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CN1652750A - 红霉素a及其衍生物的味道掩蔽组合物 - Google Patents

红霉素a及其衍生物的味道掩蔽组合物 Download PDF

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CN1652750A
CN1652750A CNA038108569A CN03810856A CN1652750A CN 1652750 A CN1652750 A CN 1652750A CN A038108569 A CNA038108569 A CN A038108569A CN 03810856 A CN03810856 A CN 03810856A CN 1652750 A CN1652750 A CN 1652750A
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clarithromycin
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R·达布里
V·纳加普拉萨德
R·马利克
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

一种含有红霉素A或其衍生物和藻酸的药物组合物。藻酸可掩蔽红霉素A或衍生物的味道。所述红霉素A衍生物可以是克拉霉素，藻酸可以是藻酸及其盐之一或这两者。盐可以是藻酸钠和藻酸钙中的一种或多种。药物组合物还可以含有粘合剂、崩解剂、调味剂和涂料中的一种或多种。该药物组合物还可以含有一种或多种活性成分，活性成分包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。所述红霉素A或其衍生物和一种或多种活性成分可以组合在单一的药物组合物中。

Description

红霉素A及其衍生物的味道掩蔽组合物
发明的技术领域
本发明的领域一般涉及用藻酸掩蔽红霉素A和衍生物的味道。
发明背景
红霉素及其衍生物是非常苦的药物，即便以痕量溶于液体剂型中通常也会觉得味道不好。然而，它们也是治疗常见的小儿中耳和上呼吸道感染以及一些折磨中老年人的肺炎的药物选择。由于儿童和中老年人在吞咽固体口服剂型时会产生困难，因此给他们施用这种药物是一种挑战。对于这些患者，药物通常被制成液体形式，如溶液、乳剂和悬液，这通常显然会使活性药物成分暴露给味蕾。
需要掩蔽这种药物的味道以确保患者在治疗过程中的顺应性。常规的味道掩蔽技术，如使用甜味剂、氨基酸和调味剂通常不能成功掩蔽特别苦的药物的味道，因此，需要开发其它可有效掩蔽这些药物的味道的技术。
一种这样的技术包括使用阳离子交换树脂来吸附胺药物以掩蔽味道和持续释放。然而，这种技术的适用性有限且无法用来掩蔽特别苦的药物的味道。
将苦的药物包衣是另一种方法，据报道，这种方法可成功掩蔽一些药物的味道。不幸的是，这种技术通常仅对于掩蔽一般苦的药物的味道有效，其中，包衣的颗粒恰在施用前被制成含水制剂或在不含水的介质中配制。然而，这种技术也有它的缺点一它是技术密集型的，且包衣的颗粒容易因咀嚼和挤压而破裂。
基于脂类的微囊化技术是另一种掩蔽药物味道的技术。这种技术需要高度精巧的热熔造粒以制造游离颗粒，这可能对热敏分子有不良作用，且可能对药物释放特性有不利限制。
美国专利No.4,808,411描述了掩蔽味道的组合物，它含有95％的红霉素或其衍生物以及约5-75％的卡波姆。药物和卡波姆被认为是通过红霉素化合物的氨基和卡波姆的羰基之间的离子相互作用以及卡波姆的胶凝特性结合在一起的。这些复合物通常是将药物溶解于丙酮和乙醇的混合物并在丙酮或丙酮/乙醇混合物中添加卡波姆而制备的。在工业规模采用这种方法会产生许多问题，其中包括员工安全、溶剂蒸气泄漏到环境中和费用。
美国专利No.5,919,489描述了一种含水造粒法以克服美国专利No.4,808,411的缺点。所述含水造粒法包括将大环内酯抗生素和卡波姆以约1∶10和5∶2的重量比混合，用含水溶剂润湿混合物；将混合物混合足够长的时间以形成大环内酯抗生素-卡波姆颗粒，以及干燥所述抗生素-卡波姆颗粒的步骤。所述混合是在具有一定液面上空间、维持在约0℃-约75℃的容器中完成的。像美国专利No.4,808,411一样，这一专利采用卡波姆来掩蔽克拉霉素颗粒的味道。
发明概述
在一个总的方面，本发明提供了一种含有红霉素A或其衍生物和藻酸的药物组合物。
这种药物组合物的实例可具有一个或多个以下特征。例如，红霉素A衍生物可以是克拉霉素。藻酸可以是藻酸及其盐之一或这两者。盐可以是藻酸钠和藻酸钙中的一种或多种。
红霉素A或其衍生物和藻酸可以约2.5∶1至约50∶1的比例存在。红霉素A或其衍生物的粒度可小于约50微米。红霉素A或其衍生物和藻酸可以呈颗粒剂形式，且所述颗粒剂还可含有药学上可接受的赋形剂。
红霉素A或其衍生物，藻酸和/或药物赋形剂可围绕一个核芯。
所述药物组合物还可含有粘合剂、崩解剂、调味剂和涂料中的一种或多种。药物组合物还可含有一种或多种活性成分，其中包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦(ritonavir)中的一种或多种。红霉素A或其衍生物和所述一种或多种活性成分可以结合在单一的药物组合物中。
在另一个总的方面，本发明提供了制造红霉素A或其衍生物的药物组合物的方法，所述方法包括将红霉素A或其衍生物与藻酸混合形成混合物。
该方法的实例具有一个或多个以下特征。例如，该方法还包括用含水溶剂将所述混合物造粒，或将所述混合物分散于含水溶剂并在一种或多种惰性核芯上形成层。该方法还包括用包衣材料包衣。
所述惰性核芯包括微晶纤维素、淀粉、糖或乳糖中的一种或多种。所述惰性核芯的粒度在约50微米和约1000微米之间，更具体在约100微米和约350微米之间。
所述方法还包括将一种或多种药学上可接受的赋形剂与红霉素A或衍生物和藻酸混合。所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂和调味剂中的一种或多种。所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化的淀粉、明胶和蔗糖中的一种或多种。所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种。
所述药物组合物被制成干糖浆、悬液或可咀嚼、可常规的分散的片剂。所述红霉素衍生物包括克拉霉素。
在另一个总的方面，本发明提供了一种在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予含有红霉素A或其衍生物和藻酸的药物组合物。
所述治疗方法的实例包括一个或多个以下特征，例如，所述红霉素衍生物包括克拉霉素。所述藻酸包括藻酸及其盐之一或这两者，且所述盐包括藻酸钠和藻酸钙中的一种或多种。
所述红霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例约为2.5∶1至约50∶1。所述红霉素A或其衍生物的粒度小于约50微米。
所述方法还包括将红霉素A或其衍生物和奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种一起给予。
在另一个总的方面，本发明提供了一种掩蔽药物组合物中红霉素A或其衍生物的味道的方法，所述方法包括将红霉素A或其衍生物与藻酸混合。
这种掩蔽味道的方法的实例包括任何上述特征。例如，所述红霉素衍生物包括克拉霉素。所述红霉素A或其衍生物与藻酸的混合比例在约2.5∶1至约50∶1之间。
在下面的描述中给出了一个或多个本发明实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点将通过描述和权利要求来展示。
发明详述
我们现在发现，当红霉素A或其衍生物，如克拉霉素，与藻酸混合将得到一种味道得到改善的组合物，这是因为藻酸有效掩蔽了活性成分的苦味。与一些现有配方相比，与藻酸混合的红霉素A或其衍生物的固体制品的特征在于，它显著减弱了活性成分的苦味。根据一个实施方案，红霉素A或其衍生物和藻酸以约2.5∶1至约50∶1的药物与聚合物的比例制备和服用。更具体的，该比例为10∶1至30∶1。藻酸可以藻酸或其任何盐加入，包括藻酸钠、藻酸钙等。
通常，制造红霉素A或其衍生物的味道掩蔽颗粒的方法包括将红霉素A或其衍生物、藻酸以及其它药学上可接受的赋形剂混合，以及在含水溶剂/介质中将所述混合物造粒或将所述混合物分散于含水溶剂并随后在惰性核芯上形成层的步骤，所述惰性核芯如非-pareil(？)晶种、微晶纤维素球体等。在后一方法中，用流化床处理器将药物-聚合物(即红霉素A或衍生物和藻酸)混合物以及其它药学上可接受的赋形剂负载到惰性核芯上。用上述任一方法获得的颗粒再在例如流化床干燥机中干燥至，例如105℃的干燥失重不超过约4.0％。
根据本发明，可使用的一种红霉素衍生物是克拉霉素。已知克拉霉素是治疗细菌感染的有效药物。为改进结果，可将克拉霉素微粉化，或者将其粒度减小至粒径小于约50微米。
上述惰性核芯可由微晶纤维素、淀粉、糖或乳糖构成。作为特例，所述惰性核苡可由以商品名CelphereTM晶种出售的微晶纤维素构成。用于所述味道掩蔽组合物的惰性核芯的粒度对于提供味道掩蔽和组合物的适口性是重要的。例如，如果粒度太小，则会有太多细粉，因此对于掩蔽味道无效。另一方面，如果粒度太大，则制剂表面粗糙。因此，惰性核芯的粒度保持在约50微米和约1000微米之间，更具体在约100微米和约350微米之间。
如上所述，所述颗粒还可含有药学上可接受的赋形剂，如粘合剂和崩解剂。加入粘合剂以增加对包衣组合物的粘合性。不同粘合强度的各种粘合剂是本领域已知的，可从那些本领域熟知的粘合剂中选择，包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化的淀粉、明胶、蔗糖等。粘合剂以药物和粘合剂的比例为约4∶1至约1∶4的比例存在。
如果需要摄入后迅速释放全部或大部分药物，可以在制剂中添加崩解剂。这些崩解剂可选自本领域熟知的那些，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、淀粉等。
这里给出的实施例还例举了我们的制剂在味道掩蔽和药物从基质中最佳溶解的功效。
如下面表1中实施例1-4中所示，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及任选的藻酸(实施例1-3)一起分散在水中。在分散体中加入克拉霉素和任选地吐温80(实施例2)。然后在流化床处理器中将该分散体涂布在微晶纤维素珠上至重量达到约140％。所得颗粒剂在流化床干燥机中干燥。然后将此颗粒剂任选与氧化铁黄混合(实施例2)。
在实施例1-4中，研究了含有不同量藻酸的克拉霉素的味道掩蔽功效。当在组合物中未使用藻酸时所得颗粒(实施例4)非常苦。然而，加入极少量的藻酸(实施例1-3)便足以显著降低制剂的苦味。上述所有制剂在pH6.8，50rpm下在45分钟内释放了70％以上的药物。
                              表1
      用分散生产法通过改变藻酸的存在量所得味道掩蔽的功效
成分                       量(mg)
    实施例1     实施例2     实施例3     实施例4
微晶纤维素珠     250.0     150.0     250.0     250.0
克拉霉素     250.0     150.0     250.0     250.0
藻酸     12.5     30     25.0     -
羟丙基甲基纤维素     61.5     -     61.5     61.5
羟丙基纤维素     61.5     -     6.15     61.5
吐温80     -     0.3     -     -
水     qs     1300.0     qs     qs
氧化铁黄     -     1.0     -     -
交联羧甲基纤维素钠     20     -     20     20
用上述造粒法，按表2所述量用藻酸将药物造粒。在实施例5和6中，克拉霉素、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖和任选地羟丙基甲基纤维素被筛分并用藻酸钠的水溶液造粒。所得味道掩蔽粒剂在流化床干燥机中干燥。上述实施例5和6的颗粒剂在被制成适合口服的剂型时成功掩蔽了味道。
                     表2
用分散生产过程通过改变藻酸的存在量所得味道掩蔽的功效
成分          量(mg)
    实施例5     实施例6
克拉霉素     250     250
藻酸钠     125     62.5
羟丙基甲基纤维素E5     -     62.5
交联羧甲基纤维素钠     15     15
蔗糖     50     50
为进一步降低活性药物在口中(在这里它可被味蕾觉察到)的溶解或释放，可用聚合物包衣实施例1-6的颗粒。可采用各种聚合材料来实现这种包衣。这种聚合材料的非限制性例子包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶和甲基丙烯酸酯聚合物，如获自Rohm和Haas公司以商品名EudragitTM E100、S100和L-100出售的那些。特别合适的聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。使用pH敏感型涂料，如EudragitTM，对于酸不稳定药物，如克拉霉素，特别有利，因为pH敏感型涂料在酸或水中不溶而在pH5或6以上的中性缓冲液中溶解。这使得制造者可制造出在胃中仍保持完整而在肠中释放抗生素的包衣的克拉霉素-聚合物颗粒悬液。这种控制释放可有效保护药物避免接触胃的酸性环境而在pH较高的肠道迅速释放药物。
此外，实施例1-6的味道掩蔽颗粒剂，有或没有聚合物涂层，可与调味剂混合，如天然或人工调味剂，柠檬酸和酒石酸，甜味剂，如糖精和阿斯巴特，以及含有其它药学上可接受的赋形剂，如pH调节剂、增稠剂等，以便制成常规的、可咀嚼的、可分散的片剂、无水糖浆、悬液、香粉(sachet)或任何其它适合口服的剂型。
尽管已经例举并描述了本发明的一些特定形式，但显而易见的是，在不背离本发明精神和范围的情况下，可对文中详细描述的发明进行各种修饰和组合。例如，所述红霉素A或其衍生物可与其它药物和药物制品一起施用(例如，作为单一的药物联合组合物、同时施用或在较短时间内施用)以治疗可能与需要用红霉素A或其衍生物如克拉霉素治疗的细菌感染症状有关或与上述症状同时发生的症状。这种可与微粉化的克拉霉素共同施用的药物通常包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。例如，所述联合制剂可包括单一的药物组合物或以下药物的联合施用：(1)奥美拉唑、甲硝哒唑和克拉霉素；(2)奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素；(3)利福平和克拉霉素；(4)兰索拉唑和克拉霉素；(5)环丙氟哌酸和克拉霉素；(6)兰索拉唑、阿莫西林和克拉霉素；以及(7)乙胺丁醇、利托那韦和克拉霉素。
此外，可以预计，这里所述发明变体的单个特征或任选特征的任何组合可从所要求的发明中明确排除，并被描述为反面限制。因此，不能理解为本发明受到限制，但附加的权利要求除外。

Claims (37)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有红霉素A或其衍生物和藻酸。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述红霉素A衍生物包括克拉霉素。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述藻酸包括藻酸及其盐之一或这两者。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述盐包括藻酸钠和藻酸钙中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述红霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例为约2.5∶1至约50∶1。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述红霉素A或其衍生物的粒度小于约50微米。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述红霉素A或其衍生物和藻酸包括粒剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述粒剂还包括药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述红霉素A或其衍生物和藻酸围绕核芯。
10.如权利要求9所述的药物组合物，还包括围绕所述核芯的药学上可接受的赋形剂。
11.如权利要求1所述的药物组合物，还包括粘合剂、崩解剂、调味剂和涂料中的一种或多种。
12.如权利要求1所述的药物组合物，还包括一种或多种活性成分，其中，所述活性成分包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述红霉素A或其衍生物和所述一种或多种活性成分且结合在单一的药物组合物中。
14.一种制造红霉素A或其衍生物的药物组合物的方法，所述方法包括：将红霉素A或其衍生物与藻酸混合以形成混合物。
15.如权利要求14所述的方法，还包括用含水溶剂将所述混合物造粒。
16.如权利要求14所述的方法，还包括将所述混合物分散于含水溶剂并在一种或多种惰性核芯上形成层。
17.如权利要求14所述的方法，还包括用包衣材料包衣。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述惰性核芯包括微晶纤维素、淀粉、糖或乳糖中的一种或多种。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯包括微晶纤维素。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯的粒度在约50微米和约1000微米之间。
21.如权利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯的粒度在约100微米和约350微米之间。
22.如权利要求14所述的方法，还包括将一种或多种药学上可接受的赋形剂与红霉素A或衍生物和藻酸混合。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂和调味剂中的一种或多种。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化的淀粉、明胶和蔗糖中的一种或多种。
25.如权利要求23所述的方法，其中，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种。
26.如权利要求14所述的方法其中，所述药物组合物被制成干糖浆、悬液或可咀嚼、可分散的片剂。
27.如权利要求14所述的方法，其中，所述红霉素衍生物包括克拉霉素。
28.一种在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予含有红霉素A或其衍生物和藻酸的药物组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述红霉素衍生物包括克拉霉素。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述藻酸包括藻酸及其盐之一或这两者。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述盐包括藻酸钠和藻酸钙中的一种或多种。
32.如权利要求28所述的方法，其中，所述红霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例约为2.5∶1至约50∶1。
33.如权利要求28所述的方法，其中，所述红霉素A或其衍生物的粒度小于约50微米。
34.如权利要求28所述的方法，还包括和红霉素A或其衍生物一起给予奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。
35.一种掩蔽药物组合物中红霉素A或其衍生物的味道的方法，其特征在于，所述方法包括将红霉素A或其衍生物与藻酸混合。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述红霉素衍生物包括克拉霉素。
37.如权利要求35所述的方法，其中，所述红霉素A或其衍生物与藻酸的混合比例在约2.5∶1至约50∶1之间。
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