CN1611219A - 左西孟旦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含左西孟旦作为活性成分的药物组合物及其制备方法。具体地说，本发明涉及一种包含左西孟旦作为活性成分的粉针剂及其制备方法。同已有的同类注射液相比，本发明的粉针剂具有稳定性好，贮存期长，运输、存放、使用均方便的优点。
Description
技术领域
本发明的左西孟旦粉末是药用，主要给药途径是静脉注射。本发明的注射用粉末有良好的稳定性，它们特别适用于输液。左西孟旦，化学名(R)-(-)-2-[4(4-甲基-6氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3)-基-苯基亚肼基]丙二腈，临床上用于充血性心衰的治疗。
发明的背景
左西孟旦，是(-)-2-[4(4-甲基-6氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3)-基-苯基亚肼基]丙二腈的左旋体，EP 565546 B1与WO97/35841公开了制备方法。左西孟旦对治疗心衰是有效的，与肌钙蛋白的结合呈显著的依赖性。左西孟旦的结构式如下：
左西孟旦在人体的血流效应由Sundberg S.等人公开发表在Am.J.Cardiol.1995；75：1061～1066。左西孟旦在静脉注射与口服后人体的药动学由Sandell E-P.等人发表在J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(Suppl.1)，S57-S62，1995.左西孟旦用于治疗心肌缺血公开在WO93/21921。左西孟旦的经皮给药制剂公开于WO98/01111。临床研究已证实了左西孟旦对心衰患者的有利效应。
通过血管途径给药，例如，静脉注射由许多优点，主要包括：(1)静脉注射或静脉输液几乎可立即获得响应；(2)治疗响应通过血管给药更易于控制；(3)因意识丧失无法口服药物的患者可通过血管给药，或因为胃肠道失活而影响吸收。
左西孟旦注射用溶液的制备公开于WO01/19334，注射液特别是适于静脉途径的注射液，涉及由于对化学与物理因素引起的左西孟旦稳定性的许多问题。左西孟旦溶液对化学因素更敏感，这样就限制了溶液的货架寿命，产生不必要的降解产物。左西孟旦难溶于水，易于从水溶液中沉淀出来。静脉注射用溶液中一旦产生沉淀是十分危险的，因为颗粒可能堵住血管。当pH值从中性开始下降时，左西孟旦的溶解度迅速降低，因此，低pH值原则上对溶解度是不利的。这样，有必要改善左西孟旦水溶液制剂能在长期贮存过程中能对化学因素、物理因素均稳定，并适于静脉给药。
专利说明书全文
左西孟旦在室温下是结晶性粉末，pKa为6.26。在室温下，左西孟旦在磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.4mg/ml(pH7.4)、0.03mg/ml(pH6)及0.02mg/ml(pH2)。可见，左西孟旦在水中的溶解度随着pH下降至中性以下而迅速下降。但已发现可以制备出药用接受的pH低于5.5的左西孟旦水溶液。这样的溶液在较长的贮存期间化学及物理稳定，将此溶液进行冷冻干燥，特别适于药用。
一方面，本发明提供含有左西孟旦或可药用接受的盐作为活性成分的粉末，其水溶液的pH低于5.5，优选的低于5或更低，最优的约为3～4.5。发明的制剂可用于各种药物应用，在贮存期间必须以粉末形式存在。
本发明制剂含有左西孟旦的治疗上有效的量与制剂的给药途径，治疗方法与被治疗者的情况有关。一般地，制剂中左西孟旦的量范围在0.001～5mg/ml。左西孟旦的人用剂量范围在0.1～50mg，优选的约为0.2～20mg，与给药途径、年龄、体重及患者疾病状况有关。最优的血药峰浓度在充血性心衰治疗达稳态时范围在1～300ng/ml，较优的是10～150ng/ml，特别是约20～60ng/ml之间。左西孟旦静脉给药的速率是0.005～100μg/kg/min，典型地为0.01～10μg/kg/min，更加典型地是0.02～1μg/kg/min。对于心衰患者治疗左西孟旦适合的连续输注的速率是0.05～0.4μg/kg/min。
左西孟旦盐可用已知方法制备。药用可接受的盐作为活性药物。但是，优选的盐是碱金属或碱土金属盐。
控制适当的pH对于保持左西孟旦制剂的稳定性是很重要的。因此，允许使用适当的药用可接受的酸性化合物或缓冲体系。优选的酸性化合物包括药用可接受的pKa在2～4之间的有机酸，这些酸包括2-羟基烷醇酸，如枸橼酸、乳酸、酒石酸或苹果酸。如使用药用可接受的缓冲体系，从缓冲剂类别中选择可有效地维持pH在5.5以下，优选的在5以下或更低，最优选地在3～4.5范围，缓冲剂的配制是使用广为所知的方法。
本发明的制剂同时还含有溶解度改善剂(增溶剂)，即能增加左西孟旦的溶解度，使其在水溶液中保持溶解状态，并防止左西孟旦自水中结晶，或结晶的生长。适用的溶解度改善剂包括共溶剂，例如乙醇或丙二醇，表面活性剂及高分子物质如聚山梨酯类、聚烷基醇类(如聚乙二醇)、泊洛沙姆或聚维酮及脂肪酸及其单或二甘油酯，例如亚油酸或甘油单月桂酸酯。一般地，溶解度改善剂的用量在制剂总量的0.001～80％，优选地为0.005～10％，最优选地在0.01～5％。用于静脉注射时，可供选择的辅料就有限了，聚维酮或乙醇或其混合物是优选的溶解度改善剂，其中聚维酮是最优选的。分子量在40000以下的聚维酮是较适合的，更适合的是5000以下，特别是约为2500。最好使用BASF公司的聚维酮，商品名为Kollidone PF12。
本发明还含有可调节等渗同时在冻干过程中起到骨架支撑作用的填充剂，乳糖、甘露醇、甘氨酸等，以乳糖、甘露醇较优，甘露醇更优。用量在粉末重溶后溶液的0.5％～10％(w/v)，较优地为1％～8％，最优地在3％～6％。
注射剂中常使用的各种辅料，例如防腐剂等，亦可在本发明制剂中使用。
另一方面，本发明提供了含左西孟旦或其盐的可溶于水的注射用冻干粉末。其粉末水溶液的pH值应低于5.5，较优地应低于5，最优地应低在3～4.5之间。静脉输注的水溶液，可以是注射液或输液。本发明的注射用粉末在长期的贮存过程中化学稳定且物理稳定。较优的注射用粉末易于用注射用水重溶解，并用于静脉输液或一次性注射。
本发明制剂中包含的左西孟旦的量与治疗过程及患者的状况有关。但通常是治疗有效的量。此量可在0.001～1.0mg/ml，优选地约为0.005～0.5mg/ml，较优地约为0.01～0.1mg/ml。
维持本发明制剂重溶后水溶液的pH所需药用接受的酸性化合物或缓冲液的用量，已在以上相关部分介绍。
本发明制剂可通过加入溶解度改善剂(增溶剂)用于增加左西孟旦在水溶液中能保持溶解状态的量，包括防止左西孟旦自溶液中结晶或结晶的增长。可用于静脉输注的药用辅料是较有限的，聚维酮与乙醇或其混合物是较优的增溶剂，聚维酮是最优选的。注射用粉末制剂中增溶剂用量范围通常在总量的0.001～20％，优选是粉末总量的0.01～10％。最优选的量是粉末总量的0.1～5％。
本发明制剂是通过溶解左西孟旦及其他辅料的无菌粉末到无菌的注射用水中。制备工艺如下：溶解左西孟旦在尽量少体积的乙醇中，加入其他适当的辅料，加水稀释至一定浓度，无菌过滤后分装入冻干用小瓶中，冷冻干燥；或先冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥，再进行无菌粉末分装。
但是另一方面，本发明提供了可药用注射的粉末，特别是使用前用注射用水溶解进行静脉注射。本发明的注射用粉末含有：a)左西孟旦或药用可接受的盐作为活性成分。b)可提高稳定性的药用可接受的有机酸，其pKa值约为2～4。试验结果发现加入pKa为2～4的药用可接受的短链(含6个以下碳)有机酸，改善了制备的注射用粉末的稳定性。已发现冻干粉末可成功地用注射用水溶解，得到静脉输液，且在较长的时间里化学与物理稳定。
在制备冻干粉末之前，用可药用接受的有机溶剂溶解，其用量通常在冻干前溶液总量的1～20％，优选地在3～15％，最优地含有机溶剂乙醇量占溶剂总量的5～8％。更适合地，余下的溶剂是注射用水，药物的乙醇-水混合溶剂的溶液配制好后，立即进行冷冻干燥。
药用可接受的有机酸优选的范围是冻干前溶液重量的0.005～2％，较优的是0.01～1％。所说的药用可接受的有机酸优选的是2-羟基烷醇酸，这样的酸包括枸橼酸、酒石酸可苹果酸，最优选的是枸橼酸。
本发明制剂中的左西孟旦用量为可产生足够药效的量，例如冻干制剂重量的0.01～10％，优选的为0.1～5％，最优选的为0.25～1％。本发明的静脉注射用粉末制剂是由以下成分组成：
a)左西孟旦或可药用的盐占制剂总重量的0.1～5％；
b)枸橼酸用量为制剂总重量的0.01～5％；
c)聚维酮用量为制剂总重量的0.1～10％；
d)甘露醇用量为制剂总重量的85～99％。
冻干制剂的制备：可先溶解稳定性改善剂有机酸、左西孟旦与适当的增溶剂及可能使用的其他辅料，在搅拌条件下在无菌容器中溶解。所得的溶液用无菌滤器过滤。使制剂无菌的最佳方法是无菌过滤，因为制备过程使用到了有机溶剂乙醇，一定浓度的乙醇在热压灭菌过程中易发生爆炸的危险。无菌过滤的溶液可先冷冻干燥，再进行冻干粉末分装；或先分装入冻干用小瓶中，在进行冷冻干燥，然后用橡胶密封塞封住。
这里只详述先将溶液分装入冻干用小瓶、再进行冻干的制备工艺。将上述含左西孟旦与赋形剂的混合溶液按每瓶5ml～30ml分装于10ml、20ml或50ml的冻干小瓶中，未封口放入冻干箱内，对冻干箱进行灭菌处理，并将其搁板的温度降至-30℃～40℃，迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内，维持1～2小时，然后对冻干箱进行真空处理，使箱内的真空度为0.2～0.4Pa，再将搁板升温，并严格控制在共熔点-20℃以下(即比共熔点低20摄氏度)，保持12～24小时，最后升温至25～40℃，并保持一定时间，使制剂温度与搁板温度重合，放入无菌过滤的气体，控制制剂的含水量在0.1～3％，迅速封口即可。
冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是：首先将搁板降温至-30℃，维持2小时，然后使冷冻干燥箱内的真空度为0.2Pa，将搁板升温并严格控制在-20℃以下，保持18小时，将搁板升温至30～40℃放入无菌气体后，控制制剂的含水量为1％。
制备好的粉针剂每瓶(25ml)的固体量为0.5～1.0g，其中含左西孟旦4～8mg，含枸橼酸2.5～5mg，含聚维酮16～32mg，含甘露醇0.478g～0.955g，占固体量的85～99％。
冻干粉末在静脉输液前用注射用水溶解。左西孟旦的临床使用浓度通常为0.001～1.0mg/ml，较优选的为0.005～0.5mg/ml，更优选的为0.01～0.1mg/ml，与治疗方法及患者的状况有关。
发明的制剂可用以下实例描述，但不限于此；
例1：静脉注射用粉末
a)左西孟 4mg b)甘露醇 0.4775g c)聚维酮 16mg d)枸橼酸2.5mg
注射用粉末是将枸橼酸、聚维酮PF12与左西孟旦在搅拌下溶解到无水乙醇中，操作在无菌容器中进行；再将甘露醇溶解到无菌注射用水中，边搅拌边加入到以上的左西孟旦乙醇溶液中，用无菌滤器(0.22μm)过滤。使产品保持无菌的方法是无菌过滤。可先将以上溶液分装到冻干小瓶，冷冻干燥。亦可先冻干，再进行无菌粉末分装。
产品在15～20℃可贮存2年。
例2：
构橼酸对左西孟旦静脉注射用粉末稳定性的影响进行了不同贮存温度的研究。如例1所述的溶液。结果示于表1及2。表中“OR-R746”是指(4-乙氧基-6-亚氨基-5-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氢-3-哒嗪基)-苯基]亚肼基}-5，6-二氢-1(H)-嘧啶-2-亚基-[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氢-3-哒嗪基)-苯偶氮基]乙腈。
表1.构橼酸对左西孟旦化学稳定性的影响。制剂中的所有成分包括左西孟旦2mg、甘露醇0.4775、聚维酮16mg。
| 枸橼酸mg/g | 贮存时间/降解产物(OR-1746) | |
| 15～20℃ | 40℃ | |
| 0 | 5周/0.36％ | 5周/2.9％ |
| 0.5 | 13周/0.32％ | 13周/1.7％ |
| 1.0 | 13周/0.28％ | 13周/1.3％ |
| 1.5 | 13周/0.19％ | 13周/1.0％ |
| 2.0 | 13周/0.15％ | 13周/0.8％ |
| 2.5 | 13周/0.15％ | 13周/0.7％ |
| 3.0 | 13周/0.15％ | 13周/0.7％ |
例2.输液，pH4.5
a)左西孟旦 0.025mg/ml
b)聚维酮PF12 0.10mg/ml
c)枸橼酸 0.0156mg/ml
d)甘露醇 2.986mg/ml
e)水 1ml
以上水溶液是将例1的静脉注射用粉末用注射用水稀释至等渗，得到0.025mg/ml的左西孟旦溶液。稀释后的溶液澄清无沉淀。
研究例2的左西孟旦溶液在室温贮存24h的化学稳定性，及2～8℃贮存一周的稳定性。结果见表2，OR-1420是指(E)-2-氰基-2-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]乙酰胺。
表2.左西孟旦在例2中溶液贮存24h(室温25℃)及一周(2～8℃)的稳定性
| 0 | 24h | 一周 | |
| 有关物质总和 | ＜ | ＜ | 0.1％ |
| pH值 | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
＜指在检测限0.1％以下
为对比粉针剂与溶液剂的稳定性，研究了左西孟旦乙醇溶液在15～20℃及40℃贮存5周、13周的化学稳定性，将试验结果列于表3中。
参比溶液：
a)左西孟旦 0.01～0.25mg/ml
b)聚维酮PF12 0.04～1mg/ml
c)枸橼酸 0.008～0.2mg/ml
d)乙醇至 1ml
表3.左西孟旦注射用溶液稳定性15～20℃及40℃贮存5周、13周的稳定性
| 枸橼酸mg/g | 贮存时间/降解产物(OR-1746) | |
| 15～20℃ | 40℃ | |
| 0 | 5周/3.3％ | 5周/10.9％ |
| 0.5 | 13周/2.8％ | 13周/6.2％ |
| 1.0 | 13周/2.2％ | 13周/4.4％ |
| 1.5 | 13周/1.70％ | 13周/3.5％ |
| 2.0 | 13周/1.3％ | 13周/3.0％ |
| 2.5 | 13周/0.9％ | 13周/2.2％ |
| 3.2 | 13周/0.8％ | 13周/1.7％ |
结果表明：左西孟旦注射用粉末的稳定性远远优于参比左西孟旦溶液。
Claims (11)
1.一种含有左西孟旦和/或其可药用盐作为活性成分的冻干粉末制剂，其特征在于该粉末制剂含有至少一种药用酸、增溶剂与冻干填充剂。
2.按照权利要求1的冻干粉末制剂，其特征在于所述有机酸pKa值为2～4，可选自枸橼酸、乳酸、酒石酸或苹果酸，最优为构橼酸。
3.按照权利要求2的冻干粉末制剂，其特征在于枸橼酸的用量为制剂总重量的0.01～5％，最优为0.1～1％。
4.按照权利要求3的冻干粉末制剂，其特征在于用水溶解后得到的溶液的pH最优为3～4.5。
5.按照权利要求1的冻干粉末制剂，其特征在于还含有制剂总重量的0.1～20％的选自聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆作为增溶剂。
6.按照权利要求5的冻干粉末制剂，增溶剂优选聚维酮，规格优选分子量小于2500的Kollidone PF12(巴斯夫公司产品)。
7.按照权利要求6的冻干粉末制剂，聚维酮用量在制剂总重量的0.001～20％，优选为0.01～10％，最优选为0.1～5％。
8.按照权利要求1的冻干粉末制剂，其填充剂选自乳糖、甘露醇、甘氨酸。
9.按照权利要求8的冻干粉末制剂，其特征在于填充剂为甘露醇，用量为制剂总重量的85～99％。
10.制备按权利要求1的冻干粉末制剂的方法，其特征在于将所述粉末制剂溶于水中，任选过滤除菌后直接冻干，之后进行冻干粉末分装。或将溶液分装于5ml、10ml、20ml或50ml的冻干用小瓶中；未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内，对冻干箱进行灭菌处理，并将其搁板温度降至-30℃～-40℃维持1～2小时，然后对冻干箱进行真空处理，使箱内的真空度在0.2～0.1Pa，再将搁板升温，并严格控制其在熔点以下5度，保持12～24小时，最后升温至25～30℃，保持一定时间，使制剂温度与搁板温度重合，放入无菌的过滤气体，控制制剂的含水量在0.1～3％，迅速封口即可。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于冷冻干燥过程中首先将搁板降温并严格控制在-2℃以下，保持12小时，将搁板升温至25℃～35℃放入无菌气体后，控制制剂的含水量为1～2％。
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