CN1600298A

CN1600298A - 五味子甲素治疗肿瘤多药耐药的用途

Info

Publication number: CN1600298A
Application number: CN 03134648
Authority: CN
Inventors: 刘耕陶; 黄敏; 金晶; 魏怀玲; 孙华
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Current assignee: Changchun Bowei High Tech Co ltd
Priority date: 2003-09-23
Filing date: 2003-09-23
Publication date: 2005-03-30
Anticipated expiration: 2023-09-23
Also published as: CN100448438C

Abstract

本发明涉及五味子甲素作为多药耐药逆转剂新用途，特别是与抗肿瘤药物合用治疗有多药耐药性的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗癌药的敏感性以及抗肿瘤的新用途。

Description

五味子甲素治疗肿瘤多药耐药的用途

技术领域

本发明涉及五味子甲素作为多药耐药逆转剂新用途，特别是与抗肿瘤药物合用治疗有多药耐药性的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗癌药的敏感性，本发明还涉及五味子抗肿瘤的新用途。

背景技术

肿瘤细胞经过化疗后产生的获得性耐药以及某些肿瘤细胞本身具有内在耐药性仍然是肿瘤化疗失败的重要原因之一。产生多药耐药的机制非常复杂，存在于肿瘤细胞膜上的多药耐药糖蛋白(P-gp)的过度表达为主要机制，许多化疗药物都是P-gp的底物，例如长春碱类、蒽环类、表鬼臼毒素类、紫杉烷类等。逆转肿瘤细胞的多药耐药性从而使肿瘤细胞恢复对化疗剂的敏感性具有非常重要的临床应用价值。迄今已经发现不少化合物在体外及体内动物实验中具有很强的肿瘤多药耐药逆转作用，如包括维拉帕米的钙通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂、环孢菌素类、喹啉类、抗雌激素类，然而运用到临床上，除对某些血液系统的肿瘤耐药有较为肯定的逆转作用外，对实体瘤耐药的逆转作用很不理想。一般认为，这些化合物在人体可耐受剂量下在体内不能达到有效的逆转浓度，而一旦加大剂量使其血药浓度到达体外试验中具有逆转活性的浓度时，就会产生严重的毒副作用，或者逆转剂与抗肿瘤药物合用时会改变抗肿瘤药物的药代动力学参数，从而产生不可预见的毒副反应。例如，本发明中作为阳性对照的维拉帕米，虽然在体外有很强的肿瘤耐药逆转活性，但是应用到体内却发现在未达逆转耐药浓度时就产生了心血管毒性，因而限制了其在临床上的使用。所以，开发作用强且毒副作用小的多药耐药逆转剂仍然是研究的主要方向。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了如通式(I)所示的五味子甲素的逆转肿瘤多药耐药的用途。

本发明的另一目的在于提供了作为多药耐药逆转活性成分五味子甲素的药物组合物。

本发明的再一目的在于提供了含有五味子甲素和抗肿瘤药物的药物组合物。

本发明发现五味子甲素在体外、体内均有逆转肿瘤多药耐药性的作用。

KBv200细胞为人口腔上皮癌KB细胞经长春新碱筛选得到的多药耐药细胞株，对长春新碱的获得耐药性是敏感KB细胞的230倍，对阿霉素和紫杉醇的交叉耐药性分别为11和148倍。五味子甲素能逆转KBv200细胞对长春新碱的获得耐药性以及对阿霉素和紫杉醇的交叉耐药性，并呈现明显的剂量依赖关系。50μM五味子甲素使KBv200细胞长春新碱的IC₅₀由5789nmol/L降至3nmol/L，逆转倍数为2039倍；使阿霉素的IC₅₀由656nmol/L降至20nmol/L，逆转倍数为32倍；使紫杉醇的IC₅₀由3032ng/ml降至51ng/ml，逆转倍数为54。而在敏感的KB细胞，相同剂量下的五味子甲素对上述抗肿瘤药的IC₅₀影响很小。

MCF-7/Adr细胞为人乳腺癌MCF-7细胞经阿霉素筛选得到的一种多药耐药细胞株，对阿霉素的获得耐药性是MCF-7细胞的140倍。五味子甲素能逆转MCF-7/Adr细胞对阿霉素的耐药性，并呈现明显的剂量依赖关系。50μmol/L五味子甲素使MCF-7/Adr细胞阿霉素的IC₅₀由26022nmol/L降至229nmol/L，逆转倍数为31倍。同样，对于敏感的MCF-7细胞，上述浓度的五味子甲素对阿霉素的敏感性影响较小。

由此可见，五味子甲素能够逆转肿瘤细胞的获得性多药耐药性。对于内在多药耐药性的肿瘤细胞，五味子甲素也有很强的逆转作用，并且也具有明显的剂量依赖性。人肝癌Bel₇₄₀₂细胞株具有内在多药耐药性，五味子甲素使得Bel₇₄₀₂细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性增加。50μmol/L五味子甲素使Bel₇₄₀₂细胞长春新碱的IC₅₀由2450nmol/L降至29nmol/L，逆转倍数为84倍，使阿霉素的IC₅₀由920nmol/L降至54nmol/L，逆转倍数为17倍。

归纳以上结果，五味子甲素逆转多种肿瘤细胞药物耐药的倍数见下表：

逆转倍数

细胞系药物五味子甲素(μmol/L) 维拉帕米

50 25 12.5 6.25 10(μmol/L)

KBv200 长春新碱 2039 118 41 20 24

阿霉素 32 8 3 1 9

紫杉醇 53 50 8 5 13

MCF-7/Adr 阿霉素 113 23 8 6 8

Bel₇₄₀₂ 长春新碱 - 84 31 15 52

阿霉素 17 5 4 2 7

注：耐药逆转倍数＝IC₅₀(抗肿瘤药)/IC₅₀(抗肿瘤药+受试逆转药)

本发明的进一步研究表明五味子甲素逆转肿瘤细胞多药耐药性的机理，是与其抑制多药耐药糖蛋白(P-gp)的活性和表达有密切关系。

抑制P-gp药物外排泵的活性，进而增加肿瘤细胞内抗癌药的蓄积量，是耐药逆转剂增加抗癌药的化疗敏感性的重要机制之一。阿霉素为蒽环类的抗癌药，能够自发荧光，因此应用荧光分光光度计可以检测阿霉素的荧光强度，从而确定阿霉素的含量。在给阿霉素的同时加入五味子甲素25、50μmol/L与Bel₇₄₀₂细胞共同作用3小时，均可使细胞内阿霉素的蓄积量增加2～3倍，与20μmol/L维拉帕米作用相似，经统计分析均有极显著差异。说明五味子甲素能够增加抗肿瘤药物在耐药肿瘤细胞内的蓄积从而具有逆转多药耐药的活性。

P-gp是人多药耐药基因编码的分子量为170kDa的ABC型膜载体蛋白，是一种依赖ATP的药物外排泵，其转运的底物为一些带正电荷或中性的疏水性分子。罗丹明123是P-gp的最适宜的底物之一。多药耐药逆转剂能抑制P-gp药物外排泵的活性，进而增加耐药的肿瘤细胞内荧光染料罗丹明123的蓄积。因此，用荧光显微镜或激光扫描共聚光显微镜观察单个肿瘤细胞P-gp外排底物的活性是评价耐药逆转剂的一种快速，简便及定量的方法。五味子甲素本身不产生荧光，在未经药物处理的多药耐药的KBv200细胞内未观察到明显的荧光染料罗丹明123的蓄积，但当加入五味子甲素或已知的耐药逆转剂维拉帕米后，耐药细胞内荧光强度显著增强。对100个细胞的平均荧光强度的进行分析，经统计学检验，发现五味子甲素及维拉帕米处理组，耐药细胞内荧光染料的蓄积量显著高于未经处理的对照组，而与对抗肿瘤药相对敏感的KB细胞接近。以上结果说明，五味子甲素能够抑制转运蛋白P-gp外排抗癌药的活性。

经典的肿瘤细胞多药耐药由P-gp介导，细胞膜上P-gp过度表达使得细胞内药物浓度下降，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用，长春新碱、阿霉素、紫杉醇都是P-gp的底物。P-gp过度表达是肿瘤细胞产生多药耐药的主要机制，多药耐药的KBv200、MCF-7/Adr以及Bel₇₄₀₂细胞都有P-gp的过度表达。应用免疫荧光细胞染色法检测五味子甲素对KBv200细胞膜上P-gp表达的影响，结果发现KBv200细胞膜上的荧光强度显著强于KB细胞，当KBv200与五味子甲素孵育后，膜上的荧光强度显著下降。表明五味子甲素逆转肿瘤多药耐药作用的机制是抑制了与多药耐药性密切相关的P-gp蛋白的过度表达。

综上所述，五味子甲素逆转多药耐药的机制与抑制P-gp的活性和过度表达，而增加了抗癌药在耐药肿瘤细胞内蓄积有关。

本发明的五味子甲素的体外逆转肿瘤多药耐药的作用强于经典的多药耐药逆转剂维拉帕米。五味子甲素不仅能够逆转肿瘤细胞的获得性多药耐药性，而且对于内在多药耐药性的肿瘤细胞五味子甲素也有很强的逆转作用，并且也具有明显的剂量依赖性。

根据本发明还涉及五味子甲素作为活性成份和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-99％重量的五味子甲素。

本发明还涉及含有五味子甲素和抗肿瘤药物的药物组合物。为实现本发明的目的，优选的抗肿瘤药物包括为P-gp底物的抗肿瘤药物；优选的P-gp底物的抗肿瘤药物包括蒽环类、长春碱类、紫杉烷类、鬼臼类，以及米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C；更优选的P-gp底物的抗肿瘤药物包括长春新碱、阿霉素、紫杉醇。

本发明的组合物能用于治疗具有P-gp过度表达的内在多药耐药性以及在化疗过程产生获得多药耐药性的实体肿瘤和血液系统肿瘤。因此，本发明涉及的五味子甲素可以用于预防和治疗逆转肿瘤的多药耐药性。换言之，将含有五味子的药用组合物向需要预防和/或治疗的病人给药。

本发明药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。

本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。

本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的逆转肿瘤多药耐药的目的。通常对体重约75公斤患者，所给五味子甲素的日剂量为0.001mg/kg体重～500mg/kg体重，优选3mg/kg体重～30mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及包括运用化疗、放疗手段的给药方案。

附图说明

图1.五味子甲素对Bel₇₄₀₂细胞内阿霉素蓄积的影响。(***：与对照相比p＜0.001)

图2.激光共聚焦显微镜下观察KB和KBv200细胞内罗丹明123荧光蓄积。(1.KB细胞空白对照；2.KB细胞+五味子甲素25μmol/L；3.KB细胞+五味子甲素50μmol/L；4.KB细胞+维拉帕米20μmol/L；5.KBv200细胞空白对照；6.KBv200细胞+五味子甲素25μmol/L；7.KBv200细胞+五味子甲素50μmol/L；8.KBv200细胞+维拉帕米20μmol/L)

图3.五味子甲素对Bel₇₄₀₂细胞内罗丹明123蓄积的影响。(与Bel₇₄₀₂细胞空白对照相比，**：P＜0.01；***：P＜0.001)

图4.激光共聚焦显微镜观察五味子甲素对KBv200细胞P-gp表达的影响(1：KB细胞空白对照；2：KBv200细胞+50μg/ml五味子甲素；3：KB细胞，仅加荧光标记的二抗；4：KBv200细胞空白对照；5：KBv200细胞+100μg/ml五味子甲素；6：KBv200细胞，仅加荧光标记的二抗)

具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明有任何限制。

实施例1

取对数生长期的KB、KBv200、MCF-7、MCF-7/Adr、Bel₇₄₀₂细胞，接种于96孔培养板(Coster)内，培养24小时后，加入梯度浓度的抗癌药、逆转剂以及对照溶剂。继续培养72小时，之后弃去培养液，每孔加入0.5mg/ml噻唑兰(MTT)100μl(用不含血清的RPMI 1640培养液稀释)，继续培养4小时，弃去噻唑兰，每孔加入二甲基亚砜150μl，轻微振荡使沉淀溶解，于酶标仪(Bio-Rad 450型)570nm处测定吸光度。每组设三至四个复孔取其平均值，计算IC₅₀。以10μmol/L维拉帕米作为阳性对照。具体结果见表1-10。

表1.五味子甲素对KBv200细胸对长春新碱敏感性的影响

药物浓度细胞存活长春新碱的半数抑制浓逆转倍数

(μmol/L) 率(％) 度(nmol/L)

对照 - - 5789±1108 -

维拉帕米 - 240±90 24

五味子甲素 50 73±15 3±2 2039

25 81±9 49±33 118

12.5 98±4 143±94 41

6.25 89±8 293±121 20

表2.五味子甲素对KB细胞对长春新碱敏感性的影响

药物浓度细胞存活率长春新碱的半数抑制逆转倍数

(μmol/L) (％) 浓度(nmol/L)

对照 - - 26.6±6.7 -

维拉帕米 89±5 3.6±0.1 7

五味子甲素 25 84±10 1.5±1.5 18

12.5 83±8 1.8±1.1 15

6.25 98±5 9.6±2.4 3

表3.五味子甲素对Bel₇₄₀₂细胞对长春新碱敏感性的影响

药物浓度细胞存活率长春新碱的半数抑制逆转倍数

(μmol/L) (％) 浓度(nmol/L)

对照 - - 2450±654

维拉帕米 10 - 47±36 52

五味子甲素 25 97±16 29±22 84

12.5 109±16 78±32 31

6.25 105±6 161±24 15

表4.五味子甲素对KBv200细胞对阿霉素敏感性的影响

药物浓度细胞存活率阿霉素的半数有效浓逆转倍数

(μmol/L) (％) 度(nmol/L)

对照 - - 656±209 -

维拉帕米 10 - 73±41 9.0

五味子甲素 50 85±5 20±3 32.4

25 104±6 83±39 7.9

12.5 101±4 249±64 2.6

6.25 113±14 456±182 1.4

表5.五味子甲素对KB细胞对阿霉素敏感性的影响

药物浓度细胞存活阿霉素的半数抑制浓度逆转倍数

(μmol/L) 率(％) (nmol/L)

对照 - - 62±5 -

维拉帕米 10 - 26±8 2

五味子甲素 50 33±5 18±2 4

25 79±5 17±5 4

12.5 84±5 39±20 2

6.25 89±4 60±28 1

表6.五味子甲素对KBv200细胞对紫杉醇敏感性的影响

药物浓度细胞存活率紫杉醇的半数抑制浓逆转倍数

(μmol/L) (％) 度(ng/ml)

对照 - - 3032±656

维拉帕米 10 - 231±123 13.1

五味子甲素 50 89±5 51±39 53.5

25 95±9 61±35 49.7

12.5 101±10 364±138 8.3

6.25 104±14 547±217 5.5

表7.五味子甲素对KB细胞对紫杉醇敏感性的影响

药物浓度细胞存活率紫杉醇的半数抑制浓逆转倍数

(μmol/L) (％) 度(ng/ml)

对照 - - 13.7±6.6

维拉帕米 10 - 2.7±0.4 5.0

五味子甲素 50 77±6 1.4±1.1 10.0

25 97±12 3.3±2.4 4.2

12.5 107±9 13.0±10.4 1.1

6.25 100±4 14.8±7.1 0.9

表8.五味子甲素对MCF-7/Adr细胞对阿霉素敏感性的影响

药物浓度细胞存活率阿霉素的半数抑制逆转倍数

(μmol/L) (％) 浓度(nmol/L)

对照 - - 26022±5966

维拉帕米 10 - 3164±2021 8

五味子甲素 50 75±6 229±31 113

25 84±11 1153±216 23

12.5 101±5 3111±1547 8

6.25 97±8 4181±339 6

表9.五味子甲素对MCF-7细胞对阿霉素敏感性的影响

药物浓度细胞存活率阿霉素的半数抑制逆转倍数

(μmol/L) (％) 浓度(nmol/L)

对照 - - 105±32 -

维拉帕米 10 - 47±21 2.3

五味子甲素 50 62±8 11±8 10.0

25 78±14 44±19 2.4

12.5 92±13 97±35 1.1

6.25 84±1 187±140 0.6

表10.五味子甲素对Bel₇₄₀₂细胞对阿霉素敏感性的影响

药物浓度细胞存活率阿霉素的半数抑制逆转倍数

(μmol/L) (％) 浓度(nmol/L)

对照 - - 920±526 -

维拉帕米 10 - 126±38 7

五味子甲素 50 79±5 54±15 17

25 95±9 183±123 5

12.5 95±3 258±94 4

6.25 92±3 386±141 2

实施例2

取对数生长期Bel₇₄₀₂细胞，待细胞铺满瓶底的70-80％时，更换含阿霉素10μmol/L的RPMI 1640培养液，并加入终浓度分别为50、25μmol/L五味子甲素，以10μmol/L维拉帕米为阳性对照，每组设三个平行样品，37℃、5％CO₂继续培养3小时，用冰冷的PBS(pH 7.4)洗三遍后收集细胞，取一定数量细胞，用1.2ml盐酸(0.3N)-乙醇(50％)悬浮细胞，并于超声波仪上打碎细胞后，10,000rpm离心15分钟，取上清液1.0ml加入2.0ml上述盐酸-乙醇溶液，用荧光分光光度计测定阿霉素的荧光值，激发波长为470nm，发射波长为580nm，用阿霉素含量-荧光度标准曲线计算10⁶个细胞中阿霉素的含量。结果见图1。

实施例3

接种KB、KBv200以及Bel₇₄₀₂细胞至直径为3.5cm的培养皿上，培养24hr后，洗去未贴壁的细胞，分别加入罗丹明123(终浓度为250ng/ml)和/或不同浓度的五味子甲素。对照组只加五味子甲素。室温孵育30分钟后，0.1M磷酸盐缓冲液洗细胞两次后，激光扫描共聚焦显微镜观察细胞内罗丹明123的蓄积。每个培养皿随机选5个视野观察，用计算机软件分析平均荧光强度。每个样品至少分析50个细胞。各培养皿在图象处理过中主要参数相同。结果见图2、3。

实施例4

接种KB及其耐药细胞KBv200至直径为3.5cm的培养皿上，培养24小时后，用0.1M磷酸盐缓冲液洗细胞两次，再用磷酸盐缓冲液配制的4％多聚甲醛固定5min。0.1M磷酸盐缓冲液洗细胞三次后，用10％的新生牛血清室温封闭20min后，加0.5μg/ml的一抗P-gp特异性的鼠抗人单抗C219，室温孵育1小时，0.1M PBS洗细胞三次后，再加1∶200FITC标记的二抗(羊抗鼠IgG)室温孵育45min，用PBS彻底清洗细胞后，激光扫描共聚焦显微镜观察P-gp荧光显色的部位和荧光染色强度。每个培养皿随机选5个视野观察，各培养皿在图象处理过程中主要参数相同。结果见图4。

Claims

1、如通式(I)所示的五味子甲素在制备逆转肿瘤多药耐药的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括内在多药耐药性、获得性多药耐药性的肿瘤。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括P-糖蛋白过度表达的肿瘤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括实体肿瘤、血液系统肿瘤。

5.治疗肿瘤多药耐药的中药提取物，其特征在于，含有五味子甲素。

6.一种药物组合物，其特征在于：含有有效剂量的如通式(I)所示的五味子甲素，以及药效学上可接受的载体。

7.一种药物组合物，其特征在于：至少由五味子甲素和抗肿瘤药物组成。

8.根据权利要求7组合物，抗肿瘤药物是为P-gp底物的抗肿瘤药物。

9.根据权利要求8组合物，P-gp底物的抗肿瘤药物选自蒽环类、长春碱类、紫杉烷类、鬼臼类、米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C。

10.根据权利要求8组合物，P-gp底物的抗肿瘤药物选自长春新碱、阿霉素、紫杉醇。

11.根据权利要求6-10的任一药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。