CN1735598A - 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作药物制剂活性组分的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物。本发明的苯基或杂芳基氨基烷烃具有IP受体拮抗活性，并且可以用于预防和治疗与IP受体拮抗活性有关的疾病。这样的疾病包括如下的泌尿疾病或病症：膀胱出口梗阻、过度反应性膀胱、尿失禁、逼尿肌反射亢进、逼肌不稳定、膀胱容量降低、尿频、紧迫性尿失禁、应力性尿失禁、膀胱过度反应、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、尿频、夜尿、尿急、骨盆超敏感性、尿道炎、骨盆疼痛综合症、前列腺痛、膀胱炎、或特发性膀胱超敏感性。本发明化合物也可用于治疗疼痛，所述疼痛包括但不限于，炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、牙疼、月经前疼痛、内脏疼痛、头痛等；低血压；血友病和出血；炎症；因为通过用IP受体拮抗剂治疗可减轻这些疾病的症状。
Description
本发明的详细描述
技术领域
本发明涉及用作药物制剂的活性组分的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物。本发明的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物具有IP受体拮抗活性，并且能够用于预防和治疗与IP受体拮抗活性相关的疾病。
更具体地说，本发明的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物可用于治疗和预防泌尿疾病或病症。
本发明化合物也可用于治疗疼痛；高血压；血友病和出血；炎症；源于变态反应的呼吸病症或哮喘，因为通过用IP受体拮抗剂治疗也使这些疾病得以减轻。
发明背景
前列腺素(或前列腺素类，PG)是产生于膜磷脂的一类生物活性脂质介质。他们由具有20个碳原子并且含有3、4或5个双键的必需脂肪酸形成，并携带环戊烷环。他们通过环戊烷环结构分为6个主要类别(D、E、F、G、H或I)。这些主要类别通过下标1、2或3进一步细分，这些下标反映他们的脂肪酸前体。PGI2是前列腺素类中的一种，具有双环结构，并衍生于花生四烯酸。PGI2受体是七跨膜G-蛋白偶联受体，被称作前列环素受体(IP)。IP至少偶联到Gs-型G-蛋白上，并激活腺苷酸环化酶和磷脂酶C。除了几种其它组织以外，IP表达还在主动脉、冠状/肺/脑动脉、血小板、肺和背根神经节中得到证实。
PGI2对血管的众所周知的作用之一是引起血管舒张和低血压。特别是在脓毒性休克中，产生PGI2，并且其参与诱发系统低血压(G.D.Bottoms等人，Am J Vet Res 1982，43(6)，999-1002)。因此，IP受体拮抗剂可以预防与脓毒性休克有关的低血压(G.D.Bottoms等人，Am J Vet Res 1982，43(6)，999-1002)。
另外一个众所周知的PGI2对血小板的作用是抑制聚集。在IP受体剔除的小鼠中，与野生型的小鼠相比，FeCl3诱发的血栓形成有所提高(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)，从而确认IP受体与血小板的抑制有关。因此，IP受体拮抗剂可提高血小板活动，并抑制过多流血，例如但不限于血友病和出血。
PGI2也参与炎症。在发炎的组织中，产生包括前列腺素在内的各种炎性介质。也产生PGI2，并且其诱发血管舒张从而使血流量增加。这在发炎的部位会提高血管的通透性、水肿形成和白细胞炎症(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。因此，PGI2受体拮抗剂能够有效治疗炎症。
PGI2可涉及呼吸变态反应或哮喘的发病机制。它是自发产生的，而人肺中的主要前列腺素和适当的抗原激发增加了PGI2的产生(E.S.Schulman等人，J Appl Physiol 1982，53(3)，589-595)。因此，IP拮抗剂可以用于治疗这些呼吸疾病。
另外，IP受体在诱发痛觉过敏中的一个重要作用已经清楚地通过IP受体剔除小鼠所证明(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。将乙酸注射到腹膜腔诱发产生PGI2。该PGI2被认为结合到感觉神经元上的IP受体。由于IP受体偶联到腺苷酸环化酶和磷脂酶C的活化中，所以cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)被激活了。已知PKA和PKC调节感觉神经元上的离子通道例如VR1、P2X3和TTX-R。结果PGI2增敏感觉神经元从而提高神经递质的释放。乙酸注射引起小鼠的伤害感受反应(挣扎扭动)，而在无IP受体的小鼠中，这种乙酸导致的挣扎扭动被大大地减轻到与吲哚美辛治疗的野生型小鼠相同的水平。在啮齿动物中进行的几项其它体内痛觉过敏研究和体外研究进一步支持了PGI2在诱导痛觉过敏中起重要作用以及PGI2作为感觉神经元的重要调质起作用(K.Bley等人，Trends inPharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147)。因此，IP受体拮抗剂可用于治疗疼痛。
感觉神经元在疼痛感觉和膀胱膨胀感觉中都起着重要作用。在正常个体中，A-δ感觉纤维被认为对感觉膀胱膨胀起着重要作用。然而，在由于但不限于脊髓损伤、膀胱炎、帕金森病、多发性硬化、先前脑血管意外引起的过度反应性膀胱病症，以及由良性前列腺增生(BPH)引起的膀胱出口梗阻(BOO)中，C-纤维感觉神经元的敏感性被上调，并且它们诱发下泌尿道症状。在几个临床试验中已经证实了通过膀胱内注射辣椒素或其有效类似物resiniferatoxin来治疗过度反应性膀胱患者是有效的，辣椒素及其有效类似物resiniferatoxin都能够降低神经支配膀胱的VR1-正C-纤维传入神经元的敏感性(C.Silva等人，EurUrol.2000，38(4)，444-452)。因此，C-纤维感觉神经元在过度反应性膀胱病理学中起重要作用。PGI2是在膀胱中局部产生，并且是从人膀胱中释放的主要前列腺素。在兔BOO模型中，据报道在BOO膀胱中PGI2的稳定代谢物有所增加(JM.Masick等人，ProstaglandinsOther Lipid Mediat.2001，66(3)，211-219)。因此，来自患病膀胱的PGI2增敏C-纤维感觉神经元变得敏感，其结果是它可以诱导过度反应性膀胱的症状。因此，预计IP受体拮抗剂能够用于治疗过度反应性膀胱和相关的泌尿病症。
WO 00/43369公开了下面通式表示的用于治疗免疫或炎性病症的药物组合物：
其中
R34是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
然而，该参考文献或其它参考文献都没有公开具有IP受体拮抗活性的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物。
人们希望开发出具有有效的IP受体拮抗活性并能够用于预防和治疗与IP受体拮抗活性有关的疾病的化合物。
发明概述
作为对苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物进行化学修饰的广泛研究的结果，本发明人发现，具有与本发明有关结构的化合物出人意料的具有优良的IP受体拮抗活性。基于这些而完成了本发明。
本发明提供了式(I)所示新的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐：
其中
Ar代表亚苯基或者含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，
其中
所述苯基或者5或6元杂芳基任选具有一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)烷氧基和任选被羟基或1、2或3个卤素取代(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立地代表CH、CR10或N；
其中
R10代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHC(O)R11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C1-6)烷基：芳氧基亚氨基，任选被芳基或杂芳基取代的(C1-6)芳氧基，或
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
其中，所述任何饱和或不饱和3-10元单环或双环可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，
任选在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，
和
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被1、2或3个卤素或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环取代的(C1-6)烷基，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，或
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，和
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基、杂芳基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷基，或
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，
其中，任何所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氢-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，
和
任选被吗啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R6代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
本发明化合物意想不到地显示出优良的IP受体拮抗活性。因此，它们适用于制备药物或药物组合物，这种药物或药物组合物可用于通过用IP受体拮抗剂治疗得以减轻的疾病。
更具体地是，由于本发明甲酰胺类衍生物能够拮抗IP受体，所以它们可用于治疗和预防泌尿疾病或病症。
本发明化合物也可用于治疗或预防泌尿疾病或病症。这样的疾病或病症包括膀胱出口梗阻、过度反应性膀胱、尿失禁、逼尿肌反射亢进、逼肌不稳定、膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、应力性尿失禁、膀胱过度反应、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、尿频、夜尿、尿急、骨盆超敏感性、尿道炎、骨盆疼痛综合症、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏感性。
本发明化合物也可用于治疗疼痛，包括但不限于炎性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、牙疼、月经前疼痛、内脏疼痛、头痛等；低血压；血友病和出血；炎症；源自变态反应的呼吸病症或哮喘，因为通过用IP受体拮抗剂治疗使这些疾病减轻了。
式(I)化合物的另一个实施方案是定义如下的那些，其中：
Ar代表
Q5、Q6、Q7和Q8独立地代表CH、CR8或N，
Q9、Q10和Q12独立地代表O、S、CH、CR8、CH2、NH或NR9，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
R9代表(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立地代表CH、CR10或N，
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C1-6)烷基：芳氧基亚氨基，任选被芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，
任选在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，
和
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被1、2或3个卤素或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环取代的(C1-6)烷基，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，或
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或两个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，和
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基、杂芳基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷基，或
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，
其中，任何所述芳基或杂芳基可以任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氢-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，
和
任选被吗啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基或杂芳基；
R6代表氢；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
式(I)化合物的另一个实施方案是定义如下的那些，其中：
Ar代表
Q5、Q6、Q7和Q8独立地代表CH、CR8或N，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立代表CH、CR10或N，
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
R1代表-OR11、-CH2OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选被苯氧基亚氨基、(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被以下基团取代：吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被R12取代的(C1-6)链烯基，
任选被R12取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素或苯基取代的(C1-6)烷氧基；
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表选自下列的一个碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R12代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N-(二氢咪唑基)氨基、(C1-6)烷基或任选被R21取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
R6代表氢；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
式(I)化合物的另一个实施方案是定义如下的那些，其中：
Ar代表
Q5和Q7独立地代表CH或N，
Q6和Q8独立地代表CH或CR8，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基或三氟甲基；
Q1独立地代表CH或CR10，
其中
R10代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
Q2、Q3和Q4代表CH；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选被(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被下列基团取代：吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被R12取代的(C2-6)链烯基，
任选被R12取代的(C2-6)炔基；或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R12代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、羟基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)-烷基氨基、N-(二氢咪唑基)氨基、(C1-6)烷基、任选被R21取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基或吡啶基；
R6代表氢；且
R7代表氢、甲基或乙基。
式(I)化合物的另一个实施方案是定义如下的那些，其中
Ar代表
Q5和Q7代表N；
Q6和Q8独立地代表CH或CR8，
其中
R8代表氟、氯、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、三氟甲基或甲硫基；
Q1、Q2、Q3和Q4代表CH或CR10
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素、苯并二氧杂环戊烯基、萘基，
任选被1-3个选择下列的取代基取代的苯基：硝基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、苯基和苯氧基，
任选被下列基团取代的(C1-6)烷基：苯氨基、N-(苄基)氨基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、苯氧基亚氨基、任选被卤素取代的苯基、或(C1-6)烷氧基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被下列基团取代：苯基、吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被苯基取代的(C2-6)链烯基，
任选被苯基取代的(C2-6)炔基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，
或一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R2代表氢、羟基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被苯基、甲硫基、1、2或3个卤素、或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被卤素、羟基、硝基、氨基、N-(二氢咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基取代的苯基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代取代；
R3代表氢或(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、苯基或吡啶基；
R6代表氢；且
R7代表氢。
式(I)化合物的另一个实施方案是定义如下的那些，其中：
Ar代表
Q1、Q2、Q3和Q4代表CH；
R1代表氢、羟基、卤素、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环戊基羰基、环己基羰基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、苯氧基、苄氧基、氟苄氧基、二氟苄氧基、羟基苄氧基、甲氧基苄氧基、二甲氧基苄氧基、1H-吡咯基甲氧基、1H-吡咯基乙氧基、吡啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、吡啶基甲氧基、苯基乙氧基、吡啶基乙氧基、苯基丙氧基、氰基吡啶基氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、喹啉基氧基、苯甲酰基、氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、苯氨基羰基、苄基氨基、苯甲酰基氨基、苯基乙酰基氨基、苯基磺酰基氨基、氟苯基磺酰基氨基、环丙基甲基氨基、苯氨基甲基，
任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基：硝基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苯氧基，
任选被下列基团取代的(C1-6)烷基：苯氨基、N-(苄基)氨基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、苯氧基、苯氧基亚氨基，或任选被卤素取代的苯基，
任选被苯基取代的(C2-6)链烯基，
任选被苯基取代的(C2-6)炔基，或
任选被三氟或甲氧基取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被苯基、甲硫基、1、2或3个卤素、或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(二氢咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基，所述烷氧基任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代取代；
R3代表氢；
R4代表羧基或四唑基；
R5代表氢；
R6代表氢；且
R7代表氢。
优选地，所述式(I)的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物选自：
3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
4-氯-N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-[6-(3′-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；
N-[6-(4′-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羟基苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氯苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-正亮氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}色氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}酪氨酸；
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；和
N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
更优选地，所述式(I)的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物选自：
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-D-苯基丙氨酸；和
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸。
此外，本发明还提供了包括一种上述化合物和任选可药用赋形剂的药物。
烷基本身和烷氧基、烷酰基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷酰基氨基中的“烷”和“烷基”代表通常具有1-6个、优选1-4个而特别优选1-3个碳原子的直链或支链烷基，例证性地和优选地代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基例证性地和优选地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基代表具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基的烷基氨基，例证性地和优选地代表甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
环烷基例证性地和优选地代表例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基。
芳基本身或与任何其它术语组合使用的芳基代表通常具有6-14个碳原子而更优选6-10个碳原子的单环-三环芳族碳环基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、2，3二氢化茚基、基、芴基、蒽基、菲基等。
杂芳基本身或与任何其它术语组合使用的杂芳基代表芳族单环或双环基团，该基团具有5-10个而优选5-6个环原子以及最高达5个而优选最高达4个选自S、O和N的杂原子，例证性地和优选地代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
杂环代表由碳原子和选自氮、氧和硫的1-5个杂原子构成的3元-15元环基团。该杂环基团可以是单环、双环或三环环系，该环系可以包括稠合的或桥接的环系；并且杂环基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化，并且杂环环系可以是部分或完全饱和的或芳族的。这样的环的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、吲唑啉酮基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、苯并呋喃酰基、硫代吗啉基砜、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烯基、氧硫杂环戊烯基、苯并二氧杂环戊烯基等。
芳烷基代表任何被芳基取代的烷基，其中，例证性和优选的芳基和烷基如前面所述。这样的芳烷基的实例包括但不限于，例如苄基、苯乙基、萘甲基、二苯基甲基等。
本发明的实施方案
本发明的式(I)化合物可通过但不限于将各种已知方法组合来制备。在一些实施方案中，可以用本领域技术人员已知的保护基，将用作原材料或中间体的化合物的一个或多个取代基例如氨基、羧基和羟基有利地保护起来。保护基的实施例描述于“Protective Groups inOrganic Synthesis(3rd Edition)”，Greene and Wuts，John Wileyand Sons，New York 1999中。
本发明的式(I)的化合物可以通过但不限于下面的方法[A]或方法[B]制得。
方法[A]
在步骤A-1中，通过水解式(II-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同，且Y1代表C1-6烷基)，可以获得式(I’)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如碱金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如：卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇；水等。任选地，可以将两种或多种上面所列溶剂混合并且使用。
反应温度可以任选根据被反应的化合物而定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-100℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤A-2中，式(I”)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)可这样获得：将式(I’)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)与化合物(I I I)(其中Y2代表保护基，例如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基等)在两个步骤(A-2-1和A-2-2)中反应。
在步骤A-2-1中，反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如：卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)等。任选地，可以从上面所列的溶剂中选择两种或多种溶剂来混合使用。
反应温度可以任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约0℃-200℃，优选约10℃-100℃。反应通常可以进行10分钟-48小时，优选30分钟-24小时。
可以使用偶联剂使反应有利地进行，所述偶联剂包括例如碳二亚胺例如N，N-二环己基碳二亚胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)等。
在步骤A-2-2中，保护基Y2的除去可以用氟化四丁基铵或三氟乙酸在惰性溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。
反应温度通常为，但不限于，约0℃-200℃，优选约20℃-100℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选2小时-24小时。
方法[B]
式(I)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)可以通过去除式(II-b)化合物的Y3(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同，且Y3代表保护基例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、三苯甲基等)来获得。
可以通过使用试剂，包括例如酸例如三氟乙酸和盐酸，或氟化叔丁基铵来将保护基Y3除去。
反应可以不在或者在溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇；乙酸等。任选地，可以从上面所列的溶剂中选择两种或多种溶剂来混合使用。
反应温度任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-120℃。反应通常可进行30分钟-60小时，而优选1-48小时。
中间体化合物的制备
方法[C]
式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同，并且Ra代表
可以通过下列方法制得；
在步骤C-1中，(V)化合物(其中Ar、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同，L代表离去基团，包括例如卤素原子如氯、溴或碘原子；和C1-4烷基磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基等)可这样制得：将式(IV)化合物(其中Ar和L与上面定义相同)与式(VII)化合物(其中Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)反应。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以从上面所列的溶剂中选择两种或多种溶剂来混合使用。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如有机胺例如吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
反应可以在有钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下有利地进行。
反应温度任选可以根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-120℃。反应通常进行30分钟-48小时，而优选1-24小时。
在步骤C-2中，(I I)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)可这样获得：在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，将式(V)化合物(其中L、Ar、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)与式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同，X代表金属基团，包括例如有机硼烷基团例如硼酸和二甲氧基硼烷基；有机甲锡烷基团例如三丁基甲锡烷基等)反应。
反应可在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以从上面所列的溶剂中选择两种或多种溶剂来混合使用。
反应温度可以任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-120℃。反应通常进行30分钟-48小时，而优选1-24小时。
或者，式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)可以通过下面方法获得；
在步骤C-3中，式(VIII)化合物(其中L、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可这样获得：将式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X与上面定义相同)与式(IV)化合物(其中L和A与上面定义相同)以与制备式(II)化合物的方法[C]步骤C-2中描述的类似方式进行反应。
在步骤C-4中，式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)可这样制得：将式(VIII)化合物(其中L、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)与式(VII)化合物(其中Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)以与制备式(V)化合物的[C]步骤C-1中描述的类似方式进行反应。
式(IV)、(VI)和(VII)化合物可以从市场上买到或使用已知的技术制得。
方法[D]
式(II-i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5和R6与上面定义相同)可以通过下面步骤获得；
在步骤D-1a中，式(II-i-b)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同，Y4代表胺的保护基，包括例如叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)可这样获得：将式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X与上面定义相同)与式(II-i-d)化合物(其中Ar、L和Y4与上面定义相同)以与制备式(II)化合物的方法[C]步骤C-2中描述的类似方式进行反应。
在步骤D-2a中，式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可以通过除去式(II-i-b)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1和Y4与上面定义相同)的保护基Y4来获得。
可以通过使用试剂来除去保护基Y4，所述试剂包括例如，酸例如三氟乙酸或盐酸，或碱例如吗啉、哌嗪等。
反应可以在没有溶剂的情况下或在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-120℃。反应通常进行30分钟-60小时，而优选1-48小时。
或者，在步骤D-1b中，式(II-i-c)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可这样获得：将式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X与上面定义相同)与式(II-i-e)化合物(其中Ar和L与上面定义相同)以与制备式(II)的方法[C]步骤C-2中描述的类似方式进行反应。
在步骤D-2b中，式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可这样获得：在酸存在下，将式(II-i-c)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)的硝基用试剂还原，或者用催化剂进行氢化，所述还原剂包括例如金属例如锌和铁，所述酸包括例如盐酸和乙酸以及氯化亚锡，所述催化剂包括例如披钯炭和披铂炭。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷，芳烃例如苯、甲苯和二甲苯，醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，水等。
反应通常可以在室温-100℃下进行30分钟-12小时。
在步骤D-3中，式(II-i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6与上面定义相同)可这样制得：将式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)与式(II-i-f)化合物(其中Ra、R2、R5和R6与上面定义相同)在还原剂存在下进行反应，所述还原剂包括例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇；有机酸例如乙酸；水等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-100℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
式(II-i-d)、(II-i-e)和(II-i-f)化合物可以从市场上买到或者使用已知的技术制得。
方法[E]
式(II-i i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6、R7和R11与上面定义相同，Z代表O、S或NH)可以通过下面方法获得；
在步骤E-1中，式(II-ii-b)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同，Y5代表保护基例如氧保护基；例如，C1-6烷基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基等，硫保护基；例如，乙酰基、苯甲酰基等，和氨基保护基；例如叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)可这样制得：以与制备式(II)或式(II-i)化合物的方法[C]或[D]中描述的类似方式，使用式(II-ii-a)化合物(其中Z、Q1、Q2、Q3、Q4、X和Y5与上面定义相同)代替式(VI)化合物。
在步骤E-2中，可以通过除去式(I I-ii-b)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和Y5与上面定义相同)的保护基Y5，来制备式(H-ii-c)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)。
当Z是指氧时，可以用碱或酸来除去保护基Y5，所述碱包括例如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾，所述酸包括例如盐酸、三氟乙酸和BBr3。当Y5是苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基时，也可以使用催化剂通过氢化进行脱保护，所述催化剂包括例如披钯炭和氢氧化钯。
当Z是指硫时，可以用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等除去保护基Y5。
当Z是指氨基时，可以用酸例如三氟乙酸、盐酸或者碱例如吗啉、哌嗪等除去保护基Y5。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，水等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度通常为，但不限于，约0℃-200℃，优选约20℃-100℃。反应通常进行30分钟-48小时，而优选2小时-4小时。
在步骤E-3中，式(II-ii)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6、R7和R11与上面定义相同)可以通过将式(II-ii-c)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上面定义相同)与式(II-ii-d)化合物(其中R11和L与上面定义相同)进行反应来获得。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醇例如甲醇和乙醇；醚例如二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)；腈例如乙腈；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺；亚砜例如二甲亚砜等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度可以任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约-10℃-200℃，优选为约10℃-80℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
反应可以在碱存在下有利地进行。碱的实例包括：碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾；碱金属的醇盐例如甲醇钠或乙醇钠；碱金属的氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾；碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，和碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机胺例如三乙胺。
式(II-ii-a)和式(IT-ii-d)化合物可以从市场上买到或者可以用已知的技术制得。
方法[F]
式(II-iii)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5和R6与上面定义相同)可以但不限于通过下列步骤获得；
在步骤F-1中，式(II-iii-b)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可以通过将式(II-iii-a)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)与N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基胺反应来获得。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度任选可以根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为但不限于约0℃-150℃。
反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤F-2中，式(II-iii-c)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可以通过将式(II-iii-b)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)与硫脲进行反应然后用甲基碘处理来获得。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如，碱金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾等。
反应温度任选可以根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-100℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤F-3中，式(II-iii-d)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)可以通过式(II-iii-c)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1与上面定义相同)与氧化剂的氧化反应来获得，所述氧化剂是例如过氧化氢、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂等。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇；水等。任选地，可以将选自上面所列的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应温度任选可以根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约0℃-150℃。
反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
式(II-iii-a)和式(VII’)化合物可以从市场上买到或者用已知技术制得。
方法[G]
式(II-iv)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6与上述所定义相同，Ar’代表
或
)可以但不限于通过下面方法获得；
在步骤G-1中，式(II-iv-a)化合物(其中Ar’、L、Ra和Y4与上述定义相同)可以通过将式(IX’)化合物(其中Ar’、L和Y4与上述定义相同)与式(II-iv-d)化合物(其中L和Ra与上述定义相同)反应来获得。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以将选自上面的两种或多种溶剂混合并且使用。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如吡啶、氢氧化钠或碳酸钾等。
反应温度任选可以根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-100℃。
反应通常可以进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤G-2中，式(II-iv-b)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、Ra和Y4与上面定义相同)可以这样获得：用与制备式(II)化合物的方法[C]步骤C-2中描述的类似方式，将式(II-iV-a)化合物(其中Ar’、L、Ra和Y4与上述定义相同)与式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X与上面定义相同)反应。
在步骤G-3中，式(II-iv-c)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5、R6和Y4与上述定义相同)可以这样获得：将式(I-iv-b)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、Ra和Y4与上述定义相同)与式(II-iv-e)化合物(其中L、R2、R5和R6与上述定义相同)反应。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以将两种或多种选自上面所列的溶剂混合并且使用。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如氢化钠、二异丙基氨基化锂、正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠等。
反应温度任选可以根据被反应的化合物设定。反应温度通常为，但不限于，约-100℃-50℃。
反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤G-4中，可以用与制备式(II-Ia)化合物的方法[D]的步骤D-2a中描述的类似方式，通过除去式(II-iv-c)(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5、R6和Y4与上述定义相同)化合物的保护基Y4，来制得式(II-iv)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6与上述定义相同)。
式(IX’)、(II-iv-d)和(II-iv-e)化合物可以从市场上买到，或者用已知的技术制得。
方法[H]
式(II-v)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5和R6与上述定义相同，R1′代表碳环、杂环、被碳环或杂环取代的C1-6烷基、被碳环或杂环取代的C2-6链烯基或被碳环或杂环取代的C2-6炔基)可以但不限于通过下面方法获得；
在步骤H-1中，可以通过用在溶剂中的三氟甲烷磺酸酐处理，通过转化式(II-ii-c’)(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上述定义相同)化合物的羟基，来获得式(I I-v-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上述定义相同)，所述溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如三乙胺或吡啶等。
反应温度可以任选根据被反应的化合物来设定。反应温度通常为，但不限于，约0℃-100℃。
反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
在步骤H-2中，式(II-v)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1’、R2、R3、R5、R6和R7与上述定义相同)化合物可这样制得：在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，将式(II-v-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7与上述定义相同)与式(II-v-b)化合物(其中R1’a代表杂环取代的C2-6链烯基或者碳环或杂环取代的C2-6炔基)化合物或式(II-v-c)化合物(其中R1’-b代表碳环或杂环，X代表金属基团，所述金属基团包括例如有机硼烷基团例如硼酸和二甲基硼烷基；有机甲锡烷基团例如三丁基甲锡烷基等)反应。
反应可以在碱存在下有利地进行，所述碱包括例如三甲胺、三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等。
反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括例如，醚例如乙醚、异丙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃(THF)和1，2-甲氧基乙烷；芳烃例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选地，可以将两种或多种选自上面所列的溶剂混合并且使用。
反应温度任选可以根据被反应的化合物设定。反应温度通常为，但不限于，约20℃-120℃。反应通常进行30分钟-48小时，优选1-24小时。
式(II-v-b)和(II-v-c)化合物可以从市场上买到，或者可以用已知技术制得。式(II-ii-c’)化合物可以用方法[E]制得。
可以用任何常规方法或任何常规方法的组合，将式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物进一步反应，以修饰式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物的R1、R2和R10上的取代基，从而合成本发明范围内的所需要的化合物。同样地，在进行上述方法[A]-[H]的过程中，也可以修饰式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物的R1、R2和R10上的取代基。
当式(I)化合物或其盐在结构中具有不对称碳时，它们的旋光化合物和外消旋混合物也包括于本发明范围之中。
式(I)所示化合物的典型的盐包括通过本发明化合物与无机或有机酸或有机或无机碱反应而制备的盐。这样的盐依次称为酸加成盐和碱加成盐。
形成盐的酸包括无机酸例如但不限于硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，以及有机酸例如但不限于对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
碱加成盐包括那些衍生自无机碱和有机碱的盐，所述无机碱是例如但不限于氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，所述有机碱是例如但不限于乙醇胺、三乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷等。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本发明化合物或其盐，根据其取代基，可以被修饰而形成低级烷基醚或已知的其它醚；和/或水合物或其它溶剂化物。这些酯、水合物和溶剂化物包括于本发明范围之内。
本发明化合物可以以口服剂型给药，例如但不限于正常和肠溶性包衣的片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂、固体和液体气雾剂和乳剂。
本发明化合物也可以以胃肠外给药剂型给药，例如但不限于静脉内、腹膜内、皮下、肌内给药剂型等对于药物领域技术人员来说是众所周知的剂型。本发明化合物可以通过局部使用适宜的鼻内载体，或通过经皮途径，使用经皮递送系统，以鼻内剂型给药，这些给药剂型为本领域技术人员所众所周知。
本发明化合物所使用的剂量方案，可以由本领域技术人员根据各种因素加以选择，这些因素包括但不限于接受者的年龄、体重、性别和身体状况、被治疗病症的严重性、给药途径、接受者的代谢和排泄功能水平、所使用的剂型以及所用的特定化合物及其盐。
优选在给药前将本发明化合物与一种或多种可药用赋形剂一起配制。赋形剂是惰性物质，例如但不限于载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、滑润剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和形成胶囊的材料。
本发明的另一实施方案是包含本发明化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物制剂，所述赋形剂与制剂的其它组分相容并且对于其接受者是无害的。本发明药物制剂是通过将治疗有效量的本发明化合物与一种或多种可药用赋形剂合并在一起而制得的。在本发明组合物的制备中，可以将活性组分与稀释剂混合，或将活性剂封入载体中，所述载体可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式。载体可以作为稀释剂起作用，其可以是固体、半固体或者作为载体的液体材料，或者可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂的形式，其含有例如10％重量的活性化合物，软和硬的明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射剂和无菌包装的粉剂。
对于口服给药，可以将活性组分与口服且无毒的可药用载体合并，所述可药用载体是例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等；以及任选地崩解剂，例如但不限于玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、藻酸等；以及任选地，粘合剂，例如但不限于明胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；以及任选地，滑润剂，例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等。
在粉末形式中，载体可以是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。可以将活性成分以适宜的比例与具有粘合特性的载体混合，并按制备片剂所要求的形状和大小压制。粉末和片剂优选含有约1-约99％重量的本发明新组合物的活性组分。适宜的固体载体是羧甲基纤维素、低熔点蜡和椰子油。
无菌液体制剂包括悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将活性组分溶解或悬浮于可药用载体中，所述载体是例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物。
也可以将活性组分溶于适宜的有机溶剂例如含水丙二醇中。通过将细分散的活性组分分散于含水淀粉或羧甲基纤维素溶液中或适宜的油中，可以制备其它组合物。
制剂可以是单位剂型，该单位剂型是物理上不连续的单位，包含一个适合于给药人类或其它哺乳动物的单位剂量。单位剂型可以是一个胶囊或药片，或多个胶囊或药片。“单位剂量”是预定量的本发明活性化合物，其与一种或多种赋形剂结合，经计算能产生所要求的治疗效果。按照有关的特定治疗，可以使单位剂量中活性组分的量在约0.1-约1000毫克之间变化或调整。
当用于需要的效果时，本发明的典型口服剂量为约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天，优选0.1mg/kg/天-30mg/kg/天，而最优选约0.5mg/kg/天-约10mg/kg/天。在胃肠外给药的情况下，一般证明，给药约0.001-100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天-1mg/kg/天的量是有利的。可以将本发明化合物以每天一次的日剂量给药，或者将总的日剂量分成每天两次、三次或多次的分次剂量给药。当药物递送是经由皮下的形式时，当然给药是连续的。
实施例
本发明将在下面以实施例的形式予以详细描述，但不应当被理解为是对本发明的限制。
在下面的实施例中，除非另有说明，所有定量数据均是重量百分比。
熔点是未校正的。液相色谱-质谱(LC-MS)数据是在具有ShimadzuPhenomenex ODS柱(4.6mm×30mm)柱的Micromass Platform LC上记录的，使用乙腈-水(9∶1-1∶9)混合物以1ml/分钟的流速冲洗。质谱是用电子喷雾(ES)离子化技术(Micromass Platform LC)获得的。TLC是在预涂布的硅胶板(Merck硅胶60F-254)上进行的。硅胶(WAKO-gel C-200(75-150μm))用于所有柱色谱分离。所有化学药品都是试剂级的，并且购自Sigma-Aldrich，Wako pure chemicalindustries，Ltd.，Great Britain，Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.，Japan，Nacalai tesque，Inc.，Watanabe Chemical Ind.Ltd.，Maybridge plc，Lancaster Synthesis Ltd.，GreatBritain，MerckKgaA，Germany，Kanto Chemical Co.，Ltd。1H NMR光谱是用BrukerDRX-300(对于1H是300MHz)光谱仪或500U1traShieled(对于1H是500MHz)进行的。化学位移是百万分数(ppm)记录，用四甲基甲硅烷(TMS)作为在0ppm的内标。偶合常数(J)以hertz给出，缩写s、d、t、q、m和br分别是指单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰。质量确定是通过MAT95(Finnigan MAT)进行的。
用下面的分析和药理学试验对本发明化合物的效果进行测定。
[与HEL细胞结合的[3H]-iloprost的测定](分析1)
从American Type Culture Correction购得人红白血病细胞系HEL92.1.7，然后在湿润的5％CO2气氛下于37℃将其保持在补充10％胎牛血清(FCS)、4.5g/L葡萄糖、10mM Hepes、1mM丙酮酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基(Gibco BRL)中。通过离心收集细胞，并用结合分析缓冲液(BAB：50mM Tris-HCl，5mMMgCl2(Ph 7.5))洗涤。将细胞以6.25×106个细胞/ml的密度悬浮在BAB中，将在160μl等份试样细胞悬浮液中的一百万个细胞置于96孔板(Falcon)的孔中。然后加入20μl用1％DMSO在BAB中的溶液稀释的化合物溶液，100μM iloprost(对于非特异性结合)或单独的缓冲液(总结合)。最后加入另外20μl含有[3H]-iloprost(0.02μCi，0.5-1pmol)的BAB，在室温于轻微摇动下培养30分钟。然后将细胞悬浮液转移到具有GF/C玻璃纤维(Millipore)的MultiScreen板的孔中以收获细胞。将细胞用200μl冰冷的BAB洗涤2次，将平板在55℃保持30分钟，然后加到干燥的滤器中。将孔中的滤器冲到计数管中，加入2ml Ultima Gold XR(Packard)。通过液体闪烁计数器(Beckman，USA)来测定滤器中的[3H]-放射活性。
[HEL细胞中Iloprost-诱导的cAMP生成分析](分析2)
通过离心收集HEL细胞，使用cAMP分析缓冲液(CAB：Hank′s平衡盐溶液，17mM Hepes，0.1％牛血清白蛋白，1mM IBMX，0.4％DMSO和1mM L-抗坏血酸钠盐(pH 7.4))洗涤。将细胞以2.5×105个细胞/ml的密度悬浮在CAB中，将在80μl等份试样细胞悬浮液中的两万个细胞置于96孔板(Falcon)的孔中。然后加入10μl用1％DMSO的CAB溶液稀释的化合物溶液或单独的缓冲液。将平板在37℃培养30分钟。然后再加入10μl含有100nM iloprost的CAB或单独的缓冲液，在37℃再培养30分钟。通过cAMP ELISA试剂盒(Applied Biosystems，USA)测定孔中的cAMP含量。
[麻醉的大鼠的节律性膀胱收缩的测定]
(1)动物
使用雌性Sprague-Dawley大鼠(200-250g/Charles RiverJapan)。
(2)麻醉的大鼠的节律性性膀胱收缩
通过腹膜内给药1.25g/kg尿烷(Sigma)将大鼠麻醉。用聚乙烯管(HIBIKI，No.8)给气管插管以促进呼吸；并将插管(BECTON DICKINSON，PE-50)置于左股静脉中以用于腹膜内给药试验化合物。将腹部通过中线切口打开，并且在把两条输尿管切开后，把充满水的球形囊(容积约1ml)通过膀胱顶部的最高点插入。将球形囊连接到多道记录仪上面的压力传感器上。通过将膀胱内的压力升高至约15cm H2O，就可诱发节律性膀胱收缩。节律性膀胱收缩稳定后，静脉内给药试验化合物。活性的评估是通过测定节律性膀胱收缩的消失时间和幅度进行的。对膀胱收缩幅度的作用可以表示为消失后发生后的膀胱收缩幅度的百分比抑制。试验值以平均值±S.E.M。用学生t-检验评价试验化合物介导的对节律性膀胱收缩的抑制。将低于5％的概率水平当作显著不同。
IP受体结合/cAMP的结果显示于实施例和下面实施例的表中。数据与通过固相合成的化合物相对应，并从而与约40-90％的纯度水平相对应。出于实际的原因，将化合物分成如下的活性的三个类别：IC50＝A＜0.1μM≤B＜1μM≤C。
本发明化合物在体内分析中也显示出极好的选择性。
[起始化合物1A]
1-碘-4-环丙基甲氧基苯
向4-碘苯酚(108.6g，493.8mmol)、碳酸钾(136.5g，988mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)的混合物中加入(溴甲基)环丙烷(72mL，741mol)，将该混合物在80℃搅拌4.5小时。冷却至室温后，将所形成的沉淀过-滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，把所得固体从甲醇中重结晶，获得了1-碘-4-环丙基甲氧基苯(124.8g，92％)，为无色片状结晶。
4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸
在-78℃向1-碘-4-环丙基甲氧基-苯(1.9g，6.93mml)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中滴加正丁基锂(1.56M在正己烷中的溶液，5.33mL，8.32mmol)。20分钟后，滴加硼酸三甲酯(1.2ML，10.4mmol)。将反应混合物另外搅拌30分钟，然后温热至室温。将反应用1M盐酸(30mL)中止，然后继续搅拌30分钟。用乙醚萃取该混合物，然后将萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶于甲苯中，然后浓缩，并将所得固体用己烷和乙酸乙酯的混合物(8∶2)洗涤，获得4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸(0.95g，71％)，为无色固体。
[起始化合物1B]
[4-(苯氨基羰基)苯基]硼酸
在室温向4-羧基苯基硼酸(0.200g，1.21mmol)、苯胺(0.13mL，1.45mmol)和三乙胺(0.34mL，2.41mmol)在二氯甲烷(3mL)内的混合物中加入苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷)-鏻六氟磷酸盐(0.753g，1.45mmol)，并持续搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。把分离的有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过从乙酸乙酯中重结晶进行纯化，获得了[4-(苯氨基羰基)苯基]硼酸(0.183g，63％)，为无色固体。
[起始化合物1C]
(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮
在0℃向乙酰苯(1.00g，8.32mmol)和4-溴苯甲醛(1.45g，8.32mmol)在乙醇(15mL)内的混合物中加入氢氧化钾(1.03g，18.3mmol)在水(10mL)中的溶液。把反应混合物在室温搅拌1小时。将所得沉淀经由过滤收集，用水洗涤并减压干燥，获得(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(2.10g，88％)。
1-溴-4-(3-苯基丙基)苯
在0℃向(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(380mg，1.32mmol)在三氟乙酸(8mL)内的混合物中滴加三乙基甲硅烷(1.06mL，6.62mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。把混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯100∶1)，获得了1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(350mg，96％)。
[4-(3-苯基丙基)苯基]硼酸
在-78℃向1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(350mg，1.27mmol)在四氢呋喃(5mL)内的溶液中加入正丁基锂(1.53M，1.00mL，1.53mmol在四氢呋喃中的溶液)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加硼酸三甲酯(0.21mL，1.91mmol)。把反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用1N盐酸中止反应。将混合物在室温下搅拌2小时并用乙酸乙酯萃取。把有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将所得沉淀经由过滤收集，用己烷洗涤，并减压干燥，获得[4-(3-苯基丙基)苯基]硼酸(120mg，39％)。
实施例1-1
N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯
向4，6-二氯嘧啶(57g，383mmol)、D-丙基丙氨酸甲酯盐酸盐(75g，348mmol)和1，4-二氧杂环己烷(440mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(123ML，730mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，并把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯3∶1)，获得了N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(99.3g，96％)，为褐色油状物。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(30.0g，103mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(28.1g，123mmol)、碳酸钾(28.4g，206mmol)和苯(22mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(5.94mg，5.14mmol)。将混合物在回流状态下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤以除去无机盐。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1-1∶1)。将产物用二异丙醚(300mL)研制，然后将悬浮液剧烈搅拌3小时。将白色沉淀经由过滤收集，用二异丙醚洗涤，减压干燥，获得了N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(30.2g，67％)，为白色固体。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸
在0℃向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(20.0g，45.5mmol)在四氢呋喃(666mL)内的溶液中滴加1N氢氧化锂水溶液(90.0mL，90.0mmol)。将混合物温热至室温，并持续搅拌2小时。将混合物在0℃下用1N HCl(90.0mL，90.0mmol)中和，然后将该混合物减压浓缩。把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过从乙腈和甲醇的混合物中重结晶来纯化，获得了N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(16.3g，84％)，为白色固体。
熔点：150℃
摩尔分子量：425.49
质谱：426(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.00(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝4.6，13.9Hz)，4.77(1H，br，5.17(2H，s)，6.98(1H，br s)，7.11(2h，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.26-7.28(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，t， J＝7.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.4H)，7.62(1H,br)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)，12.74(1H，br s).
对映体过量：＞99％ee(DAICEL CHIRALCEL OJ，0.1％磷酸盐缓冲液(pH2)∶乙腈(65∶35)，流速；1.0ML/分钟，保留时间；7分钟)
旋光性：[α]D＝+25°(c＝1.0，DME，23℃)
实施例1-2
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(1.27g，4.34mmol)、4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸[起始化合物1A](1.0g，5.21mmol)和苯(8.7mL)的混合物中加入碳酸钾(1.2g，8.68mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.25g，0.22mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，使混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯8∶2)，获得N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(1.05g，60％)，为浅黄色油状物。
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸
在0℃向N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(5.0g，12mmol)在THF(100mL)内的溶液中滴加1M氢氧化锂水溶液(24.8g，24.8mmol)。将混合物在室温下搅拌50分钟，并用水稀释。把溶液用乙酸乙酯洗涤，并在0℃下用1M HCl(25mL)中和有机相。将所得沉淀经由过滤收集，并从乙腈与甲醇的混合物中重结晶，获得了N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸(4.1g，85％)。
熔点：180-183℃(降解)
摩尔分子量：389.453
质谱：390(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.36(2H，ddd，J＝4.4，4.7，6.0Hz)，0.63(2H，ddd，J＝4.4，6.0，8.2Hz)，1.27(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.89(1H，dd，J＝5.0，13.9Hz)，3.89(2H，d，J＝6.9Hz)，4.96(1H，br s)，6.85(1H，br s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，m)，7.26(4H，m)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz），8.40(1H，s)
对映体过量：＞99％ee(DAICEL CHIRALCEL OJ，0.1％磷酸盐缓冲液(pH2)∶乙腈(3∶1)，流速；1.0ML/分钟，保留时间；7分钟)
旋光性：[α]D＝+29°(c＝1.0，DME，23℃)
实施例1-3
D-正亮氨酸乙酯盐酸盐
将D-正亮氨酸(1.50g，114mmol)在乙醇(300mL)中的溶液冷却至-70℃，并用30分钟滴加亚硫酰氯(25.0mL，343mmol)。将混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，把混合物减压浓缩，获得了D-正亮氨酸乙酯盐酸盐(22.2g，定量产率)，为无色固体。
N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯
向4，6-二氯嘧啶(15.0g，101mmol)和D-正亮氨酸乙酯(21.7g，111mmol)在二氧杂环己烷(440mL)内的混合物中滴加N，N’-二异丙基乙胺(38.6mL，222mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，把混合物减压蒸发。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得粗产物经由硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，8∶1-5∶1-3∶1)，获得了N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯(19.4g，1％)，为黄色油状物。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸乙酯
向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯(19.0g，69.9mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(19.1g，83.9mmol)和碳酸钾(19.3g，140mmol)在甲苯(570mL)内的混合物中通氩气10分钟。在氩气氛下把四(三苯基膦)钯(O)(4.03g，3.50mmol)加入混合物，并在80℃搅拌20小时。冷却至室温后，把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于氯仿(200mL)中，并加入活性炭(2g)。把混合物搅拌2.5小时。将混合物经由硅藻土和硅胶垫过滤，用氯仿洗涤，并将滤液浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1-1∶1)，获得了N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸乙酯(22.38g，76％)，为淡黄色固体。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸盐酸盐
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸酯(16.12g，38.42mmol)在四氢呋喃(320mL)内的冷(0℃)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(76.9mL，76.9mmol)。把混合物温热至室温，搅拌持续6小时。将混合物减压浓缩，并把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的水相用1N HCl(76.9mL)中和，并用乙酸乙酯萃取两次。把合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得淡黄色固体用二异丙基醚研制，并减压干燥，获得无色固体。把产物溶于四氢呋喃(300mL)中，并用4N盐酸盐在二氧杂环己烷中的溶液(9.6mL)处理。将所得固体经由过滤收集，用四氢呋喃和二异丙醚洗涤，然后减压干燥。将所得固体通过从四氢呋喃和水的混合物中重结晶进行纯化，获得了N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸盐酸盐(14.7g，89％)，为无色固体。
熔点：199-203℃
摩尔分子量：427.93
质谱：392(M-HCl+H)+
体内活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.39(4H，m)，1.79(1H，br)，1.88(1H，br)，4.62(1H，br)，5.23(2H，s)，7.09(1H，br)，7.25（2H，br)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz），7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，8.75(1H，br).
对映体过量：98.7％ee(DAICEL，CHIRALCEL OJ 0.1％磷酸盐缓冲液(pH 2)∶乙腈(65∶35)，流速；1mL/分钟，保留时间，6分钟)
旋光性：[α]D＝+0.58°(c＝1. 0，DMF，23℃)
实施例1-4
3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二盐酸盐
向冷的(-40℃)甲醇(340mL)中滴加亚硫酰氯(65.8mL，903mmol)，并将混合物逐渐温热至室温。在分批添加3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸(50.0g，301mmol)后，将所得混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用甲醇稀释并减压浓缩。将残余固体用乙醚研制，并在60℃减压干燥，获得3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二盐酸盐(55.8g，73％)，为白色粉状物。
N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯
向4，6-二氯嘧啶(28.1g，189mmol)、3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二盐酸盐(52.6g，208mmol)和1，4-二氧杂环己烷(300mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(102mL，586mmol)，并将混合物在85℃下搅拌14小时。冷却至室温后，把混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，并用二异丙醚洗涤，获得N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(33.3g，60％)，为浅黄色固体。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯
在氩气氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(29.6g，101mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(27.7g，121mmol)、碳酸钾(27.9g，202mmol)和苯(60mL)的混合物加中入四(三苯基膦)钯(O)(5.00g，4.33mmol)。将混合物在90℃搅拌15小时。冷却至室温后，使混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶乙酸乙酯1∶1)，并用二异丙醚和乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗涤，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(37.7g，85％)，为白色固体。
对映体过量：＞99％ee(DAICEL，CHIRALCEL OD己烷∶乙醇(6∶1)，流速；1mL/分钟，保留时间；13分钟)。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(30.8g，70.0mmol)在甲醇(100mL)和四氢呋喃(400mL)内的溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.86g，140mmol)在水(140mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在0℃用1N盐酸中和。减压除去挥发物，将沉淀经由过滤收集，先后用水、二异丙醚和甲醇洗涤，并减压干燥，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸(21.9g，74％)，为白色固体。
熔点：142℃
摩尔分子量：426.47
质谱：427(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.19(1H，dd，J＝9.0，12.7Hz)，3.31(1H，m，)，5.01(1H，br s)，5.17(2H，s)，6.95(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.40(2H，t，J＝7.0Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.63(1H，br)，7.70(1H，dt，1.9，7.6Hz)，7.93(2H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，s)，8.49-8.51(1H，m)，12.68(1H，br s).
对映体过量：＞99％ee(对映体过量是通过手性HPLC分析使用重氮甲烷而由本标题产物转化的相应甲酯类似物而测定的。)
旋光性：[α]D＝+33°(c＝1.0，DMF，23℃)。
实施例1-5-1-58
以与上面实施例1-1-1-4所描述的类似方法，合成表1所示的实施例1-5-1-58中的化合物。
表实施例1
实施例2-1
N-[6-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
将N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.253g，0.576mmol)、10％披钯活性炭(0.050g)和甲醇(10mL)的混合物在氢气氛下于室温搅拌2天。使所得混合物经由硅藻土垫过滤，把滤液减压浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得了N-[6-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.150g，75％)，为无色油状物。
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-[6-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.057mmol)、碳酸钾(0.016g，0.11mmol)、丙酮(1.0mL)和DMF(1.0mL)的混合物中加入(溴甲基)环丙烷(0.008mL，0.09mmol)，并将混合物在回流状态下搅拌过夜。冷却至室温后，把混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经由制备性薄层色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.024g，100％)，为黄色油状物。
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
向N-{6-[4-环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.024g，0.059mmol)在甲醇(2.0mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并在室温下持续搅拌过夜。在减压除去甲醇后，将残余物用水稀释。把溶液用乙醚洗涤，并用1M盐酸酸化。将所得沉淀经由过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，获得N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.018g，77％)，为无色固体。
熔点：216-218℃
摩尔分子量：389.45
质谱：390(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.38(2H，m)，0.64(2H，m)，1.28(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝9.1，13.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝4.7，13.6Hz)，3.92(2H，d，J＝6.9Hz)，5.21(1H，m)，6.96(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，7.21(1H，m)，7.26(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，s).
实施例2-2-2-46
以与上面实施例2-1中所描述的类似方法，合成表2所示实施例2-2-2-46中的化合物。
表实施例2
实施例3-1
N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯
向2，4-二氯嘧啶(0.800g，4.85mmol)、D，L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.098g，5.090mmol)和乙醇(15mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(1.773mL，10.18mmol)，并将混合物在回流状态下搅拌6小时。冷却至室温后，经由过滤除去沉淀，并用乙醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，获得N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(1.020g，72％)，为无色油状物。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下，向N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.368g，1.261mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(0.316g，1.388mmol)和DMF(5mL)的混合物中先加入碳酸钠(0.414g，3.910mmol)在水(2mL)的溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(0.068g，0.059mmol)。将混合物在95℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用1N氢氧化钠水溶液(2mL)处理在室温搅拌两小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。将分离的水相用1N盐酸水溶液中和。经由过滤收集所得沉淀，用水洗涤并减压干燥。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中，并用重氮甲烷在乙醚中的溶液处理，所述溶液由1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(0.5g，3.4mmol)、氢氧化钾(6g)、水(9g)和乙醚(25mL)制得。搅拌1小时后，将混合物减压浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯(0.223g，40％)，为无色油状物。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸
向N-{2-[4-(苄氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯(0.220g，0.501mmol)在甲醇(2.0mL)、水(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。把混合物用水(5mL)稀释。将混合物用1N盐酸溶液(0.715mL)中和。将所得晶体经由过滤收集，用水和乙醚洗涤，减压干燥，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸(0.178g，73％)，为白色固体。
熔点：120-125℃
摩尔分子量：425.49
质谱：426(M+H)+
体外活性等级：B
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.04(1H，dd，J＝9.3，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝5.0，13.9Hz)，4.75(1H，br)，5.17(2H，s)，6.45(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝6.9，7.1Hz)，7.25-7.36(5H，m)，7.40（2H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝7.1Hz)，7.75(1H，br)，8.11(1H，d，J＝5.8Hz)，8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，12.66(1H，br s).
实施例3-2-3-4
以与上面实施例3-1中所描述的类似方法，合成表3所示实施例3-2-3-4中的化合物。
表实施例3
实施例4-1
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸乙酯
将N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羟基苯基丙氨酸乙酯(44.0mg，0.09mmol)、(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐(16.2mg，0.11mmol)和碳酸钾(32.4mg，0.23mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在60℃搅拌过夜，并在90℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。把残余物用乙酸乙酯稀释，并滤去沉淀。将滤液通过制备性薄层色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/浓NH3，100/10/1)，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸乙酯(30.0mg，59％)，为树胶状物。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸酯(30mg，0.060mmol)在THF(0.1mL)内的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.08mL，0.08mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl(0.08mL)中和，并减压浓缩。将残余物经由反相制备性薄层色谱法纯化(Merck RP-18，CH3CN/水，2/1)，继之从乙酸乙酯中结晶，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸(10.1mg，36％)，为无色粉状物。
熔点：143.1℃
摩尔分子量：512.61
质谱：513(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.22(6H，s)，2.63(2H，bs)，2.97(1H，dd，J＝13.2，9.5Hz)，3.17(1H，d，J＝10.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.7Hz)，4.75(1H，bs)，5.17(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(1H，s)，6.99(1H，s)，7.12(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz，7.34(1H，t，J＝7.2Hz，7.40(2H，t，J＝7.0HZ)，7.47(2H，d，J＝7.5Hz)，7.56(1H，bs)，7.93(2H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，bs).
实施例4-2
以与上面实施例4-1中所描述的类似方法，合成表4所示实施例4-2中的化合物。
表实施例4
实施例5-1
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯
将N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羟基苯基丙氨酸乙酯(150.0mg，0.32mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(107.4mg，0.48mmol)和碳酸钾(66.2mg，0.48mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室温搅拌2天。把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用制备性薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH，19/1；然后CHCl3/AcOEt，2/1))，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯(47.0mg，24％)，为树胶状物。
3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯(47.0mg，0.080mmol)在乙醇(1.0mL)内的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。把混合物用1NHCl(0.12mL)中和，并在乙酸乙酯与水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物溶于甲醇(1.0mL)中。把4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1.0mL，4.0mmol)加到在室温保持过夜的所述溶液中。蒸发去挥发物，并将残余固体用乙酸乙酯研制获得粉状粗产物，将其从THF与水的混合物中重结晶，获得3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(13.7mg，37％)，为无色粉状物。
熔点：153.8℃
摩尔分子量：484.55
质谱：485(M+H)+
体外等级：A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.11(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)，3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，3.37(1H，dd，J＝14.1Hz，5.2Hz)，4.19(1H，t，J＝4.9Hz，5.13(1H，bs)，5.20(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93-6.96(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(2H，d，J＝9.1Hz，8.54(1H，s).
实施例6-1
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4基}-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯
将4-氨基-N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(65.0mg，0.14mmol)、2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸甲酯(29.0mg，0.17mmol)在乙酸(0.20mL)和乙醇(2.0mL)中的混合物在65℃搅拌2天。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。把残余物用制备性薄层色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/浓NH3，100/10/1)，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯(49.0mg，66%)，为树胶状物。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯(49.0mg，0.09mmol)在四氢呋喃中(1.0mL)内的冰冷溶液中加入1N LiOH(0.14mL，0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。在用1N HCl(0.147mL)中和后，将混合物减压浓缩至干燥。把残余物用HP-20柱色谱法纯化(水→MeOH)，继之用乙酸乙酯研制，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸(23.0mg，50％)，为乳白色粉状物。
熔点：169.2℃(分解)
摩尔分子量：508.58
质谱：509(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.12(1H，dd，J＝13.8，7.3Hz，3.33(1H，m)，3.74(4H，m)，5.16(2H，s)，6.84(1H，bs)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.39(5H，m)，7.45(2H，d，J＝7.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s).
实施例7-1
N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
在0℃下向N-[6-(4-羟基苯基)-4-嘧啶基]苯基丙氨酸甲酯(0.03g，0.09mmol)和三乙胺(0.03mL，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)内的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌4天。把混合物用水稀释，并用氯仿萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，获得N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(39mg，94％)，为淡黄色油状物。
N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.046g，0.10mmol)和三甲胺(0.04mL，0.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)内的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.09g，0.01mmol)和苯乙烯(0.020mL，0.19mmol)，并将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，获得N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.0126g，30％)，为无色固体。
N-(6-(4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
在室温下向N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.016g，0.04mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1MNaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。在减压除去甲醇后，把残余物用水稀释。将溶液用乙醚洗涤，并用1N盐酸酸化。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.014g，92％)，为无色固体。
熔点：214-216℃(分解)
摩尔分子量：421.503
质谱：422(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.15(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.44(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，5.24(1H，m)，7.06(1H，br s)，7.21(1H，m)，7.29(6H，m)，7.37(2H，m)，7.40(1H，d，J＝5.0Hz)，7.61(2H，d，J＝7.3Hz)，7.80(4H，m)，863(1H，brs).
实施例8-1
N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
在氢气氛下室温将N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.016g，0.04mmol)、10％披钯活性炭(0.002g)和甲醇(1mL)的混合物搅拌4小时。使所得混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩。将残余物用制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{6-[4-(苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.014g，88％)，为无色油状物。
N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温下向N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.013g，0.03mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加入残余物中。将溶液用乙醚洗涤，并用1N盐酸酸化。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.01g，85％)，为无色固体。
熔点：216-218℃
摩尔分子量：423.519
质谱：424(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ2.96(2H，dd，J＝7.6，7.9Hz)，3.04(2H，dd，J＝6.0，7.9Hz，3.13(1H，dd，J＝9.5，14.2Hz)，3.42(1H，m)，5.22(1H，brs)，7.00(1H，br s)，7.14-7.27(10H，m)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，br s).
实施例9-1
N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(0.05g，0.10mmol)和三甲胺(0.04mL，0.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)内的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.06g，0.01mmol)和苯乙炔(0.02mL，0.21mmol)，并将混合物在80℃下搅拌7小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，获得N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]-嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.038g，85％)，为浅黄色油状物。
N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温下向N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.011g，0.030mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将溶液用乙醚洗涤，并用1N盐酸酸化。将所得沉淀经由过滤收集，并减压干燥，获得N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.007g，67％)，为无色固体。
熔点：215-218℃(降解)
摩尔分子量：419.487
质谱：420(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.13(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz），3.41(1H，dd，J＝4.7，13.9Hz)，5.18(1H，m)，7.03(1H，br s)，7.20(1H，m)，7.27（4H，m)，7.40(3H，m)，7.55(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，br s).
实施例10-1
N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
在室温于氢气氛下将N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.025g，0.06mmol)、硫酸钯钡(0.001g)、喹啉(0.01mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌2小时。使所得混合物经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩滤液。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，7∶3×5)，获得N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.017g，69％)，为无色油状物。
N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
在室温下向N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.016g，0.04mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将溶液用乙醚洗涤，并把分离的水溶液用1N盐酸酸化。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.008g，53％)，为浅黄色固体。
熔点：217-220℃(分解)
摩尔分子量：421.503
质谱：422(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.14(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝4.7，13.9Hz)，5.23(1H，m)，6.69(1H，d，J＝12.0Hz)，6.83(1H，d，J＝12.3Hz)，7.01(1H，br s)，7.24(10H，m)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz，
8.61(1H，br s)
实施例11-1
N-[6-(4’-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.060g，0.12mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.038g，0.25mmol)、碳酸钾(0.052g，0.37mmol)和苯(0.4mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.007g，0.01mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。冷却至室温后，使混合物经由硅藻土垫过滤，并把滤液在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，获得N-[6-(4’-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.039g，72％)，为黄色固体。
N-[6-(4’-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
在室温下向N-[6-(4’-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.038g，0.09mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌1小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将水溶液用乙醚洗涤，并用盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集，减压浓缩，获得N-[6-(4’-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]-苯基丙氨酸(0.034g，92％)，为浅黄色固体。
熔点：123-125℃
摩尔分子量：425.492
质谱：426(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.03(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz)，3.22(1H，m)，3.81(3H，s)，4.82(1H，m)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz，7.11(1H，br s)，7.20(1H，m)，7.30(4H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，br s).
实施例11-2-11-12
以与上面实施例11-1中所述类似方法，合成表11所示实施例11-2-11-12中的化合物。
表实施例11
实施例12-1
N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯：
向N-[6-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(50mg，0.14mmol)在二甲亚砜(1.0mL)内溶液中加入2-氯-4-氰基吡啶(30mg，0.21mmol)和碳酸钾(30mg，0.21mmol)，并将混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，把混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。将有机层分离，并通过制备性薄层色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯，1/1)，获得N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(60.0mg，93％)，为树胶状物。
N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
向冰冷的N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸酯(60mg，0.13mmol)在四氢呋喃(1.0mL)内的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.16mL，0.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。把混合物用1N HCl(0.16mL)中和，并减压浓缩。将所得沉淀经由过滤收集，用水洗涤，获得N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(37.1mg，64％)，为无色粉状物。
熔点：139.5℃
摩尔分子量：437.46
质谱：438(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.02(1H，dd，J＝13.7，9.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.5，4.6Hz)，4.80(1H，bs)，7.07(1H，s)，7.1-7.21(1H，bs)，7.27-7.33(7H，m)，7.80(1H，bs)，8.04(2H，d，J＝8.7，2.4Hz)，8.35(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，12.77(1H，bs).
实施例12-2-12-6
以与上面实施例12-1中所述类似方法，合成表12所示实施例12-2-12-6中的化合物。
表实施例12
实施例13-1
(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯
将4-溴苯胺(5.02g，29.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.64g，35.02mmol)在甲苯(150mL)中的溶液于70℃搅拌过夜。减压除去甲苯后，把残余物溶于乙酸乙酯中。将溶液用0.1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过从己烷中重结晶来纯化，获得了(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(6.56g，83％)，为无色针状晶体。
苄基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.84mmol)和苄基溴(0.262mL，2.20mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中加入氢化钠(60％在油中的溶液，0.11g，2.76mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液中止反应，用乙酸乙酯萃取。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，获得了苄基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.68g，100％)，为无色油状物。
{4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸
在-78℃下向苄基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.682g，1.88mmol)在四氢呋喃(15mL)内的溶液中滴加正丁基锂(1.56M在正己烷中的溶液，1.45mL，2.26mmol)。10分钟后，滴加硼酸三甲酯(0.27mL，2.45mmol)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后温热至室温。将反应用1M盐酸(6mL)中止，并持续搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇，49∶1)，获得了{4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]硼酸(0.21g，35％)，为无色固体。
N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下向N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.12g，0.41mmol)、{4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(0.20g，0.61mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入2N碳酸钠水溶液(0.41mL，0.82mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.024g，0.02mmol)。将混合物在85℃搅拌2天。冷却至室温后，把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。把粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，获得N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基)氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.03g，14％)，为无色油状物。
N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
在室温下向N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基)氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.028g，0.05mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将溶液用乙醚洗涤，并用盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.018g，66％)，为浅黄色固体。
N-{6-[4-(苄基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸盐酸盐
在0℃向N-(6-{4-[苄基(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.015g，0.03mmol)在二氧杂环己烷(2mL)内的溶液中加入4N盐酸的二氧杂环己烷溶液(0.5mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-6-[4-(苄基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸盐酸盐(0.012g，93％)，为浅黄色固体。
熔点：144-147℃(分解)
摩尔分子量：460.968
质谱：425(M-HCl+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.11(1H，dd，J＝9.1，14.2Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.014.2Hz)，4.43(2H，s)，5.20(1H，dd，J＝4.7，9.1Hz)，6.76(2H，d，J＝9.1Hz)，6.86(1H，s)，7.18-7.35(10H，m)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s)
实施例14-1
{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸
在0℃向(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.67mmol)在四氢呋喃(7mL)内的溶液中滴加甲基锂溶液(1.5M在乙醚中的溶液，2.45mL，3.67mmol)，将混合物在0℃搅拌15分钟然后冷却至-78℃，并滴加正丁基锂(1.56M在正己烷中的溶液，1.45mL，2.26mmol)。搅拌1小时后，滴加硼酸三甲酯(1.03mL，9.19mmol)，并将反应混合物再搅拌45分钟，然后在0℃搅拌1小时。将反应用5％盐酸处理15分钟，并加入NaCl以使水层饱和。用乙酸乙酯提取混合物，将提取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过从己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)中重结晶加以纯化，获得{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(0.48g，55％)，为无色固体。
N-(6-{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
在氩气氛下向N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.49g，1.69mmol)、{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}硼酸(0.48g，2.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入2N碳酸钠水溶液(1.69mL，3.37mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.097g，0.08mmol)。将混合物在85℃搅拌2天。冷却至室温后，把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，获得N-(6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.189g，25％)，为无色油状物。
N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯盐酸盐
在0℃向N-(6-{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.187g，0.42mmol)在二氧杂环己烷(1mL)内的溶液中加入4N盐酸的二氧杂环己烷溶液(2mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得沉淀经由过滤收集，用乙醚洗涤并减压干燥，获得了2-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐(0.133g，83％)，为浅黄色固体。
N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
在0℃向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.020g，0.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)在二氯甲烷(1.5mL)内的溶液中加入苯甲酰氯(0.007mL，0.06mmol)。在室温搅拌2小时后，把混合物在二氯甲烷和水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.021g，88％)，为浅黄色油状物。
N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温下向N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.04mmol)在甲醇(1.5mL)内的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，将混合物搅拌30分钟，并在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的水相用盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.012g，64％)，为无色固体。
熔点：250-252℃(分解)
摩尔分子量：438.490
质谱：439(M+H)+
体外活性等级：B
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.02(]H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝4.7，14.2Hz)，4.80(1H，m)，7.04(1H，brs)，7.20(1H，m)，7.30(4H，m)，7.55(2H，t，J＝7.3Hz，7.61(1H，t，J＝7.3Hz)，7.75(1H，brs)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz，7.97(4H，m)，8.48(1H，br s)，10.43(1H，s)，12.76(1H，br s).
实施例14-2和14-3
以与上面实施例14-1中描述的类似方法，合成表14所示实施例14-2和14-3中的化合物。
表实施例14
实施例15-1
N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.015g，0.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)内的溶液中加入苯磺酰氯(0.006mL，0.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，并在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，7∶13)，获得N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.014g，71％)，为浅黄色油状物。
N(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
在室温向N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(0.013g，0.03mmol)在四氢呋喃(0.75mL)和水(0.25mL)内的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.0013g，0.03mmol)。将混合物搅拌2小时，并在乙醚与水之间分配。把分离的水相用1N盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸(0.010g，79％)，为黄色固体。
熔点：235-237℃(分解)
摩尔分子量：474.542
质谱：475(M+H)+
体外活性等级：C
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.06(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.33(1H，m)，4.95(1H，m)，6.84(1H，br s)，7.16-7.25(7H，m)，7.49(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，8.39(1H，br s).
实施例15-2
以与上面实施例15-1中描述的类似方法，合成表15所示实施例15-2中的化合物。
表实施例15
实施例16-1
N-(6-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.02g，0.05mmol)和环丙烷甲醛(0.006mL，0.08mmol)在甲醇内的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.004g，0.06mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(硅胶、己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得N-(6-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.01g，48％)，为黄色油状物。
N-(6-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
在室温向N-(6-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(0.010g，0.02mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入1NNaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌30分钟。减压除去甲醇后，将水加到残余物中。把溶液用乙酸乙酯洗涤，并用1N盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-(6-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.006g，65％)，为黄色固体。
熔点：135-138℃(分解)
摩尔分子量：388.473
质谱：389(M+H)+
体外活性等级：B
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.26(2H,m)，0.55(2H，m)，1.10(1H,m)，3.03(2H，d，J＝6.6Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.1，13.6Hz)，3.38(1H，m)，5.06(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，7.17(1H，m)，7.26(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，br s)
实施例17-1
N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
向N-(6-氯嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(300mg，1.03mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(59mg，0.05mmol)在苯(10mL)内的溶液中加入2M碳酸钠溶液(2.1mL)，并然后加入4-甲酰基苯基硼酸(231mg，1.54mmol)在乙醇(4.5mL)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌2.5小时。冷却后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。把有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/-乙酸乙酯，3∶1)，获得N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(346mg，93％)。
N-(6-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
在-78℃向N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(140mg，0.39mmol)在四氢呋喃(3mL)内的溶液中滴加苯基溴化镁溶液(1M，0.78mL，0.78mmol，在四氢呋喃中的溶液)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液中止反应，并用乙酸乙酯萃取。把有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物用制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得N-(6-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(117mg，69％)。
N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
向N-(6-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(59mg，0.13mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(47mg，0.40mmol)和分子筛4A(50mg)在二氯甲烷(2mL)内的混合物中加入四丙基过钌酸铵(TPAP，9.4mg，0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。把混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备性色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(40mg，68％)。
N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
向N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(15mg，0.03mmol)在甲醇(0.2mL)和四氢呋喃(0.2mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.1mL，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸酸化，并减压浓缩。把残余物经由过滤收集，用二异丙醚洗涤，干燥并减压浓缩，获得N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(12mg，83％)，为白色固体。
熔点：109-111℃
摩尔分子量：423.47
体外活性等级：A
质谱：424(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.03(1H，dd，J＝9.0，14.0Hz)，3.16-3.24(1H，m)，4.82(1H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.25-7.30(4H，m)，7.59(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70(1H，t，J＝7.2Hz)，7.77(2H，d，J＝7.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，br.s)，8.13(2H，d，J＝7.6Hz)，8.54(1H，s)，12.8(1H，br.s).
实施例17-2-17-5
以与上面实施例17-1所述的类似方法，合成表17所示实施例17-2-17-5中的化合物。
表实施例17
实施例18-1
N-[6-(4-苄基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
在0℃向N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(30mg，0.07mmol)在三氟乙酸(0.5mL)内的混合物中滴加三乙基甲硅烷(0.03mL，0.21mmol)。将反应在室温搅拌18小时。把混合物减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得N-[6-(4-苄基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(26mg，90％)。
N-[6-(4-苄基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
向N-[6-(4-苄基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(19mg，0.04mmol)在甲醇(0.2mL)和四氢呋喃(0.2mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.1mL，0.1mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸酸化并减压浓缩。把残余沉淀经由过滤收集，用二异丙醚洗涤，获得N-[6-(4-苄基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(15mg，82％)，为白色固体。
熔点：116-118℃
摩尔分子量：409.49
谱法：410(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.02(1H，dd，J＝9.4，13.9Hz)，3.19-3.23(1H，m)，4.01(1H，s)，4.82(1H，m)，7.03(1H，s)，7.16-7.33(10H，m)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝7.6Hz，8.00(1H，br.s)，8.52(1H，s)，12.8(1H，br.s).
实施例18-2和18-3
以与上面实施例18-1所述的类似方法，合成表18所示实施例18-2和18-3中的化合物
表实施例18
实施例19-1
N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
将N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.05g，0.14mmol)、苯胺(0.015mL，0.17mmol)和硫酸钠(0.098g，0.69mmol)在乙酸(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.044g，0.21mmol)。搅拌30分钟后，使混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物在氯仿与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压放缩。将粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，7∶13)，获得N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.061g，100％)，为黄色油状物。
N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温向N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.058g，0.13mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将该水溶液用乙醚洗涤，并用盐酸中和。把所得沉淀经由过滤收集并减压干燥，获得N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.035g，62％)，为浅黄色固体。
熔点：115-118℃(分解)
摩尔分子量：424.507
质谱：425(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.09(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.1，13.9Hz)，4.39(2H，s)，5.01(1H，m)，6.58(1H，t，J＝7.6Hz)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，m)，7.25(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，br s).
实施例19-2-19-4
以与上面实施例19-1描述的类似方法，合成表19所示的实施例19-2-19-4中的化合物。
表实施例19
实施例20-1
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
在0℃向N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.06g，0.17mmol)在甲醇(1.5mL)内的溶液中加入硼氢化钠(0.009g，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，并用水中止反应。减压除去溶剂后，把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶7)，获得N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.04g，67％)，为无色固体。
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.029g，0.08mmol)、苯酚(0.0075g，0.08mmol)和三苯基膦(0.021g，0.08mmol)在二氯甲烷(1mL)内的冷(0℃)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(40％在甲苯中的溶液，0.031mL，0.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时并减压浓缩。把所得粗产物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.027g，77％)，为黄色油状物。
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温向N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.05mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物搅拌3小时。减压除去甲醇后，把水加到残余物中。将该溶液用乙醚洗涤，并用1N盐酸中和。将所得沉淀经由过滤收集并减压浓缩，获得N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.009g，45％)，为无色固体。
熔点：207-210℃(分解)
摩尔分子量：425.49
质谱：426(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ3.14(1H，dd，J＝9.1，13.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝4.4，14.2Hz)，5.21(2H，s)，5.23(1H，m)，6.94(1H，tt，J＝1.0，7.6Hz)，6.99(2H，dd，J＝1.0，8.5Hz)，7.04(1H，br s)，7.21(1H，m)，7.27(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.63(1H，br s).
实施例20-2
以与上面实施例20-1所述类似方法，合成表20所示实施例20-2中的化合物。
表实施例20
实施21-1
N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
在室温将N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(30.0mg，0.08mmol)、O-苯基羟基胺盐酸盐(18.1mg，0.12mmol)和醋酸钠(102.1mg，1.25mmol)和甲醇(2.0mL)的混合物搅拌过夜。把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。把残余物通过制备性薄层色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯，2/1)，获得N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(36.0mg，96％)，为树胶状物。
N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸
向N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亚氨基)甲基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(36.0mg，0.08mmol)在四氢呋喃(1.0mL)内的冰冷溶液加入1N LiOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用1N HCl(0.12mL)中和后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。把有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，用二异丙醚洗涤，获得N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(27.0mg，77％)，为乳白色粉末状物。
熔点：152.8℃
摩尔分子量：438.49
质谱：439(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.09(1H，dd，J＝13.2，10.1Hz)，3.21(1H，m)，4.78(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.13(1H，bs)，7.20(1H，bs)，7.27-7.33(7H，m)，7.39(2H，t，J＝8.4Hz)，7.82(1H，bs)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(2H，d，J＝7.3Hz)，8.51(1H，s)，12.81(1H，bs)。
实施例22-1
4，6-二氯嘧啶-5-甲醛
将三氯氧化磷(20mL，0.22mo l)和N，N-二甲基甲酰胺(6.4mL)的混合物在0℃搅拌1小时。把4，6-二氯嘧啶(5.00g，44.6mmol)加到反应混合物中，然后在120℃将其搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用冰水稀释，并用乙醚萃取。把分离的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体用己烷研制，获得4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(4.73g，60％)。
N-(6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯
将4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(50mg，0.28mmol)和苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(61mg，0.28mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和甲醇(1.5mL)的混合物在50℃搅拌18小时。冷却至室温后，把反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得N-(6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(63mg，70％)。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-(6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(300mg，0.94mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(54mg，0.05mmol)和碳酸钾(389mg，2.81mmol)在苯(3mL)内的混合物中加入(4-苄氧基苯基)硼酸(321mg，1.41mmol)。将反应混合物在80℃搅拌19小时。冷却至室温后，使混合物经由硅藻土垫过滤。把滤液减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(432mg，99％)。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}嘧啶丙氨酸甲酯(30mg，0.06mmol)在甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.1mL，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸酸化，并减压浓缩。把残余沉淀经由过滤收集，用二异丙醚和乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(10mg，34％)，为白色固体。
熔点：＞300℃
摩尔分子量：453.5
质谱：454(M+H)+
体外活性等级：B
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.09(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.7，13.2Hz)，4.40(1H，s)，5.19(2H，s)，7.06-7.17(7H，m)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41(2H，t，J＝7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz，8.55(1H，s)，9.58(1H，d，J＝6.4Hz)，9.74(1H，s).
实施例23-1
N-[6-[4-(苄氧基)苯基]-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(100mg，0.21mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入硼氢化钠(8.9mg，0.24mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。把反应混合物用饱和氯化铵溶液中止，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。把残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，3∶2)，获得N-[6-[4-(苄氧基)苯基]-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(81mg，81％)。
N-[6-[4-(苄氧基)苯基]-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
向N-[6-[4-(苄氧基)苯基]-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-苯基丙氨酸甲酯(22mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.1mL，0.1mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸酸化，并减压浓缩。把残余沉淀经由过滤收集，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得N-[6-[4-(苄氧基)苯基]-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(15mg，70％)，为白色固体。
熔点：114-117℃
摩尔分子量：455.51
质谱：456(M+H)+
体外活性等级：B
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.14(1H，dd，J＝7.6，13.8Hz)，3.24(1H，d，J＝5.0，13.8Hz)，4.34(1H，d，J＝12.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.0Hz)，4.91(1H，s)，5.18(2H，s)，5.44(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.30(5H，m)，7.34(1H，t， J＝7.4Hz)，7.41(2H，t，J＝7.2Hz)，7.4g(2H，d，J＝7.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.46(1H，s)，12.9(1H，br.s).
实施例24-1
N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸
将3-溴苯胺(3.50g，20.4mmol)、苯基丙酮酸(6.68g，40.7mmol)和硫酸钠(28.9g，0.203mol)和乙酸(20mL)的混合物搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.74g，22.4mmol)。将混合物在室温搅拌3天，用水稀释，并用氯仿萃取。把有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇，30∶1)，获得N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸(1.88g，29％)。
N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯
向2-(3-溴苯基氨基)-3-苯基丙酸(1.50g，4.68mmol)在乙醚(20mL)内的溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液。将该混合物在室温搅拌30分钟，并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，30∶1)，获得N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯(1.40g，89％)。
N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯
向N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯(500mg，1.50mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(86mg，0.07mmol)和氟化铯(909mg，5.98mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的混合物中分批加入(4-苄氧基苯基)硼酸(682mg，2.99mmol)。将该混合物在100℃搅拌18小时。冷却至室温后，把该反应混合物用水稀释，并用氯仿萃取。将分离的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，20∶1)，获得N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯(620mg，95％)。
N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸
向N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯(31mg，0.07mmol)、甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.3mL，0.3mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用1N盐酸酸化并用氯仿萃取。把有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用制备性薄层色谱法纯化(氯仿/甲醇，30∶1)，获得N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸(25mg，83％)，为浅黄色固体。
熔点：152-154℃
摩尔分子量：423.51
质谱：424(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.97(1H，dd，J＝7.8，12.8Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.3，12.8Hz，4.14(1H，s)，5.14(3H，s)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.26(2H ，t，J＝7.6Hz)，7.30(2H，d，J＝7.3Hz)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(2H，d，J＝7.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz.
实施例24-2
N-(4’-羟基联苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯
在氢气氛下将N-[4’-(苄氧基)联苯-3-基]苯基丙氨酸(212mg，0.48mmol)和10％披钯活性炭(5mg)在四氢呋喃(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的悬浮液搅拌18小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。把滤液减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，获得N-(4’-羟基联苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯(113mg，67％)。
N-{4’-[(3-甲氧基苄基)氧基]联苯-3-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-(4’-羟基联苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯(20mg，0.06mmol)和3-甲氧基苄基溴(14mg，0.07mmol)在丙酮(1mL)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钾(8.8mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。把该混合物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，获得N-{4’-[(3-甲氧基苄基)氧基]联苯-3-基}苯基丙氨酸甲酯。
N-{4’-[(3-甲氧基苄基)氧基]联苯-3-基}苯基丙氨酸
向N-{4’-[(3-甲氧基苄基)氧基]联苯-3-基}苯基丙氨酸(21mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.3mL，0.3mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用1N盐酸酸化，并减压浓缩。把残余物沉淀经由过滤收集，用水洗涤，并减压浓缩，获得N-{4’-[(3-甲氧基苄基)氧基]联苯-3-基}苯基丙氨酸(18mg，81％)，为白色固体。
熔点：159-162℃
摩尔分子量：453.54
质谱：454(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.99(1H，dd，J＝8.2，13.6Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.7，13.6Hz)，3.76(3H，s)，4.21(1H，s)，5.11(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78(2H，s)，6.89(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.12(5H，m)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.26-7.32(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例24-3-24-7
以与上面实施例24-1和24-2所述的类似方法，合成表24所示实施例24-3-24-7中的化合物。
表实施例24
实施例25-1
2-(苄氧基)-5-溴吡啶
用迪安-斯达克装置，将2，5-二溴吡啶(20g，84.4mmol)、二苯并-18-冠-6(1.5g，4.2mmol)、苄醇(11.9g，11.4mL，109.8mmol)、氢氧化钾(11.4g，202.6mmol)和甲苯(200mL)的混合物在回流状态下搅拌1.5小时。减压除去溶剂后，将残余物用水稀释，并用氯仿萃取。把分离的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，98∶2)，继之通过从己烷重结晶，获得2-(苄氧基)-5-溴吡啶(20.6g，92％)，为无色固体。
2-(苄氧基)-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃向2-(苄氧基)-5-溴吡啶(10.0g，37.9mmol)在乙醚(200mL)内的溶液中加入正丁基锂(1.56M在己烷中的溶液，29.1mL，45.4mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，加入三丁基氯化锡。将反应混合物在-78℃进一步搅拌1小时后，用氟化钾水溶液中止反应。把溶液用乙醚萃取，并将萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，98∶2)，获得2-(苄氧基)-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(15.4g，86％)，为无色油状物。
N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
将N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.100g，0.34mmol)、2-(苄氧基)-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.195g，0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0.024g，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用氟化钾水溶液中止反应，并在室温搅拌3小时。将所得沉淀经由过滤除去，把滤液用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)，获得N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.104g，69％)，为无色油状物。
N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室温向N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.100g，0.23mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，反应1小时。减压除去甲醇后，将水加到残余物中。把水溶液用乙醚洗涤，用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过从异丙醇和二异丙醚的混合物中重结晶，将粗产物纯化，获得N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.060g，62％)，为无色固体。
熔点：130-133℃
摩尔分子量：426.48
质谱：427(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.02(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz，3.20(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，4.79(1H，m)，5.42(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H br s)，7.20(1H，m)，7.29(4H，m)，7.33(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，t，J＝7.3Hz)，7.47(2H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝5.7Hz)，8.47(1H，s)，8.78(1H，br s)，12.75(1H，br s).
实施例25-2和25-3
以与上面实施例25-1所述的类似方法，合成表25所示实施例25-2和25-3中的化合物。
表实施例25
实施例26-1
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基)-N-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基丙氨酰胺
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.059g，0.14mmol)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基胺(0.031g，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.028g，0.21mmol)和DMF(3mL)的冰冷(0℃)混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.040g，0.21mmol)。10分钟后，将混合物温热至室温，并在室温持续搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基丙氨酰胺(0.075g，98％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-羟基苯基丙氨酰胺
向N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)苯基丙氨酰胺(0.050g，0.090mmol)在THF(3mL)内的溶液中加入1M叔丁基氟化铵在THF(1.0mL，1.0mmol)中的溶液。室温搅拌1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过从甲醇和水的混合物中重结晶纯化，获得N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}N-羟基苯基丙氨酰胺(0.020g，50％)，为橙色固体。
熔点：235-239℃
摩尔分子量：440.50
质谱：441(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.92(1H，br)，3.02(1H，dd，J＝5.3，13.g Hz)，4.75(1H，br)，5.17(2H，s)，6.95(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝6.9，7.3Hz)，7.23-7.30(4H，m)，7.34(1H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.46(2H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，br)，7.91(2H，d，J＝7.6Hz)，8.41(1H，s)，8.87(1H，s)，10.76(1H，s).
实施例27-1
N-[(苄氧基)羰基]苯基丙氨酰胺
向N-[(苄氧基)羰基]苯基丙氨酸(5.00g，16.70mmol)、碳酸二叔丁酯(3.64g，20.88mmol)、碳酸氢铵(1.58g，20.05mmol)和1，4-二氧杂环己烷(25mL)的混合物中加入吡啶(0.800mL，9.89mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。把水(10mL)加到混合物中，将其在室温搅拌30分钟。将混合物过滤，用水洗涤，减压干燥，获得N-[(苄氧基)羰基]苯基丙氨酰胺(3.97g，80％)，为白色固体。
(1-氰基-2-苯基乙基)氨基甲酸苄酯
向N-[(苄氧基)羰基]苯基丙氨酰胺(3.00g，10.06mmol)和DMF(20mL)的混合物中加入氰尿酰氯(0.93g，5.03mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。把水(10mL)加到混合物中，将其搅拌1小时。将混合物过滤，用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并减压干燥，获得(1-氰基-2-苯基乙基)氨基甲酸苄酯(2.75g，98％)，为白色固体。
[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯
将(1-氰基-2-苯乙基)氨基甲酸苄酯(0.476g，1.70mmol)、叠氮化钠(0.221g，3.40mmol)、二溴化锌(0.191g，0.85mmol)、水(7mL)和2-丙醇(5mL)的混合物在回流状态下搅拌6小时。向混合物中加入1M盐酸(3mL)和乙酸乙酯(3mL)。将混合物在室温搅拌直至无沉淀形成为止。把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯(0.495g，90％)，为无色油状物。
[2-苯基-1-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯
向[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯(0.495g，1.53mmol)和DMF(10mL)的混合物中依次加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.281mL，1.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.400mL，2.30mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。把残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，获得[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯和[2-苯基-1-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯(0.534g，77％)的混合物，为无色油状物。
[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]胺
在氢气氛下将[2-苯基-1-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸苄酯(0.534g，1.18mmol)、10％披钯活性炭(0.060g)和乙醇(10mL)的混合物在室温搅拌12小时。使所得混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶乙醇，40∶1)，获得[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]胺(0.308g，82％)，为无色油状物。
4，6-二碘嘧啶
将4，6-二氯嘧啶(29.80g，200mmol)和48％氢碘酸水溶液(400mL)在室温黑暗中搅拌3天。把混合物过滤。将滤饼加到氯仿、15％碳酸钾水溶液(400mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(400mL)的混合物中。将混合物用氯仿萃取。把分离的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用己烷研制，获得4，6-二碘嘧啶(60.0g，90％)，为白色固体。
6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺
向4，6-二碘嘧啶(0.104g，0.31mmol)、[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]胺(0.100g，0.31mmol)和乙醇(3mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.060mL，0.34mmol)，并将混合物在回流状态下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备性色谱法纯化(氯仿∶乙醇，40∶1)，获得6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺，为米黄色非晶形物质。
6-[4-(苄氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺
在氩气氛下向6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.071g，0.14mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(0.031g，0.14mmol)和DMF(2mL)的混合物中加入2N碳酸钠水溶液(0.2mL，0.40mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.016g，0.01mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。把粗产物通过制备性色谱法纯化(氯仿∶乙醇，60∶1)，获得6-[4-(苄氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.049g，63％)，为无色油状物。
6-[4-(苄氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺
向6-[4-(苄氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.0273g，0.047mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1mL)的混合物中加入1M盐酸(0.047mL，0.047mmol，并将混合物在60℃搅拌过夜。把混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。把残余物用乙醚研制，获得6-[4-(苄氧基)-苯基]-N-[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.0089g，42％)，为灰白色固体。
熔点：150℃
摩尔分子量：449.52
质谱：450(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.17(1H，m)，3.37(1H，m)，3.49(1H，m)，5.17(2H，S)，5.93(1H，br)，6.90(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，m)，7.23(4H，m)，7.31(1H，m)，7.37(2H，m，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，m)，7.64(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s).
实施例27-2
以与上面实施例27-1所述的类似方法，合成表27所示实施例27-2中的化合物。
表实施例27
实施例28-1
(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基-2-氯吡啶(193mg，1.50mmol)、二碳酸二叔丁酯(393mg，1.80mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.8mg，0.02mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室温搅拌18小时。把该混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，20∶1)，获得(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，73％)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯
将(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.09mmol)、溴乙酸乙酯(0.36mL，3.28mmol)和碳酸钾(755mg，5.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于室温搅拌17小时。把反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，8∶1)，获得N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯(316mg，92％)。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯(316mg，1.00mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)、碳酸钾(416mg，3.01mmol)和甲苯(5mL)的混合物中分批加入(4-苄氧基苯基)硼酸(343mg，1.51mmol)。将混合物在100℃搅拌19小时。冷却至室温后，将反应混合物用氯仿稀释并经由硅藻土垫过滤。把滤液减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯(334mg，72％)。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸乙酯
在-78℃向N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯(314mg，0.68mmol)和苄基溴(0.12mL，1.02mmol)在六甲基磷酰三胺(0.7mL)和四氢呋喃(7mL)内的溶液中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.03mL，1.03mmol)在四氢呋喃中的溶液。将该混合物搅拌3小时并温热至-10℃，然后用饱和氯化铵溶液中止反应并用乙酸乙酯萃取。把分离的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基)苯基丙氨酸乙酯(50mg，13％)。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯
向N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基-N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸乙酯(50mg，0.09mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)内的溶液中滴加4N氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌5小时。把反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(21mg，51％)。
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸
向N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(21mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)内的混合物中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.3mL，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用1N盐酸酸化，并减压浓缩。把残余沉淀经由过滤收集，用水洗涤，并减压干燥，获得N-{2-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸(14mg，71％)，为白色固体。
熔点：137-139℃
摩尔分子量：424.5
质谱：425(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.00(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.76(3H，s)，4.59(1H，s)，5.18(2H，s)，6.60(1H，s)，7.02(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.41(2H，t，J＝7.2Hz)，7.47(2H，d，J＝7.0Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝6.3Hz)，13.1(1H，br.s).
实施例28-2-28-4
以与上面实施例28-1所述的类似方法，合成表28所示实施例28-2-28-4中的化合物。
表实施例28
实施例29-1
1-[4-(苄氧基)苯基]乙酮
向1-(4-羟基苯基)乙酮(2.0g，14.69mmol)和苄基氯(2.23g，17.63mmol)在DMF(40mL)内的溶液中加入碳酸钾(2.64g，19.10mmol)和碘化钠(0.22g，1.47mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。把混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。把分离的有机相在硫酸钠伤干燥，过滤并减压浓缩。将残余固体用二异丙醚研制，获得1-[4-(苄氧基)苯基]乙酮(2.81g，85％)，为浅黄色颗粒状物。
(2E)-1-[4-(苄氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
将1-[4-(苄氧基)苯基]乙酮(2.0g，8.84mmol)和N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲胺(2.31g，13.26mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在回流状态下搅拌3小时。通过蒸发除去挥发物，并用二异丙醚研制残余固体，获得(2E)-1-[4-(苄氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(2.51g，定量产率)，为黄色固体。
4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶
向(2E)-1-[4-(苄氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(2.51g，9.39mmol)和硫脲(1.43g，18.78mmol)在乙醇(25mL)内的溶液中分批加入乙醇钠(1.49g，21.87mmol)，并将混合物在70℃搅拌2小时。在混合物冷却后，加入碘甲烷(6.62g，46.94mmol)，并持续搅拌过夜。将混合物过滤以除去沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩。把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯，7∶1-3∶1)，获得4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(2.47g，85％)，为浅黄色固体。
4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶
向4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(0.50g，1.62mmol)在二氯甲烷(6.0mL)内的冰冷(0℃)溶液中加入间氯过苯甲酸(75％，0.75g，3.24mmol)，并将混合物搅拌4小时。把混合物倒入5％硫代硫酸钠水溶液和二氯甲烷的混合物中。将有机相分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，获得了4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶粗产物(0.54g，98％)，为淡黄色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
N-{4-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯
将4-[4-(苄氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(300mg，0.88mmol)和D，L-苯基丙氨酸叔丁酯(585mg，2.64mmol)的混合物在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿)，获得了N-{4-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯(260mg，61％)，为淡黄色固体。
N-{4-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸
向N-{4-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯(0.26g，0.54mmol)在四氢呋喃(2.5mL)和乙醇(2.5mL)内的溶液中滴加1NLiOH水溶液(0.82mL，0.82mmol)，并将混合物在回流状态下搅拌过夜。冷却至室温后，把混合物减压浓缩。将残余物悬浮于水中，并用1N HCl溶液(0.82mL)中和。把所得沉淀经由过滤收集，并依次用水和乙酸乙酯洗涤，获得N-{4-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸(0.117g，51％)，为无色粉末状物。
熔点：174℃
摩尔分子量：425.49
质谱：426(M+H)+
体外活性等级：A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.09(1H，dd，J＝13.6，7.3Hz，4.55(1H，bs)，5.16(2H，s)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz，7.07(2H，dd，J＝6.9，2.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz，8.05(2H，bs)，8.14(1H，bs).
Claims (22)
1.式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐：
其中
Ar代表亚苯基或者含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，
其中
所述苯基或者5或6元杂芳基任选具有一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)烷氧基和任选被羟基或1、2或3个卤素取代(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立地代表CH、CR10或N；
其中
R10代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHC(O)R11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C1-6)烷基：芳氧基亚氨基，任选被芳基或杂芳基取代的(C1-6)芳氧基，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
其中，所述任何饱和或不饱和3-10元单环或双环可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，
任选在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，
和
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被1、2或3个卤素或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环取代的(C1-6)烷基，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，或
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，和
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基、杂芳基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷基，或
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，
其中，任何所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氢-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有选自O、N和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，
和
任选被吗啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R6代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
2.权利要求1的式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，
其中
Ar代表
Q5、Q6、Q7和Q8独立地代表CH、CR8或N，
Q9、Q10和Q12独立地代表O、S、CH、CR8、CH2、NH或NR9，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
R9代表(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立地代表CH、CR10或N，
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C1-6)烷基：芳氧基亚氨基，任选被芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，
任选在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，
和
任选被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环，
任选被1、2或3个卤素或任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和3-10元单环或双环取代的(C1-6)烷基，
任选被以下基团取代的(C2-6)链烯基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，或
任选被以下基团取代的(C2-6)炔基：任选具有一个或两个独立地选自O或N的杂原子的饱和或不饱和单环或双环，
其中，任何所述饱和或不饱和3-10元单环或双环可以任选被一个或两个选自下列的取代基取代：
卤素、羟基、氰基、硝基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，和
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基、杂芳基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷基，或
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或杂芳基取代的(C1-6)烷氧基，
其中，任何所述芳基或杂芳基可以任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氢-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，
和
任选被吗啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基或杂芳基；
R6代表氢；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
3.权利要求1的式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，
其中
Ar代表
Q5、Q6、Q7和Q8独立地代表CH、CR8或N，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立代表CH、CR10或N，
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
R1代表-OR11、-CH2OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选被苯氧基亚氨基、(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被以下基团取代：吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被R12取代的(C2-6)链烯基，
任选被R12取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素或苯基取代的(C1-6)烷氧基；
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表选自下列的一个碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R12代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、羟基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N-(二氢咪唑基)氨基、(C1-6)烷基或任选被R21取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉基；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
R6代表氢；且
R7代表氢或(C1-6)烷基。
4.权利要求1的式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，
其中
Ar代表
Q5和Q7独立地代表CH或N，
Q6和Q8独立地代表CH或CR8，
其中
R8代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、甲硫基或三氟甲基；
Q1独立地代表CH或CR10，
其中
R10代表卤素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
Q2、Q3和Q4代表CH；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素，
任选被(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被下列基团取代：吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被R12取代的(C2-6)链烯基，
任选被R12取代的(C2-6)炔基；或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中，任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基，
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基，和
任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，或
一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R12代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、羟基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被1、2或3个卤素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-6)-烷基氨基、N-(二氢咪唑基)氨基、(C1-6)烷基、任选被R21取代的(C1-6)烷氧基，
其中
R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代；
R3代表氢或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基或吡啶基；
R6代表氢；且
R7代表氢、甲基或乙基。
5.权利要求1的式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，
其中
Ar代表
Q5和Q7代表N；
Q6和Q8独立地代表CH或CR8，
其中
R8代表氟、氯、氨基、硝基、甲酰基、羟基甲基、三氟甲基或甲硫基；
Q1、Q2、Q3和Q4代表CH或CR10，
其中
R10代表卤素、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羟基甲基、甲硫基或苄氧基；
R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氢、羟基、卤素、苯并二氧杂环戊烯基、萘基，
任选被1-3个选择下列的取代基取代的苯基：硝基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、苯基和苯氧基，
任选被下列基团取代的(C1-6)烷基：苯氨基、N-(苄基)氨基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、苯氧基亚氨基、任选被卤素取代的苯基、或(C1-6)烷氧基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被下列基团取代：苯基、吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基，
任选被苯基取代的(C2-6)链烯基，
任选被苯基取代的(C2-6)炔基，
其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亚烷基，
任选被R101取代的(C1-6)烷基，
任选被R101取代的(C2-6)链烯基，
任选被R101取代的(C2-6)炔基，
或一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基或任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R101代表一个选自下列的碳环或杂环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基和二氢异喹啉基，
其中任何所述碳环或杂环可以任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷基和任选被1、2或3个卤素取代的(C1-6)烷氧基，
R2代表氢、羟基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，
任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被苯基、甲硫基、1、2或3个卤素、或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被卤素、羟基、硝基、氨基、N-(二氢咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基取代的苯基，
其中
所述(C1-6)烷氧基任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代取代；
R3代表氢或(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羟基)氨基羰基；
R5代表氢、苯基或吡啶基；
R6代表氢；且
R7代表氢。
6.权利要求1的式(I)所示苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，
其中
Ar代表
Q1、Q2、Q3和Q4代表CH；
R1代表氢、羟基、卤素、苯并二氧杂环戊烯基、萘基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环戊基羰基、环己基羰基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、苯氧基、苄氧基、氟苄氧基、二氟苄氧基、羟基苄氧基、甲氧基苄氧基、二甲氧基苄氧基、1H-吡咯基甲氧基、1H-吡咯基乙氧基、吡啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、吡啶基甲氧基、苯基乙氧基、吡啶基乙氧基、苯基丙氧基、氰基吡啶基氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、喹啉基氧基、苯甲酰基、氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、苯氨基羰基、苄基氨基、苯甲酰基氨基、苯基乙酰基氨基、苯基磺酰基氨基、氟苯基磺酰基氨基、环丙基甲基氨基、苯氨基甲基，
任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基：硝基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苯氧基，
任选被下列基团取代的(C1-6)烷基：苯氨基、N-(苄基)氨基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、苯氧基、苯氧基亚氨基，或任选被卤素取代的苯基，
任选被苯基取代的(C2-6)链烯基，
任选被苯基取代的(C2-6)炔基，或
任选被三氟或甲氧基取代的(C1-6)烷氧基；
R2代表氢、(C2-6)链烯基、(C1-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任选被苯基取代的(C1-6)烷氧基，
任选被苯基、甲硫基、1、2或3个卤素、或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，
任选被下列基团取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氨基、N-(二氢咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基，所述烷氧基任选被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或吗啉代取代；
R3代表氢；
R4代表羧基或四唑基；
R5代表氢；
R6代表氢；且
R7代表氢。
7.权利要求1的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，其中所述衍生物选自下列化合物：
3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
4-氯-N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；
N-(6-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-[6-(3′-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；
N-[6-(4′-甲氧基联苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羟基苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氯苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-正亮氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}色氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}酪氨酸；
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；
N-{6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；和
N-{6-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸。
8.权利要求1的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐，其中所述衍生物选自下列化合物：
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸；
N-{6-[4-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-D-苯基丙氨酸；和
N-{6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸。
9.包含权利要求1的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐作为活性组分的药物。
10.权利要求9的药物，其中所述药物还含有一种或多种可药用赋形剂。
11.权利要求9的药物，其中所述苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物、其互变异构或立体异构形式或其盐是IP受体拮抗剂。
12.用于预防和/治疗泌尿病症或疾病的权利要求9的药物。
13.用于预防和/治疗疼痛的权利要求9的药物。
14.用于预防和/治疗低血压的权利要求9的药物。
15.用于预防和/治疗血友病和出血的权利要求9的药物。
16.用于预防和/治疗炎症的权利要求9的药物。
17.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防泌尿病症的药物中的应用。
18.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防低血压的药物中的应用。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防血友病和出血的药物中的应用。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防炎症的药物中的应用。
22.通过给药IP受体拮抗有效量的至少一种权利要求1的化合物来控制人和动物的泌尿病症的方法。
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