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CN1844118A - 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶－2，6－二酮衍生物 - Google Patents

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶－2，6－二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的哌啶－2，6－二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用，其中n表示1、2、3、4、5或6，R1表示1－4个相同或不同的F、Cl、Br、C1－4烃基、OH、OC1－4烷基、NO2、NHC(O)C1－4烃基、NH2、NH(C1－4烃基)、N(C1－4烃基) 2，R2表示OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5，其中R3、R4表示H、C1－4烃基，R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1－4烃基，R7和R8分别表示H、C1－4烃基或R7和R8在一起表示1，3－亚丙基、1，4－亚丁基、1，5－亚戊基或1，6－亚己基，W表示四元、五元、六元、七元或八元的饱和或不饱和的杂环。

Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制肿瘤坏死因子(TNF)释放活性的哌啶-2，6-二酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子α(TNFα)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：
1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Tracey et al.，Nature 330，662-4 1987；Hinshawet al.，Circ Shock 30，279-92(1990)]；
2、恶病质[Dezube et al.，Laucet，335(8690)，662(1990))]；
3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millar et al.，Laucet 2(8665)，712-714(1989)]。
TNFα也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinni et al.，Nature319，516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。
至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关[Holler et al.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grau et al.，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。
TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignet et al.，Nature，344：245-7(1990)]。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高[Bissonnette et al.，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多[Baughman et al.，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadder et al.，PNAS87，2643-6(1990)]。
此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duh et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-8(1989)]。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Poll et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-5(1990)；Monto et al.，Blood 79，2670(1990)；Poll et al.，AIDS Res.Human Retrovirus，191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[Lome and Cheng，Drugsof the futune，17(9)，799-807，1992]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFα，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近，于岩岩等发现TNFα在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用[于岩岩等，中华内科杂志1996，35：28-31]，提示TNFα抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如Il-1β，Il-6和Il-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程[齐齐哈尔医学院学报，22(10)：1119-1120，2001]。他们的结果与Yoshioka等[Hepatology，1989，10：769-777]和王新等[中华传染病杂志，1997，15(2)：85-88]的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFα抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFα，从而为TNFα抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFα通过促使炎症性细胞因子的合成与释放[Abboud H.E.Kidney Int.1993；43：252-267]，促使细胞粘附分子的表达[Egido J.et al，Kidney Int.1993；43(suppl39)：59-64]，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放[Cammusi G.etal.，Kidney Int.，43(suppl 39)：32-36]，使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFα在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNFα通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。
因而，降低病人体内TNFα水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(OpportunisticInfection in AIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)等。因此，低毒、高效的小分子TNFα抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
发明内容
相应地，本发明涉及式(I)的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用：
Figure A20051001329200061
(I)其中n表示1、2、3、4、5或6，R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2，R2表示OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5，其中R3、R4表示H、C1-4烃基，R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
W表示杂环时包括四元、五元、六元、七元、八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基或式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的杂环，其中X表示O、S、-NR12，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR12CH2等含杂原子端亚基，其中R11和R12分别表示H、C1-4烃基。
Figure A20051001329200071
R3、R4、R6、R9、R10、R11、R12表示C1-4烃基时包括直链或支链的烃基，它们可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、苯基或取代的苯基取代，其中R13、R14、R15、R16、R17和R18分别表示H、C1-4烃基。
R7和R8表示C1-4烃基时包括直链或支链的烃基，并且可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、苯基或取代的苯基等基团取代，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18分别表示H、C1-4烃基。
R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基时，可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、苯基、取代的苯基等基团取代，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18分别表示H、C1-4烃基。
W表示杂环时包括四元，五元，六元，七元和八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环，它们可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18或R19取代，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19分别表示H、C1-4烃基。
适于用作药物的式(I)中的化合物是n表示1-6自然数的那些化合物，特别是其中n表示1、2、3的那些化合物。
适于用作药物的式(I)中的化合物是R1表示1-4个相同或不同的H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2的那些化合物，特别是其中R1表示H、3-F、4-F、3-NH2、4-NH2、3，4，5，6-四氟的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)中的化合物是R5表示-CHR6NR8R7中的R6表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3和R7及R8分别表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3及R7和R8在一起表示1，4-亚丁基或1，5-亚戊基的那些化合物，特别是其中R6表示H、CH3、CH(CH3)2和R7及R8分别表示H、CH3、CH2CH3及R7和R8在一起表示1，4-亚丁基或1，5-亚戊基的那些化合物。
在R5表示为-CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8的式(I)所示的化合物中，适于用作药物活性成分的化合物包括R6和R10分别表示H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3和R9分别表示为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2，R8和R7分别表示为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2，或R8和R7一起代表1，4-亚丁基、1，5-亚戊基的那些化合物；其中特别适合作为的哌啶-2，6-二酮衍生物的包括R6和R10分别表示为H、CH3或CH(CH3)2，R9表示为H、CH3、CH2CH3，R8和R7分别表示为H、CH3、CH2CH3或R8和R7一起代表1，4-亚丁基、1，5-亚戊基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的R5表示为W的式(I)的化合物为W表示2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-咪啶基，5-咪啶基，2-四氢吡咯基，2-(N-甲基)四氢吡咯基，2-(N-乙基)四氢吡咯基，2-(N-丙基)四氢吡咯基，2-(N-异丙基)四氢吡咯基的化合物，其中特别适合用作药物的包括W表示3-吡啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基和2-(N-乙基)四氢吡咯基的那些化合物。
在R5表示为-CHR6NR9C(O)W的式(I)化合物中，适于用作药物活性成分的哌啶-2，6-二酮衍生物的包括R6、R9分别表示为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2和W表示为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-咪啶基、5-咪啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基、2-(N-乙基)四氢吡咯基、2-(N-丙基)四氢吡咯基、2-(N-异丙基)四氢吡咯基的那些化合物，其中特别适合用作药物的包括R6表示为H、CH3或CH(CH3)2，R9表示为H、CH3、CH2CH3，和W表示3-吡啶基、2-四氢吡咯基、4-吡啶基、2-(N-甲基)四氢吡咯基和2-(N-乙基)四氢吡咯基的那些化合物。
适于用作药物活性成分的哌啶-2，6-二酮衍生物的包括但不限于如下化合物：
1、4-氨基-2(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
2、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
3、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
4、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
5、5-氨基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
6、2-(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚-1，3-二酮
7、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚-1，3-二酮
8、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
9、2-(1-(4-羟基丁基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
10、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基胺基乙酸酯
11、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基胺基乙酸酯
12、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(1-哌啶基)乙酸酯
13、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮氨基乙酸酯
14、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-丙氨酸酯
15、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-缬氨酸酯
16、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-脯氨酸酯
17、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-(二乙基胺基乙酰)-(S)-丙氨酸酯
18、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-(N，N-二乙基胺基乙酰基)缬氨酸酯
19、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-苯丙氨酸酯
20、2-(1-(4-羟基丁基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基乙酸酯
21、4-氨基-2-(1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
22、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮烟酸酯
23、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮异烟酸酯
24、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-脯氨酸酯
25、4-氨基-2-(1-(2-丙氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
26、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-5-硝基异吲哚-1，3-二酮
27、2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟异吲哚-1，3-二酮
28、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮烟酸酯
29、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮乙酸酯
30、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮异烟酸酯
31、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-脯氨酸酯
32、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-脯氨酸酯
33、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基甘氨酸酯
34、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基甘氨酸酯
35、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基甘氨酸酯
36、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基甘氨酸酯
37、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甘氨酸酯
38、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮1-哌啶基乙酸酯
39、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-丙氨酸酯
40、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-丙氨酸酯
41、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-丙氨酸酯
42、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-丙氨酸酯
43、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-丙氨酸酯
44、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)丙酸酯
45、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)丙酸酯
46、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)乙酸酯
47、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-缬氨酸酯
48、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-缬氨酸酯
49、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-缬氨酸酯
50、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-缬氨酸酯
51、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-缬氨酸酯
52、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)缬酸酯
53、4-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)缬酸酯
54、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮烟酸酯
55、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮乙酸酯
56、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮异烟酸酯
56、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-脯氨酸酯
57、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-脯氨酸酯
58、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基甘氨酸酯
59、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基甘氨酸酯
60、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基甘氨酸酯
61、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基甘氨酸酯
62、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甘氨酸酯
63、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮1-哌啶基乙酸酯
64、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-丙氨酸酯
65、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-丙氨酸酯
66、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-丙氨酸酯
67、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-丙氨酸酯
68、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-丙氨酸酯
69、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)丙酸酯
70、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)丙酸酯
71、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)乙酸酯
72、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-缬氨酸酯
73、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-缬氨酸酯
74、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-缬氨酸酯
75、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-缬氨酸酯
76、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-缬氨酸酯
77、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)缬酸酯
78、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)缬酸酯
79、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮烟酸酯
80、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮乙酸酯
81、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮异烟酸酯
82、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-脯氨酸酯
83、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-脯氨酸酯
84、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基甘氨酸酯
85、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基甘氨酸酯
86、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基甘氨酸酯
87、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基甘氨酸酯
88、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甘氨酸酯
89、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮1-哌啶基乙酸酯
90、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-丙氨酸酯
91、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-丙氨酸酯
92、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-丙氨酸酯
93、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-丙氨酸酯
94、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-丙氨酸酯
95、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)丙酸酯
96、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)丙酸酯
97、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)乙酸酯
98、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基-(S)-缬氨酸酯
99、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基-(S)-缬氨酸酯
100、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-缬氨酸酯
101、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-缬氨酸酯
102、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-缬氨酸酯
103、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-四氢吡咯基)缬酸酯
104、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)缬酸酯
105、4-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)N-甲基-(S)-脯氨酸酯
106、4氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-2-(1-哌啶基)N-甲基-(S)-脯氨酸酯
107、5-氨基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基-(S)-脯氨酸酯
108、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
109、4-二甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
110、4-甲胺基-2-(1-(2-丙氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
111、4-甲胺基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
112、4-甲胺基-2-(1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
113、4-乙酰胺基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
114、4-二甲胺基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
115、4-二甲胺基-2-(1-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
116、4-二甲胺基-2-(1-(3-羟基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
117、4-二甲胺基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3二酮
118、4-氨基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
119、4-氨基-2-(1-(3-羟基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
120、5-氨基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮
121、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮烟酸酯
122、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮乙酸酯
123、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮异烟酸酯
124、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基-(S)-脯氨酸酯
125、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)脯氨酸酯
126、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二乙基甘氨酸酯
127、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N，N-二甲基甘氨酸酯
128、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-乙基甘氨酸酯
129、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮N-甲基甘氨酸酯
130、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮甘氨酸酯
131、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮1-哌啶基乙酸酯
132、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-缬氨酸酯
133、4-甲胺基-2-(1-(2-羟基乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(S)-丙氨酸酯
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是R体、S体、外消旋体。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、无机酸盐形式，其中包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，也可以是有机盐形式，其中包括磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、三氟乙酸盐。
本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法，其特征是用式(VI)所示化合物，其中R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、NO2、H、C1-4烃基、OR3、NR3R4，与X-CH2(CH2)n-R2，其中n表示1、2、3、4、5、6，R2表示OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5，其中R3、R4表示H、C1-4烃
Figure A20051001329200171
基，R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H，C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基，或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元或八元的饱和或不饱和的杂环，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基或式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的杂环，其中X表示O、S、NR12，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR12CH2等含杂原子
端亚基，其中R11、R12分别表示H，C1-4烃基，反应得到式(I)所示化合物。式(VI)所示化合物与X-CH2(CH2)n-R2的投料比可以是从3∶1到1∶3间的任意比例。反应可用无机碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4或有机碱，碱的用量在50％-300％摩尔之间。反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是有在相转移催化剂存在的条件下。
式(I)所示化合物用作药物活性成分时的适应症为所有由降低病人体内TNFα水平(浓度)而可得到有效缓解及治疗的那些疾病，包括但不限于炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(PostIschemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rheumatoid Spondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肝癌。
除了至少有一种式(I)所示化合物外，本发明涉及的药物中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收或其他给药方式给药。
本发明涉及的药物也可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
具体实施方式
药理学研究：LPS刺激单核细胞(PBMC)对TNFα的影响
在体外可以进行关于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。本发明涉及的药物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs释放细胞因子TNFα的研究方法如下：
PBMCs由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。将由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液，使用已知方法梯度分离得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640培养基(10％小牛血清，2mM L-谷氨酰氨，100mM巯基乙醇，50μg/ml链霉素，50U/ml青霉素)洗涤三次。将所述的PBMCs加入24孔板，用1640培养基调配成1×106细胞/ml的浓度。将待试化合物溶于二甲亚砜，制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中，并将其在CO2培育箱(5％CO2，90％湿度)中培育1小时，然后加入LPS(Sigma)到0.1μg/ml
表一：抑制LPS刺激单核细胞释放TNFα的活性
    化合物   测试浓度(μM)     抑制程度(％)     EC50(μM)
  酞胺哌啶酮实施例一实施例九实施例二十二实施例二十四实施例二十六实施例二十七实施例二十八实施例二十九实施例三十实施例三十一   1003.03.03.03.03.03.03.03.03.03.0     2270201828959278645862     1830.250.35
(对照物除外)。将所述培养基继续培育20小时后，使用商品ELISA试剂盒(美国Genzyme Co)用标准方法测定所述PBMC培养基上清液中TNFα的含量。由未用活性成分处理的对照孔的测定值和用所述试验物测试孔的测定值计算TNFα抑制率的大小。通过非线性回归分析，计算产生50％TNFα释放抑制的浓度(IC50值)。每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表一。
                                   实施例缩写语DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；CDCl3：氘代氯仿；HCl：氯化氢；DMAP：4-(N，N-二甲基胺基)吡啶；TEA：三乙胺。
实施例一
N-(2-羟基乙基)酞胺哌啶酮
酞胺哌啶酮(2.5克)溶于DMF(干燥，60毫升)，加入95％NaH(0.24克)。加毕，室温下继续搅拌30分钟。加入氯乙醇(0.68毫升)，加毕，室温搅拌过夜。反应混合液中加入300毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取(3*60毫升)，合并有机层并用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，旋蒸去溶剂后得粗品，用硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化得纯品1.1克。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.06(dd，1H，J＝5.6，12.4Hz)，4.02-4.12(m，2H)，3.76-3.80(m，2H)，2.94-3.02(m，1H)，2.72-2.90(m，2H)，2.29-2.31(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)。
实施例二
(S)-2-Boc-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
(S)-2-Boc-氨基-3-甲基丁酸(1.03克)，N-(2-羟基乙基)酞胺哌啶酮(1.51克)，DMAP(20毫克)溶于DCM(30毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(1.10克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠水溶液(30毫升/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，硅胶柱纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得白色固体(430毫克)。
实施例三
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
(S)-2-Boc-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(410毫克)溶于30％TFA/DCM(5毫升)，室温电磁搅拌4h，减压蒸馏去溶剂后得白色泡沫并溶于DCM(30毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠水溶液(30毫升)洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体(260毫克)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.91(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.38-4.43(m，1H)，4.05-4.30(m，3H)，3.25(dd，1H，J＝4.8，13.2Hz)，2.95-3.05(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.00-1.20(m，1H)，0.95-0.98(m，3H)，0.87-0.91(m，3H)。MS(m/e)：402(M+H+)。
实施例四
溴乙酸活化酯
将溴乙酸(4.3克)和羟甲基琥珀酰亚胺(4.03克)溶于DCM(25毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(7.42克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30毫升/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体(5克)。
实施例五
(S)-2-(溴乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(1.80克)溶解于DCM溶液中(20毫升)，向溶液中加入溴乙酸的活化酯(1.04克)，反应混合物于室温下电磁搅拌，反应过夜。将反应混和物真空下除去溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固体1.3克。
实施例六
(S)-2-(二乙胺基乙酰氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
(S)-2-(溴乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(120毫克)溶于DCM中(8毫升)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液(0.04毫升)，室温搅拌2小时，旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺，得到的固体混合物通过硅胶柱提纯(流动相为：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得白色固体101毫克。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87-7.91(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.38-4.43(m，1H)，4.05-4.30(m，3H)，3.25(dd，1H，J＝4.8，13.2Hz)，3.05(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.00-1.20(m，7H)，0.95-0.98(m，3H)，0.87-0.91(m，3H)。
实施例七
(S)-2-(二乙胺基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯盐酸盐
将实施例六所得化合物(76毫克)溶于DCM溶液中(10毫升)，同时滴入15％HCl/甲醇溶液(5毫升)，旋蒸除去溶剂后，得白色固体82毫克。
实施例八
溴乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将溴乙酸(138.95毫克)和2-(2-羟乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基异吲哚-1，3-二酮(288毫克)溶于DCM(20毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(206毫克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30毫升/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体390毫克。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，4.96-5.08(m，1H)，4.85(s，2H)，4.02-4.12(m，2H)，3.76-3.80(m，2H)，2.94-3.02(m，1H)，2.72-2.90(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)。
实施例九
二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
溴乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(409毫克)溶于DMF中(10毫升)，加入碳酸钾粉末(800毫克)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液(0.4毫升)，室温搅拌24小时，真空下旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺，得到的固体混合物通过硅胶柱提纯(流动相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固体128毫克，。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.04(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，4.08-4.16(m，2H)，3.30(s，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.61-2.68(m，4H)，2.10-2.14(m，1H)，1.02-1.06(m，6H)。MS(m/e)：416(M+H+)。
实施例十
二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯盐酸盐
将实施例九所得化合物(76毫克)的DCM溶液中(10毫升)，滴入15％HCl/甲醇溶液(10毫升)，旋蒸除去溶剂后，得白色固体80毫克，该化合物在水中的溶解度大于100毫克/毫升。
实施例十一
二甲胺基乙酸-3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
用实施例九中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制备而得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，4.08-4.16(m，2H)，3.30(s，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.31(s，6H)，2.10-2.14(m，1H)。
实施例十二
二甲胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯盐酸盐
用实施例十中的合成方法由实施例十一标题化合物制得，该化合物在水中的溶解度大于100毫克/毫升。
实施例十三
1-哌啶基乙酸-3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2乙基酯
用实施例九中的合成方法由哌啶代替二乙胺制备而得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，4.08-4.16(m，2H)，3.30(s，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.31(s，6H)，2.10-2.14(m，1H)。
实施例十四
1-哌啶基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯盐酸盐
用实施例十中的合成方法由实施例十三标题化合物制得，该化合物在水中的溶解度大于100毫克/毫升。
实施例十五
(S)-2-二乙胺基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(92毫克)溶解于乙腈溶液中(18毫升)，向溶液中加入碘乙烷(74毫克)，所得混合物于80℃搅拌反应过夜。旋蒸除溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固体(30毫克)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.86-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.38-4.43(m，1H)，4.05-4.30(m，3H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.00-1.20(m，7H)，0.95-0.98(m，3H)，0.87-0.91(m，3H)。
实施例十六
(S)-Boc-脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-叔丁氧基羰基脯氨酸(374毫克)和羟甲基琥珀酰亚胺(500毫克)溶于DCM(30毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(350毫克)和DMAP(25毫克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂，得到粗产品过柱提纯(固定相为硅胶，流动相为氯仿∶丙酮＝9∶2)，得白色固体658毫克。
实施例十七
(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将实施例十六标题化合物(658毫克)溶于25％TFA/DCM溶液(10毫升)，室温电磁搅拌反应4小时，旋蒸除去DCM及大部分TFA，所得泡沫溶于DCM(50毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂的产品，经油泵抽干得固体物质380毫克。1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.0-8.1(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)，5.20-5.28(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.00-4.30(m，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.40-3.65(m，2H)，2.90-3.12(m，2H)，2.70-2.90(m，1H)，2.30-2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)。
实施例十八
(S)-2-(烟酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(200毫克)和烟酸N-羟甲基琥珀酰亚胺酯(120毫克)溶于DCM(20毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入三乙胺(1毫升)，反应过夜。将反应液倒入DCM(30毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次(30毫升/次)，饱和氯化钠水溶液洗(30毫升)，无水硫酸镁干燥。过滤除干燥剂，旋蒸除溶剂，粗产品用硅胶柱提纯(流动相为氯仿∶丙酮＝5∶2)，得白色固体239毫克，1HNMR(CDCl3，ppm)δ9.04(d，1H，J＝11.2Hz)，8.72(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8.0，11.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，5.86-5.98(m，2H)，5.05-5.08(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，0.97-1.05(m，3H)，0.85-0.88(m，3H)。
实施例十九
(S)-苯丙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
A、(S)-Boc-苯丙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-Boc-苯丙酸(265毫克)和2-(2-羟乙基)-2，6-二氧杂哌啶-3-基异吲哚-1，3-二酮(302毫克)溶于DCM(50毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(227毫克)，DMAP(20毫克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30毫升/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相二氯甲烷∶丙酮＝5∶2)，得白色固体522毫克。
B、(S)-苯丙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
将(S)-Boc-苯丙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯(100毫克)溶于25％TFA/DCM溶液(10毫升)，室温电磁搅拌反应4小时，旋蒸除去DCM及大部分TFA，所得泡沫溶于DCM(50毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂的产品，经油泵抽干得固体物质52mg。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.80-7.90(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.10-7.35(m，5H)，4.95-5.12(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，4.00-4.15(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，2.75-2.90(m，3H)，2.12-2.20(m，1H)。
实施例二十
烟酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
用实施例十九中的合成方法由烟酸代替(S)-2-(烟酰基氨基)丙酸制备而得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.2(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，4.97-5.08(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，4.08-4.16(m，2H)，3.30(s，2H)，2.97-3.02(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.31(s，6H)，2.10-2.14(m，1H)。
实施例二十一
(S)-1-乙基脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯
用实施例十五中的合成方法由(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯代替(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-2-乙基酯制备而得。
实施例二十二
N-(4-羟基丁基)酞胺哌啶酮
用实施例一中的合成方法由酞胺哌啶酮与4-氯丁醇反应制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.91(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，2.94-3.02(m，1H)，2.72-2.86(m，2H)，2.9-2.20(m，1H)，1.64-1.88(m，4H)。
实施例二十三
烟酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基-4-丁基酯
用实施例十九中的合成方法由烟酸与N-(4-羟基丁基)酞胺哌啶酮反应制得。MS(m/e)：436(M+H)。
实施例二十四
N-(2-羟基乙基)-3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶与氯乙醇反应制得标题化合物。MS(m/e)：347。
实施例二十五
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶与甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。MS(m/e)：361。
实施例二十六
N-(2-羟基乙基)-3-(4-氨基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
N-(2-羟基乙基)-3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶(150毫克)的THF溶液中加入10％Pd/C(30毫克)，室温及5个大气压的氢气中反应6小时，过滤弃催化剂，旋蒸除溶剂后得淡黄色固体(138毫克)。MS(m/e)：317。
实施例二十七
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-氨基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-硝基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶(260毫克)的THF溶液中加入10％Pd/C(50毫克)，室温及5个大气压的氢气中反应6小时，过滤弃催化剂，旋蒸除溶剂后得淡黄色固体(218毫克)。MS(m/e)：332(M+H+)。
实施例二十八
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-氨基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶(50毫克)的THF溶液中加入乙酸酐(0.5毫升)和DMAP(3毫克)，室温下反应8小时，旋蒸除溶剂后加入DCM(15毫升)并用0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤弃干燥剂，旋蒸除溶剂后得类白色固体(38毫克)。MS(m/e)：374(M+H)。
实施例二十九
N-(2-甲氧基乙基)3-(4-二甲胺基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-氨基-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶(50毫克)的DMF溶液中加入碘甲烷(0.1毫升)和碳酸钾粉末(300毫克)，室温下反应48小时后，往反应混合液中加入30毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取(3*20毫升)，合并有机层并用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，旋蒸去溶剂后得粗品，用硅胶板层析(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化得纯品(32毫克)。MS(m/e)：360(M+H+)。
实施例三十
N-(2-甲氧基乙基)3-(4-氟-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由3-(4-氟-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶与2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。MS(m/e)：333。
实施例三十一
N-(2-甲氧基乙基)3-(4，5，6，7-四氟-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由3-(4，5，6，7-四氟-1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶与2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。MS(m/e)：387。
实施例三十二
N-(4-羟基丁基)酞胺哌啶酮对甲苯磺酸酯
N-(4-羟基丁基)酞胺哌啶酮溶于吡啶，加入对甲苯磺酰氯，在50℃下反应18小时，旋蒸去溶剂，往残渣中加入30毫升饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(3*20毫升)，合并有机层并用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，旋蒸去溶剂后得粗品直接用于下步反应。
实施例三十三
N-(4-二乙基胺基丁基)酞胺哌啶酮
用实施例九的制备方法由N-(4-羟基丁基)酞胺哌啶酮对甲苯磺酸酯与二乙胺反应制得。MS(m/e)：386(M+H)。

Claims (10)

1、本发明涉及式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用：
Figure A2005100132920002C1
其中n表示1、2、3、4、5或6，R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2，R2表示OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5，其中R3、R4表示H、C1-4烃基，R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
2、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其特征为n表示1、2、3。
3、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其特征为R1表示1-4个相同或不同的F、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3。
4、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其特征为R2表示OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2。
5、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其特征为R2表示O2CCHR6NR7R8或O2CCHR6NR9C(O)CHR10NR7R8，其中R5、R9、R10和R11分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
6、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其特征为R2表示O2CW或O2CCHR6NR9C(O)W，其中R6、R9分别表示H、C1-4烃基，W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、四氢吡咯基、取代四氢吡咯基。
7、制备权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物的方法，其特征为式(VI)所示化合物与X-CH2(CH2)n-R2在碱的作用下反应生成式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物，其中n、R1、R2表示的数值、原子、基团与权利要求1中所述相同，X表示Br、Cl。
8、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为药物活性成分的应用，其特征为所述的化合物可用于治疗那些由降低病人体内TNFα浓度而可得到缓解、治疗的疾病。
9、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为药物活性成分的应用，其特征为所述的化合物可通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道、表皮给药方式给药。
10、权利要求1中所述式(I)所示的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为药物活性成分的应用，其特征为所述的化合物可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
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