CN1608620A - 双环醇固体分散体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了双环醇和高分子材料PEG6000、PVP和Poloxemer188载体，分别采用融熔法处理PEG6000和Poloxemer188分散体和溶剂法处理PVP分散体，制备固体分散体，采用药物与载体直接混合的方法制备物理混合物。对制得的样品进行X－粉末衍射、差热分析、溶解度和溶出速率测定，考察药物分散状态及固体分散技术对药物水溶性和溶出速率的改善作用。在体外研究发现固体分散体技术对双环醇体内吸收的促进作用以及体内外的相关性。
Description
技术领域
本发明涉及固体分散体，其包括双环醇和亲水性材料。特别是涉及双环醇和高分子材料PEG6000、PVP和Poloxemer188等载体的固体分散体，以及含有该的固体分散体和药效学上可接受的载体的药物组合物。
背景技术
病毒性肝炎在我国发病率较高，是严重危害人民健康的常见病之一。根据血清流行病学调查，甲型肝炎病毒感染流行率为80.9％，乙型肝炎病毒感染流行率达57.6％，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为9.75％，丙型肝炎病毒感染率为3.2％，丁型和戊型肝炎亦有流行。病毒性肝炎在急性阶段，除丙型肝炎外，多为自限性疾病，尤其是甲型和戊型肝炎可以自愈。但乙型、丙型和丁型肝炎可以发展为慢性肝炎，经过10-20年的病程，约有20％左右将发展为肝硬化，1-5％转变成肝癌。目前约有3000万慢性肝炎病人在社会上流动。由于乙肝可通过母婴传播，影响下一代，故危害极大。另外，重型肝炎虽发生率不高但病死率极高。因此，慢性病毒性肝炎的治疗是急待解决的重大问题。
目前国内外用于治疗慢性肝炎药种类甚多，归纳起来可分为四大类：(1)抗肝炎病毒药，如干扰素和拉米夫定；(2)免疫调节剂，如胸腺素α1(日达仙)，特异性免疫核糖核酸和转移因子；(3)改善肝功能药，如联苯双酯、甘草甜素；(4)中草药，如苦参素、抗肝纤维化中药复方“861”。上述药物各有一定疗效，亦都各有其一定的问题。
干扰素和拉米夫定(Lamivudin)是目前国际公认的抗肝炎病毒药。干扰素治疗急性丙型肝炎使病毒HCV-RNA转阴的有效率可达到60％左右，治疗慢性丙型和乙型肝炎的有效率为30％左右，但停药后复发率高，副反应发生率较多较重，且价格昂贵，长期注射给药使用不方便。拉米夫定为核苷类药物，为DNA多聚酶抑制剂，治疗慢性乙型肝炎1年时HBV-DNA转阴率可达80％，但HBeAg转阴率仅20-30％左右，且停药后很快复发，长期用药乙肝病毒出现点突变，产生耐药性，每年发生率约20％递增，如治疗二年病毒变异率为40％左右。免疫调节药应用较多的是日达仙，大多用在不能应用干扰素治疗的病人，或作为联合用药，治疗慢性乙型肝炎HBeAg转阴率在20-30％左右。此类药物治疗肝炎的确切疗效还有待更多的验证，价格亦相当昂贵。联苯双酯是八十年代初我国在研究中药五味子基础上创制成功的改善肝功能新药，对慢性乙型肝炎降ALT作用显著，价格便宜，副反应少。存在的问题是停药后回跳率高，虽然发现对乙肝病毒复制也有一定抑制效果，但缺乏多中心的临床验证，另外，联苯双酯没有专利保护，因此在国际上无竞争力。据报道，不少中药复方及中草药制剂对慢性乙型肝炎有一定疗效，其中有的在动物模型上有抗肝炎病毒作用，有的临床应用亦观察到对HBeAg转阴有一定疗效，但是大多未经过临床多中心严格的双盲、随机、对照验证，制剂质量不稳定。
总之，目前我国约有3000万肝炎病人急需治疗，虽然治疗慢性肝炎药物品种很多，但可供患者选择的药物有限，临床迫切需要安全、有效、价格便宜的治疗肝炎新药。
双环醇是由中国医科院药物所研制出的抗肝炎创制新药，目前双环醇研究成果已在14个国家和地区获得专利保护，经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用，其综合效果明显优于联苯双酯。2001.10，双环醇原料药及其普通片剂被国家药品监督管理局批准生产。
由于现有技术中双环醇水溶性差，其普通片剂体外溶出速率较慢，以蒸馏水为溶出介质时，在两小时内仅能溶出60％-70％，临床治疗过程中，患者口服后生物利用度较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。
发明内容
为了克服现有技术中双环醇制剂中存在的问题，本发明的目的在于提供一种双环醇固体分散体。
本发明的另一目的在于还提供双环醇固体分散体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供含有该双环醇固体分散体的药物组合物及其用途。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下的技术方案。
本发明记载了一种固体分散体，该固体分散体包括双环醇和亲水性材料。所述的亲水性材料包括亲水性高分子材料、环糊精衍生物、有机酸类。所述的亲水性高分子材料包括PEG4000、PEG6000或PEG8000、PVP、Poloxemer188。所述的有机酸类包括枸橼酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、去氧胆酸。亲水性材料的质量含量为30％-95％。优选为为66％-91％。
另外，本发明还记载一种药物组合物，其含有本发明上述的固体分散体和药效学上可接受的载体。
换言之，本发明提供一种固体分散体，该固体分散体包括将难溶性的药物双环醇，分散在亲水性载体中制成固体分散体。
所述的亲水性材料包括亲水性高分子材料、环糊精衍生物、有机酸类。
所述的亲水性高分子材料，优选是聚乙二醇(本文简称PEG)，包括PEG4000、PEG6000或PEG8000、聚乙烯吡硌烷酮(本文简称PVP)、泊洛沙姆(本文简称Poloxemer188)。
所述的有机酸类包括枸橼酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、去氧胆酸。
优选使用高分子材料，高分子材料中优选PEG4000、PEG6000、PEG8000、PVP、Poloxemer188。
根据本发明，所述的亲水性材料的质量含量为30％-95％，优选含量为66％-91％。
根据本发明还涉及双环醇固体分散体的制备方法，其包括溶剂法、融熔法、研磨法。
(1)溶剂法。其步骤包括：将高分子材料溶于一定体积的溶剂中，优选的有机溶剂是无水乙醇，再加入双环醇，加热使双环醇完全溶解。然后在减压条件下旋转蒸发除去溶剂，真空干燥。粉碎过筛，得到双环醇固体分散体。
(2)融熔法。其步骤包括：取亲水性材料，优选PEG8000、Poloxemer188，于70～80℃加热至完全熔融，加入双环醇，搅匀，继续加热至完全熔融，迅速冷却固化，粉碎过筛，得到双环醇固体分散体。
双环醇固体分散体的制备方法还包括其它制备方法，例如研磨法等。
通过本发明制备的双环醇的固体分散体和现有技术中的固体分散体相比，存在的状态得到了改善，在药物吸收上具有很多优点。
X-粉末衍射测定结果表明：双环醇在PVP物理混合物中仍以晶体形式存在，而在固体分散体中则形成了共沉淀物，以无定形状态存在；在PEG物理混合物和固体分散体中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共熔混合物；在Poloxamer188物理混合物和固体分散体中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共熔混合物。
DSC结果表明：双环醇与PVP形成的物理混合物中以晶体状态存在，而在固体分散体中其状态发生了变化，结果与X-衍射图一致。双环醇与PEG的物理混合物及固体分散体均形成了简单的低共融混合物，药物以微晶形式存在，两者的DSC曲线中均未见双环醇融熔峰。根据双环醇与PEG物理混合物和固体分散体DSC曲线中吸热峰的位置差异，推断药物在固体分散体中的微晶分散状态优于物理混合物。双环醇和Poloxamer188各比例固体分散体的DSC曲线均只出现一个峰，在54℃左右，较Poloxamer188熔点峰低，而双环醇的熔点峰消失；双环醇和Poloxamer188各比例物理混合物的DSC曲线也只出现一个吸热峰，在57℃左右，与载体的熔点峰相吻合，双环醇熔点峰消失。根据双环醇和Poloxamer188物理混合物和固体分散体DSC曲线中吸热峰的位置差异，推断药物在固体分散体中的微晶分散状态优于物理混合物。
溶解度测定实验结果表明：与双环醇原粉相比，采用直接混合法制备的物理混合物对药物的溶解度没有明显改善作用，而融熔法或溶剂法制备的三种载体的固体分散体均能显著提高药物的溶解度，并且随着载体比例的增加，溶解度有逐渐增大的趋势。三种载体相比，以PVP固体分散体增加药物溶解度效果最佳。
溶出速率测定结果表明：和100目双环醇相比，各种载体制备的物理混合物对药物的溶出性能没有明显的改善作用，而固体分散体均能显著加快药物的溶出速率，并且随着载体比例的增加，药物的溶出速率加快。各载体相比，以PVP固体分散体溶出速率最快，表明双环醇以无定形状态存在更有利于药物的溶出。
更进一步的双环醇固体分散体和双环醇原料的体内药代动力学比较结果表明，与双环醇原粉相比，双环醇/PVP(1∶2)固体分散体小鼠体内吸收程度显著提高，而消除规律无明显变化。药物制成固体分散体后，Cmax约为双环醇原粉的4倍，AUC约为4.9倍，相对生物利用度为490％。体内研究结果与体外溶出速率测定结果相关性良好。
难溶性药物双环醇在固体分散体中以无定形状态或微晶形式存在，与双环醇原粉相比，其体外溶出速率明显改善，生物利用度显著提高。
本发明还提供一种药物组合物，其含有本发明所述的固体分散体和其他药效学上可接受的载体或辅料。所述的药物组合物包括滴丸、片剂、胶囊、颗粒剂。双环醇与亲水性载体形成的固体分散体可制成滴丸，或与其他赋形剂混合制成片剂、胶囊、颗粒等高效口服制剂，更好地用于慢性肝炎的临床疗效。
附图说明
图1为X-粉末衍射图，自下至上依次为a、b、c、d，其中(a)双环醇，(b)PVP，(c)双环醇/PVP，(1∶2)物理混合物，(d)双环醇l/PVP(1∶2)固体分散体。
图2为X-粉末衍射图，自上至下依次为a、b、c、d，其中(a)双环醇，(b)PEG，(c)双环醇/PEG(1∶10)物理混合物，(d)双环醇/PVP(1∶10)固体分散体。
图3为X-粉末衍射图，自上至下依次为a、b、c、d，其中(a)双环醇，(b)Poloxamer188，(c)双环醇/Poloxamer188(1∶10)物理混合物，(d)双环醇/Poloxamer(1∶10)固体分散体。
图4为DSC曲线图，自上至下依次为a、b、c、d、e、f、g、h、I、j，其中：
(a)双环醇 (b)PVP
(c)双环醇/PVP(1∶2)物理混合物 (d)双环醇/PVP(1∶4)物理混合物
(e)双环醇/PVP(1∶6)物理混合物 (f)双环醇/PVP(1∶8)物理混合物
(g)双环醇/PVP(1∶2)固体分散体 (h)双环醇/PVP(1∶4)固体分散体
(i)双环醇/PVP(1∶6)固体分散体 (j)双环醇/PVP(1∶8)固体分散体。
图5为.DSC曲线图，自上至下依次为a、b、c、d、e、f、g、h、I、j，其中：
(a)双环醇 (b)PEG
(c)双环醇/PEG(1∶4)物理混合物 (d)双环醇/PEG(1∶6)物理混合物
(e)双环醇/PEG(1∶8)物理混合物 (f)双环醇/PEG(1∶10)物理混合物
(g)双环醇/PEG(1∶4)固体分散体 (h)双环醇/PEG(1∶6)固体分散体
(i)双环醇/PEG(1∶8)固体分散体 (j)双环醇/PEG(1∶10)固体分散体
图6为DSC曲线图，自上至下依次为a、b、c、d、e、f、g、h、l、j.
(a)双环醇 (b)Poloxamer
(c)双环醇/Poloxamer(1∶4)物理混合物(d)双环醇/Poloxamer(1∶6)物理混合物
(e)双环醇/Poloxamer(1∶8)物理混合物(f)双环醇/Poloxamer(1∶10)物理混合物
(g)双环醇/Poloxamer(1∶4)固体分散体(h)双环醇/Poloxamer(1∶6)固体分散体
(i)双环醇/Poloxamer(1∶8)固体分散体(j)双环醇/Poloxamer(1∶10)固体分散体。
图7为双环醇/PVP固体分散体及物理混合物溶时曲线图，其中图7A是双环醇/PVP固体分散体s，而图7B是双环醇/PVP物理混合物。
图8为双环醇/PEG固体分散体及物理混合物溶时曲线图，其中图8A是双环醇/PEG固体分散体，而图8B是双环醇/PEG物理混合物。
图9为双环醇/Poloxamer188固体分散体及物理混合物溶时曲线图，其中图9A是双环醇/Poloxamer固体分散体s，而图9B是双环醇/Poloxamer物理混合物s。
图10为双环醇原粉(100目筛)与双环醇/PVP固体分散体小鼠药时曲线图。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：双环醇/PVP固体分散体制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表1 药物/PVP固体分散体投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物：PVP | 1∶2 | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| PVP投量 | 4g | 8g | 12g | 16 |
制备方法：采用溶剂法制备。按表1投料量，称取PVP溶于一定体积的无水乙醇中，加入双环醇，50℃加热使完全溶解。然后在50℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于真空干燥箱中，40℃干燥过夜。次日取出，粉碎过60目筛，得四组双环醇/PVP固体分散体。
实施例2：双环醇/PVP物理混合物制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表2药物/PVP物理混合物投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物：PVP | 1∶2 | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| PVP投量 | 4g | 8g | 12g | 16 |
制备方法：直按混合法制备。将PVP和双环醇分别过80目筛，按表2配比投料，过筛混合，即得四组双环醇/PVP物理混合物。
实施例3：双环醇/PEG固体分散体制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表3药物/PEG固体分散体投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物∶PEG | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 | 1∶10 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| PEG投量 | 8g | 12g | 16g | 20g |
制备方法：采用融熔法制备。按表3投料量，称取PEG8000，于70~80℃加热至完全熔融，加入双环醇，搅匀，继续加热至完全熔融，迅速放入冰水浴中冷却固化，粉碎过60目筛，即得四组双环醇/PEG固体分散体。
实施例4：双环醇/PVP物理混合物制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表4药物/PEG物理混合物投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物∶PEG | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 | 1∶10 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| PEG投量 | 8g | 12g | 16g | 20g |
制备方法：直按混合法制备。取PEG8000和双环醇，分别过80目筛，按表4配比投料，过筛混合，即得四组双环醇/PEG物理混合物。
实施例5：双环醇/Poloxemer188固体分散体制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表5药物/Poloxemer188固体分散体投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物∶Poloxemer188 | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 | 1∶10 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| Poloxemer188投量 | 8g | 12g | 16g | 20g |
制备方法：采用融熔法制备。按表5投料量，称取Poloxemer188，于70~80℃加热至完全熔融，加入双环醇，搅匀，继续加热至完全熔融，迅速放入冰水浴中冷却固化，粉碎过60目筛，即得四组双环醇/Poloxemer188固体分散体。
实施例6：双环醇/Poloxemer188物理混合物制备
药物与载体投料比：按下表执行。
表6药物/Poloxemer188物理混合物投料比
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 药物∶Poloxemer188 | 1∶4 | 1∶6 | 1∶8 | 1∶10 |
| 药物投量 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| Poloxemer188投量 | 8g | 12g | 16g | 20g |
制备方法：直按混合法制备。取Poloxemer188和双环醇，分别过80目筛，按表6配比投料，过筛混合，即得四组双环醇/Poloxemer188物理混合物。
实施例7：X-粉末衍射测定结果
●双环醇/PVP：
实验样品：(a)双环醇原料药，(b)PVP，(c)实施例1中双环醇/PVP(1∶2)物理混合物(d)实施例2中双环醇/PVP(1∶2)固体分散体
X-ray结果：
双环醇、双环醇原料在10.06°、13.22°、17.54°、18.54°、23.36°、23.52°、24.12°和24.90°处有强衍射峰，PVP载体在11.76°和19.98°处有两个宽衍射峰；双环醇/PVP(1∶2)物理混合物出现了所有的双环醇衍射峰，而双环醇/PVP(1∶2)固体分散体仅在12.44°和21.30°处出现两个宽衍射峰，双环醇本身的衍射峰全部消失。表明药物在PVP物理混合物中仍以晶体形式存在，而在固体分散体中则形成了共沉淀物，以无定形状态存在。
X-粉末衍射图见附图1。
●双环醇/PEG：
实验样品：
(a)双环醇 (b)PEG (c)实施例3中双环醇/PEG(1∶10)物理混合物 (d)实施例4中双环醇/PVP(1∶10)固体分散体。
X-ray结果：
双环醇、双环醇原料在10.06°、13.22°、17.54°、18.54°、23.36°、23.52°、24.12°和24.90°处有强衍射峰，PEG载体在19.28°、23.16°和23.40°处有强衍射峰，而在15.30°~19.00°之间没有衍射峰；双环醇/PEG(1∶10)物理混合物和固体分散体均出现载体的强衍射峰，同时在17.50°、18.50°和24.10°处出现双环醇的衍射峰，表明药物在PEG物理混合物和固体分散体中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共熔混合物。X-粉末衍射图见附图2。
●双环醇/Poloxamer188：
(a)双环醇 (b)Poloxamer188 (c)双环醇/Poloxamer188(1∶10)物理混合物(d)双环醇/Poloxamer(1∶10)固体分散体。
X-ray结果：
双环醇、双环醇原料在10.06°、13.22°、17.54°、18.54°、23.36°、23.52°、24.12°和24.90°处有强衍射峰，Poloxamer188载体在19.08°、23.20°和23.42°处有强衍射峰，而在15.30°~19.00°之间没有衍射峰；双环醇/Poloxamer188(1∶10)物理混合物和固体分散体均出现载体的强衍射峰外，同时在17.48°、18.48°和24.10°处出现双环醇的衍射峰，说明药物在Poloxamer188物理混合物和固体分散体中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共熔混合物。
X-粉末衍射图见附图3。
实施例8：DSC测定结果
●双环醇/PVP：
实验样品：
(a)双环醇 (b)PVP
(c)双环醇/PVP(1∶2)物理混合物 (d)双环醇/PVP(1∶4)物理混合物
(e)双环醇/PVP(1∶6)物理混合物 (f)双环醇/PVP(1∶8)物理混合物
(g)双环醇/PVP(1∶2)固体分散体 (h)双环醇/PVP(1∶4)固体分散体
(i)双环醇/PVP(1∶6)固体分散体 (j)双环醇/PVP(1∶8)固体分散体
DSC结果：
双环醇DSC曲线在140℃处出现一个吸热峰，为药物的熔点峰；PVP的DSC曲线在90~100℃之间出现一个宽吸热峰，为水的蒸发峰；双环醇和PVP各比例物理混合物的DSC曲线均出现了两个吸热峰，一个是90℃左右，为水的蒸发峰，一个是140℃左右，为双环醇的熔点峰；双环醇和PVP各比例固体分散体的DSC曲线均只出现一个峰，在90℃左右，为水的蒸发峰，双环醇的熔点峰消失。这说明：药物在与PVP形成的物理混合物中以晶体状态存在，而在固体分散体中其状态发生了变化，结果与X-衍射图一致。DSC曲线见附图4。
●双环醇/PEG：
实验样品：
(a)双环醇 (b)PEG
(c)双环醇/PEG(1∶4)物理混合物 (d)双环醇/PEG(1∶6)物理混合物
(e)双环醇/PEG(1∶8)物理混合物 (f)双环醇/PEG(1∶10)物理混合物
(g)双环醇/PEG(1∶4)固体分散体 (h)双环醇/PEG(1∶6)固体分散体
(i)双环醇/PEG(1∶8)固体分散体 (j)双环醇/PEG(1∶10)固体分散体
DSC结果：
PEG的DSC曲线在64.1℃处出现一个吸热峰，为PEG的熔点峰；双环醇和PEG各比例固体分散体的DSC曲线均只出现一个峰，在61℃左右，较PEG熔点峰低，双环醇的熔点峰消失；双环醇和PEG各比例物理混合物的DSC曲线也出现一个吸热峰，在64.7℃左右，与载体的熔点峰相吻合，双环醇熔点峰消失。
根据X-衍射结果，药物与PEG的物理混合物及固体分散体均形成了简单的低共融混合物，药物以微晶形式存在，因此，两者的DSC曲线中均未见双环醇融熔峰。根据物理混合物和固体分散体DSC曲线中吸热峰的位置差异，推断药物在固体分散体中的微晶分散状态优于物理混合物。DSC曲线见附图5。
●双环醇/Poloxamer188：
实验样品：
(a)双环醇 (b)Poloxamer
(c)双环醇/Poloxamer(1∶4)物理混合物(d)双环醇/Poloxamer(1∶6)物理混合物
(e)双环醇/Poloxamer(1∶8)物理混合物(f)双环醇/Poloxamer(1∶10)物理混合物
(g)双环醇/Poloxamer(1∶4)固体分散体(h)双环醇/Poloxamer(1∶6)固体分散体
(i)双环醇/Poloxamer(1∶8)固体分散体(j)双环醇/Poloxamer(1∶10)固体分散体
DSC结果：
Poloxamer188的DSC曲线在57.5℃出现一个吸热峰，为Poloxamer188的熔点峰；双环醇和Poloxamer188各比例固体分散体的DSC曲线均只出现一个峰，在54℃左右，较Poloxamer188熔点峰低，而双环醇的熔点峰消失；双环醇和Poloxamer188各比例物理混合物的DSC曲线也只出现一个吸热峰，在57℃左右，与载体的熔点峰相吻合，双环醇熔点峰消失。DSC曲线见附图6。
实施例9：溶解度测定结果
分别取适量的固体分散体及物理混合物样品于试管中，加入10ml蒸馏水制成饱和溶液，于25℃的水浴中放置24小时并不时振摇。用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液用紫外法测定各饱和溶液的浓度。测定结果见表7：
表7溶解度测定结果
| 样品 | 饱和溶液浓度25℃(μg/ml) | 样品 | 饱和溶液浓度25℃(μg/ml) |
| 双环醇原料(100目) | 28.72 | ||||
| PVP物理混合物 | 1∶2 | 22.30 | PVP固体分散体 | 1∶2 | 452.8 |
| 1∶4 | 25.38 | 1∶4 | 432.5 | ||
| 1∶6 | 27.33 | 1∶6 | 462.8 | ||
| 1∶8 | 26.75 | 1∶8 | 478.9 | ||
| PEG物理混合物 | 1∶4 | 26.31 | PEG固体分散体 | 1∶4 | 56.24 |
| 1∶6 | 27.49 | 1∶6 | 62.20 | ||
| 1∶8 | 27.83 | 1∶8 | 67.42 | ||
| 1∶10 | 29.25 | 1∶10 | 70.04 | ||
| Poloxamer物理混合物 | 1∶4 | 28.13 | Poloxamer固体分散体 | 1∶4 | 58.34 |
| 1∶6 | 30.40 | 1∶6 | 65.64 | ||
| 1∶8 | 31.29 | 1∶8 | 64.70 | ||
| 1∶10 | 35.14 | 1∶10 | 64.73 | ||
实验结果表明：与双环醇原粉相比，采用直接混合法制备的物理混合物对药物的溶解度没有改善作用，而融熔法或溶剂法制备的三种载体的固体分散体均能显著提高药物的溶解度，并且随着载体比例的增加，溶解度有逐渐增大的趋势。三种载体相比，以PVP固体分散体增加药物溶解度效果最佳。
实施例10：溶出速率测定结果
分别取适量的固体分散体及物理混合物适量(约相当于双环醇25mg)，包入纱布中，投入溶出杯内，按桨法操作，以蒸馏水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，于不同时间分别取样，滤过，取续滤液，照分光光度法，在279nm波长处测定吸收度；另精密称取双环醇对照品适量，加乙醇溶解制成浓度为1mg/ml的溶液，精密量取适量，加蒸馏水稀释制成浓度约为20μg/ml的对照液，同法测定，计算溶出度，以时间为横坐标，累积溶出度为纵坐标绘制溶时曲线图，三种载体溶时曲线图结果见附图7、8和9所示。
结果表明，各种载体制备的物理混合物对药物的溶出性能没有明显的改善作用，而固体分散体均能显著加快药物的溶出速率，并且随着载体比例的增加，药物的溶出速率加快。各载体相比，以PVP固体分散体溶出速率最快。
实施例10体内试验结果
根据上述研究结果，优选双环醇/PVP(1∶2)固体分散体进行体内吸收试验。
取昆明种小鼠，以双环醇/PVP(1∶2)固体分散体为试验药物，双环醇原粉(100目筛)为参比样品，按25mg/kg剂量灌胃给药，于不同时间采集血样进行处理，照HPLC法测定血药浓度，结果用3P87软件处理，计算药代动力学参数，结果见表8。以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标绘制药时曲线，结果见附图10。
表8：双环醇/PVP(1∶2)固体分散体和双环醇原料(100目筛处理)小鼠体内药代
动力学比较(n＝3)
Parameter Unit 双环醇原料(100目筛) 双环醇/PVP(1∶2)固体分散
体
Value SE Value SE
A Ug/ml 3189.69 2.69E+04 1476.77 1.12E+02
Ke 1/hr 0.4542 1.10E-01 0.3356 6.66E-03
Ka 1/hr 0.4687 1.15E-01 0.4396 9.21E-03
Lag Time Hr 0.0146 9.16E-02 0.0011 5.14E-02
T1/2(Ka) Hr 1.4799 1.5766
T1/2(Ke) Hr 1.5261 2.0655
T(max) Hr 2.1681 2.5955
C(max) Ug/ml 36.0712 146.2922
AUC (μ 212.61 1041.59
g/ml)*hr
Cl/F(S) Mg/kg/hr 0.9407 0.1920
/(μg/ml)
V/F(C) (mg/kg)/ 2.0712 0.5722
(μg/ml)
结果表明，与双环醇原粉相比，双环醇/PVP(1∶2)固体分散体小鼠体内吸收程度显著提高，而消除规律无明显变化。药物制成固体分散体后，Cmax约为双环醇原粉的4倍，AUC约为4.9倍，相对生物利用度为490％。体内研究结果与体外溶出速率测定结果相关性良好。
Claims (8)
1、一种固体分散体，其特征在于：该固体分散体包括双环醇和亲水性材料。
2、根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：所述的亲水性材料包括亲水性高分子材料、环糊精衍生物、有机酸类。
3、根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：所述的亲水性高分子材料包括PEG4000、PEG6000或PEG8000、聚乙烯吡硌烷酮、泊洛沙姆。
4、根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：所述的有机酸类包括枸橼酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、去氧胆酸。
5、根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：亲水性材料的质量含量为30％-95％。
6、根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：亲水性材料的质量含量为66％-91％。
7、一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1的固体分散体和药效学上可接受的载体。
8、根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括滴丸、片剂、胶囊、颗粒剂。
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