CN1623992A - 新型非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗剂类药物、它们的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型非肽类血管紧张素II受体拮抗剂类药物、它们的制备及应用，本发明的药物化合物结构如右：其中，R1为任意位置上取代的Cl、Br、甲基、异丙基、甲氧基或苄基，X为氧、硫、氮甲基、氮乙基、氮苄基，R2为4－(2’－羧基)苯基苄基、4－(2’－氰基)苯基苄基、4－(2’－酯基)苯基苄基、4－[2’－(1－H－四唑基－5－基)苯基苄基。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新型非肽类血管紧张素II受体拮抗剂类药物、它们的制备及应用。
背景技术：
血管紧张素II受体拮抗剂是一类抗高血压药物，目前已经有多种产品上市，如氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等，欧洲专利EP543263描述了包括替米沙坦在内的一组化合物，此类化合物虽然毒副作用相对较小、制备路线工艺相对容易，但通过已经上市的替米沙坦的特性判断，该产品具有使用剂量大，活性偏低。因此，本发明提供一种与替米沙坦结构类似的化合物，该类化合物活性强，副作用小，具有取代替米沙坦的应用前景。
发明内容：
本发明提供结构如下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态。
其中，R1为任意位置上取代的Cl、Br、甲基、异丙基、甲氧基或苄基，X为氧、硫、氮甲基、氮乙基、氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为甲基，X为氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为甲基，X为氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为异丙基，X为氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为异丙基，X为氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为甲氧基，X为氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为甲氧基，X为氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为卤素(Br，Cl)，X为氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为卤素(Br，Cl)，X为氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为苄基，X为氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物是如下化合物，其中R1为苄基，X为氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
本发明的化合物具体的是以下化合物：
化合物1：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
化合物2：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
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化合物5：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基1-2-氰基联苯
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化合物8：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
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化合物12：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
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化合物49：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物50：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
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化合物56：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物57：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物58：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物59：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物60：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
化合物61：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物62：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物63：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物64：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物65：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物66：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物67：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物68：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物69：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物70：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物71：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物72：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
化合物73：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物74：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物75：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物76：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物77：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物78：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物79：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物80：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物81：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物82：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物83：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物84：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物85：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物86：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物87：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物88：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物89：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物90：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
化合物91：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物92：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]化合物联苯-2-羧酸
化合物93：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物94：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物95：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物96：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物97：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物98：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物99：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物100：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物101：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物102：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
化合物103：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物104：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物105：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物106：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物107：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物108：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物109：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物110：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物111：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物112：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物113：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物114：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物115：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物116：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物117：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物118：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物119：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
化合物120：4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
本发明还包括制备(I)化合物的中间体，中间体化合物具有式(II)结构：
其中：R1代表Cl、Br、甲基、异丙基、甲氧基或苄基，X代表氧、硫、氮甲基、氮乙基、氮苄基，本发明的中间体化合物，具体的是以下化合物：
化合物121：2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物122：2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物123：2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物124：2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物125：2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物126：2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
化合物127：2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物128：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物129：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物130：2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物131：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物132：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物133：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物134：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物135：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物136：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物137：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物138：2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物139：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物140：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物141：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物142：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物143：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物144：2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
化合物145：2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
化合物146：2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
化合物147：2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
化合物148：2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
化合物149：2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
化合物150：2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
本发明还提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶的方法，包括以下步骤：
步骤(1)母体化合物的合成路线：
原料Ia在甲醇、浓硫酸存在下，加热回流得到化合物Ib，随后Ib经氢化，丁酰化得到Id，丁酰化所用试剂为正丁酰氯，溶剂为干燥过的二氯甲烷，正丁酰氯应分批滴加，此反应的温度控制在5℃～10℃。由Id制备Ie反应过程中，向发烟硝酸中分批加入Id。Ie经过氢化，然后在冰醋酸条件下加热回流得到Ig。在此路线中，两步氢化反应都是直接通氢气，所用催化剂可以为钯碳，也可以用兰铌镍，溶剂为甲醇，反应时间约为3天/10克。
步骤(2)具有下式结构的侧链的合成路线：
其中X可为羟基或巯基，Y可为甲基，甲氧基。
IIa在硝酸钠、浓硫酸条件下反应得油状物，经水蒸气蒸馏得到纯化合物IIb，IIb在以兰铌镍作催化剂，滴加水合肼得到IIc，反应过程中水合肼与反应物的摩尔比约为1.5∶1。然后通氯化氢气体得到IId，溶剂为甲醇。
其中Z可为甲基，甲氧基，异丙基，卤原子(Br，Cl)，A可为甲基、乙基或苄基。
此路线中IIIa在三乙胺存在的条件下与对甲苯磺酰氯反应生成IIIb，先将对甲苯磺酰氯溶在CH2Cl2中，然后慢慢滴加。由IIIb制备IIIc过程中，要保证体系的碱性，PH值一般为9，否则反应无法进行。在接下来的硝化反应中与II中反应相似，关键在于控温，温度控制在5℃～10℃，慢慢滴加浓硝酸。IIId在冰醋酸、浓硫酸作用下脱去对甲苯磺酰基，得到IIIe，随后采用与II中相似方法得到IIIg。
步骤(3)侧链R2的合成路线：
其中R3可为苄基。
此路线中IVa在NBS和CCl4条件下发生溴取代生成IVb，在NaOH碱性溶液中，氰基可转化为羧基，得到IVc，IVc再酯化得到IVd。
本发明还提供含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是胶囊剂、片剂。
在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质可以是他们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的化合物经过药理药效实验证明具有非常好的药理活性，作用强并且副作用小，产品稳定性好，质量高，制备简单，适合大规模生产。对比实验也显示了其优越的性能和治疗活性。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1 3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯
向烧瓶中加入化合物Ia(1.81g)，甲醇(5ml)，然后滴加浓H2SO4(0.5ml)，加热回流约2h后，停止反应，冷却得黄色固体，将所得黄色固体用甲醇重结晶得到黄色针状晶体Ib(0.15g)，产率约为74.3％，mp 78-79℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.03(br，1H，Ar-H)，7.98(m，2H，Ar-H)，3.97(s，3H，CH3O)，2.63(s，3H，PhCH3).IR(KBr)v：3005，1740，1620，1590，1520，1350cm-1.
实施例2 3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯
将制得的Ib(0.20g)溶于甲醇(1.95ml)中，加入约0.1g兰尼镍，然后通H2，室温搅拌约4h后，滤去兰尼镍，将所得滤液旋干，得白色固体Ic(0.15g)，产率约为92.1％，mp 181-121℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.76(s，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，4.15(br，2H，NH2)，3.85(s，3H，CH3O)，2.17(s，3H，PhCH3).IR(KBr)v：3470，3380，1700cm-1.
实施例3 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯
向三口瓶中加入Ic(1.65g)，无水MgSO4干燥过的CH2Cl2(7ml)，重蒸三乙胺(4.3ml)，然后滴加正丁酰氯4.3ml，温度控制在8℃～I0℃，室温搅拌1h左右，抽滤，将滤液分别用水(1.5ml×2)，饱和NaHCO3溶液(1.5ml)和水(1ml×2)洗，所得的有机相用无水MgSO4干燥，旋去溶剂，得白色固体，经过乙酸乙酯重结晶得到Id(1.87g)，产率为79.6％，mp 125-127℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.37(br，1H，NH)，7.88(m，2H，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，3.89(s，3H，CH3O)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.31(s，3H，PhCH3)，1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v：3300，2950，1730，1670，1530cm-1.
实施例4 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
向烧瓶中加入发烟硝酸(3ml)，然后分批加入Id(1g)，温度控制在-20℃～-15℃，搅拌约1.5后，将反应液倒入7g冰水中，搅拌得到淡黄色固体；将所得固体分别用冰水(2ml×2)，饱和NaHCO3(1ml)和冰水(2ml×2)洗涤，然后用乙酸乙酯重结晶得到浅黄色针状化合物Ie(0.9g)，产率为75.6％，mp163-164℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.57(br，1H，NH)，8.52(s，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H)，3.98(s，3H，CH3O)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.39(s，3H，PhCH3)，1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v：3480，2950，1740，1670，1550，1520cm-1.
实施例5 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯
用与工作实例2中同样的方法可由Ie(0.28g)制备If(0.23g)，产率为92％。IR(KBr)v：3440，3360，2975，1720，1660，1517cm-1.
实施例6 2-正丙基-4-甲基-6-酯基苯并咪唑
将化合物If(1.0g)溶于冰醋酸中，加热回流2h，旋去冰醋酸，加水用浓氨水调节PH值为9，将所得溶液用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，所得有机相用无水MgSO4干燥，旋去溶剂得黄色固体Ig(0.85g)，产率为90％，mp 139-143℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ：12.40(br，1H，NH)，7.80(s，1H，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)，3.77(s，3H，CH3O)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.40(s，3H，PhCH3)，1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v：3400，1720，1627cm-1.
实施例7 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑
将Ig(0.69g)溶于甲醇中，加入10％NaOH溶液，然后加热回流2h，旋去甲醇，加入水(3.5ml)，用30％柠檬酸溶液调节PH＝5，溶液中有固体析出，抽滤得化合物Ih(0.54g)，产率为82.3％，mp 298-300℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ：12.70(br，2H，NH and COOH)，8.81(s，1H，Ar-H)，7.79(s，1H，Ar-H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.73(s，3H，PhCH3)，2.00(m，2H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v：3200-2500，1680，1580，1420-1340cm-1.
实施例8 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
在120℃下，将化合物Ih(1.13g)，溶于多聚磷酸(9.4ml)中，然后分批加入对甲基-邻氨基苯酚盐酸盐(0.88g)，160℃下搅拌回流约20h，冷却后将反应液倒入冰水中，用浓冰氨水调节PH＝9，抽滤得到灰色固体，用乙醇-水重结晶两次，得到白色固体(1.05g)，产率为67.1％，mp 208-210℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.10(s，1H，Ar-H)，7.83(s，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝8.2Hz，10H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.59(s，3H，PhCH3)，2.44(s，3H，PhCH3)，1.83(m，2H，CH2CH2CH3)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v：1600，1559，1455cm-1.
采用与实施例8相同方法可制得9～17号化合物。
实施例9 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
实施例10 2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
实施例11 2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
实施例12 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
实施例13 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
实施例14 2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例15 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例16 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例17 2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例18 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例19 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例20 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例21 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例22 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例23 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例24 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例25 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例26 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例27 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例28 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例29 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例30 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例31 2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
实施例32 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例33 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例34 2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例35 2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例36 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例37 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
实施例38 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
向反应瓶中加入乙二醇二甲醚(3.5ml)，NaH(0.34g)，冰浴冷却后，分批加入工作实例8中所得化合物(1g)，室温搅拌1h后，加入苄溴联苯氰(1.5g)，搅拌4h后，抽滤所得固体用石油醚(15ml×3)和水(15ml×3)洗涤，干燥得白色固体(1.73g)，产率为86.5％，mp：185～187℃.
元素分析 C33H28N4O
C(％) H(％) N(％)
理论值： 79.84 5.65 11.29
实测值： 79.74 5.80 11.50
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.19(s，1H，Ar-H)，7.93(d，1H，Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H)，7.76(t，1H，Ar-H)，7.59(m，6H，Ar-H)，7.24(d，2H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，5.77(s，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：164.3，158.3，149.3，145.4，144.9，142.9，138.6，137.9，136.0，134.9，134.7，134.4，130.9，130.1，129.9，129.1，127.4，126.8，122.0，120.8，120.1，119.3，111.0，110.9，108.3，46.7，29.6，21.9，21.4，17.3，14.7.
IR(KBr)v：2963，2223，1558cm-1；MS m/z(％)：497(M+H+，100).
实施例39 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
合成方法与38相似。m.p.217-219℃.
元素分析 C33H28N4O
C(％) H(％) N(％)
理论值： 79.84 5.65 11.29
实测值： 79.80 5.70 11.50
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.22(s，1H，Ar-H)，7.94(m，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，7.76(m，1H，Ar-H)，7.60-7.55(m，6H，Ar-H)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，5.76(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：164.0，158.3，150.2，145.4，144.8，142.2，138.6，137.9，136.1，134.7，134.4，130.9，130.1，129.9，129.1，127.5，126.7，125.5，122.0，121.6，120.9，119.3，117.6，111.0，108.3，46.8，29.6，21.4，17.3，15.8，14.7.
IR(KBr)v：2964，2222，1557cm-1.MS m/z(％)：497(M+H+，100).
采用与实施例38，39相同的方法可制得40～67号化合物
实施例40 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例41 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例42 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例43 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例44 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例45 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例46 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例47 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例48 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例49 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例50 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例51 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例52 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例53 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例54 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例55 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例56 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例57 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例58 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例59 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例60 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例61 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例62 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例63 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例64 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例65 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例66 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例67 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
实施例68 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
向反应瓶中加入工作实例18所得化合物(1g)，NaN3(1.74g)，NH4Cl(1.44g)，DMF(10ml)，搅拌加热回流至140℃左右，搅拌18h后，冷却，加入水(15ml)抽滤得固体，用甲醇重结晶得产品(0.87g)，产率为80％，mp：180～182℃。
元素分析 C33H29N7O
C(％) H(％) N(％)
理论值： 73.47 5.38 18.18
实测值： 73.60 5.20 18.40
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.55-7.45(m，6H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：169.2，163.0，158.3，150.2，145.4，141.0，140.9，140.6，136.8，135.2，132.4，131.5，131.0，130.2，129.8，129.5，127.5，127.1，126.7，125.5，121.9，121.7，120.0，116.6，108.9，46.6，27.8，20.1，19.0，16.5，13.4.
IR(KBr)v：3431，2965，2850，1559cm-1.MS m/z(％)：540(M+H+，100).
实施例69 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
合成方法与68相似。m.p.210-212℃.
元素分析 C33H29N7O
C(％) H(％) N(％)
理论值： 73.47 5.38 18.18
实测值： 73.50 5.32 18.40
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.55-7.45(m，6H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：169.2，163.0，158.3，150.2，145.4，141.0，140.9，140.6，136.8，135.2，132.4，131.5，131.0，130.2，129.8，129.5，127.5，127.1，126.7，125.5，121.9，121.7，120.0，116.6，108.9，46.6，27.8，20.1，19.0，16.5，13.4.
IR(KBr)v：3431，2965，2850，1559cm-1MS m/z(％)：540(M+H+，100).
采用与实施例68，69相同的方法可制得70～97号化合物。各化合物基团根据40～67号化合物基团的改变发生相应的改变。
实施例70 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例71 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例72 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例73 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例74 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例75 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例76 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例77 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例78 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例79 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例80 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例81 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例82 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例83 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例84 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例85 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例86 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(-1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例87 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例88 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例89 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例90 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例91 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例92 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例93 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例94 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例95 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例96 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
实施例97 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
采用与实施例38相同的方法可制得100～127号化合物。各化合物基团根据40～67号化合物基团的改变发生相应的改变。
实施例98 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
元素分析 C34H31N3O3
C(％) H(％) N(％)
理论值： 77.13 5.86 7.94
实测值： 77.30 5.66 8.00
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.72(d，1H，Ar-H)，7.60(t，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.27(m，3H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3)；
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：169.2，164.0，158.3，150.2，145.4，142.2，141.6，140.6，136.9，136.1，132.4，131.6，131.3，130.2，129.8，129.5，128.4，127.1，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.4，52.6，49.9，29.6，21.4，17.2，15.7，14.7；
IR(KBr)v：2960，2929，1724，1551cm-1；MS m/z(％)：530(M+H+，100)，552(M+Na+，35).
实施例99 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
合成方法与98相似。m.p.157-158℃.
元素分析 C34H31N3O3
C(％) H(％) N(％)
理论值： 77.13 5.86 7.94
实测值： 77.00 5.84 7.98
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.72(d，1H，Ar-H)，7.60(t，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.27(m，3H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：169.2，164.0，158.3，150.2，145.4，142.2，141.6，140.6，136.9，136.1，132.4，131.6，131.3，130.2，129.8，129.5，128.4，127.1，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.4，52.6，49.9，29.6，21.4，17.2，15.7，14.7.
IR(KBr)v：2960，2929，1724，1551cm-1.MS m/z(％)：530(M+H+，100)，552(M+Na+，35).
实施例100 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例101 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例102 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例103 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例104 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例105 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例106 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例107 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例108 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例109 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
实施例110 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例111 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例112 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例113 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例114 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例115 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例116 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例117 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例118 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例119 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例120 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例121 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例122 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例123 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例124 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例125 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例126 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例127 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
实施例128 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
将工作38所制得化合物(1.06g)溶于甲醇，加入10％NaOH溶液(4ml)，加热搅拌回流，反应3h后，将反应液倒入水(6ml)中，用冰醋酸调PH＝5，抽滤得固体(0.86g)，产率为83.5％。m.p.217-220℃.
元素分析 C33H29N3O3
C(％) H(％) N(％)
理论值： 76.89 5.63 8.16
实测值： 76.60 5.53 8.32
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.17(s，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.55(s，1H，Ar-H)，7.44(t，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.34(d，2H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.10(d，2H，Ar-H)，5.68(s，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，1.81(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：171.2，164.4，158.2，149.3，145.3，142.9，141.3，140.4，136.4，136.0，135.7，134.9，131.0，130.6，129.8，129.7，129.6，127.9，126.8，126.7，122.0，120.8，120.1，110.9，108.2，46.8，29.6，21.9，21.4，17.3，14.7.
IR(KBr)v：2964，2869，1697，1556cm-1.MS m/z(％)：516(M+H+，100).
实施129 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
合成方法与128相似。m.p.147-150℃.
元素分析 C33H29N3O3
C(％) H(％) N(％)
理论值： 76.89 5.63 8.16
实测值： 76.79 5.70 8.20
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：8.22(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.63(d，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.39(m，1H，Ar-H)，7.34-7.29(m，4H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.12(d，2H，Ar-H)，5.69(s，2H，CH2)，2.88(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ：170.8，164.0，158.2，150.2，145.4，142.3，141.2，140.7，136.5，136.1，134.9，131.1，130.9，129.8，129.7，128.0，127.7，126.8，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.3，46.9，29.6，21.4，17.2，15.8，14.7.
IR(KBr)v：3422，2964，1698，1557cm-1.MS m/z(％)：516(M+H+，100).
采用与实施例128，129相同的方法可制得130～157号化合物。各化合物根据100～127号化合物基团的改变发生相应的改变。
实施例130 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例131 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例132 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例133 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例134 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例135 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例136 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例137 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例138 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例139 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
实施例140 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例141 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例142 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例143 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例144 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例145 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例146 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例147 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例148 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例149 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例150 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例151 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例152 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例153 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例154 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例155 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例156 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
实施例157 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
Claims (10)
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物以及它们相应的结晶形态。
其中，R1为Cl、Br、甲基、异丙基、甲氧基、苄基时，X为氧、硫、氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，X为氮甲基、氮乙基、氮苄基，氧原子或硫原子，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
3.权利要求1的化合物，其中R1为异丙基，X为氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为甲氧基，X为氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为B、Cl，X为氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为苄基，X为氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮苄基，R2为4-(2’-羧基)苯基苄基、4-(2’-氰基)苯基苄基、4-(2’-酯基)苯基苄基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基苄基。
7.权利要求1的化合物，是以下化合物
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基联苯
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4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
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4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)联苯
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4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]联苯-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
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4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
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4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
8.含有权利要求1-7的化合物的药物组合物，其特征在于，是以有效量的权利要求1-7的化合物为药物活性成分，配以药物可接受的载体制成的单位剂量的任何适合药用的制剂形式。
9.式(II)结构的制备权利要求1化合物的中间体化合物：
其中，R1为Cl、Br、甲基、异丙基、甲氧基、苄基时，X为氧、硫、氮甲基、氮乙基或氮苄基。
10.权利要求9的中间体化合物是：
2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-异丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(1-苄基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(5-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
2-正丙基-4-甲基-6-(7-苄基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
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2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |