CN1863574A - 具有改善的空白、定时和治疗发放方法用于期前收缩刺激起搏治疗的心脏起搏形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利用心室和/或心房的期前收缩经由起搏状的心脏刺激来安全地发放期前收缩刺激(ESS)治疗以治疗心功能紊乱。必需正确地定时这些期前收缩定时以实现对于心肌机械的有益效果(益处)，同时保持极低的心律失常诱发危险水平以及极好的ICD状的心律失常的感知和检测(安全)。对ESS的进一步应用还能改善实施方法，这依赖于更好的空白、(“期前收缩间期”或ESI的)ESS刺激定时和ESS治疗发放选项和发放指导。可以在外部或植入式ESS设备中独立或结合使用这些方法。

Description

具有改善的空白、定时和治疗发放方法用于期前收缩刺激起搏治疗的心脏起 搏形式

技术领域

本发明大致涉及心脏刺激设备领域，尤其涉及用于期前收缩刺激(ESS)治疗的安全有效发放以改善心脏机械不足治疗中血液动力学功能的设备和方法。更具体地，提供根据本发明的植入式和外部设备以及治疗发放方法，用于测量心肌电恢复并基于该电恢复的测量来调整期前收缩刺激的定时。

背景技术

使用所谓的成对、耦合、二联或插入的起搏刺激来刺激心肌细胞会对心脏后续去极化产生增强的机械功能。在这里，此种心脏起搏治疗被称为期前收缩刺激(ESS)，意味着在固有或起搏诱发收缩不久之后心脏起搏治疗的发放。增强的机械功能幅度尤其依赖于相对于在前固有或起搏收缩的期前收缩的定时。当被正确同步时，ESS脉冲引起心脏的去极化，但会缺失或大大减弱伴随的机械收缩。被称为后期前收缩搏动的后续心动周期的收缩就会增强，而这在由Bennett等人提交并被广泛实施的美国专利No.5,213,098中有详细描述，该专利全文合并在此作为参考。

通常认为ESS的机制与肌细胞内的钙循环相关。期前收缩启动肌质网(SR)释放有限的钙。响应于期前收缩而释放的有限数量的钙不足以引发心脏的正常机械收缩。在期前收缩之后，SR继续吸收钙，以使得后续去极化引发SR对钙的大量释放，导致肌细胞的有力收缩。

如前所述，后期前收缩搏动的机械增加程度十分依赖于跟随第一次去极化的期前收缩定时，在此称为期前收缩间期(ESI)。若ESI太长，则会由于响应于期前收缩刺激发生正常机械收缩而无法实现ESS效应。若ESI缩短，则还会在ESI稍长于生理不应期时产生最大每搏输出量的效果。在没有机械收缩或带有实质上减弱的附加收缩的情况下出现电去极化。当ESI变得过短时，刺激就落在绝对不应期内，因此就不会有去极化出现。

上述Bennett的专利大致公开了用于治疗充血性心力衰竭或其他心功能紊乱的后期前收缩增强刺激器。由用于监控心脏性能的传感器产生心脏性能指数，并且通由用于监控心肌压力的传感器产生了心脏压力指数。可使用心脏性能指数和心脏压力指数中的一个或全部来控制ESS刺激的发放。由Deno等人在2002年8月28日提交的序列号为10/322,792的在前非临时美国专利申请(律师案号P-9854.00)以及相应的PCT申请(申请号No.WO 02/053026)公开了用于发放后期前收缩增强刺激器的植入式医疗设备，这些申请全文合并在此作为参考。当指示心力衰竭状态的一个或多个参数示出了心脏状态受益于收缩性的增加、松弛时间的减少以及心输出的增加而有所改善时，就使用ESS刺激来增强心脏收缩。全文结合在此作为参考的Darwish等人的PCT申请WO 01/58518大致公开了一种电心脏刺激器，它通过对心室上多个点应用成对脉冲来改善心脏的性能。提出了多点成对起搏以增加每搏功而不增加耗氧量，并且通过对心脏内多点处的电活动的定时进行同步，就可降低心律失常的发生概率。

如参考的098专利中所述，关于ESS刺激的一个危险是会诱发心律失常。若在易感期对心脏细胞发放该期前收缩脉冲，则带有心律失常倾向的病人引发心动过速或纤颤的危险性较高。易感期包括了动作电位的复极化阶段(在此也称为“恢复阶段”)以及紧接它的一个周期。在易感期期间，心脏细胞短暂地超易激。因此，虽然在几十年前就知道ESS的性质，但由于此可感觉的危险性使得在临床上未曾实现改善心脏的机械功能的心脏刺激治疗中的ESS应用。

为了发放期前收缩刺激以实现对后期前收缩搏动的心机械功能的增强，就要避免会导致动作电位持续时间大幅缩短并导致动作电位持续时间的分散度和不应度增加的期前收缩间期。当被安全发放时，ESS的机械效应能够使得大量饱受心脏机械不足的病人(诸如心力衰竭的患者)获益。因此就需要一种在期前收缩刺激期间控制期前收缩刺激的方法，以在提供ESS治疗的期望有益效果同时还能避免增加心律失常的危险。

发明内容

期前收缩刺激(ESS)是一种经由心脏的起搏类似刺激利用心房和/或心室期前收缩来治疗包括心力衰竭在内的心功能紊乱的新方法。必需正确地对这些期前收缩定时以实现对于心肌机械的有益效果(益处)，同时保持极低的心律失常诱发危险水平以及极好的如同ICD的心律失常的感知和检测(安全)。该定时必须适于不应期的变化(诸如由固有或生理速率改变所导致的变化)并且不会影响到上述的安全和益处。对ESS的进一步应用还能改善对依赖于更好的空白、ESS刺激定时和ESS治疗发放指导的方法的实施。可以在外部或植入式ESS设备中独立或结合使用这些方法。以下是这些改善的典型列表。

本发明适合用于发放ESS治疗的一系列优先治疗的发放指导。根据本发明，在发放ESS治疗期间在周期性的(例如逐循环)基础上监控心活动并基于当前心活动，做出是否应该开始或继续ESS治疗发放(是否改变该治疗发放制度)的决定。

例如，在早搏(或去极化)出现早搏心房收缩(PAC)或早搏心室收缩(PVC)的情况下应制止治疗的发放。

此外，本发明保持对心律失常的充分检测，并且在发生检测的情况下，就制止ESS治疗的发放。认为保持对心房心动过速(VT)和室颤(VF)的充分检测是安全有效发放ESS治疗的先决条件。

出于示例而非限制的目的，根据本发明的代表性治疗发放选项包括：

在与期望的安全和益处描述不一致的速率和ESI间期处抑制ESS治疗的决定，其中所述安全和益处的描述是通过随速率改变不应期的基于经验速率指导(和/或通过对诸如从诱发的R波响应/定时/形态或T波定时/形态或心室压力信号变化的不应期建立的测量)而建立的。

Vcp心室ESS治疗刺激的脉幅(或持续时间)与ESI和/或速率的联结，以使得即使在ESI必须靠近不应期边界的高速率下也能将VT/V引发的危险保持在低水平。

随着速率增加而缩短ESI(期前收缩间期，一个关键的ESS治疗定时参数)(以及相反地随着低速率而增加ESI)，以保持安全定时边缘远离易感区，保持期望的增强程度，改善心律失常的检测并避免折衷心脏舒张。

测试上述速率依赖的ESI是否与可能隐藏的VT一致，并且如果一致，就开始周期性地抑制ESS治疗或产生进一步的ESI降低。

相交腔和相同腔的缩短的电记录图空白时间，用于扩展心律失常感知间期并允许更高心率下的安全ESS治疗操作。对每N个心循环中的一个(或多个)心循环的间歇性下降ESS治疗应用，用以揭露隐藏/混淆的VT律。

在速率足够低而没有隐藏VT危险处为每个心循环发放ESS治疗并创立一个速率依赖规则用于下降ESS治疗应用。

当在接近隐藏/混淆VT区域边界处操作ESS治疗时，结合速率简要变化或AV间期，用于对速率二等分或成倍的特征图进行测试，该图指示了心律失常治疗中ESS治疗的正在进行的VT请求终止。

基于心率或心率变化(或诱发的R波、T波或心室压力特征或这些特征的变化)而用于开始并抑制ESS治疗刺激的处境(滞后)指导，它暂时允许在开始ESS治疗时的ESI要比心循环时间长，并且只要心率随增强而降低就变短。相反地，在稍微超过为长期使用所建立的速率限制时并不会马上终止ESS的治疗。

在应用ESS治疗期间降低变时性机能不全患者活动响应度(速率响应斜率)以反映在各种速率处增强的功能状态以及在ESS治疗期间对于心力储备中速率作用的降低。

本发明提供了一种系统和方法，它用于在治疗心脏机械不足的方案中安全控制ESS治疗的发放以有效地产生增强的每搏输出量。根据本发明，可在逐周期的基础上发放并控制ESS治疗。同样地，该系统包括植入式医疗设备以及用于将电刺激脉冲送入心脏并接收和处理来自心脏的心电信号的相关导联系统。该系统包括心律失常检测以及起搏治疗发放能力，并且可选地包括心电复律和除颤能力。在某些实施例中，本系统还包括一个或多个生理传感器用于在期前收缩期间和/或在ESS治疗发放之后的去极化期间测量心脏血液动力学或收缩功能以评估心肌收缩力。

附图说明

图1A是在其中实现本发明的典型可植入医疗设备(IMD)的示例。

图1B是包括并入IMD外壳的皮下ECG电极的可选IMD的示例。

图2A是图1A所示可植入医疗设备的功能原理图。

图2B是参考图1B电极结构的IMD可选实施例的功能原理图，其中包括了用于测量电恢复的专用电路。

图3是描述机械功能、心率和ESI相互依赖的图表。

图4是描述心动周期(ms)和ESI(ms)之间的关系以及关于ESI与周期时间结合的所得生理响应的图表。

图5示意性地描述了在各种心率下(即60、75、100和120bpm)不同的ESI设置的可能危险和好处。

图6示出了ESS治疗发放期间最长和最短的心室心律失常检测窗口并且包括在ESS治疗发放期间涉及心律失常检测的若干相关影响和因素的列表。

图7是为ESS治疗发放制度改善心律失常检测的某些建议的项目符号(bullet)列表。

图8是与用于一定ESI范围的VT检测间期和VT率同ESS治疗发放速率互相关的图表。

图9是与用于一定ESI范围的VT检测间期和VT率同ESS治疗发放速率互相关的图表。

图10是与用于一定ESI范围的VT检测间期和VT率同ESS治疗发放速率互相关的图表。

图11是与用于一定ESI范围的VT检测间期和VT率同ESS治疗发放速率互相关的图表。

图12是使用一定范围的ESS电压幅值和随着ESS治疗发放的ESI(ms)区域之间的关系来描述易感区心律失常危险以及重叠其上的各种可能轮廓的图表。

具体实施方式

本发明涉及提供一种植入式系统，它通过为心脏的一个腔提供跟随固有或引发去极化的仔细定时的起搏刺激而安全并有效地发放电子刺激治疗以实现增强的每搏输出量。此处的治疗指的是期前收缩刺激(ESS)治疗。

图1A是在其中实现本发明的典型可植入医疗设备(IMD)的示例。IMD 10通过三根心导线6、15和16耦合至患者心脏。IMD 10能够接收并处理心电信号以及发放用于ESS治疗的电刺激脉冲，并且还能进行心脏起搏、心电复律和除颤。IMD 10包括接收右心室导线16、右心房导线15和冠状窦导线6的近端的连接块12，而使用这些导线来放置电极以感知并刺激心脏的三个或四个腔。

在图1A中，放置右心室导线16以使其远端位于右心室内，从而能够感知右心室的心电信号并发放电刺激治疗至右心室内，所述电刺激治疗至少包括ESS并且可能包括心动过缓起搏、心再同步治疗、心电复律和/或除颤。为了这些目的，就为右心室导线16装备环形电极24、可选并可回收地安装在电极头28内的尖电极26、以及螺管电极20，它们中的每一个都与导线16体内的经绝缘的导线相连。把绝缘导线的近端耦合至在导线16近端处被分为两部分的连接器14所携带的相应连接器，从而提供与IMD 10的电气连接。

放置右心房导线15以使其远端邻近右心房并高于腔静脉。为右心房导线15装备环形电极21、可选并可回收地安装在电极头19内的尖电极17、以及螺管电极23，以提供右心房内的感知和电刺激治疗，这些治疗包括心房ESS和/或其他心脏起搏治疗、心电复律和/或除颤治疗。在ESS的一个应用中，将ESS治疗发放至心房以提高心房对心室充盈的贡献。可使由心房ESS刺激脉冲所导致的期前收缩去极化可被传导至心室以完成心房腔和心室腔内的ESS效应。环形电极21、尖电极17以及螺管电极23的每一个都与右心房导线15体内的绝缘导线相连。把每根绝缘导线在其近端处耦合至被分为两部分的连接器13所携带的连接器。

冠状窦导线6经由冠状窦和心大静脉而前置在心脏左侧心室内。在图1A的实施例中示出的具有除颤螺管电极8的冠状窦导线6可用于结合螺管电极20或螺管电极23，以发放用于心电复律和除颤的电击。也为冠状窦导线6装备末梢尖电极9和环形电极7用于感知功能并且为心脏的左心室发放ESS以及其他的心脏起搏治疗。螺管电极8、梢尖电极9和环形电极7的每一个都与冠状窦导线6体内的绝缘导线相连，所述绝缘导线提供与近端被分为两部分的连接器4的连接。在可选的实施例中，导线6还可额外包括用于左心房感知和刺激功能而放置的环形电极，所述功能可以包括心房ESS和/或其他的心脏起搏治疗。

电极17和21、24和26以及7和9通常作为双极对用于感知和刺激，这通常被称为“尖端至环形”结构，或者在设备外壳11的单极结构中独自作为无关电极，而这通常被称为“壳”或“箱”电极。IMD 10最好能够发放高电压心电复律和除颤治疗。同样地，设备外壳11也可用作皮下除颤电极并结合一个或多个除颤螺管电极8、20和23用于心房或心室的除颤。

应该认识到其他的导线系统可以替代图1A中示出的三导线系统。例如，可以配置包括一个或多个单极、双极和/或多极导线的导线系统用于感知发放ESS的心电信号。可以考虑在心脏内一个或多个地点发放期前收缩刺激。因此，导线系统适于感知心电信号用于在心脏的多个地点上测量恢复并用于在多个地点上发放期前收缩刺激，这些地点可以位于心脏的一个或多个腔内。还可考虑在可植入系统中包括皮下ECG电极。

图1B是与一组植入患者心脏的导线相耦合的可选IMD的示例。在图1B中，为IMD外壳11提供了至少覆盖外壳11一部分并带有开口30和32的绝缘包层35。非绝缘开口30和32用作依照本发明用来感知整体ECG信号的皮下电极。具有用于ECG皮下测量的电极的可植入系统在由Klein提交并被广泛转让的美国专利No.5,987,352中公开，此专利全文合并在此作为参考。在可选实施例中，结合在设备外壳11上和/或放置在从IMD 10中伸出的皮下导线上的多个皮下电极可用于获取多个皮下ECG感知向量以测量电恢复。在Yomtov提交的美国专利No.5,313,953中描述了可植入监视器中的多电极ECG感知，此专利全文合并在此作为参考。

虽然在图1A和图1B中示出了特定的多腔IMD和导线系统，但是包括在本发明内的方法也适用于能够感知并测量心电信号并以与固有或起搏心率相关的受控时间间隔发放电刺激脉冲的单腔、双腔或多腔IMD。这些IMD可任选地包括其他的电刺激治疗发放能力，诸如心动过缓起搏、心脏再同步治疗、抗心动过速起搏等等，并且最好包括心律失常检测以及心电复律和/或除颤能力。

图2A中示出了IMD 10的功能原理图。可以认为该图是可实现本发明的典型设备类型的示例，但不应作为限制。图2A中示出的公开实施例是受微处理器控制的设备，但是本发明的方法也可在其他类型的设备(诸如那些使用专用数字电路的设备)中实现。同样地，根据本发明的发明方法包括使用计算机可读和可执行指令编码用于执行所述方法的计算机可读介质。同样对于受微处理器控制的医疗设备使用和/或临时存储的生理治疗发放数据以及离散定时信息来说，可以使用各种存储器存储结构。例如，能够使用查询表格(LUT)来存储时间间隔或ESI定时信息以及相应的生理响应等等，并且可以使用其他的计算机可读存储介质。例如，正如本领域普通技术人员所熟知的那样，可以使用串行存取存储器(SAM)缓冲器、其中包括动态和静态变量的(DRAM、SRAM)的随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM，也称为“固件”)以及包括其中可编程和电可擦除可编程变量(PROM、EEPROM，也称为“闪存”)等等来成功地实现本发明。除了存储如上所述的数据和信息之外，也可以存储其他的生理信息。例如可以连同其他的存储数据来存储静止条件下的心率、当前或在先ESI、日常活动(ADL)条件下的心率、睡眠条件下的心率、上限跟踪速率(UTR)条件下的心率和下限跟踪速率(LTR)条件下的心率等等。

参考图1A中所示的电极系统，为IMD 10提供多个连接终端以完成与导线6、15、16以及它们各个电极的电气连接。连接终端311提供与外壳11的电气连接作为单极刺激或感知期间的无关电极。连接终端320、310和318分别提供与螺管电极20、8和23的电气连接。这些连接终端311、320、310和318的每一个都耦合至高电压输出电路234以便于使用一个或多个螺管电极20、8和23以及可任选的外壳11而把高能量的冲击脉冲发放给心脏。连接终端311、320、310和318还连接至开关矩阵208，从而能够以期望的配置选择外壳11以及各个螺管电极20、8和23以用于IMD 10的各种感知和刺激功能。

连接终端317和321提供与放置在右心房内的尖电极17和环形电极21的电气连接。连接终端317和321还耦合至心房感知放大器204用于感知诸如P波的心房信号。连接终端326和324提供与放置在右心室内的尖电极26和环形电极24的电气连接。连接终端307和309提供与放置在冠状窦内的尖电极9和环形电极7的电气连接。连接终端326和324还耦合至右心室(RV)感知放大器200而连接终端307和309则耦合至左心室(LV)感知放大器201，分别用于感知右和左心室信号。

心房感知放大器204以及RV和LV感知放大器200和201最好采用带有可调整感知阈值的自动增益受控放大器的形式。RV和LV感知放大器200和201以及心房感知放大器204的常规操作可对应于Keimel等人在美国专利No.5,117,824中公开的内容，其全文结合在此作为参考。通常情况下，只要由心房感知放大器204接收到的信号超过心房感知阈值，就在输出信号线206上生成一信号。通常基于P波感知阈值来感知P波以用于检测心房率。只要由RV感知放大器200或LV感知放大器201接收到的信号分别超过RV或LV感知阈值，就在相应的输出信号线202或203上生成信号。通常基于R波感知阈值来感知R波以用于检测心室率。

在本发明的一个实施例中，心室感知放大器200和201可以包括用于感知R波和T波的分开的专用感知放大器，它们都使用可调整的感知阈值用于检测心肌激动与恢复时间。当包括在RV和LV感知放大器200和201内的R波感知放大器接收到超过激动时间感知阈值的信号，从而引起在信号线202或203上分别生成相应的激动时间感知信号时，就测量心肌的激动时间。类似地，当包括在RV和LV感知放大器200和201内的T波感知放大器接收到超过恢复时间感知阈值的信号，从而引起在信号线202或203上分别生成相应的恢复时间感知信号时，就测量恢复时间。

使用开关矩阵208选择将哪些可用电极耦合至宽带放大器210以用于数字信号分析。微处理器224通过数据/地址总线218来控制此电极选择。可以按照期望为IMD 10的各种感知、起搏、心脏复律、除颤和ESS功能而调整所选电极的配置。可以把来自用于耦合至带通放大器210的所选电极的信号提供给多路复用器220，并在其后由A/D转换器222转换成多位数字信号，并在直接存储器存取电路228的控制下将其存储在随机存取存储器226中。微处理器224可以使用本领域内已知的各种信号处理方法中的任何方法，利用数字信号分析技术来表征存储在随机存取存储器226中的数字化信号以识别并分类患者的心律。根据本发明，所选EGM(或若是可用的皮下ECG信号)的数字信号分析是由微处理器224完成的。

遥测电路330依靠天线332接收来自外部程序器的下行链路遥测并发送上行链路遥测至该外部程序器，其中所述程序器如可植入抗心律失常设备中所惯用的装置。微处理器224可经由地址/数据总线218提供要上行至程序器的数据以及用于遥测电路的控制信号。经由多路复用器220将接收到的遥测信号提供给微处理器224。可以使用用于可植入设备的各种类型的遥测系统。

图2A中示出的其他电路是专用于提供ESS、心脏起搏、心脏复律和除颤治疗的电路的典型实施例。定时和控制电路212包括可编程数字计数器，用于控制与ESS、各种单、双或多腔起搏模式相关联的基本时间间隔或发放到心房或心室内的抗心动过速起搏治疗。定时和控制电路212还在微处理器224的控制下确定心脏刺激脉冲的幅值。

在起搏期间，一旦感知到分别由线202、203和206上的信号所指示的RV R波、LV R波或心房P波，就重置定时和控制电路212内的逸搏间期计数器。根据所选的起搏模式，由心房输出电路214、右心室输出电路216和左心室输出电路215生成起搏脉冲。一旦产生起搏脉冲就重置逸搏间期计数器，并由此控制心脏起搏功能的基本定时，其中所述起搏功能包括心动过缓起搏、心脏再同步治疗和抗心动过速起搏。

逸搏间期的持续时间是由微处理器通过数据/地址总线218确定的。可使用当由被感知R波或P波重置时逸搏间期计数器内存在的计数值来测量R-R间期和P-P间期以检测多种心律失常的出现。

依据本发明，定时和控制电路212还包括控制在所选的、跟随被感知的固有心脏收缩或起搏唤起的心脏收缩的ESI处的ESS发放。最好能够基于在ESS治疗发放期间的生理和/或代谢测量由IMD 10自动调整用于控制由IMD 10刺激的ESS的发放的ESI。输出电路214、215和216被耦合至期望的刺激电极用于经由开关矩阵208发放包括了ESS治疗的心脏起搏治疗。

微处理器224包括相关ROM，在该ROM中存储了控制微处理器224操作的程序。配置存储器226的一部分作为能够保持一系列测量间期(例如R-R、P-P等等)的再循环缓冲器，用于通过微处理器224分析来预测或诊断心律失常。

响应于心动过速的检测，可以根据检测到的心动过速类型通过把来自微控制器224的制度载入定时和控制电路212来发放抗心动过速起搏治疗。在要求高电压心电复律或除颤脉冲的情况下，微处理器224激活心电复律和除颤控制电路230，用于在高电压充电控制线240的控制下经由充电电路236开始对高电压电容246和248的充电。经由通过多路复用器的电压电容(VCAP)线244监控高电压电容上的电压。当电压达到由微处理器224设置的预定值时，就在电容充满(CF)线254上生成一逻辑信号以终止充电。在定时和控制电路212的控制下由输出电路234经由控制总线238把除颤或心电复律脉冲发送至心脏。输出电路234确定用于发送心电复律或除颤脉冲的电极以及脉冲波的形状。

在一个实施例中，可植入系统还可包括一个或多个用于监控血液动力学或心肌收缩功能或者代谢状况的生理传感器。生理传感器可以位于心脏之内、附近或心脏上，或者位于动脉内或动脉外，用于感知与心脏血液动力学功能、心肌收缩或心壁运动和/或代谢参数成比例的信号。同样地，也可为IMD 10额外地装备耦合至终端333的传感器信号处理电路331用于接收模拟传感器信号。包括在可植入系统内的生理传感器包括但不限于流量、压力、心音、壁运动、心腔容积或诸如氧饱和度或pH等的代谢参数的传感器。传感器信号数据经由数据/地址总线218发送至微处理器224，从而能够根据存储在RAM226内的算法来确定心脏血液动力学或收缩性能或者代谢状况的指数。也可结合本发明使用在前述Bennett的098专利中实现的用于确定心脏性能指数的传感器和方法。如下将详述，可在本发明的一个实施例中使用心脏功能的机械或血液动力学参数或者代谢参数，从而在ESS期间基于后期前收缩搏动的最优机械增强来控制ESI。在本发明另一个实施例中，ESI的控制包括在期前收缩中对机械恢复的测量。

一般而言，可由能够生成与心肌收缩或壁运动或血液动力学性能成比例的信号的传感器来测量对ESS治疗发放的生理响应。这些传感器包括但不限于压力传感器、流量传感器、一个或多个单或轴加速计、心音传感器以及阻抗传感器等等。另外，还可使用指示诸如氧饱和度传感器或pH传感器等指示代谢状态的传感器来监控ESS期间的患者状态。可以从后期前收缩搏动期间获取的感知信号中确定心脏血液动力学或心肌收缩性能或者代谢状态的指数，从而确定实现机械ESS效果中的期前收缩的效力。

图2B是IMD 10的可选实施例的功能原理图，其中包括了用于监控涉及ESS治疗发放的电活动的专用电路。提供电路100，用于经由在地址/数据总线218上的开关矩阵208和多路复用器220接收一个或多个EGM或皮下ECG信号。在图2B的实施例中并参考图1B的电极安排，提供连接终端328和329，用于连接并入外壳11的皮下电极30和32以用于感知ECG信号。可经由开关矩阵208由任何可用电极来配置EGM/ECG感知矢量。测量电路100处理一个或多个所选EGM/ECG数据信号用于心律失常的检测以及起搏参数的设置。把相关的数据信号和起搏参数传送至微处理器224，用于控制ESS。数据和参数可存储在设备存储器226内，用于在随后通过上行链路送至外部设备，从而出于心脏监控的目使得医师能够察看这些数据和参数。如上所述，测量电路100可以包括用于检测跟随期前收缩激动之后的心肌恢复时间以及测量干预时间间隔的专用电路。可以提供恢复时间检测电路如Bmes等人于2003年4月29日提交的未决非临时美国专利申请No.10/426,613(律师卷宗号P-11214)所公开，，该申请全文结合在此作为参考。上述的专利申请大致涉及T波特征检测器和恢复时间评估器。

在一个实施例中，当出现ESI调整时(例如在期望范围内重复的ESI调整以及对于一定的时间周期或每个ESI处的心动周期数发放ESS治疗)，在ESS治疗发放期间收集数据和参数。期前收缩刺激可以跟随窦收缩或起搏唤起收缩中的一个或全部。一旦在给定ESI处应用每个ESS起搏治疗，就可在测量所得间期之前允许一段稳定期，从而允许ESI内变化的心肌响应达到稳定状态。

现参考图3，它描述了发放PESP或ESS治疗期间，心率(HR)、ESI以及血液动力学效应之间的相互关系。在图3中所描述的曲线50、52、54、56和58由心率(HR)参数化。例如，曲线56和58分别代表每分钟120和130搏动(bpm)的HR，并且曲线56和58示出了都示出了用于较高速率的PESP或ESS治疗发放的削弱机械功能。图3中还示出了不应期(或区域)60，并如所描述示出了对HR存在一定依赖的生理不应期。参考不应期边界60的弯曲的上部就能够理解这一现象(因为机械功能增加了约200％)。此外，从图3中的注释句认识到，观察到心音交替症状。心音交替(pulsus alternans)是在用于患者LV或RV的压力跟踪中逐搏动的变化。人们认为心音交替是心肌收缩性下降的表现。心肌收缩性的下降可以归因于交替搏动中收缩的心肌细胞数量的减少。涉及的另一种机制是导致预载中逐搏动变化的心舒容积变化。无论如何，ESS治疗的安全有效发放避免了心音交替症状的产生。

继续参考图3，描述的每个曲线50至58在图的左手边(此处的ESI恰好大于不应期)开始并在ESI恰好是机械ESS治疗HR的一半(1/2)的图3的右手边(例如，曲线50示出了60bpm的HR并且曲线50的终点出现在500ms ESI处)结束。曲线62表示ESS治疗发放边界。曲线62是由发明人经验性地确定大于该半值(“50-50线”)期前收缩的ESI值和后期前收缩相互交换所得，这样就在治疗发放期间应避免该ESI值。这样，曲线62的点轨迹在两倍于基本ESS治疗HR处就提供了有用的强制频率曲线。这些曲线左手侧的点轨迹指示了速率对心肌不应期60的依赖。发明人发现在这些边界曲线60和62内出现有效的ESS治疗发放。正如本领域普通技术人员认识到的那样，在更高的基础HR处，由于对期前收缩施加了有效的ESS治疗就使得可用于心脏舒张的时间很有局限。实际上，这也是一个更高的净HR(虽然如所示，可在足够高的HR处观察到如同心音交替的图案)。重要的是，图3的检查揭示了适于一个HR的ESI(例如，60bpm的250ms)可以是在另一个HR(例如，120bpm)处的计数器生产率。这样，ESS治疗的有效发放就应该考虑HR和ESI之间些许的非线性关系。例如，ESS治疗发放应该不出现在某些相对较高的HR处，诸如超过75bpm的HR。现在参考图4，示出了图3中描述的信息作为对相关于HR(或心动周期的持续时间)的ESI限制的重新解释。在图4中，所谓的“50-50线”64出现在阴影三角形一侧的ESI＝1/2周期时间处。区域66表示其中未涉及期前收缩的ESI和HR(以毫秒周期时间表示)的组合。这样，区域66就表示了另一个ESS治疗发放边界。

图4的上部描述了低HR边界区域68，所示区域68中的HR极低，诸如那些低于下限速率的HR(水平线70的表示涉及(即使使用诱发的期前收缩也)不再上升以改善心输出至恰当水平的极低每搏输出量)。左手边界区域60反映了在一定HR和ESI范围内不应期对HR的依赖(在这里被理想化为直线以代替图3中线60的弯曲的上部)。这样如图4所示，区域60、66和68定义在ESS治疗发放期间应该被避免的HR和ESI的结合。此外，区域72描述了在其中可能出现非期望血液动力学事件的ESI和HR的结合。例如，驻留在心室腔内的血液容量在期前收缩期间随着初始收缩被射入主动脉。此类射血也能表现心音交替的症状。当然，在ESS治疗发放期间必须避免区域72的定时和速率。同样地，区域74描述了在其中诱发期前收缩响应的ESI和HR的结合，但是认为诱发的血液动力学响应是不足的。因此在ESS治疗发放期间必须避免区域74的定时和速率。被标记为“易感区”的区域76简单地示出了在跟随这不应期(如区域60所示)的时间间隔中心肌可以变得超易激。由此原因，在ESS治疗发放期间也应避免区域76的定时和速率。最后，三角形区域78示出了不足时间对于心肌舒张恢复可用的ESI和周期时间(或HR)的组合。此外，如参考虚线水平线79所示(表示为心脏起搏引擎的上限跟踪频率)，区域78的大部分位于上限跟踪频率79之下，并且由线79描述心脏起搏引擎参数的远处检测限制。

于是在图4中描述的余下的四边形区域80就示出了对HR(周期时间)和ESI配对的恰当设置，以提供安全有效的ESS治疗。区域80成对的HR和ESI旨在提供的心脏ESS治疗是：1)保持离开(或远离)不应阶段边界区60和心律失常易感区76；2)通过避免区域68而保持足够低的HR；3)通过避免区域74而提供充足的每搏输出量增量以产生某些临床血液动力学效益；以及4)通过避免区域78而在逐周期的基础上为心舒恢复留有充足的时间。

区域80内有一个窄黑线段82。线段82示出了在体育运动(或其他心力储备测试)时周期时间和ESI的相互补充。即，从对应于约100bpm HR的上限跟踪速率(虚线79)延伸到对应于约50bpm HR的下限速率(线70)的线段82的ESI和HR的组合提供了最优的ESS治疗发放。同样如图4中描述的那样，箭头84连接至圆点86。在图4中(以及在图8-11中)使用的线段82、箭头84和圆点86旨在转换相关的最优ESS治疗发放条件用于有限范围的HR。在图4中，圆点86描述了用于ESS治疗发放的最佳静息HR(约60bpm)而箭头84则表示在HR增加时(例如由于体育运动)相关的最佳ESI。连接圆点86和箭头84的线段长度旨在转换以使得在ESS治疗发放期间可以利用由线段82描述的相对有效ESI和周期时间的全部范围，而这些治疗发放应该尽可能地在圆点86和箭头84之间结合的范围内实现。如文本中所提到并出现在区域66中那样，图4中描述的ESI和周期时间的组合仅基于HR(周期时间)并且不考虑其他可能的混淆因素，诸如缺血、心脏药物的使用以及电解液不平衡等。这些可能的混淆因素将在随后和/或结合并参考未决申请而进行说明。

现在转向图5，描述了四个治疗发放速率作为分别表示60bpm、75bpm、100bpm和120bpm(与图3中所用的编号一致)的线段50、52、54和56。对于线段50至56中的每条，具有ESS治疗定时(即ESI定时)最佳选择的相关最佳“有力点”87依赖于HR(以及对“最佳”的定义)。如参考图3和图4所示，对不应期(区域60)和机械周期时间一半(图4中的“50-50线”64)的限制基本上限定了生理上和治疗上有益的ESI值的范围。然而也使用其他因素来定义有效的操作区域，诸如图4中描述的区域80。参考图5，在不应期边界60的边缘处开始，易感区(图4中的76)或在相对较低刺激幅度下诱导心律失常危险性增加是由粗黑线段(指示为76)表示的。如图5中所示，放大(即延长)易感区76以结合可选的安全范围(主要原因是在逐周期基础上预测或精确测量可能变化的不应期的不确定性)，于是在较大范围内，任何伴随的心律失常的危险性就直接归因于ESS治疗发放。在ESI的另一端，实线段78表示终将导致心动过速并削弱有益心舒充盈的ESI范围。线段78对应于图4的区域78。在低HR时不显著的是，对应于线段78的ESI在更高速率处支配可能的ESI(例如，比较120bpm下的线56和60bpm下的线50)。返回到图3，显而易见的是这些ESI对应于在其中观察心音交替的区域(如图3中的插述)以及在其中机械功能小于100％的子基线血液动力学。恰当管理的ESS治疗的某些优势大概在于心脏机械性能的增强以及心力储备的增加。灰色的“收益”线段(由编号81所指示)表明了其中该收益显著的ESI范围并且从不应期60的边缘延伸到其中仅有很少每搏输出量增量的ESI。

存在由编号83所指定的另一条灰色“收益”线段。线段83示出了从属于ESS治疗的HR降低(例如二等分)的相关但独特的受益机制。线段83涉及发明人对相对较长的周期时间和QT间隔大概是由于停止服用儿茶酚胺的认知。发明人假设较低的儿茶酚胺水平会导致有益的HF变化衰退(也称为有益的“倒转重塑”)并会潜在地降低心律失常。在更高水平的机械功能处，这个效应更为显著。

在理想情况下，应该控制ESI以避免与线段76和78相关的非期望效应，并且尝试在心动周期余下部分(表示为81和83)内发放ESS治疗。来自ESS治疗发放的最大受益(假定固定的危险水平)总是在心律失常危险区(线段76)外的最低ESI处出现。如图5中所示，对应于该条件组的定时由每条线50至56通过圆圈85表示。圆圈85对60到120bpm范围内每个HR保持恒定。可选地，对每个HR(对应于线50至56)改变最大动态有力ESI定时(87)。虽然图5提供了ESI和HR之间关系的另一种表示方法，但静态ESI定时85(接近于用于所有HR的不应期末尾)表示每搏输出量增量最大的期前收缩定时，而动态ESI定时87在更高HR处逐渐缩短。动态ESI定时87于是就平衡源于合理每搏输出量增量的优势以及由心动过速和心律失常诱导所引起的可能有害效果。于是就可发现，不应期边界60在确定可能、安全及有益ESS治疗定时上起到关键作用。更具体地，当在相对较高的HR处发放ESS治疗时，可将ESS治疗脉冲的发放间歇性地放置在不应期边界60可能范围的两端上(由线段56上的编号86描述)以连续跟踪ESI并作为选择安全远离易感性76的区域(以及图3中的区域76)的ESI的工具，如在2003年10月7日提交的未决美国专利No.10/680,528(律师卷宗号.P-11155)中有所公开。

现转向图6的标题“VT检测”，发明人已经观察到在通常情况下，因为周期性后治疗发放空白期(由编号90指示的暂时空白序列)事件感知电路的相对较高等级，就会在ESS治疗发放期间影响心室心动过速(VT)事件的有力检测。结果是，出现在两倍机械HR处的VT能够“隐藏”在强加于感知电路的周期性空白周期91和93内，用于心室起搏(Vpace空白周期91)或者由划掉的“Vs”标记所指示的ESS治疗脉冲(用于Vcp的空白周期93)。假设希望对给定HR具有最大的VT检测能力(及其终止)，发明人就建议仅在有限制的临时“安全区”内发放ESS治疗以避免此隐藏的VT。也就是说，为了排除这一VT事件的发生机会，对于选定的Xbpm的HR来说，可以把ESS治疗发放限制到少于所选HR的一半(＜X/2bpm)。虽然本方法减轻了隐藏VT的问题，但是它也设置了用于ESS治疗的上限速率(约70bpm)。通过利用相对较短的ESI并缩短相关空白周期就可多少改善该状况。例如，当可用安全规则终止ESS疗法时，该组合允许操作性电路感知潜在的隐藏心室感知事件(″Vs″)，这就允许了对此VT的检测。如图6上部和右下部所示，在固定的机械HR处，VT条件在ESI等于跟随ESS治疗脉冲(在图6中由″Vcp″表示)的空白期93的范围内能够保持隐藏。如下在图8到图11中所示，隐藏VT速率/间期和ESI之间所产生的相互影响。此隐藏VT事件存在的原因看上去涉及当前和现有技术的心脏刺激仪器、组件和电子电路。也就是说，无法进一步降低ESI可能是因为使用了较老的、相对较高极化的医疗电子导线(以及相关电极)以及通常证明是对先前存在的单起搏刺激的心脏刺激设备而言足够的传统的感知放大器。众所周知，室颤(VF)常常包括频繁和不定期的心律失常。结果是，给定最短150ms的可能空白间期(后Vpace和Vcp脉冲发放)的VT检测会受影响，而VF检测则大致不受影响。这部分是因为(频繁且不规律出现的)离散VF间期无法在若干心动周期内由任何周期性起搏刺激(和相关空白)所掩蔽。

参见图7，已经建议了改善VT检测的多种解决方案，并且最简单的方法涉及非连续地发放ESS治疗(间歇性暂停以允许VT检测)或把ESS治疗发放限制在上限速率。从VT检测的观点以及从治疗发放的观点(例如参见图4)来看，就可担保使用特别是较高速率处(约70bpm)的较短ESI。缩短空白和/或提高感知能够扩展上限速率范围而不抑制ESS治疗发放(例如在每个都带有10ms缩短空白的情况下，缩短了20ms的R-R间期是可能的)。同样地，辅助感知矢量(例如RV螺管至柱状电极、基于包壳的电极、表面电极等等)可用于排除同腔感知电路时常会遇到的极化问题。连续感知中较好的解决方案可以是利用形态区别装置来从VT区别正常诱发响应的幅度、时间和VT形态。ESS治疗发放的另一种模式涉及治疗发放平台，配置该平台用于频繁地(或周期性地)抑制治疗发放以保证真正的VT速率和AV同步评估的进行。还可用某种比例(例如1∶4，1∶6，2∶7等等)来抑制ESS治疗，从而可以在周期性的基础上进行心律失常检测。无论如何，如果具有适当恒定速率的VT发作位于ESI边界附近，则就能够合理预期VT速率以示出某些程度的变化，使得最终能够检测VT发作，但是要付出延迟检测的代价。这样，就可察看用于VT速率的外部边界作为超过外部边界可能性较小的内部部分的评估边界。在图7(和图8)中，″VTDI″表示通常由毫秒(ms)表示的VT检测间期。典型的400ms VTDI表示150bpm HR。

图8是其中在0到500ms的ESI范围(由编号104表示)内，VT检测间期和VT速率(由编号100表示)与由bpm表达的ESS治疗发放速率(由编号102表示)互相关的图表。使用在持续时间为150ms的ESS治疗发放(Vs和Vcp)期间用于每对心室去极化的一对空白间期来阐明图8。150ms的空白期的结果是在图8中示出了150ms宽的潜在漏检VT发作区(区域110、112和114)。区域110、112和114将如下所述在实际上抑制ESS治疗的发放。如上所述，实际ESI的范围开始于200ms的最小ESI(垂直线106)并终止于350ms的最大ESI(垂直线108)。图8旨在更好地示出在此描述的隐藏VT和ESI之间的相互作用。起始于任意ESS治疗发放速率范围(例如，约60-100bpm)以及150bpm(400ms)下限的VT检测间期，会出现若干治疗发放边界条件和心律失常检测事件。例如，区域110对应于其速率在120bpm至150bpm之间的无法检测(并且通常未经治疗)VT的特征。人们认为所述VT无法检测是因为它们的出现频率与正常活动(包括窦性心动过速)相同，并如上所述具有比公称VTDI更低的速率(和更高的间期)。公称VTDI具有400ms的间期阈值以及150bpm的速率阈值(由水平线111指示)。区域112描述了其速率在150bpm至200bpm之间的第二系列的无法检测VT。在图8中，一组合理的ESS治疗发放条件(类似于参考图4所描述的组)定义了平行四边形区域80。区域80是由100bpm最大治疗发放速率的2×速率限制(200bpm)所限制的，并且由两个无法检测VT区110和112所分割。这样区域80就定义了相对较差执行ESI和VT间期组合的受限组。此外，区域80还被描述作为由线段82的上部示出的对一组相对安全的ESI和HR组合的实际限制。更具体地，圆点86表示ESI和HR的公称的低HR组合，而箭头84表示用于HR约为70(最大治疗发放)的ESI。该HR与线段82和无法检测VT区110的交叉大致相符(并由虚线115表示)。在图8描述的实例中(并且在基于形态的VT检测中不存在)，ESI、VT检测和HR的组合导致ESS治疗发放的实际上限约为70bpm。如果期望更高的持续ESS治疗发放速率，则无法检测VT的伴随危险性就会随着此发放一起出现。参考图7可知，(例如，当降低ESS治疗搏动或执行其他测量以增强VT检测时)可以出现速率大于70bpm的ESS治疗的间歇性发放。此结果提供了与如下图9至图11中描述结果的鲜明对比。

现参考共享了图8基本格式的图9，其中示出了隐藏VT和ESI与小于上述图8的空白互相关。如下将解释，缩短的空白间期(即100ms比上图8中的150ms)导致了相对扩展的ESS治疗发放操作速率范围。如图9中描述，治疗发放操作速率范围扩展至约85bpm。这额外的15bpm(超过图8中治疗发放的范围)提供了有效发挥的心力储备，尤其是给定相关增量的机械性能。如上所述，实际ESI的范围开始于200ms的最小ESI(垂直线106)并终止于350ms的最大ESI(垂直线108)。图9也示出了ESS治疗发放期间隐藏VT和ESI之间的相互作用。起始于任意ESS治疗发放速率范围(例如，约60-100bpm)以及150bpm(400ms)下限的VT检测间期(VTDI)，会出现若干治疗发放边界条件和心律失常检测事件。例如，区域110对应于其速率在120bpm至150bpm之间的无法检测(并且通常未经治疗)的VT的特征。人们认为所述VT无法检测是因为它们的出现频率与正常活动(包括窦性心动过速)相同，并如上所述具有比公称VTDI更低的速率(和更高的间期)。公称VTDI具有400ms的间期阈值以及150bpm的速率阈值(由水平线111指示)。区域112描述了其速率在150bpm至200bpm之间的第二系列的无法检测VT。在图9中，一组合理的ESS治疗发放条件(类似于参考图4所描述的组)定义了平行四边形区域80。区域80是由100bpm最大治疗发放速率的2×速率限制(200bpm)所限制并由水平线113所示出的。区域80主要与无法检测VT区112相重叠。这样区域80就定义了用于安全ESS治疗发放的ESI和VT间期组合的受限组，虽然比图8所示的组合受到的限制小。此外，区域80还被描述作为主要由线段82上部示出的对一组相对安全的ESI和HR组合的实际限制。更具体地，圆点86表示在约300ms的ESI处公称的，相对较低的HR(60bpm)。箭头84表示在约250ms的ESI处约为85bpm的最大治疗发放HR。该HR与线段82和无法检测VT区110边沿的交叉大致相符(并由虚线115表示)。在图9描述的实例中(并且在基于形态的VT检测中不存在)，ESI、VT检测和HR的组合导致ESS治疗发放的实际上限约为85bpm。如果期望更高的持续ESS治疗发放速率，无法检测VT的伴随危险性就会随着此发放一起出现。参考图7可知，(例如，当降低ESS治疗搏动或执行其他测量以增强VT检测时)可以出现速率大于85bpm的ESS治疗间歇性发放。

现参考图10，示出了进一步增加的安全ESS治疗操作范围(即从40bpm至90bpm)而无需在给定心动周期期间求助于降低的ESS治疗发放，这作为关于ESI关系对保持ESI短于可以隐藏的VT发作的HR的进一步规则的执行结果。在图10中，后心室事件空白被设置在100ms(与图9相同)。如图10中描述，治疗发放操作范围扩展至约90bpm。这额外的5bpm(超过图9中治疗发放的范围)提供了额外发挥的心力储备，尤其是给定相关增量的机械性能。如上所述，实际ESI的范围开始于200ms的最小ESI(垂直线106)并终止于350ms的最大ESI(垂直线108)。类似于图8和图9，图10也示出了ESS治疗发放期间隐藏VT和ESI之间的相互作用。起始于任意ESS治疗发放速率范围(例如，约60-100bpm)以及150bpm(400ms)下限的VT检测间期(VTDI)，会出现若干治疗发放边界条件和心律失常检测事件。例如，区域110对应于其速率在120bpm至150bpm之间的无法检测(并且通常未经治疗)的VT的特征。人们认为所述VT无法检测是因为它们的出现频率与正常活动(包括窦性心动过速)相同，并如上所述具有比公称VTDI更低的速率(和更高的间期)。公称VTDI具有400ms的间期阈值以及150bpm的速率阈值(由水平线111指示)。区域112描述了其速率在150bpm至200bpm之间的第二系列的无法检测VT。在图10中，一组合理的ESS治疗发放条件(类似于参考图4所描述的组)定义了平行四边形治疗发放区域80。区域80是由100bpm最大治疗发放速率的2×速率限制(即200bpm)所限制并由水平线113所示出的。和图9类似，区域80主要与无法检测VT区112相重叠。这样区域80就定义了用于安全ESS治疗发放的ESI和VT间期组合的受限组，虽然比图8和图9所示的组合受到的限制小。此外，区域80还被描述作为主要由线段82上部示出的对一组相对安全的ESI和HR组合的实际限制。更具体地，圆点86表示在约300ms的ESI处公称的，相对较低的HR(60bpm)。箭头84表示在约225ms的ESI处约为90bpm的最大治疗发放HR。该HR与偏离治疗发放线段(或矢量)83大致相符，该线段83起始于原始治疗发放线段82和无法检测VT区112的交叉。偏离治疗发放矢量83源于原始治疗线段82，从而安全地避免了无法检测VT区112(并由虚线115表示)。在图10描述的实例中，ESI、VT检测区域和HR的组合导致ESS治疗发放的实际上限约为90bpm。偏离治疗发放矢量83很容易计算，因为感知和空白特征是已知的。这样，ESS治疗发放设备中的计算电路就能确定HR是否增加到会诱发隐藏VT(无法检测VT)出现的点，并相应地调整定时。于是矢量83的ESI和HR组合就表示了安全的、更高速率的ESI-HR治疗发放组合。只要观察易感区(关于脉幅和定时限制)内关于治疗发放的预防措施，这些组合就是安全的。将参考图13(如下)描述这些预防措施。通过远离无法检测VT区112并朝向区域80内相对更安全治疗发放位置的移动，这一新的治疗发放矢量83进一步扩展了用于ESS治疗发放的上限速率。

为了支持用于图10中所示更高速率ESS治疗发放类型的过渡规则，发明人提供了如下理论。假设能在数学上把基本的ESS治疗发放周期时间与ESI(CL对ESI)的关系能表示为ESI_indicated＝f(CL)，其中例如可包括补偿动力关系(类似于Bazett公式+常数)或简单的直线函数：f(CL)＝a×CL+b。顺便说一句，Bazett公式纠正或规格化60bpm心率下被测的QT间期。这样，就在给定心率处测量QT，并且经校正的QT(QTc)评估心率为60的情况下QT间期可以是多少。通过比较被指示的ESI与由ESS治疗周期时间和空白间期(BI)定义的无法检测VT区(110、112和114)边界，如下：如果f(CL)＞^CL/₂-BI，随后ESS就代替地设置为^CL/₂-BI。可以从诱发偏移以降低诱发心律失常可能性期间在起搏速率下的不应期经验测试中选取函数的参数。

现参考图11，描述了先前讨论的HR限制的瞬时超复。超复允许带有居中HR降低的ESS治疗发放。发明人已观察到有效ESS治疗的发作时常伴随有迅速的HR降低。因为这仅发生在几个心动周期内，所以要求降低ESS治疗周期或在ESS治疗发放期间响应HR的减少而远离被指示的ESI(如上所述)的点很少。如果HR降到不可能存在隐藏VT的点，就跟随被指示的ESI。这是历史依赖或滞后行为的形式，它依赖于相对安全的治疗发放区域80内在相对较高水平处起始并在ESS治疗发放期间迅速下降至降低水平的HR。如图11所示，ESS治疗发放期间具有约为90bpm并带有约250ms的ESI的病人(图中标记为“A”)可能暴露在隐藏VT(即ESI-HR组合位于区域112内)下。发明人建议在此情况下，与其抑制ESS治疗发放以增强VT检测或参考10所述使用偏离矢量83，还不如扩展ESI至约300ms以减少HR使其低至约60bpm(图中标记为“B”)。在此情况下，可以沿着线段82开始并迅速地扩展ESI直到ESI-HR组合不再位于区域112内。随后，可将ESI逐渐扩展至更高值。然而，ESI扩展的幅度和速率是一个临床偏好问题。这样，在持续的ESS治疗发放期间就出现HR从“B”点处的90bpm(还由虚线115表示)逐渐上升至“A”点处的约59bpm(由虚线117表示)。因为在慢性ESS治疗发放期间任何区域110、112和114内的无法检测VT发作的潜伏电位，所以发明人支持本发明的此方面作为瞬时超复。也就是说，不考虑(在不降低ESS治疗或修改ESI的情况下)具有落在所述区域内的ESI-HR组合的ESS治疗发放作为足够安全的慢性ESS治疗发放方案。

现在转到图12，示出了按照纵轴上的刺激幅度(单位为伏特)和横轴上的ESI(单位为毫秒)所描述的所谓易感区(如早先参考图4所述)。在图12中，易感区表现为区别于约200ms至300ms ESI间期以及约0.4V至4V刺激幅度(由框80表示)的ESS治疗发放参数的可分子区域。图12出于示例的目的，易感区本质上包括位于不应期60或ESS治疗发放范围80之外的ESI定时和刺激幅度的所有组合。这样，易感区包括无限区域92和受限区域94、96和98。受限区域94、96和98由不应期60边缘约20ms之内的更高幅度和定时所分隔。图12表示了强烈的实验室测试的结果，不幸的是它仅提供了心律失常事件的评估边界轮廓并且不包括影响心律失常事件的可能混淆因素。这样，受限区域94、96和98就对应了对于给定数量的ESS治疗发放周期心律失常发作的不同可能性。例如，区域98表示会导致每10个治疗发放周期内一个ESS治疗周期心律失常的ESI和刺激幅度的组合。区域98(10^-1)由区域96(10^-3)环绕，可以预计每100个ESS治疗发放周期中出现一次心律失常发作。区域94环绕区域96并且示出了ESI和刺激幅度的组合，其中可以预计每百万个ESS治疗发放周期中会出现一次心律失常发作。不受限区域92示出了会导致每十亿个ESS治疗发放周期中会出现一次心律失常发作的其他可能的ESI和刺激幅度组合。发明人断定在没有ESS治疗或具有(在不应期期间或在能量发放子阈值水平处提供的)ESS治疗发放对给定的患者人数而言，其固有的可能性是在10^-9的数量级上。例如可假设在具有4V的ESS治疗脉幅的不应期60的20ms边界内，心律失常的可能性上升到10^-7，并在每500心动周期给定一识别不应期60的探针脉冲。如果未获益于探针脉冲的ESI设置在1％的时间内进入该10-7区域，则没有探针脉冲跟踪不应期比有探针脉冲存在更大的危险性。这是对在设备中执行自动不应期测试以及比在后植入测试中更频繁地使用它的可能性的争论。无论如何，即使仅是调查工具，由经验和客观性确定的这些(区域94、96和98)的可能轮廓还是组成了ESS治疗发放期间诱发心律失常的有限危险性的最严格证据。

当然，可以实现根据本发明的治疗发放规则和相关方法作为存储在计算机可读介质上的可执行指令。可以在处理器的控制下执行存储在计算机可读介质上的指令。在此的论述包括了所有种类的处理器和计算机可读介质。所述方法可由单处理器或处理器网络实现，和/或所述方法的某些步骤可由远离处理前述方法的某些其他步骤的处理器来实现。可以无线程控这些方法，以修改、增强、开始或停止操作，并且可存储涉及ESS治疗发放的数据和参数用于今后的检索和学习。可存储或处理ESI和HR的任何离散组合的周期数，用于提供平均、中间、最大或最小值等。这些值可以连同其他参数(例如生理直方图、传感器测量值等等)一并存储，使得能够调查关于ESS治疗发放的更多数据。

在一个实施例中，对于给定的期前收缩刺激，基于心率和ESI两者来控制ESS治疗发放。通过在相对安全的操作区域内控制ESI和发放的期前收缩刺激(例如脉宽或持续时间、幅度、极性等等)来避免心律失常发作的不适当危险，ESS治疗发放可以为大多数患者增强血液动力学和机械能力。

参考附图和描述可以认识到，HR、ESI和血液动力学之间的相互作用示出了ESS治疗发放的益处可以在特定范围内被安全地发放。在此方面，应该额外注意其中HR正好是操作ESI两倍(2×)的所谓“50-50线”。原因是此条件提供了其中会出现两倍速率心动过速(但不伴随每博输出量的任何增加)的情况。对于某些ESI和HR组合，这些心动过速可以位于易感的VT区(例如图8-11的区域110、112和114)内。由于这些原因，根据本发明的ESS治疗发放指导的另一个方面是阻止在ESS治疗发放期间任何此种“50-50”的ESI-HR组合。

此外，在有效学习了HR、ESI和血液动力学之间相互作用后，发明人观察到(并由此强调)对于给定心动周期时间控制ESI不要过长以及匹配ESI(或“映射”ESI)至HR的必要性。同样地，发明人也观察到在应用的ESI中减少的步骤会例行地导致HR周期增加以及展开压力(dP/dt_max)改变的最大速率的降低。所得的HR上升虽然是瞬时的，但也与相对较长的ESI一道强调了非最佳的治疗发放范例。结果是当ESI缓慢降低时，HR甚至进一步上升。如果ESI下降太慢，则心输出量就仍然较低、不稳定并上下振荡。如果ESI下降至240ms(ESI仅为约40ms，远离观察到的不应期并很能容忍高HR)，则HR通常进一步上升。作为这些观察的结果，发明人建议ESI调整要出现得足够快，从而能够限制任何可能的有害瞬时治疗响应。而且这些瞬时治疗响应鼓励在此描述的相对安全的ESI和HR组合的恒定发放代替停止(halting)治疗(例如为了改善VT检测)。发明人还观察到用于健康和诱发心力衰竭主题的治疗响应。重要的是，他们发现对健康人来说，后期前收缩每博输出量的增加在ESS治疗停止后仍能持续约6个心动周期，而对遭受心力衰竭的患者来说，ESS治疗发放的潜在有益影响却几乎是立即终止。这样，发明人根据本发明放置为心力衰竭病人提供的慢性的连续ESS治疗发放以形成治疗发放指导的一部分。

这就是用于安全有效发放ESS治疗的植入式系统及相关方法。

Claims (56)

1.一种用于发放并抑制期前收缩刺激心脏起搏治疗的方法，所述方法包括：

感知心脏的电活动以提供用于所述心脏的心率信号；

把所述心率信号和用于期前收缩刺激治疗的期前收缩间期同具有至少多个心率和多个期前收缩间期的数据组互相关；以及

基于所述互相关，发放所述期前收缩刺激治疗或抑制所述期前收缩刺激治疗的发放。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述数据组包括对于多个心率的心腔不应期变化的基于心率的经验性指导。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述数据组包括诱发响应信息，所述信息来自于对期前收缩刺激治疗的诱发响应测量，所述信息为至少一个心动周期建立所述心腔的不应期。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述信息包括如下的至少一个：

诱发R波响应、诱发R波定时参数、诱发R波形态特征、诱发P波响应、诱发P波定时参数、诱发P波形态特征、诱发T波响应、诱发T波定时参数、诱发T波形态特征、室压信号、房压信号、室压信号最大导出数量级的变化以及房压信号最大导出数量级的变化。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，至少部分的所述多个互相关心率和期前收缩间期结合了缩短的期前收缩间期用于一组相对较高的心率。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，至少部分的所述多个互相关心率和期前收缩间期结合了延长的期前收缩间期用于一组相对较低的心率。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述互相关心率和期前收缩间期结合了安全定时边缘用于所述数据组的心动过速引发部分。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述数据组结合了关于每博输出量增量的预测程度或测量程度的信息，所述每博输出量的增量是由互相关数据组的至少部分离散组合所产生的。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，至少部分的互相关数据组结合了关于增强的心律失常检测的信息。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，关于包括隐蔽心律失常节律电位的互相关数据组的至少部分，还包括：

周期性地抑制所述期前收缩刺激治疗的发放或降低所述期前收缩间期。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括：

间歇性地抑制每N个心动周期中至少一个周期的期前收缩刺激治疗的发放以暴露隐蔽的心律失常节律，其中N是非零的整数。

12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述关于增强的心律失常检测的信息包括跟随在心脏起搏刺激脉冲或期前收缩刺激脉冲发放之后的缩短的电记录图空白期。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述缩短的电记录图空白期包括跨腔空白期和同腔空白期。

14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述缩短的空白为映射至所述表格的相对较高心率的至少部分而扩展至少一个心律失常感知间期。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，至少部分的所述互相关数据组结合了关于心舒折衷条件的信息。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于多个相对较低的心率：为每个心动周期发放所述期前收缩刺激治疗；并且对于多个相对较高的心率：抑制所述期前收缩刺激治疗的发放。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括：

在发放期前收缩刺激治疗期间应用交替起搏心率，其中所述互相关数据组被放置在或邻近于可能的隐藏心律失常节律的区域；

比较所述交替起搏心率和所述互相关心率以确定所述交替起搏心率是否约是被映射心率的两倍或一半；以及

在所述交替起搏心率约是被映射心率的两倍或一半的情况下，抑制所述期前收缩刺激治疗的发放。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括：

应用心律失常检测技术；以及

在检测到心律失常的情况下，尝试终止所述心律失常。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，尝试终止所述心律失常至少包括如下一种：提供抗心律失常的起搏治疗，提供心电复律治疗，提供除颤治疗、提供脉冲型起搏治疗、提供变速型起搏治疗。

20.一种用于确定是发放还是抑制期前收缩刺激心脏起搏治疗的方法包括：

感知心脏的电活动以提供用于所述心脏的心率信号；

获取期前收缩刺激脉幅或期前收缩刺激脉宽的存储值用于心室耦合期前收缩刺激治疗；

将所述心率信号或用于期前收缩刺激脉幅或期前收缩刺激脉宽的期前收缩间期映射至含有至少多个心率和多个期前收缩间期的表格；以及

基于所述表格上的映射位置，发放所述期前收缩刺激治疗或抑制所述期前收缩刺激治疗的发放。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述表格的一部分包括关于降低诱导心律失常危险性的信息，所述信息至少部分基于所述期前收缩刺激脉幅或期前收缩刺激脉宽并用于多个相对较高的心率或多个相对较短的期前收缩间期。

22.一种用于开始或逐渐延缓期前收缩刺激心脏起搏治疗的发放的方法包括：

感知心脏的电活动以提供用于所述心脏的心率信号；

把所述心率信号或用于期前收缩刺激治疗的期前收缩间期同包含至少多个心率和多个期前收缩间期的治疗开始和延缓表格互相关；以及

基于所述心率信号在所述表格上的映射位置以及映射的期前收缩期间来发放或抑制所述期前收缩刺激治疗的发放，其中所述治疗开始和延缓表格包括多种治疗过渡规则，

其中一种治疗过渡规则提供一系列与短时间跟随所述期前收缩刺激治疗发放的心动周期间期相比相对较长的期前收缩间期，其中所述间期在所述期前收缩治疗发放期间随着所述心率的降低而逐渐缩短，或者

在所述心率超过预先建立的心率限制的情况下，并不立即延缓所述期前收缩刺激治疗的发放。

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述表格包括对于多个心率的心腔不应期变化的基于心率的经验性规则。

24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述表格包括诱发响应信息，所述信息来自于对期前收缩刺激治疗的诱发响应测量，所述信息为至少一个心动周期建立所述心腔的不应期。

25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述信息包括如下的至少一个：

诱发R波响应、诱发R波定时参数、诱发R波形态特征、诱发P波响应、诱发P波定时参数、诱发P波形态特征、诱发T波响应、诱发T波定时参数、诱发T波形态特征、室压信号、房压信号、室压信号最大导出数量级的变化以及房压信号最大导出数量级的变化。

25.如权利要求25所述的方法，其特征在于，如果所述心脏包括变时性机能不全血液动力学系统的一部分并且还包括：

相对于被测患者活动信号降低速率响应度特征，以使得所得的用于变时性机能不全血液动力学系统的速率响应斜率反映出在较宽的心率范围内血液动力学功能较宽的增加范围。

26.一种使得程控处理器执行发放或抑制期前收缩刺激心脏起搏治疗的方法的计算机可读介质包括：

用于感知心脏的电活动以提供用于所述心脏的心率信号的指令；

用于将所述心率信号和用于期前收缩刺激脉幅或期前收缩刺激脉宽的期前收缩间期映射至含有至少多个心率和多个期前收缩间期的表格的指令；以及

基于所述映射的心率信号和映射的期前收缩间期在所述表格上的位置，用于发放或抑制所述期前收缩刺激治疗的发放的指令。

27.如权利要求26所述的介质，其特征在于，所述表格包括对于多个心率的心腔不应期变化的基于心率的经验性规则。

28.如权利要求27所述的介质，其特征在于，所述表格包括诱发响应信息，所述信息来自于对期前收缩刺激治疗的诱发响应测量，所述信息为至少一个心动周期建立所述心腔的不应期。

29.如权利要求28所述的介质，其特征在于，所述信息包括如下的至少一个：

诱发R波响应、诱发R波定时参数、诱发R波形态特征、诱发P波响应、诱发P波定时参数、诱发P波形态特征、诱发T波响应、诱发T波定时参数、诱发T波形态特征、室压信号、房压信号、室压信号最大导出数量级的变化以及房压信号最大导出数量级的变化。

30.如权利要求26所述的介质，其特征在于，在心率增加的情况下，至少部分的所述多个映射心率和期前收缩间期结合了缩短的期前收缩间期。

31.如权利要求26所述的介质，其特征在于，在心率降低的情况下，至少部分的所述多个映射心率和期前收缩间期结合了延长的期前收缩间期。

32.如权利要求30所述的介质，其特征在于，所述映射心率和期前收缩间期结合了安全定时边缘用于所述表格的心动过速引发部分。

33.如权利要求26所述的介质，其特征在于，所述表格映射位置的至少部分结合了关于由所述期前收缩刺激产生的每博输出量增量的预测程度或测量程度的信息。

34.如权利要求26所述的介质，其特征在于，至少一部分所述表格映射位置结合了关于增强的心律失常检测的信息。

35.如权利要求34所述的介质，其特征在于，如果所述表格映射位置的所述部分包括用于隐蔽心律失常节律的电位，就包括执行周期性地抑制所述期前收缩刺激指令的指令或用于缩短所述期前收缩间期的指令。

36.一种对心力衰竭患者发放期前收缩治疗的方法包括：

实质上连续地给心力衰竭患者的至少一个心腔发放期前收缩治疗。

37.一种用于发放或抑制期前收缩刺激心脏起搏治疗的系统，所述系统包括：

用于感知心脏的电活动以提供用于所述心脏的心率信号的装置；

用于把所述心率信号和用于期前收缩刺激治疗的期前收缩间期同具有至少多个心率和多个期前收缩间期的数据组互相关的装置；以及

基于所述互相关，发放所述期前收缩刺激治疗或抑制所述期前收缩刺激治疗的发放。

37.如权利要求38所述的系统，其特征在于，所述数据组包括对于多个心率的心腔不应期变化的基于心率的经验性指导。

38.如权利要求37所述的系统，其特征在于，所述数据组包括诱发响应信息，所述信息来自于对期前收缩刺激治疗的诱发响应测量，所述信息为至少一个心动周期建立所述心腔的不应期。

39.如权利要求38所述的系统，其特征在于，所述信息包括如下的至少一个：

诱发R波响应、诱发R波定时参数、诱发R波形态特征、诱发P波响应、诱发P波定时参数、诱发P波形态特征、诱发T波响应、诱发T波定时参数、诱发T波形态特征、室压信号、房压信号、室压信号最大导出数量级的变化以及房压信号最大导出数量级的变化。

40.如权利要求37所述的系统，其特征在于，至少部分的所述多个互相关心率和期前收缩间期结合了缩短的期前收缩间期用于一组相对较高的心率。

41.如权利要求37所述的系统，其特征在于，至少部分的所述多个互相关心率和期前收缩间期结合了延长的期前收缩间期用于一组相对较低的心率。

42.如权利要求41所述的系统，其特征在于，所述互相关心率和期前收缩间期结合了安全定时边缘用于所述数据组的心动过速引发部分。

43.如权利要求37所述的系统，其特征在于，所述数据组结合了关于每博输出量增量的预测程度或测量程度的信息，所述每博输出量的增量是由互相关数据组的至少部分离散组合所产生的。

44.如权利要求37所述的系统，其特征在于，至少部分的互相关数据组结合了关于增强的心律失常检测的信息。

45.如权利要求44所述的系统，其特征在于，关于包括隐蔽心律失常节律电位的互相关数据组的至少部分，还包括：

用于周期性地抑制所述期前收缩刺激治疗的发放或降低所述期前收缩间期的装置。

46.如权利要求44所述的系统，其特征在于，还包括：

用于间歇性地抑制每N个心动周期中至少一个周期的期前收缩刺激治疗的发放以暴露隐蔽的心律失常节律的装置，其中N是非零的整数。

45.如权利要求44所述的系统，其特征在于，所述关于增强的心律失常检测的信息包括跟随在心脏起搏刺激脉冲或期前收缩刺激脉冲之后的缩短的电记录图空白期。

46.如权利要求44所述的系统，其特征在于，所述缩短的电记录图空白期包括跨腔空白期和同腔空白期。

47.如权利要求45所述的系统，其特征在于，所述缩短的空白为映射至所述表格的相对较高心率的至少一部分而扩展至少一个心律失常感知间期。

48.如权利要求37所述的系统，其特征在于，至少一部分的所述互相关数据组结合了关于心舒折衷条件的信息。

49.如权利要求37所述的系统，其特征在于，还包括：对于多个相对较低的心率：用于为每个心动周期发放所述期前收缩刺激治疗的装置；并且于多个相对较高的心率：用于抑制所述期前收缩刺激治疗的发放的装置。

50.如权利要求49所述的系统，其特征在于，还包括：

用于在发放期前收缩刺激治疗期间应用交替起搏心率的装置，其中所述互相关数据组被放置在或邻近于可能的隐藏心律失常节律的区域；

用于比较所述交替起搏心率和所述互相关心率的装置，以确定所述交替起搏心率是否约是被映射心率的约两倍或一半；以及在所述交替起搏心率是被映射心率的约两倍或一半的情况下，用于抑制所述期前收缩刺激治疗的发放的装置。

51.如权利要求50所述的系统，其特征在于，还包括：

用于应用心律失常检测技术的装置；以及

在检测到心律失常的情况下，用于尝试终止该心律失常的装置。

52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，用于尝试终止所述心律失常的装置至少包括如下一种：用于提供抗心律失常的起搏治疗的装置，用于提供心电复律治疗的装置、用于提供除颤治疗的装置、用于提供脉冲型起搏治疗的装置、用于提供变速型起搏治疗的装置。

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