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CN1620460A - 7 －{ [ ( 5 －氨基 － 1 , 2 , 4 －噻二唑－ 3 －基 ) (氟代甲氧基亚氨基 ) 乙酰基 ]氨基} － 3 － [ (亚氨基 － 1－哌嗪基甲基)－甲基亚肼基]－甲基－3－头孢烯－4－羧酸的结晶盐酸化物 - Google Patents

7 －{ [ ( 5 －氨基 － 1 , 2 , 4 －噻二唑－ 3 －基 ) (氟代甲氧基亚氨基 ) 乙酰基 ]氨基} － 3 － [ (亚氨基 － 1－哌嗪基甲基)－甲基亚肼基]－甲基－3－头孢烯－4－羧酸的结晶盐酸化物 Download PDF

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CN1620460A CNA038025752A CN03802575A CN1620460A CN 1620460 A CN1620460 A CN 1620460A CN A038025752 A CNA038025752 A CN A038025752A CN 03802575 A CN03802575 A CN 03802575A CN 1620460 A CN1620460 A CN 1620460A
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Abstract

7－{[5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基－(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}－3－{(亚氨基－1－哌嗪基甲基)甲基亚肼基}－甲基－3－头孢烯－4－羧酸化合物的结晶盐酸化物及其药用用途。

Description

7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚 氨基-1-哌嗪基甲基)-甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的结晶盐酸化物
本发明涉及头孢菌素类，例如7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)-甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸化合物，例如式I所示的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-氟代甲氧基-亚氨基]乙酰基}氨基}-3(E)-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)-甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸化合物：
Figure A0380257500031
由例如WO98/43981了解到，式I化合物具有药物活性并且可以例如用作抵抗由微生物如细菌引起的疾病的抗微生物剂，例如用于治疗与细菌感染有关的疾病。根据WO98/43981的实施例1，式I化合物可以冷冻干燥的一盐酸化物的形式获得，例如通过
-沉淀三盐酸化物形式的式I化合物，
-使用色谱法将其转换为一盐酸化物的形式，并且
-冷冻干燥。
我们惊奇地发现，式I化合物可以结晶盐的形式获得。结晶盐形式的式I化合物是新的。
一方面，本发明提供了结晶盐形式的式I化合物。
式I化合物可以结晶盐酸化物的形式获得，例如包括式I化合物的一盐酸化物和二盐酸化物。在下文中，结晶盐酸化物形式的式I化合物称为“本发明的化合物”或“本发明的(一或二)盐酸化物”
另一方面，本发明提供一种结晶盐酸化物形式的式I化合物，例如结晶一盐酸化物或结晶二盐酸化物。
我们发现，本发明化合物可以溶剂合物，例如水合物的形式存在。
另一方面，本发明提供
-一种结晶盐酸化物形式的式I化合物，其中结晶盐酸化物为溶剂合物，例如水合物，
以及
-一种一盐酸化物形式的式I化合物，其中一盐酸化物为溶剂合物，例如三水合物。
本发明化合物可任选在播种晶种后由含HCl的水溶液制备。所述水溶液含有式I化合物、HCl，而且除了水作为溶剂外，也可能存在任选的有机溶剂。任选添加反溶剂(anti-solvent)。这里使用的反溶剂代表一种与水相比本发明化合物在其中的溶解度较差的溶剂。优选使用醇类如乙醇或异丙醇，或酮类如丙酮作为反溶剂。更优选的反溶剂是醇。水与反溶剂的重量比没有临界点。如果使用醇，水与醇的重量比为4∶1-100∶75显示是有利的。例如，为了提高产率，可任选还添加反溶剂，例如醇。含HCl的式I化合物的水溶液含有至少1当量HCl(以生成本发明一盐酸化物)或至少2当量HCl(以生产本发明二盐酸化物)，更优选例如2-10(一盐酸化物)或3-10(二盐酸化物)当量HCl，例如2-6(一盐酸化物)或3-6(二盐酸化物)当量HCl，其中所述当量基于式I化合物。
本发明的一个优点是本发明化合物可以直接获得，也就是不必从生产式I化合物的制备过程中分离式I化合物。
式I化合物可以按照例如与现有技术描述的传统方法类似的方法制备。式I化合物优选按照下述反应流程1制备：
                          流程1
Figure A0380257500041
流程1的反应在HCl水溶液存在下于有机反应溶剂(的混合物)中进行。可以获得一种盐酸化物形式的式I化合物在有机反应溶剂与水的混合物中的溶液。为了得到本发明化合物，例如通过蒸发或萃取的方法将主要量的有机反应溶剂从所述溶液中除去。得到一种含有HCl并含有水作为主要溶剂和剩余量有机反应溶剂的水溶液，该水溶液任选用水和/或任选用反溶剂处理以提高产率。本发明化合物可任选在接种后结晶。晶种可例如通过准备试验获得。
另一方面，本发明提供一种生产式I化合物结晶盐酸化物的方法，其中包括在盐酸存在下，使式I化合物的盐酸化物从水、水与醇的混合物、水与酮的混合物或水与醇和酮的混合物中结晶。
在本发明的一个实施方案中，本发明一盐酸化物可通过下述方式获得：将HCl加入式I化合物的水溶液中，接着通过加入适当的碱将pH值调整为3-5.5。适当的碱为例如有机碱类，例如烷基胺，如(C1-6)一、二和三烷基胺，优选(C1-6)三烷基胺，例如三丁基胺，或无机碱类，例如碳酸盐或碳酸氢盐，如Na2CO3或NaHCO3。
在本发明的另一实施方案中，本发明二盐酸化物可通过下述方式获得：将HCl以合适量加入式I化合物水溶液中，将pH调整到低于3，例如1和低于1，例如从pH-1到pH3，如从pH-1到pH1，没有必要添加碱。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明二盐酸化物在流程1之后的步骤中，通过除去反应溶剂并加入水和任选反溶剂被离析出来。通过按照上述调整pH值，所得到的本发明二盐酸化物可在水溶液或水/有机溶液中，例如在水或水与酮如丙酮或水与醇如异丙醇的混合物中离析或转化为本发明一盐酸化物。
我们发现本发明化合物，例如本发明一盐酸化物可以非溶剂化形式或溶剂合物如水合物的形式获得。根据本发明生产的一盐酸化物可以三水合物的形式获得，该产物在适当干燥后具有约7％-10％的水含量，例如7.3％-9.6％(理论上为8.2％)。三水合物形式的一盐酸化物可以例如在P2O5上干燥，至水含量为1.5％。在环境水分存在下，在例如应力测试中，所述三水合物可吸收水分高达例如与五水合物相应的量(约12.9％-15.0％)。三水合物形式的一盐酸化物中的氯化物含量在5％-6％之间(理论值为5.5％)。虽然本发明三水合物形式的一盐酸化物可能对水分敏感，但已经证明对其他应用例如给药方式是一种合适的形式。
已经发现，本发明二盐酸化物可以溶剂合物形式存在，其中所述本发明二盐酸化物通过例如本发明方法获得。本发明二盐酸化物(例如按实施例所述制备)可以含有剩余量的水，例如3％-15％(w/w)，优选3％-12％(w/w)。如果结晶在含有醇如乙醇的溶液中进行，本发明二盐酸化物中可含有约0.05-3％(w/w)醇，例如约3％(w/w)乙醇。
本发明一和二盐酸化物的晶体结构可通过粉末X-射线衍射图谱确定。
本发明盐酸化物可以高纯度获得。三水合物形式的式I化合物的结晶一盐酸化物可以基本纯的形式获得，例如超过99.9％的纯度，如约100％的纯度(相当于85.8％的基于游离碱的式I化合物)。在制备式I化合物过程中通过使本发明盐酸化物结晶获得高纯度效果，在上述条件下可令人惊奇地达到该效果。因此可避免使用复杂的提纯方法，例如色谱法。
此外，还发现结晶盐酸化物形式(固体和溶液两种形式)的式I化合物可具有高稳定性，例如这一点对给药是必需的。例如，我们已经发现固体形式的本发明一盐酸化物可在例如5℃储存至少4周，并且几乎没有或仅有微量式I化合物分解。
我们还发现本发明一盐酸化物在5℃、pH3-5的水溶液中保持稳定至少一周。
此外，我们发现本发明一盐酸化物在用于给药的水性介质中具有适当的溶解性。例如，本发明化合物在水中的溶解度在5℃下≥2％(w/v)，在室温下为约10％(w/v)。游离碱形式的式I化合物的药学活性，例如在WO98/43981中描述的抗生素活性，与本发明化合物的药学活性相当。因此，本发明化合物适用于给药。
另一方面，本发明提供了本发明化合物用作药物如抗生素的用途。
此外，本发明提供了一种生产用于治疗抗微生物(例如抗菌)感染的药物的方法，其特征在于本发明化合物用于产生所述药物。
本发明化合物显示出药学活性和令人吃惊的低毒性，因此适合用作药物。特别是，本发明化合物显示抗微生物活性，例如抗需氧和厌氧生长细菌的抗细菌活性，其中所述细菌例如革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌如肠杆菌属(Enterobacter)，例如阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)；肠球菌属(Enterococcus)，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；莫拉氏菌属(Moraxella)，例如卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)；嗜血杆菌属(Haemophilus)，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)；克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)，例如爱氏克雷伯氏菌(Klebsiella edwardsii)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)；链球菌属(Streptococcus)，例如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)；葡萄球菌属(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)MSSA(二甲氧基苯青霉素敏感菌株)；金黄色葡萄球菌MRSA(耐二甲氧基苯青霉素菌株)；大肠杆菌(Escherichia coli)；变形杆菌属(Proteus)，例如奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)；沙门氏菌属(Salmonella)，例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)；沙雷氏菌属(Serratia)，例如粘质沙雷氏杆菌(Serratiamarcescens)；肺炎球菌属(Pneumococci)，例如肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)(耐青霉素和多种药物的菌株)；在依据国家临床实验标准协会(NCCLS，1993)下列文件的体外琼脂稀释和/或微稀释细菌试验中，
-文件M7-A3，第13卷第25期：“需氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法”-第三版，批准标准；和
-有关厌氧菌的文件M11-A3以约0.001至约50μg/ml(MIC)的浓度，使用例如包括下列的菌株：金黄色葡萄球菌(ATCC 29213和ATCC 9144)；粪肠球菌(ATCC29212)；流感嗜血杆菌(NTCC 49247和NCTC11931)；大肠杆菌(ATCC25922和ATCC 35218)；肺炎克雷伯氏杆菌(NCTC 11228)；爱氏克雷伯氏菌(NCTC10896)；并按照Nr.159 A-5描述的方法以败血症小鼠模型进行体内试验，所述方法得到了奥地利健康署批准(Austrian Health Authorities)(MA 58，第2968/95号，1995年10月12日)，例如当以每公斤体重约0.05-50mg的剂量给药时，例如0.1-50mg/kg体重(ED50值)，例如用ED 95％的金黄色葡萄球菌(ATCC 4995)、酿脓链球菌(ATCC 29218)、大肠杆菌(△12NFI菌种收藏)感染小鼠并在感染1.5和24小时后治疗。ED 50％值范围为约0.2-50mg/kg体重是通过对化合物给药计量进行概率分析计算出来的。每个剂量单位下每8个感染的小鼠为一组，通过感染后5天每组的存活数量确定活性。本发明化合物显示出令人惊奇的全面活性谱。已经明确例如实施例2或4化合物的MIC(μg/ml)，例如抗粪肠球菌为约0.1-0.8；抗金黄色葡萄球菌(MSSA)为约0.2-0.8；抗耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌为0.8-12.6；抗耐多种药物的肺炎球菌为0.4-0.8。
因此，本发明化合物适用于治疗微生物如细菌疾病，例如治疗与细菌感染有关的疾病。治疗包括对人类和动物的治疗和预防。
对于适应症，合适的剂量毫无疑问将取决于例如使用的本发明化合物、宿主、给药方式和待治疗疾病的性质和严重程度。但是，一般而言，为了对大型哺乳动物如人类产生满意的效果，指定日剂量在约0.05-5g，例如方便地施与本发明化合物从0.1至约2.5g，例如一天最多分4次服用。
本发明化合物可以任何常规方式给药，例如以可注射溶液和悬浮液形式肠胃外施用，例如以与头孢噻肟相似的方式施用，或如以片剂或胶囊剂形式口服。
式I化合物的结晶一盐酸化物，优选其三水合物的形式，是优选的用作抗微生物例如抗菌剂的本发明化合物。已经明确例如实施例2或4化合物的MIC(μg/ml)，例如抗阴沟肠杆菌为约0.025-12.8，而例如头孢噻肟显示的MIC(μg/ml)约从0.125到＞256。
由此说明，为了治疗微生物疾病，例如细菌疾病，如与细菌感染有关的疾病，优选的本发明化合物可给予大型哺乳动物如人类，按照与传统使用头孢噻肟相似剂量以与其相似方式给药。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其中含有本发明化合物和至少一种药物赋形剂，例如载体或稀释剂。
所述组合物可以常规方式制造。
单位剂型可含有，例如从100mg到约2g，例如从250mg到约1g，例如从250mg到约500mg，如约500mg。
作为药物，活性成分即本发明化合物可单独给药，或以与一种或多种无机或有机可药用赋形剂一起的药物形式(药物组合物)给药。可药用赋形剂包括载体和稀释剂。例如，本发明化合物可用于注射或滴注制品，其中含有的本发明化合物的量足以达到最佳血液水平，即每次用量为100-500mg。对于这种应用，给药剂量取决于使用的化合物和给药类型以及治疗类型。当日剂量达到约0.5-6g，大型哺乳动物可获得满意效果。
另一方面，本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物与至少一种可药用赋形剂的组合物用作药物的用途。
另一方面本发明提供了
-一种治疗微生物疾病的方法，例如治疗与细菌感染有关的疾病，例如由选自下列细菌引起的疾病：肠杆菌属、肠球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌；克雷伯氏菌、链球菌、葡萄球菌、埃希氏菌属、变形杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌属或肺炎球菌属，其中包括向需要这种治疗的受试者例如人类或动物提供有效量的本发明化合物，例如以本发明药物组合物的形式；和
-用于制备治疗微生物疾病，例如治疗与细菌感染有关疾病的药物的本发明化合物，例如由选自下列细菌引起的疾病：肠杆菌属、肠球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌；克雷伯氏杆菌、链球菌、葡萄球菌、埃希氏菌属、变形杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌属或肺炎球菌属。
在下列实施例中，所有温度为摄氏温度。使用下列缩写：
AcCN：乙腈
DIMAC：N，N-二甲基乙酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
MIC：最小抑制浓度
实施例1
7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
a)N-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-乙酰(2，1-b)糠酰 (3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟代甲氧基亚 氨基)-乙酰胺
(7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-甲酰-3-头孢烯-4-羧酸的羟内酯)
在0℃下，将10g 7-氨基-3-甲酰-3-头孢烯-4-羧酸于220ml CH2Cl2和80ml AcCN混合物中的悬浮液与43ml N，O-二(三甲硅烷基)-乙酰胺一起搅拌。将15.7g(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亚氨基-乙酰氯加入所得到的溶液中。在约0℃下，搅拌所得混合物约1小时，用含有70ml水的1250ml AcCN稀释，加入12％的氨水将pH值调整为3.5。所得混合物用2.5升水稀释并用EtOAc萃取。干燥并浓缩得到的有机相，并且在约20℃下将获得的浓缩物与100ml AcCN一起搅拌约1小时。从所得混合物中沉淀出N-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-乙酰(2，1-b)糠酰(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟代甲氧基亚氨基)-乙酰胺晶体，过滤并干燥。
1H-NHR：3，65(m，2x AB四重峰，2H，SCH2)；5.18(D，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H)；5，83(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；6.03(dd，J＝5和8.3Hz，1H，β-内酰胺-H)；6.24和6.30(s，1H，O-CH-O)；8.25(宽单峰，2H，NH2)；9.89和9.87(D，J＝8.3Hz，1H，NH)。
b)7-{[5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基] 氨基}-3(E)-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
在约3℃下，将132.7g盐酸化物形式的1-(1-甲基亚肼基)亚氨基甲基)哌嗪于300ml 2N HCl水溶液与516ml DIMAC混合物中的溶液与154gN-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-乙酰(2，1-b)糠酰(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟代甲氧基亚氨基)-乙酰胺混合，搅拌得到的混合物约1天，加入300ml水并将DIMAC从所得混合物中除去。所得含水混合物含有盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3(E)-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
实施例2
一盐酸化物形式和三水合物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将1000ml水、180ml异丙醇和溶于600ml异丙醇的195ml三丁基胺在剧烈搅拌和冷却下(pH值3-4)加入实施例1得到的混合物的冷却水溶液中，进一步加入225ml异丙醇。任选在接种晶种后，在冷却的同时将由所得混合物得到一盐酸化物形式和三水合物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸晶体滤出、洗涤并干燥。
水含量(卡尔·费歇尔)：9.6％。水含量(±6％)恒定超过6周。
HCl(滴定)：5.5％.异丙醇含量：0.05％。式I化合物的含量(基于游离碱)：84.％。1％水溶液的pH和[α]20 D：pH：4.3；[α]20 589＝-167±1°
实施例3
二盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
在搅拌下，将600ml冷却的乙醇加入冷却的根据实施例1得到的混合物水溶液。任选在接种晶种后，将二盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸晶体滤出，洗涤并干燥。水含量：4.5％。HCl(滴定)：10.5％。乙醇含量：3％。式I化合物含量(基于游离碱)：76.2％。
实施例4
一盐酸化物形式和三水合物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基)-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将11ml饱和NaHCO3溶液和50ml加入10g二盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)-乙酰基]-氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸于90ml水中的冷却溶液中。将pH值调整为3-4。任选在接种晶种后，将一盐酸化物形式和三水合物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-[(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸滤出，洗涤并干燥。水含量：9.3％。HCl(滴定)：5.4％。异丙醇：0.05％.式I化合物的含量(基于游离碱)：84.1％。
实施例5
二盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-thiadiazol-3-yi)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基]-甲基-3-头孢烯-4-羧酸转化为一盐酸化物形式
将10g二盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基}-甲基-3-头孢烯-4-羧酸溶于90ml冷却水中。将所得溶液的pH值调整为3.0-4.0，并在搅拌下加入异丙醇。在低于5℃的温度下持续隔夜搅拌。获得结晶一盐酸化物形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{(亚氨基-1-哌嗪基甲基)甲基亚肼基}-甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
依照实施例2-5获得的化合物的晶体结构通过X-射线粉末衍射图谱确定。X-射线粉末衍射图谱利用X-射线粉末衍射仪D-8(AXS-BRUKER)θ-θ角度计测定，试样改变器，靶材：铜，Kα1+Kα2λ＝1.50406埃，平行光栅(接受狭缝：0.07mm)，闪烁计数器，标准试样固定器。
在下面的表1、1a、2和2a中，″d″代表晶面间距，″I/Io″代表相对强度。
下面的表1和表1a给出了根据实施例3获得的晶体二盐酸化物的″d″和″I/Io”(表1a比表1更详细)。
       表1：
    d()     I/Io
    21.02     100
    9.392     27
    3.572     37
    3.243     21
      表1a：
    d()     I/Io
    21.02     100
    10.94     8
    10.48     8
    10.03     12
    9.392     27
    7.883     6
    7.274     9
    6.846     3
    6.090     9
    6.025     11
    5.673     5
    5.456     7
    5.379     6
    5.172     6
    5.005     6
    4.879     2
    4.574     19
    4.468     10
    4.367     8
    4.181     6
    4.056     4
    3.914     6
    3.627     13
    3.572     37
    3.537     19
    3.451     9
    3.404     10
    3.337     15
    3.243     21
    3.046     6
    3.004     5
    2.856     7
    2.822     10
    2.779     4
    2.736     4
    2.666     6
    2.640     6
    2.611     10
    2.535     9
    2.501     5
    2.433     5
    2.388     3
    2.339     2
    2.308     2
表2和表2a给出了根据实施例2或4获得的晶体一盐酸化物的″d″和″I/Io″(表2a比表2更详细)
表2：
    d()     I/Io
    10.18     68
    6.257     100
    4.961     61
    4.110     68
    3.594     56
    3.576     63
            表2a
    d()     I/lo
    12.75     21
    10.18     68
    8.253     40
    6.990     26
    6.845     11
    6.599     11
    6.257     100
    5.875     30
    5.495     16
    5.418     23
    5.087     26
    4.961     61
    4.757     21
    4.592     6
    4.370     7
    4.193     13
    4.110     68
    3.944     9
    3.645     12
    3.594     56
    3.576     63
    3.509     23
    3.489     19
    3.457     21
    3.422     20
    3.382     43
    3.311     22
    3.297     21
    3.181     28
    3.128     48
    3.076     25
    3.065     20
    3.005     15
    2.933     22
    2.920     26
    2.847     2
    2.774     5
    2.737     10
    2.705     18
    2.697     17
    2.638     4
    2.589     9
    2.584     9
    2.574     6
    2.544     27
    2.503     9
    2.465     5
    2.429     4
    2.394     5
    2.370     9
    2.361     9
    2.329     10

Claims (10)

1.下式化合物，该化合物为结晶盐形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈结晶盐酸化物形式。
3.根据权利要求1或2的化合物，该化合物呈结晶一盐酸化物形式。
4.根据权利要求1或2的化合物，该化合物呈结晶二盐酸化物形式。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，该化合物呈溶剂合物形式。
6.根据权利要求2、3或5中任意一项所述的化合物，该化合物呈一盐酸化物和三水合物形式。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物和至少一种可药用赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其包含一盐酸化物和三水合物形式的式I化合物。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物的用途或根据权利要求7或8所述的药物组合物的用途，用于治疗与细菌感染相关的疾病。
10.治疗与细菌感染相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施与有效量的根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物。
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