CN1793160A

CN1793160A - 胆甾－5－烯－3β－羟基－24－酮及衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN1793160A
Application number: CN 200510121377
Authority: CN
Inventors: 颜光美; 张静夏; 丘鹏新; 黄亦俊
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University
Priority date: 2005-12-31
Filing date: 2005-12-31
Publication date: 2006-06-28
Anticipated expiration: 2025-12-31
Also published as: CN100436475C

Abstract

本发明公开了一种胆甾－5－烯－3β－羟基－24－酮及衍生物的合成方法，该方法是以猪去氧胆酸为原料，制备3β－乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β－乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β－乙酰氧基－胆甾－5－烯－24－酮，通过碱解得胆甾－5－烯－3β－羟基－24－酮；胆甾－5－烯－3β－羟基－24－酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成24－亚甲基－胆甾－5－烯－3β－醇、和肼反应合成胆甾－5－烯－3β－羟基－24－双腙。本发明的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。

Description

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法。

背景技术

甾体化合物在体内有多种重要生理功能，如抗癌，抗炎，神经保护等，胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮是合成许多甾体化合物的重要中间体(结构如式I，以下简称I化合物)，崔建国等人曾以豆甾醇为原料经多步合成该化合物(JianGuo Cui，LongMei Zeng，JingYu Su，et al.，Steroids，2001，66，33-38)，并由此合成一系列具有多种药理活性功能的多羟基海洋甾体化合物(陆伟刚，苏镜娱，曾陇梅，应用化学，2002，19(5)，471-473)。

不同的17-位侧链结构常表现出不同的药理活性，由胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮合成得到一系列衍生物，有望成为潜在的神经保护类药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法。

本发明的合成方法是以猪取氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，通过碱解得胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇、和肼反应合成胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。反应路线如下图所示：

I.胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；

II.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；

III.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯；

IV.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；

V.24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇；

VI.胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。

本发明的合成方法的具体步骤是：

(1)II参照文献(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34：982-990.)合成；

(2)将II溶于无水苯中，加入氯化亚砜，再加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，蒸去残留的氯化亚砜，得黄色黏稠的液体III；

(3)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冰浴冷却后，将等摩尔的氯化镉分批加入，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰水冷却，将上步产物III的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体IV；

(4)将上步产物IV溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；

(5)将甲基三苯基溴化膦加入无水四氢呋喃溶液中，注入正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体V；

(6)将I加溶于乙醇中，加入肼的水溶液加热回流2～4小时，减压蒸去溶剂，加入水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体VI。

上述反应步骤中，步骤(2)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍；步骤(3)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍；步骤(4)中的强碱溶液为氢氧化钾或甲醇钠的甲醇溶液，浓度为3～6％；步骤(6)中I的乙醇溶液的浓度为5～10％，肼的水溶液浓度为50％～80％。

本发明的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。合成的产物胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮是合成许多甾体化合物的重要中间体，而甾体化合物在体内有多种重要生理功能，如抗癌，抗炎，神经保护等；由胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮合成得到的系列衍生物如24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇、胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙，可望成为潜在的神经保护类药物。

具体实施方式

以下实施例用以说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限以下实施例。除非有特别说明，以下实施例中：I代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；III代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯；IV代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；V代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇；VI代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。

实施例1

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成

(1)取化合物(II)100克，加入300ml苯，20ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得化合物(III)，用200ml苯溶解，备用。

(2)取37克干燥的镁粉，加入120ml无水乙醚，滴注140ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完维持回流30分钟，冷却，分四批加入137克氯化镉，在40℃下回流30分钟。冰浴冷却下，慢慢滴加化合物(III)配成的苯混合液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml的1∶1盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(IV)。

(3)将上步产物(IV)10g加到500mL3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(I)。

实施例2

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成

(1)取化合物(II)100克，加入400ml苯，32ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌4小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得化合物(III)，用200ml苯溶解，备用。

(2)与实施例1的步骤(2)相同。

(3)与实施例1的步骤(3)相同。

实施例3

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成

(1)与实施例1的步骤(1)相同。

(2)取20克干燥的镁粉，加入60ml无水乙醚，在60％超声波辐射下滴注73ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完继续超声15～30分钟，冷却后分四批加入78克氯化镉，在25～40℃下开60％超声波振荡半小时。冰水冷却下，慢慢滴加化合物(III)的苯混合液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml(1∶1)盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(IV)。

(3)与实施例1的步骤(3)相同。

实施例4

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成

(1)与实施例1的步骤(1)相同；

(2)与实施例3的步骤(2)相同；

(3)将上步产物(IV)10g加到300mL3％的甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌1小时，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(I)。

实施例5

24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇的合成

(1)与实施例4的步骤(1)～(3)相同。

(2)在25mL无水四氢呋喃溶液中加入1.2克甲基三苯基溴化膦，通氮气，注入适量的正丁基锂，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中(I)的四氢呋喃溶液注入反应体系，继续反应23小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(V)。

实施例6

24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇的合成

(1)与实施例4的步骤(1)～(3)相同。

(2)在50mL无水四氢呋喃溶液中加入5克甲基三苯基溴化膦，通氮气，注入适量的正丁基锂，室温下搅拌反应4小时，将1克(I)的四氢呋喃溶液注入反应体系，继续反应2小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(V)。

实施例7

24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇的合成

(1)与实施例4的步骤(1)～(3)相同。

(2)在50mL无水四氢呋喃溶液中加入2克甲基三苯基溴化膦，通氮气，注入适量的正丁基锂，室温下搅拌反应6小时，将1克(I)的四氢呋喃溶液注入反应体系，继续反应4小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(V)。

实施例8

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙的合成

(1)与实施例4的步骤(1)～(3)相同。

(2)将1g用10mL乙醇溶解，加入5mL50％肼的水溶液，加热回流4小时，减压蒸去溶剂，加入适量水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析的白色固体(VI)。

实施例9

胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙的合成

(1)与实施例4的步骤(1)～(3)相同。

(2)将1g(I)用20mL乙醇溶解，加入5mL80％肼的水溶液，加热回流2小时，减压蒸去溶剂，加入适量水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析的白色固体(VI)。

目的产物1：胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的结构确证

熔点：135-137℃

元素分析：C：80.94，H：11.07，理论计算值：C₂₇H₄₄O₂：C：81.00，11.00，O：8.00.

MS：[M⁺]＝401，[M⁺-1]＝401，

IR(cm^-1)：3409，2936，2870，1710，1466，1378，1056

¹HNMR(CDCl₃)：

5.37(1H，t，6β-CH)，3.54(1H，m，3-CH)，2.60(1H，m，25-CH)，1.13(3H，d，26-CH₃，27-CH₃)，1.01(3H，s，19-CH₃)，0.91(3H，d，21-CH₃)，0.68(3H，s，18-CH₃).

¹³CNMR(CDCl₃)：

215.4(C)，140.7(C)，121.6(CH)，71.7(CH)，56.7(CH)，56.0(CH)，50.1(CH)，42.3(C)，42.2(CH₂)，40.8(C)，39.7(CH₂)，37.2(CH)，36.4(CH₂)，35.7(CH)，31.9(CH)，31.6(CH₂)，30.9(CH₂)，29.8(CH₂)，29.6(CH₂)，28.2(CH₂)，24.2(CH₂)，21.0(CH₃)，19.3(CH₂)，18.7(CH₃)，18.5(CH₃)，18.3(CH₃)，11.8(CH₃).

目的产物2：24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇的结构确证

熔点：148-149℃

元素分析：C：83.36，H：11.80，理论计算值：C₂₈H₄₆O：C：84.42，H：11.56；

MS：[M⁺-1]＝398，[M⁺+1]＝399，[M⁺+1]＝400

IR(cm^-1)：3416，3028，2936，2868，1642，1464，1377，1057.

¹HNMR(CDCl₃)：

5.38(1H，t，6β-H)，0.71(1H，d，28-CH)，.65(1H，d，28-CH)，3.52(1H，m，3-CH)，2.25(1H，m，25-CH)，1.13(6H，d，26-CH₃，27-CH₃)，1.01(3H，s，19-CH₃)，0.91(3H，d，21-CH₃)，0.69(3H，s，18-CH₃).

¹³CNMR(CDCl₃)：

156.8(C)，140.7(C)，121.6(CH)，105.9(CH₂)，71.8(CH)，56.8(CH)，56.0(CH)，50.1(CH)，42.35(C)，42.30(CH₂)，39.8(C)，37.2(CH)，36.5(CH)，35.7(CH)，34.7(CH)，33.8(CH₂)，31.9(CH₂)，31.6(CH₂)，30.9(CH₂)，28.2(CH₂)，24.2(CH₂)，22.0(CH₃)，21.8(CH₂)，21.1(CH₃)，19.4(CH₃)，18.7(CH₃)，11.8(CH₃).

目的产物3：胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙的结构确证

元素分析：C：81.52，H：11.53，N：3.36；

理论计算值：C₅₄H₈₈O₂N₂ C：81.34，H：11.13，N：3.51.

MS：[M]⁺＝897，[M+1]⁺＝898，

IR：3382，2933，2867，2859，1637，1466，1377，1058.

¹HNMR(CDCl₃)：

5.35(1H，t，6β-H)，3.52(1H，m，3-CH)，2.62(1H，m，25-CH)，1.16(6H，d，26-CH₃，27-CH₃)，1.01(3H，s，19-CH₃)，0.91(3H，d，21-CH₃)，0.69(3H，s，18-CH₃).

¹³CNMR(DMSO)：

169.1(C)，142.1(C)，121.0(CH)，70.9(CH)，57.1(CH)，56.2(CH)，50.6(CH)，43.0(C)，42.8(CH₂)，42.4(C)，37.9(CH)，37.6(CH)，36.9(CH)，36.2(CH)，35.9(CH₂)，32.4(CH₂)，32.2(CH₂)，29.8(CH₂)，29.6(CH₂)，28.7(CH₂)，24.7(CH₂)，21.5(CH₃)，21.0(CH₂)，20.9(CH₃)，19.9(CH₃)，19.1(CH₃)，12.4(CH₃).

Claims

1.一种胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法，其特征是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，通过碱解得胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇、和肼反应合成胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是具体的反应步骤为：

(1)将II溶于无水苯中，加入氯化亚砜，再加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，蒸去残留的氯化亚砜，得黄色黏稠的液体III；

(2)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冰浴冷却后，将等摩尔的氯化镉分批加入，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰水冷却，将上步产物III的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体IV；

(3)将上步产物IV溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；

(4)将甲基三苯基溴化膦加入无水四氢呋喃溶液中，注入正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体V；

(5)将I加溶于乙醇中，加入肼的水溶液加热回流2～4小时，减压蒸去溶剂，加入水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体VI；

上述步骤中，I代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；III代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯；IV代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；V代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇；VI代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(1)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(2)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(3)中的强碱溶液为氢氧化钾或甲醇钠的甲醇溶液，浓度为3～6％。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(5)中I的乙醇溶液的浓度为5～10％，肼的水溶液浓度为50％～80％。