进行萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱精制，得到标题化合物0.09g(收率96％)。
(实施例10)1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇
将(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇((2S，3R)/(2R，3R)＝88/12)0.28g(1.2mmol)/甲醇3ml溶液进行冰冷却，向其中加入1.4ml的NaOH水溶液(1M)，反应1.5小时。加入10ml水使反应停止，进行乙酸乙酯(20ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其用HPLC进行定量分析，以收率95％得到标题化合物((2R，3R)/(2S，3R)＝88/12)。(HPLC柱：CAPCELL PAK C18 TYPE MG，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝2/8，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间28分(2S，3R)30分(2R，3R))1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ1.16(d，3H，J＝6.1Hz)，2.80(d，1H，J＝4.4Hz)，3.30(d，1H，J＝4.4Hz)，4.09(q，1H，J＝6.1Hz)，6.80-6.93(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)。
(实施例11)(S)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮
将5.00g(21.52mmol)(S)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙酸乙酯、3.76g(32.3mmol)氯乙酸钠、2.18g(21.5mmol)三乙胺、50ml THF混合物进行冰冷却，用1小时向其中滴加37ml(1.75M、64.6mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，再于0℃下反应3小时后，在反应溶液中加入6M盐酸(约20ml)，调整pH＝6.0，继续在25℃下搅拌2小时。将生成物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物5.01g(收率98％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.92(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.8Hz)，4.35(q，1H，J＝6.8Hz)，5.50(q，2H，J＝17.0Hz)。
(实施例12)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇
将0.69g(3.0mmol)(S)-1-氯-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷却到-20℃，经过15分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加结束后，再继续搅拌2小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物。用HPLC进行定量分析(HPLC测定条件与实施例3相同)，以收率91％得到标题化合物。((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.10(s，6H)，0.92(s，12H)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，4.07(d，1H，J＝12.0Hz)，4.35(q，1H，J＝6.6Hz)，6.77-6.79(m，1H)，6.93-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例13)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇
在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8)0.45g(1.28mmol)/甲醇5ml溶液中，在室温下加入0.25ml浓盐酸。滴加结束后，在室温下进行18小时搅拌。向其中加入10ml水使反应停止，进行乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状的粗生成物。通过使用HPLC的定量分析(HPLC测定条件与实施例6相同)，以75％收率得到标题化合物((2R，3S)/(2S，3S)＝91/9)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，2.48(brs，1H)，3.20(s，1H)，4.11-4.23(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)：(2S，3S)δ1.93(dd，3H，J＝6.3，1.2Hz)，2.25(d，1H，J＝5.2Hz)，3.15(s，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz)，4.06(q，1H，J＝6.3Hz)，4.35(d，J＝11.2Hz)，6.75-6.82(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例14)(2S，3S)-1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇
将(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.12g(0.45mmol)/甲醇3ml溶液进行冰冷却，向其中加入0.12g(0.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反应2小时。加入10ml水使反应停止，进行乙酸乙酯(10ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.086g(收率96％)。
(实施例15)(R)-1-氯-3-三甲基硅烷氧基丁烷-2-酮
将5.00g(42.3mmol)(R)-乳酸乙酯、7.40g(63.5mmol)氯乙酸钠、4.28g(42.3mmol)三乙胺、50ml THF混合物进行冰冷却，用2小时向其中滴加97g(1.75M、109mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，再于室温反应2小时后，在反应溶液中加入浓盐酸20ml/水50ml，继续在25℃下搅拌0.5小时。将生成物进行乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，得到无色油状物。
接着，将该浓缩物溶解在50mlTHF中，并用5分钟向其中滴加8.1ml(63.5mmol)TMSCl，继续在同温度下用10分钟滴加11.8ml(84.6mmol)三乙胺。再进行1小时的反应后，加入80ml水，进行乙酸乙酯萃取(100ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到作为油状物的标题化合物5.04g(收率61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.0Hz)，4.35(q，1H，J＝6.0Hz)，4.48(d，2H，J＝17.1Hz)。
(实施例16)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇
将0.7g(3.6mmol)(R)-1-氯-3-(三甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到0℃，经10分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液5.4ml(0.7M、3.8mmol)。滴加结束后，再继续搅拌5小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇。用HPLC进行定量分析(HPLC测定条件与实施例6相同)，收率为87％((2S，3R)/(2R，3R)＝41/59)。
(实施例17)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇
将0.7g(3.6mmol)(R)-1-氯-3-(三甲基硅烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到-20℃，经10分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液5.4ml(0.7M、3.8mmol)。滴加结束后，再继续搅拌5小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇。用HPLC进行定量分析，收率为79％((2S，3R)/(2R，3R)＝43/57)(HPLC测定条件与实施例6相同)。
(实施例18)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮
将32.8g(147mmol)(R)-2-三甲基乙酰氧基丙酸甲酯、30.5g(261.8mmol)氯乙酸钠、26.4g(261.55mmol)三乙胺、400ml THF混合物进行冰冷却，用3小时向其中滴加299g(1.75M、523.5mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，再于25℃下反应2小时后，将反应溶液用冰冷却，向其中加入浓盐酸45ml/水200ml、接着加入乙酸乙酯250ml，再加入浓盐酸调整pH＝6.0，在25℃下搅拌1小时。分离乙酸乙酯层，在水层中再加入150ml乙酸乙酯进行再萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。将其进行减压浓缩，得到作为油状物的粗生成物42.6g。将其进行用HPLC的定量分析，得到标题化合物29.4g(收率82％，98.7％ee)(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4、流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间5分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.46(d，1H，J＝6.6Hz)，4.30(s，2H)，5.27(q，1H，J＝6.6Hz)。
(实施例19)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇
将0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到0℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。用HPLC进行定量分析，以收率15％得到标题化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝92/8)(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4、流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间10分钟(2S，3R)8分(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，3H，J＝6.3Hz)，1.25(s，9H)，3.86(d，1H，J＝11.5Hz)，4.19(d，1H，11.5Hz)，5.38(q，1H，J＝6.3Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)
(实施例20)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇
将0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷却到0℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物0.54g。通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.450g(收率71％)。((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC测定条件与实施例19相同))。
(实施例21)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇
将用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液8.9ml(0.9M、8.0mmol)冷却到0℃，用5分钟向其中滴加0.83g(4.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的10ml甲苯溶液。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加20ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(30ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物1.57g。用HPLC进行定量分析，以收率94％得到标题化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7、(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC测定条件与实施例19相同))。
(实施例22)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇
将0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷却到-20℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。用HPLC进行定量分析，以收率60％得到标题化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6、(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC测定条件与实施例19相同))。
(实施例23)1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇
将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基乙酰氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7)0.45g(1.4mmol)/甲醇3ml溶液冷却到0℃，加入0.33g(1.7mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，1小时，再于室温下反应16小时。加入5ml水使反应停止，进行乙酸乙酯(20ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物0.31g。将其用硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.11g(收率40％)((2R，3R)/(2S，3R)＝96/4(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC测定条件与实施例10相同))。
(实施例24)(R)-1-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-酮
将9.41g(50mmol)(R)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丙酸甲酯、8.74g(75mmol)氯乙酸钠、7.53g(75mmol)三乙胺、200ml THF混合物进行冰冷却，用2小时向其中滴加199g(1.6M、300mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，再于室温反应2小时后，再次用冰冷却反应溶液，在其中依次加入50ml水、100ml乙酸乙酯，再加入10％盐酸直至pH＝6.0。在室温下搅拌1小时后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到粗生成物9.81g。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物6.79g(收率73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(d，3H，J＝6.6Hz)，1.50-1.55(m，4H)，1.80-1.84(m，3H)，3.42-3.53(m，1H)，3.83-3.96(m，1H)，4.24(q，1H，J＝6.8Hz)，5.58(m，2H)。
(实施例25)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-醇
将0.413g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到0℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液2.7ml(0.81M、2.2mmol)。滴加结束后，再继续搅拌2小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物0.634g。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.51g(收率79％)((2R，3R)/(2S，3R)＝82/18(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC条件柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V210nm，保留时间15、17分钟(2R，3R)19、22分钟(2S，3R)))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ0.87-1.86(m，10H)，3.43-3.45(m，1H)，3.81-4.39(m，4H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)；(2S，3R)δ0.95-1.85(m，10H)，3.42-3.55(m，1H)，3.85-4.95(m，4H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(，，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例26)(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇
将(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-醇0.15g(0.47mmol)/甲醇5ml/对甲苯磺酸1水合物0.02g混合溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，将得到的粗生成物通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.12g(收率97％)。
(实施例27)(2S，3R)-1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇
将(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇1.00g(4.23mmol)/甲醇8mL溶液进行冰冷却，在其中加入0.91g(4.65mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反应2小时。加入10ml水使反应停止，用20ml乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其用HPLC进行定量分析(HPLC测定条件与实施例10相同)，以收率97％得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，3H，J＝6.3Hz)，2.22(s，1H)，2.91(d，1H，J＝4.9Hz)，3.28(d，1H，J＝4.9Hz)，4.11(d，1H，J＝6.3Hz)，6.80-6.91(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)。
(实施例28)(R)-1-氯-3-(叔丁氧基)丁烷-2-酮
将8.00g(50mmol)(R)-2-(叔丁氧基)丙酸甲酯、8.74g(75mmol)氯乙酸钠、7.53g(75mmol)三乙胺、200ml THF混合物进行冰冷却，用2小时向其中滴加93.8g(1.6M、150mmol)叔丁基氯化镁溶液。滴加结束后，再于室温反应2小时后，再次将反应溶液进行冰冷却，在其中依次加入20ml浓盐酸、100ml乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到粗生成物7.35g。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物6.66g(收率80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.6Hz)，4.20(q，1H，J＝6.6Hz)，5.50(s，2H)。
(实施例29)1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇
将用与实施例3同样的方法从5.79g(30.0mmol)2，5-二氟溴苯、0.759g(31.2mmol)镁配制的2，5-二氟苯基溴化镁溶液冷却到0℃，向其中滴加3.10g(15.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的15ml甲苯溶液。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。用HPLC进行定量分析，以收率63％得到标题化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6)(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nM，保留时间17.0分钟(2S，3R)13分钟(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ1.07(d，3H，J＝6.3Hz)，1.24(s，9H)，3.86(d，1H，J＝11.5Hz)，4.20(d，1H，11.5Hz)，5.42(q，1H，J＝6.3Hz)，7.00-7.03(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)、(2R，3R)δ1.03(s，9H)，1.58(d，3H，J＝6.3Hz)，3.91(d，1H，J＝11.5Hz)，4.28(d，1H，11.5Hz)，5.31(q，1H，J＝6.3Hz)，6.99-7.02(m，2H)，7.26-7.37(m，1H)
(实施例30)1，2-环氧-2-(2，5-二氟苯基)丁烷-3-醇
将1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-(三甲基乙酰氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6)1.70g(5.3mmol)/THF20ml溶液冷却到0℃，加入3.5g(17.8mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反应5小时。加入20ml1M盐酸使反应停止，进行乙酸乙酯(30ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物1.51g。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.838g(收率79％)得た((2R，3R)/(2S，3R)＝98/2(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC测定条件与实施例10相同。(2R，3R)32分钟，(2S，3R)30分钟)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ1.70(d，3H，J＝6.6Hz)，2.80(d，1H，J＝5.1Hz)，3.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.17(q，1H，6.6Hz)，6.98-7.00(m，2H)，7.14-7.26(m，1H)
(实施例31)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁氧基)丁烷-2-醇
将0.385g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷却到0℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，4-二氟苯基溴化镁溶液3.3ml(0.68M、2.2mmol)。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到0.489g油状物。进行硅胶柱精制，得到标题化合物0.34g(收率58％)((2S，3R)/(2R，3R)＝59/41)(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC条件柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：UV210nm，保留时间8分钟(2R，3R)9分钟(2S，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.48(m，12H)，3.55-4.31(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(实施例32)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将0.21g(5.10mmol)氢化钠(60％含量)悬浮在3ml DMF中，冰冷却后，在其中加入(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.53g(2.19mmol)/DMF5ml溶液，搅拌1小时。接着，加入1-(对甲苯磺酰)-1，2，4-三唑0.64g(2.85mmol)/三唑0.06g(0.88mmol)/DMF3ml溶液，将反应溶液在60℃下搅拌3小时。冷却到室温，加入10ml水使反应停止。将生成物进行乙酸乙酯(20ml*2)萃取，减压浓缩。将其用HPLC进行定量分析，以43％收率得到标题化合物(HPLC条件柱：CAPCELL PAK C18 TYPE MG资生堂，移动相：乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝2/8，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间37分钟)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝5.6Hz)，3.19(q，1H，J＝5.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.6Hz)，4.87(d，1H，J＝14.6Hz)，6.69-6.80(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.81(s，1H)，7.98(s，1H)。
(实施例33)3，4-环氧-3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丁烷-1-醇
将0.66g(3.0mmol)(S)-1-氯-3-甲基-4-三甲基乙酰氧基丁烷-2-酮的4mlTHF溶液冷却到0℃，经5分钟滴加用与实施例3同样的方法配制的2，5-二氟苯基溴化镁溶液3.9ml(0.86M、3.3mmol)。滴加结束后，再继续搅拌1小时，添加10ml饱和氯化铵水溶液，使反应停止。再加入10ml水，进行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到作为非对映异构体的1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-4-三甲基乙酰氧基丁烷-2-醇0.50g(收率50％)。((2S，3S)∶(2R，3S)＝72∶28)(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝6/4，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间18分钟(2S，3S)20分钟(2R，3S))。将其溶解在10mlTHF中，冰冷却下加入1.02g(5.25mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反应5小时。将反应生成物进行乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.28g(收率88％)。(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝3/7，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间17分钟(2R，3S)18分钟(2S，3S))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.97(d、3H、J＝6.6Hz)，2.25(q、1H、J＝6.6Hz)，2.88(d、1H、J＝4.4Hz)、3.21(d、1H、J＝4.4Hz)、3.51(d、2H、J＝6.1Hz)、6.99-7.01(m、2H)、7.13-7.17(m、1H)；(2S，3S)δ1.27(d、3H、J＝6.6Hz)、2.14(q、1H、J＝6.6Hz)、2.83(d、2H、J＝4.4Hz)、3.17(d、1H、J＝4.4Hz)、3.60(d、2H、J＝5.9Hz)、6.99-7.01(m、2H)、7.13-7.17(m、1H).
(实施例34)3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-4-[1-(1，2，4-三唑基)]-1，3-丁二醇
使0.44g(2.1mmol)3，4-环氧-3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丁烷-1-醇((2S，3S)∶(2R，3S)＝72∶28)、0.21g(3.0mmol)1，2，4-三唑、0.83g(6.0mmol)碳酸钾、10ml的DMSO在80℃下反应2小时。将反应生成物进行乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.49g(收率83％)((2S，3S)/(2R，3S)＝70/30)。(HPLC柱：YMC-A302ワイエムシイ社，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝3/7，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间6分钟(2S，3S)8分钟(2R，3S))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3S)δ1.36(d、3H、J＝6.8Hz)，2.36-2.42(m、2H)、3.48-3.57(m、2H)、4.56(d、1H、J＝13.9Hz)、4.87(d、2H、J＝13.9Hz)、5.19(s、1H)、6.85-6.97(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、7，26(s、1H)、7.90(s、1H)；(2R，3S)δ0.86(d、3H、J＝7.1Hz)、2.35-2.37(m、1H)、3.51-3.54(1H、brs)、3.84(t、1H、J＝5.6Hz)，4.0(d、1H，J＝11.2Hz)，4.77(d、1H、J＝14.1Hz)，4.98(d、1H、J＝2.14(q、1H、J＝6.6Hz)、5.37(s、1H)、6.85-6.97(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、7，26(s、1H)、7.90(s、1H).
(制造例1)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将(2R，3R)-1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝90/10)0.25g(1.25mmol)/三乙胺0.19ml(1.37mmol)/二氯甲烷2.5ml溶液进行冰冷却，在其中加入0.11ml(1.37mmol)甲磺酰氯，再反应2小时。接着加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，进行乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到油状物0.35g。
接着，使0.13g(3.55mmol)氢化钠(60％含量)悬浮在1ml DMF中，冰冷却后，加入三唑0.29g(4.15mmol)/DMF3ml溶液，反应1.5小时。在其中加入上述油状物0.35g/DMF3ml溶液，在室温下反应2小时，再于50℃下反应3.5小时。接着，加入5ml饱和氯化铵水溶液使反应停止，用30ml甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到黄色结晶0.284g。将其通过硅胶柱进行精制，得到作为白色结晶的标题化合物((2R，3S)/(2S，3S)＝90/10(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC条件柱：CAPCELL PAK C18TYPE MG资生堂，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝2/8，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间37分钟(2R，3S)41分钟(2S，3S)))0.189g(收率63％)。
将该白色结晶0.170g悬浮在2ml己烷中，在50℃下每次少量地加入乙酸乙酯直到结晶完全溶解。接着，将溶液自然冷却到室温，继续搅拌3小时。过滤得到析出的白色结晶，得到(2R，3S)体(0.07g)。
(制造例2)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将(2R，3R)-1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝93/7)18.0g(90.0mmol)/三乙胺10.9g(108mmol)/甲苯150ml溶液进行冰冷却，在其中加入12.4g(108mmol)甲磺酰氯，再反应2小时。加入30ml水、然后加入50ml的5％氢氧化钾水溶液，使反应停止，分离有机相。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到32.07g油状物。
在室温下将4.2g(21.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)、1.5g(21.6mmol)三唑、16ml DMF混合液搅拌1小时后，一次向其中加入上述甲磺酰物5.0g(18.0mmol)/DMF19ml溶液，在60℃下反应7小时。接着，将该反应溶液冷却到0℃，滴加90ml水使反应停止。加入90ml甲苯，分离有机相，将水相用90ml甲苯进行再萃取。合并甲苯相，用90ml水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到黄色结晶4.776g。将其进行HPLC分析，得到标题化合物3.17g(收率71％)((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC条件柱：CAPCELL PAK C18TYPE MG资生堂，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝2/8，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间37分钟(2R，3S)41分钟(2S，3S))。
(制造例3)(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
将(2R，3R)-1，2-环氧-2-(2，5-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝93/7)27.2g(135.7mmol)/三乙胺17.9g(176.4mmol)/甲苯225ml溶液进行冰冷却，向其中加入20.3g(176.4mmol)甲磺酰氯，再反应2小时。加入46ml水、然后加入80ml的5％氢氧化钾水溶液使反应停止，分离有机相。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到油状物47.9g。
将29.8g(154.5mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)、10.7g(154.5mmol)三唑、111ml DMF混合液在室温下搅拌1小时后，一次向其中加入上述粗甲磺酰物47.9g/DMF134ml溶液，在60℃下反应4小时。接着，将该反应溶液冷却到0℃，滴加650ml水使反应停止。加入900ml甲苯，分离有机相，将水相用900ml甲苯进行再萃取。合并甲苯相，用650ml水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到黄色结晶34.3g。将其进行HPLC分析，得到标题化合物26.4g(收率82％)((2R，3S)/(2S，3S)＝93/7(非对映异构体比用HPLC测定。HPLC条件柱：CAPCELL PAK C18 TYPE MG资生堂，移动相乙腈/20mM磷酸(钾)缓冲液(pH＝2.5)＝3/7，流速：1.0ml/min.，柱温：30℃，检测器：U V 210nm，保留时间14分钟(2R，3S)15分钟(2S，3S)))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝5.6Hz)，3.20(q，1H，J＝5.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.6Hz)，4.97(d，1H，J＝14.6Hz)，6.76-6.80(m，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.83(s，1H)，7.98(s，1H)。
(制造例4)(2R，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇
在氢化钠(60％含量)0.22g(5.4mmol)/DMF3ml中加入0.37g(5.4mmol)三唑，再加入(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁烷-2-醇0.63g(1.8mmol)/DMF10ml溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌12小时。加入10ml水使反应停止，进行乙酸乙酯(30ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.18g(收率25％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.22(s，6H)，0.97(s，12H)，4.42(dq，1H，J＝5.9，1.2Hz)，4.54(d，1H，J＝1.4Hz)，4.81(d，1H，J＝1.4Hz)，6.67-6.78(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.71(s，1H)，7.96(s，1H)。
(制造例5)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2，3-二醇
在(2R，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇0.10g/THF1ml溶液中，在室温加入0.3ml的TBAF(1M)，在室温下搅拌3.5小时。加入5ml水，用乙酸乙酯(30ml)进行萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗生成物。将其通过硅胶柱进行精制，得到标题化合物0.61g(收率87％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝6.3Hz)，4.31(q，1H，J＝6.3Hz)，4.79-4.82(m，2H)，6.67-6.81(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H)。
工业实用性
可以从可以廉价地容易获得的原料，通过简便并且工业上可以安全实施的方法，制造三唑系抗真菌剂中间体。另外，可以制造作为抗真菌剂等医药品等的中间体有用的光学活性环氧醇衍生物。此外，还可以提供其重要的中间体化合物光学活性卤代醇衍生物化合物。

Claims (20)

1.下述通式(14)：
Figure FA20176006200480019762001C00011
式中，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，*5、*6表示不对称碳原子，表示的光学活性环氧醇衍生物的制造方法，其特征在于，通过对下述通式(6)：
Figure FA20176006200480019762001C00012
式(6)中，X2表示卤原子，R3表示碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、或者杂环，所述取代的芳基选自：4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基；所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团；所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基和1，4-二噁烷-2-基，Ar2与上述相同，*3、*4表示不对称碳原子，表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法，制备下述通式(13)：
Figure FA20176006200480019762001C00021
式(13)中，X2、Ar2、*3、*4与上述相同，
表示的光学活性卤代二醇衍生物，然后，用碱进行处理。
2.下述通式(14)表示的光学活性环氧醇衍生物的制造方法：
式中，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基*5、*6表示不对称碳原子，其特征在于，将下述通式(6)表示的化合物用碱进行处理
Figure FA20176006200480019762001C00023
式(6)中，X2表示卤原子，R3表示碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基，所述取代的酰基选自4-甲基苯基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基，Ar2与上述相同，*3、*4表示不对称碳原子。
3.下述通式(14)表示的光学活性环氧醇衍生物的制造方法：
式中，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自：4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，*5、*6表示不对称碳原子，其特征在于，将下述通式(13)表示的化合物用碱进行处理，
Figure FA20176006200480019762001C00032
式(13)中，X2表示卤原子，Ar2与上述相同，*3、*4各表示不对称碳原子。
4.下述通式(6)：
式(6)中，X2表示卤原子，R3表示氢、碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或者杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团；所述的取代的酰基选自4-甲基苯基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基；所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基和1，4-二噁烷-2-基；Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述的取代的芳基选自：4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，*3、*4表示不对称碳原子，表示的光学活性卤代醇衍生物的制造方法，其特征在于，使下述通式(4)：
Figure FA20176006200480019762001C00041
式(4)中，X2、R3、*3与上述相同，表示的光学活性卤代酮衍生物和下述通式(5)：
Ar2M2    (5)
式(5)中，Ar2与上述相同，M2表示碱金属或卤化碱土类金属，表示的化合物反应。
5.按照权利要求4记载的制造方法，其中，上述式(4)表示的光学活性卤代酮衍生物是通过使通式(2)：
式(2)中，R2表示碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基，R3表示氢、碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、碳原子数为1～20的未取代的酰基、或杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团，所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基，*3表示不对称碳原子，表示的光学活性丙酸酯化合物与通式(3)：
Figure FA20176006200480019762001C00051
式(3)中，X2与上述相同，M1表示氢、碱金属或卤化碱土类金属，表示的卤代乙酸衍生物与碱的反应生成的烯醇化物反应后，进行酸处理而得到的物质。
6.按照权利要求5记载的制造方法，其中，作为碱，使用叔丁基氯化镁。
7.按照权利要求5或6中的任一项记载的制造方法，其特征在于，在胺的存在下，进行上述式(2)表示的化合物和上述式(3)表示的化合物的反应。
8.按照权利要求1记载的制造方法，其特征在于，使用采用权利要求4～7中的任一项记载的方法得到的上述式(6)表示的化合物，在所述式(6)表示的化合物中，R3为碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代的或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代的或未取代的芳烷基、甲硅烷基、或者杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团，所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基和1，4-二噁烷-2-基。
9.按照权利要求2记载的制造方法，其特征在于，使用采用权利要求4～7中的任一项记载的方法得到的上述式(6)表示的化合物，在所述式(6)表示的化合物中，R3为碳原子数为1～20的取代的或未取代的酰基，所述取代的酰基选自4-甲基苯基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。
10.按照权利要求3记载的制造方法，其特征在于，使用采用权利要求4～7中的任一项记载的方法得到的上述式(6)表示的化合物作为式(13)表示的化合物，在所述式(6)表示的化合物中，R3为氢。
11.下述通式(13)：
Figure FA20176006200480019762001C00061
式(13)中、X2表示卤原子，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，*3、*4表示不对称碳原子，表示的光学活性卤代二醇衍生物的制造方法，其特征在于，对下述通式(6a)：
式(6a)中、X2、Ar2、*3、*4与上述相同，R9表示碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、或杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基；所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团，所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基或1，4-二噁烷-2-基，表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法
12.下述通式(16)：
式(16)中，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，*7、*8表示不对称碳原子，表示的光学活性环氧化物衍生物的制造方法，其特征在于，使下述通式(13)
式(13)中、X2表示卤原子，Ar2与上述相同，*3、*4表示不对称碳原子，表示的光学活性卤代二醇衍生物与下述通式(15)：
Figure FA20176006200480019762001C00073
式(15)中，R11表示碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基和4-氯苯基和4-溴苯基；或碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基，所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，表示的化合物反应。
13.按照权利要求12记载的制造方法，其特征在于，对下述通式(6a)：
式(6a)中、X2表示卤原子，*3、*4表示不对称碳原子，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基；R9表示碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代的或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代的或未取代的芳烷基、甲硅烷基、或杂环，其中所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团；所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基或1，4-二噁烷-2-基，表示的化合物进行酸处理、氟化合物处理以及氢化分解反应中的至少1种方法，得到上述式(13)表示的化合物。
14.通式(12)表示的光学活性羟基化合物的制造方法，
Figure FA20176006200480019762001C00091
式(12)中，Y表示卤原子，Ar2表示碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基和3，4-二甲基苯基，Z表示下述通式(8)：
-O-R4    (8)
式(8)中，R4表示氢、碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基；所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团；所述取代的酰基选自4-甲基苯基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基；所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基和1，4-二噁烷-2-基，*3、*4表示不对称碳原子，其特征在于，使通式(7)：
Figure FA20176006200480019762001C00092
式(7)中、Y表示卤原子，Z、*3与上述相同，表示的化合物与下述通式(5)：
Ar2M2(5)
式(5)中，Ar2与上述相同，M2表示碱金属或卤化碱土类金属，表示的化合物反应。
15.一种光学活性卤代醇衍生物，该光学活性卤代醇衍生物是用通式(22)表示：
式(22)中，X1表示卤原子，X3以及X4为氟，R12表示氢、碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、芳烷基、甲硅烷基或酰基，*11、*12表示不对称碳原子，所述芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基和2-苯基丙基，所述酰基选自乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙酰基、戊基羰基和异戊基羰基，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团。
16.按照权利要求15记载的卤代醇衍生物，其中，R12为叔丁基二甲基硅烷基或三甲基乙酰基。
17.按照权利要求16记载的卤代醇衍生物，其中，R12为三甲基乙酰基。
18.一种光学活性卤代醇衍生物，该光学活性卤代醇衍生物是用通式(23)表示的：
Figure FA20176006200480019762001C00102
式(23)中，X1表示卤原子，X5以及X6为氟，R13表示氢、碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的取代或未取代的芳基、碳原子数为7～20的取代或未取代的芳烷基、甲硅烷基、碳原子数为1～20的取代或未取代的酰基、或杂环，所述取代的芳基选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基和4-溴苯基；所述取代的芳烷基选自4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-(4-甲基苯基)乙基和1-(4-甲氧基苯基)乙基，所述甲硅烷基表示在硅原子上键合了分别独立地从碳原子数为1～18的未取代的烷基、碳原子数为6～20的未取代的芳基、或碳原子数为7～20的未取代的芳烷基中选择的0～3个基团；所述取代的酰基选自4-甲基苯基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基；所述杂环选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基和1，4-二噁烷-2-基，*13、*14表示不对称碳原子。
19.按照权利要求18记载的卤代醇衍生物，其中，R13为叔丁基二甲基硅烷基、三甲基乙酰基或四氢吡喃基。
20.按照权利要求19记载的卤代醇衍生物，其中，R13为三甲基乙酰基。
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