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CN1649591A - 可用作hiv逆转录酶抑制剂的三环化合物 - Google Patents

可用作hiv逆转录酶抑制剂的三环化合物 Download PDF

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CN1649591A
CN1649591A CNA028119665A CN02811966A CN1649591A CN 1649591 A CN1649591 A CN 1649591A CN A028119665 A CNA028119665 A CN A028119665A CN 02811966 A CN02811966 A CN 02811966A CN 1649591 A CN1649591 A CN 1649591A
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CN
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benzodiazine
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isopropoxy methyl
chloro
trifluoromethyl
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Application number
CNA028119665A
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B·L·约翰逊
J·D·罗杰斯
Q·林
A·S·斯里瓦斯塔瓦
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明涉及可用作HIV逆转录酶抑制剂的式(I)的三环化合物或其立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐形式，并且涉及包含所述化合物的药用组合物和诊断试剂盒，以及应用所述化合物治疗病毒性感染或者作为测定标准品或试剂的方法。

Description

可用作HIV逆转录酶抑制剂的三环化合物
发明领域
本发明总的来讲涉及三环化合物以及可用作HIV逆转录酶抑制剂的三环化合物、包含所述化合物的药用组合物和诊断试剂盒、应用所述化合物治疗病毒性感染或者作为测定标准品或试剂的方法及用于制备这类三环化合物的中间体和工艺。
发明背景
两种不同的逆转录病毒—人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)在病因学上与免疫抑制性疾病即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关。HIV血清反应阳性个体起初无症状，但常常发生AIDS相关综合征(ARC)，随后发生AIDS。患者表现出使其易患致虚弱、最终导致致命性机会感染的严重免疫抑制。
艾滋病是HIV-1或HIV-2病毒在其复杂病毒生活周期后的结果。所述病毒体的生活周期包括通过所述病毒体的保护性外壳表面糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白的结合使所述病毒体本身与宿主人T-4淋巴细胞免疫细胞结合。一旦被结合，则所述病毒体脱去其糖蛋白外壳，穿入宿主细胞膜，然后脱壳释放其RNA。病毒体酶即逆转录酶指导所述RNA转录为单链DNA的过程。所述病毒RNA被降解，产生第二DNA链。此时双链DNA整合到人细胞基因中并且用所述经整合的基因进行病毒繁殖。
RNA聚合酶将所述整合的病毒DNA转录成病毒mRNA。所述病毒RNA翻译成前体gag-pol融合多蛋白。然后，所述多蛋白被HIV蛋白酶切割，产生成熟病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调节切割事件的级联，致使所述病毒颗粒成熟为能够具有完全感染性的病毒。
杀伤侵入性病毒体的典型人免疫系统应答负担过重，因为所述病毒感染并杀伤免疫系统的T细胞。另外，病毒逆转录酶即产生新病毒体颗粒所用的酶没有高特异性，因而引起转录错误，导致病毒保护性外壳表面糖蛋白不断地发生改变。这种特异性缺乏降低免疫系统的效力，因为针对一种糖蛋白特异性产生的抗体对于另一种糖蛋白可能是无效的，因此减少了用来抵抗所述病毒的抗体数目。病毒不断地繁殖，而免疫应答系统却不断地被削弱。在大多数不进行治疗干预的情况下，HIV使宿主免疫系统衰弱，从而可以发生机会感染。如果不给予抗病毒药、免疫调节剂或它们两者，则可以导致死亡。
在HIV生活周期中已经鉴定出抗病毒药物的可能靶至少有三个关键点：(1)病毒体与T-4淋巴细胞或巨噬细胞位点的起始结合，(2)使病毒RNA转录成病毒DNA(逆转录酶，RT)，和(3)HIV蛋白酶对gag-pol蛋白的加工。
在第二个关键点即病毒RNA至病毒DNA的转录过程抑制所述病毒提供各种各样的用于治疗AIDS的现有疗法。因为所述病毒体的基因以RNA编码，而宿主细胞仅转录DNA，所以该病毒体繁殖必须发生所述转录。通过引入阻断完成病毒DNA形成的逆转录酶的药物，可以终止HIV-1复制。
已经开发出各种各样的干扰病毒复制的化合物来治疗AIDS。已经表明例如3′-叠氮基-3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-二脱氧胸苷(thymidinene)(d4T)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脱氧-3′-噻-胞苷(3TC)等核苷类似物在逆转录酶(RT)阶段使HIV复制停止的某些情况下比较有效。
一个活跃的研究领域是发现了非核苷HIV逆转录酶抑制剂(NNRTI)。作为一个实例，已经发现某些苯并噁嗪酮类和喹唑啉酮类在抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV感染以及治疗AIDS方面有活性。
U.S.5,874,430描述了用于治疗HIV的苯并噁嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂。U.S.5,519,021描述了具有下式的苯并噁嗪酮类的非核苷逆转录酶抑制剂：
其中X为卤素，Z可以为O。
EP 0,530,994和WO 93/04047描述了具有下式(A)的喹唑啉酮类的HIV逆转录酶抑制剂：
Figure A0281196600092
其中G为各种各样的基团，R3和R4可以为H，Z可以为O，R2可以为未取代烷基、未取代链烯基、未取代链炔基、未取代环烷基、未取代杂环基和任选取代的芳基，且R1可以为各种各样的基团，包括取代烷基。
WO 95/12583也描述了式A的HIV逆转录酶抑制剂。在该出版物中，G为各种各样的基团，R3和R4可以为H，Z可以为O，R2为取代链烯基或取代链炔基，且R1为环烷基、链炔基、链烯基或氰基。WO 95/13273举例说明了WO 95/12583中的一种化合物(S)-(-)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的不对称合成。
用于制备喹唑啉酮类如上述喹唑啉酮的合成方法详述于以下的参考文献：Houpis等，Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814；Tucker等，J.Med.Chem.1994，37，2437-2444；和Huffman等，J.Org.Chem.1995，60，1590-1594。
DE 4,320,347举例说明了下式的喹唑啉酮类：
其中R为苯基、碳环或杂环。这类化合物不应认为是本发明的一部分。
WO01/29037描述了一系列为HIV逆转录酶抑制剂、具有下式的三环化合物：
WO01/29037中所述的实例不应认为是本发明的一部分。
同逆转录酶抑制剂的现有成功一样，已经发现HIV患者可能对给定抑制剂产生抗性。因此，迫切需要开发另外的抑制剂，以进一步抵抗HIV感染。
发明概述
因此，本发明提供新型逆转录酶抑制剂。
本发明提供新型三环化合物。
本发明提供一种用于治疗HIV感染的新方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物，包括其药学上可接受的盐形式。
本发明提供一种用于治疗HIV感染的新方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的(a)一种本发明化合物和(b)一种或多种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
本发明提供具有逆转录酶抑制活性的药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明提供用于治疗的新型三环化合物。
此外，本发明提供新型三环化合物在生产用于治疗HIV感染的药物中的应用。
以上方面和其它方面在以下详细描述中将变得显而易见，它们的实现得益于本发明人发现了下式(I)的化合物、包括其任何立体异构体形式、立体异构体形式的混合物、复合物、前体药物形式或药学上可接受的盐形式都是有效的逆转录酶抑制剂：
其中R1、R2、X、Y和Z如下定义。
优选实施方案的详细描述
因此，在第一个实施方案中，本发明提供下式(I)的化合物或其立体异构体形式或立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐形式：
Figure A0281196600112
其中：
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
R2为-(CH2)OCH(CH3)2；
X选自F、Cl、Br、I和CN；
Y选自F、Cl、Br、I和CN；且
Z选自N和N-氧化物。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(I)的化合物或其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物、复合物、前体药物形式或药学上可接受的盐形式：
其中：
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
R2为-(CH2)OCH(CH3)2；
X选自F、Cl、Br、I和CN；
Y选自F、Cl、Br和I；且
Z选自N和N-氧化物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1为CF3；
X选自F、Cl和CN；且
Y选自F和Cl。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Z为N。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Z为N-氧化物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
X选自F、Cl和CN；且
Y选自F、Cl和Br。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1选自CH3CF2。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中所述式(Ia)化合物如下：
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物，其中所述式(Ib)化合物如下：
Figure A0281196600132
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中X选自F和Cl。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中X为CN。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中X为F。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中X为Cl。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中X为I。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y为Cl。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y为CN。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R1为CH3CF2。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1.3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
2.3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
3.3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
4.3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
5.3-氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
6.3-氯-5-异丙氧基甲基-1-氧基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
7.3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
8.3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
9.3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
10.3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
11.3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
12.7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；和
13.3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1.(R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
2.(R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
3.(R)3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
4.(R)3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
5.(R)3-氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
6.(R)3-氯-5-异丙氧基甲基-1-氧基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
7.(R)3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
8.(R)3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
9.(R)3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
10.(R)3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
11.(R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
12.(R)7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；和
13.(R)3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘。
本发明也提供一种新型药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
包含本发明化合物的组合物和使用方法包括包含本发明化合物和其立体异构体形式、其立体异构体形式的混合物、其复合物、其结晶形式、其前体药物形式及其药学上可接受的盐形式的组合物和使用方法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗HIV感染的新方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗HIV感染的新方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的：
(a)一种式(I)化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供种一种治疗HIV感染的新方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的：
(a)一种式(I)化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、CCR-5抑制剂和融合抑制剂。
在另一个实施方案中，可用于治疗HIV感染的上述方法中的逆转录酶抑制剂选自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、Ro 18893、曲韦定、MKC-442、HBY 097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979、AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、红厚壳属植物提取物(Calanolide A)和PMPA。可用于治疗HIV感染的上述方法中的优选蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、氨普奈韦、奈非那韦、帕利那韦、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制剂选自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，所述融合抑制剂选自T-20和T1249。
在另一个实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自AZT、依法韦仑和3TC，所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦和茚地那韦。
在另一个实施方案中，所述逆转录酶抑制剂是AZT。
在另一个实施方案中，所述蛋白酶抑制剂是茚地那韦。
在另一个实施方案中，本发明提供一种可用于治疗HIV感染的药盒，所述药盒在一个或多个无菌容器中包含治疗有效量的：
(a)一种式(I)化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的新型三环化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供新型三环化合物在生产用于治疗HIV感染的药物中的应用。
在不偏离本发明的精神或重要属性的情况下，本发明可以以其它具体形式来表现。本发明也包括本文中所提及的本发明优选方面的所有组合。人们知道，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其它实施方案结合在一起来描述本发明的另外实施方案。此外，一种实施方案的任何因素必须与任一所述实施方案的任何和所有其它因素结合来描述另外的实施方案。
                            定义
人们将会认识到，本发明的化合物含有不对称的取代碳原子，并且可以以旋光或外消旋形式分离出来。本领域众所周知如何制备旋光形式，例如通过外消旋形式的拆分或者通过从旋光原料合成。除非具体指专一性立体化学或异构体形式，否则是指结构的所有手性、非对映体、外消旋形式和所有的几何异构体形式。
本发明包括本发明化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例但并不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本文所用的以下术语和表述具有所指定的含义。
本文所用的术语“烷基”意指包括具有规定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃。举例来说，术语“C1-10烷基”或“C1-C10烷基”意指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。“C1-4烷基”意指包括C1、C2、C3和C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“卤代烷基”意指包括具有规定数目的碳原子、被1个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃(例如-CvFw，其中v＝1-3，而w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”代表如上定义的具有指定数目的碳原子的烷基通过氧桥连接的基团。C1-10烷氧基意指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”意指包括饱和环基，例如环丙基、环丁基或环戊基。C3-7环烷基意指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”意指包括直链或支链构型且可以在沿所述链的任何稳定点中存在一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等。C2-10链烯基意指包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链烯基。“链炔基”意指包括直链或支链构型且可以在沿所述链的任何稳定点中存在一个或多个碳-碳叁键的烃链，例如乙炔基、丙炔基等。C2-10链炔基意指包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链炔基。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“相反离子”用来代表小的带负电荷离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
本文所用的“HIV逆转录酶抑制剂”意指核苷HIV逆转录酶(RT)抑制剂和非核苷RT抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括但不限于AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RT抑制剂的实例包括但不限于地位韦啶(Pharmacia and Upjohn U90152S)、依法韦仑(DuPont)、奈韦拉平(Boehringer Ingelheim)、Ro 18，893(Roche)、曲韦定(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、GW867(Glaxo Wellcome)、ACT(Korean Research Institute)、UC-781(RegaInstitute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)、MEN10979(Menarini Farmaceutici)、AG1549(S1153；Agouron)、TMC-120、TMC-125和红厚壳属植物提取物。
本文所用的“HIV蛋白酶抑制剂”意指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括但不限于沙奎那韦(Roche，Ro31-8959)、利托那韦(Abbott，ABT-538)、茚地那韦(Merck，MK-639)、氨普奈韦(Vertex/GlaxoWellcome)、奈非那韦(Agouron，AG-1343)、帕利那韦(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD 173606(Parke Davis)、PD 177298(Parke Davis)、PD 178390(Parke Davis)、PD 178392(ParkeDavis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)、替拉那韦(Pharmacia andUpjohn，U-140690)、DMP-450(DuPont)、AG-1776、VX-175、MK-944、VX-478和ABT-378。另外的实例包括W093/07128、WO 94/19329、WO 94/22840和PCT申请号US96/03426中公开的环状蛋白酶抑制剂。
本文所用的“N-氧化物”是指其中如实施例2中所述的化合物7中所示N被氧化的化合物。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物经修饰以制成其酸的盐或碱的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸或有机酸的盐；酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐等。所述药学上可接受的盐包括所得母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如从无毒无机酸或有机酸生成的盐。例如，这类常规无毒盐包括无机酸衍生的盐和从有机酸制备的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
可以通过常规化学方法，从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。一般而言，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的水或有机溶剂或者水和有机溶剂的混合物中的适当碱或酸反应来制备；一般优选非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的一览表见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页，该参考文献的公开内容通过引用结合到本文中。
短语“药学上可接受的”本文用来指在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、而且具有合理利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
由于已知前体药物增强药物的各种需要性质(例如溶解度、生物利用度、生产等)，因此本发明的化合物可以以前体药物形式给予。因此，本发明计划包括本发明要求保护的化合物的前体药物、给予所述前体药物的方法和含有所述前体药物的组合物。“前体药物”意指包括当将所述前体药物给予哺乳动物患者时在体内释放本发明的活性母体药物的任何以共价键结合的载体。本发明的前体药物通过修饰所述化合物中存在的官能团来制备，其修饰方式使得所述修饰或者在常规操作中或者在体内被切割成母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合在一起，当将本发明的前体药物给予哺乳动物患者时所述基团被切割分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前体药物的其它实例是C1-6烷羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷羰氧基C1-4烷氧羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧羰基、C1-6烷基氨羰基、苯基氨羰基和苯基C14烷氧羰基。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指能够以从反应混合物中以有效纯度分离并配制成治疗药物的化合物。本发明仅考虑了稳定化合物。
“治疗有效量”意指包括本发明化合物单独使用或与其它有效成分联合使用有效抑制宿主HIV感染或治疗HIV感染症状的量，或者要求保护的化合物组合制品的有效抑制宿主HIV感染或治疗HIV感染症状的的联合用量。化合物的组合优选协同组合。例如由Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))描述的协同作用，当所述化合物联合给药的作用(在这种情况下为抑制HIV复制)高于所述化合物作为单一药物单独给药时的相加作用时即产生了协同作用。一般而言，协同作用在所述化合物的亚适浓度下最清楚地得到证实。与各个组分相比，协同作用表现为细胞毒性较低，抗病毒作用增强或者某些其它有益效应。
本文所用的“治疗”包括对哺乳动物、尤其是人类的疾病状态的治疗，包括：(a)预防哺乳动物存在的疾病状态、特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但还没有确诊患病时哺乳动物存在的疾病状态；(b)抑制所述疾病状态，即抑制其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即使所述疾病状态消退。
                           合成
本发明的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的各种各样的方式来制备。本发明的化合可以用下述方法和合成有机化学领域已知的合成方法或者本领域技术人员已知的其改进方法来合成。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。
下述通用条件的例外情况在文中有描述。反应在氮气氛围下、室温下进行，通过TLC监测并大多数情况下不是优化条件。为了使反应充分，将反应进行过夜。试剂原样使用。二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈经分子筛干燥。乙醇和甲醇是无水的，水为去离子水。熔点在Mel-Temp装置上的开口毛细管中测定并且未经校对。柱色谱在快速硅胶上进行。
                       实施例1
3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂 萘(6)的制备：
Figure A0281196600231
采用与于2000年10月18日申请的美国专利申请顺序号09/691,249中描述的关于7-氯-5-三氟甲基苯并[b][1，8]二氮杂萘即如下所述的化合物8的制备方法相同的方法，制备化合物1，所述专利申请的合成部分通过引用结合到本文中。
方法A：将1(10.0g，37.6mmol)和KCN(2.93g，45.1mmol)的DMF(50mL)溶液的混合物搅拌4小时。反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(3×35mL)和饱和NaCl(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，用活性炭澄清并减压蒸发。将残余物在己烷/乙酸乙酯中研磨，得到为乳白色粉末的2，8.01g(73％)。
方法B：向2(11.7g，39.9mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液的冷冻(-50℃)混合物中加入1N DIBAL-H(80mL，80mmol的CH2Cl2溶液)，每5分钟加5mL。冷反应物用1N HCl(2mL，滴加)猝灭，然后用额外的1N HCl(30mL，快速搅拌)仍在冷却下水解。反应物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用0.1N HCl(3×75mL)和饱和NaCl(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物在乙醚/己烷中研磨，得到为乳白色粉末的3，8.01g(68％)。
方法C：向3(4.57g，15.4mmol)和分子筛的原甲酸三异丙酯(34mL，154mmol)溶液的混合物中加入对甲苯磺酸水合物(8.80g，46.3mmol)，每15分钟加0.5g。反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％NaCO3(3×30mL)和饱和NaCl(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物在乙醚中研磨，得到为褐色粉末的4，4.71g(77％)。
方法D：向4(4.12g，10.4mmol)的冷冻(0℃)TFA(40mL)溶液中滴加硼烷-甲硫醚(5.82mL，62.2mmol)，每30分钟滴加2mL。反应物减压蒸发以除去大部分TFA，残余物在含有4N HCl/二噁烷(15.5mL，62.2mmol)的甲醇(40mL)溶液中搅拌2小时。反应物减压蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和NaHCO3(3×25mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物在乙醚/己烷中研磨，得到为褐色粉末的5，3.21g(91％)。
方法E：将5(3.21g，9.44mmol)和NCS(1.32g，9.91mmol)的异丙醇(35mL)溶液的混合物回流10分钟。反应物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO3(25mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物经色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，15％)，得到静置结晶的浅黄色糖浆状物的6，2.26g(64％)(mp 96-97℃，MS 375)。
                           实施例2
3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂 萘1-氧化物(7)的制备：
方法F：将6(2.26g，6.04mmol)和mCPBA(1.66g，7.25mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液搅拌30分钟。反应物用10％NaSO3猝灭，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用10％K2CO3(3×20mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到棕色泡沫状物。经色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，2％)，得到无色膜状物。将该膜状物从乙醚/己烷中结晶出来，得到为乳白色微晶粉末的7，1.90g(81％)(mp 165-166℃，MS391)。
                            实施例3
3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘 (9)的制备：
Figure A0281196600251
采用以上在方法A-E中所描述的程序，由7-氯-5-三氟甲基-苯并[b][1，8]二氮杂萘8制备化合物9(mp137-138℃，MS 392)。化合物8的合成描述于2000年10月18日申请的美国专利申请顺序号09/691,249，该专利申请的合成部分通过引用结合到本文中。
                           实施例4
3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘 1-氧化物(10)的制备：
采用如上所述的方法F由9制备10(mp 145-146℃，MS 392)。
借助手性HPLC分离法，分离活性单对映体，采用手性柱进行分离，得到(R)和(S)对映体，＞99％EE。
                            实施例5
3-氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]1，5-二 氮杂萘-7-甲腈(12)的制备：
Figure A0281196600261
采用于2000年10月18日申请的待审美国专利申请顺序号09/691,249中所描述的方法，用碘代苯胺开始，制备碘代化合物11a 7-碘-5-三氟甲基-苯并[b][1，8]二氮杂萘，得到11a，该专利申请的方法部分通过引用结合到本文中。然后采用如上所述的方法A、B、C、D和E，制备化合物11b。
方法G：将7-碘-9-三氟甲基-9-异丙氧基甲基-4-氮杂吖啶11b(0.142g，0.295mmol)的无水甲苯(2.0mL)溶液脱气，先用氰化三丁基锡(0.182g，0.6mmol)处理，然后用Pd(PPh3)4(6.8mg，0.02mmol)处理。将反应混合物脱气，并在125℃下搅拌。发现反应在4小时后完成。让其冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将其浓缩并经色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。得到为灰白色固体的产物12(80mg，71％)。
                               实施例6
3-氯-5-异丙氧基甲基-1-氧基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8] 二氮杂萘-7-甲腈(13)的制备：
采用上述方法F，由12制备13，得到标题化合物(MS 398)。
                                实施例7
3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-异丙氧基甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂 萘(15)的制备：
在室温下，向7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(14)(61mg，0.176mmol)的无水乙腈(2mL)搅拌溶液中加入NBS(38mg，0.211mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。反应物用1∶1饱和NaHCO3水溶液/水(20mL)猝灭，然后用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(20％-30％EtOAc-己烷)，得到为灰白色固体的15(73mg，97％收率)：m.p.76-77℃；低分辩质谱(ESI)m/z 426.2[(M+H)+，C18H16BrF3N3O的计算值：426.05]。
                         实施例8
3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂 萘1-N-氧化物(16)的制备：
在室温下，向3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(15)(28mg，0.0657mmol)的无水二氯甲烷(1mL)搅拌溶液中加入MCPBA(77％(最大)，22mg，0.0986mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时20分钟。反应物用1∶110％Na2S2O3水溶液/饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(60％-80％EtOAc-己烷)，得到为绿色固体的16(28mg，96％收率)：m.p.226-227℃；低分辩质谱(ESI)m/z 442.1[(M+H)+，C18H16BrF3N3O2的计算值：442.04]。
                           实施例9
3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂 萘(17)的制备：
Figure A0281196600281
将3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(15)(73mg，0.171mmol)、Zn(CN)2(20mg，0.171mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.00855mmol)的无水DMF(2mL)溶液和脱气混合物在100℃下加热16小时30分钟。让反应混合物冷却至室温，用2NNH4OH(20mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(20％-30％EtOAc-己烷)，得到为白色固体的17(38mg，60％收率)：m.p.226-227℃；低分辩质谱(ESI) m/z 371.2[(M-H)-，C19H14F3N4O的计算值：371.11]。
                        实施例10
3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂 萘-1-N-氧化物(18)的制备：
在室温下，向3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(17)(38mg，0.102mmol)的无水二氯甲烷(2mL)的搅拌溶液中加入MCPBA(77％(最大)，34mg，0.153mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应物用1∶1 10％Na2S2O3水溶液/饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(60％EtOAc-己烷)，得到为灰白色固体的18(39mg，98％收率)：m.p.229-230℃；低分辩质谱(ESI)m/z 389.3[(M+H)+，C19H16F3N4O2的计算值：389.12]。
                         实施例11
3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮 杂萘-1-N-氧化物(20)的制备：
Figure A0281196600291
在室温下，向7-氯-5-异丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物(19)(117mg，0.317mmol)的无水1∶4i-PrOH-MeCN(3mL)的搅拌溶液中加入NCS(52mg，0.380mmol)。将反应混合物加热至回流达3小时30分钟。反应物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(30％-40％EtOAc-己烷)，得到为黄色固体的20(54mg，42％收率)：m.p.63-64℃；低分辩质谱(ESI)m/z 403.2[(M+H)+，C18H19Cl2F2N2O2的计算值：403.08]。
                             实施例12
7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂 萘(22)的制备：
Figure A0281196600301
将7-氯-5-异丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(21)(2.501g，7.089mmol)、Zn(CN)2(849mg，7.089mmol)、Pd[P(t-Bu)3]2(1.479g，2.836mmol)和锌粉(556mg，8.507mmol)的无水NMP(20mL)溶液的脱气混合物在170℃下加热22小时30分钟。让反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过Celite垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液用2N NH4OH(120mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(30％-50％EtOAc-己烷)，得到为黄色固体的22(2.184g，90％收率)：m.p.134-135℃；低分辩质谱(ESI)m/z344.3[(M+H)+，C19H20F2N3O的计算值：344.16]。
3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8] 二氮杂萘(23)的制备：
在室温下，向7-氰基-5-异丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(22)(2.184g，6.361mmol)的无水1∶4i-PrOH-MeCN(35mL)的搅拌溶液中加入NCS(1.040g，7.633mmol)。将反应混合物加热至回流达2小时40分钟。反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(20％-30％EtOAc-己烷)，得到为淡黄色固体的23(2.021g，84％收率)：m.p.79-81℃；低分辩质谱(ESI)m/z 378.3[(M+H)+，C19H19ClF2N3O的计算值：378.12]。
                            实施例13
3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8] 二氮杂萘-1-N-氧化物(24)的制备：
在0℃下，向3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5-(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘(23)(1.969g，5.212mmol)的无水二氯甲烷(52mL)的搅拌溶液中加入MCPBA(77％(最大)，1.752g，7.818mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时30分钟。反应物用1∶1 10％Na2S2O3水溶液/饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(50％-70％EtOAc-己烷)，得到为黄色晶体的24(1.962g，96％收率)：m.p.175-176℃；低分辩质谱(ESI)m/z 394.4[(M+H)+，C19H19ClF2N3O2的计算值：394.12]。
应用性
本发明的化合物具有逆转录酶抑制活性和HIV抑制效力。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因此可用作抗病毒药，以治疗HIV感染和相关疾病。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因而作为HIV生长抑制剂是有效的。本发明化合物抑制病毒生长或感染性的能力在病毒生长或感染性的标准测定中例如在采用以下所述的测定中得到证实。
本发明的式(I)化合物也可用于抑制含有HIV或预计暴露于HIV的离体样品中的HIV。因此，本发明的化合物可用于抑制含有或怀疑含有或暴露于HIV的体液样品(例如血清或精液样品)中存在的HIV。
本发明提供的化合物也可用作供测定药物抑制病毒复制和/或HIV逆转录酶的能力用检验或测定中(例如在药物研究程序中)的标准品或参比化合物。因此，本发明的化合物可用作这类测定中的对照或参比化合物以及质量控制标准品。本发明的化合物可以以市售药盒或容器提供，以用作这样的标准品或参比化合物。
由于本发明的化合物表现出对HIV逆转录酶的特异性，因此本发明的化合物也可以在用于检测HIV逆转录酶的诊断分析中用作诊断试剂。因此，本发明的化合物抑制测定(例如本文所述测定)中的逆转录酶活性将指示HIV逆转录酶和HIV病毒的存在。
本文所用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔，“nm”表示纳米。“Sigma”代表Sigma-Aldrich Corp.of St.Louis，MO。
下述测定中所测试的化合物如果它们表现出Ki≤10μM则应认为有活性。本发明的优选化合物的Ki≤1μM。本发明的更优选化合物的Ki≤0.1μM。本发明的甚至更优选化合物的Ki≤0.01μM。本发明的再更优选化合物的Ki≤0.001μM。
采用下述方法，发现本发明的许多化合物都表现出Ki≤10μM，从而证实本发明化合物可用作有效的HIV逆转录酶抑制剂。
HIV RNA测定
DNA质粒和体外RNA转录物：
依照Erickson-Viitanen等AIDS Research and Human Retroviruses1989，5，577，制备含有克隆到PTZ 19R中BH10(bp 113-1816)的gag序列和pol序列的质粒pDAB 72。该质粒在用含有T7 RNA聚合酶的Riboprobe Gemini系统II试剂盒(Promega)产生体外RNA转录物之前用Bam HI线性化。合成RNA如下纯化：通过用不含DNA酶的RNA酶(Promega)处理，苯酚-氯仿抽提，乙醇沉淀。将RNA转录物溶于水中，并贮存于-70℃。RNA的浓度根据A260进行测定。
探针：
生物素化捕获探针在Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成仪上合成后通过HPLC纯化，即通过采用Cocuzza(Tet.Lett.1989，30，6287)的生物素-亚磷酰胺试剂，将生物素添加到寡核苷酸5′末端。gag生物素化捕获探针(如于2001年4月26日公布的WO01/29037中所述)与HXB2的核苷酸889-912互补，而pol生物素化捕获探针(参见WO01/29037)与HXB2的核苷酸2374-2395互补。与用作报道探针的寡核苷酸缀合的碱性磷酸酶由Syngene(San Diego，CA.)制备。pol报道探针(参见WO01/29037)与HXB2的核苷酸2403-2425互补。gag报道探针(参见WO01/29037)与HXB2的核苷酸950-973互补。所有核苷酸位置是依照Genetics Computer Group Sequence AnalysisSoftware Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984，12，387)登记的GenBank Genetic Sequence Data Bank的位置。所述报道探针制备为在2×SSC(0.3M NaCl，0.03M柠檬酸钠)、0.05M Tris pH 8.8、1mg/mLBSA中的0.5μM原液。所述生物素化捕获探针制备为100μM原液水溶液。
链霉抗生物素蛋白包被板：
链霉抗生物素蛋白包被板得自DuPont Biotechnology Systems(Boston，MA)。
细胞和病毒原液：
将MT-2细胞和MT-4细胞在补充5％胎牛血清(FCS)(对于MT-2细胞而言)或10％FCS(对于MT-4细胞而言)、2mM L-谷氨酰胺和50μg/mL庆大霉素(全都得自Gibco)的RPMI 1640中维持。让HIV-1RF在相同培养液的MT-4细胞中繁殖。大约在急性感染MT-4细胞后10天制备病毒原液，作为等份样品贮存于-70℃。根据MT-2细胞上的噬斑测定(参见下文)的测量，HIV-1(RF)原液的感染滴度为1-3×107 PFU(噬斑形成单位)/mL。用于感染的每种等份病毒原液仅解冻1次。
为了评价抗病毒效力，待感染的细胞在感染前1天传代培养。感染当天，将细胞以5×105细胞/mL重悬于含有5％FCS的RPMI 1640中(对于大剂量感染而言)或者以2×106/mL重悬于含有5％FCS的Dulbecco氏改良Eagles培养液中(对于微量滴定板感染而言)。加入病毒，让其于37℃连续培养3天。
HIV RNA测定：
将细胞裂解液或纯化RNA的3M或5M GED与5M GED和捕获探针混合，至异硫氰酸胍的终浓度为3M，生物素寡核苷酸的终浓度为30nM。在密封U型底96孔组织培养板(Nunc或Costar)中，于37℃杂交16-20小时。将RNA杂交反应物用去离子水稀释3倍，至异硫氰酸胍的终浓度为1M，然后将等份样品(150μL)转移到链霉抗生物素蛋白包被微量滴定板的各孔中。让捕获探针和捕获探针-RNA杂交物与固定化链霉抗生物素蛋白在室温下结合2小时，此后所述板用DuPont ELISA板洗涤缓冲液(磷酸缓冲盐溶液(PBS)，0.05％Tween 20)洗涤6次。通过加入120μl含有4X SSC、0.66％Triton X100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/mL BSA和5nM报道探针的杂交混合液，在经洗涤的链霉抗生物素蛋白包被孔中使报道探针与捕获探针和杂交靶RNA的固定化复合物进行第二次杂交。于37℃杂交1小时后，所述板再次洗涤6次。通过加入100μL 0.2mM 4-伞形基磷酸甲酯(MUBP，JBL Scientific)的缓冲液(2.5M二乙醇胺pH 8.9(JBLScientific)、10mM MgCl2、5mM乙酸锌二水合物和5mM N-羟乙基-亚乙基-二胺-三乙酸)，检测固定化碱性磷酸酶活性。将所述板于37℃保温。采用在365nM下激发的微量板荧光计(Dynateck)，测量450nM的荧光。
受HIV-1感染的MT-2细胞中基于微量板的化合物评价：
将需要评价的化合物溶于DMSO中，在培养液中稀释至最高试验浓度的2倍且DMSO的最高浓度为2％。所述化合物在培养液中的进一步连续稀释3倍直接在U型底微量滴定板(Nunc)中进行。化合物稀释后，加入MT-2细胞(50μL)至终浓度为5×105/mL(1×105/孔)。将细胞与化合物在CO2培养箱中于37℃孵育30分钟。为了评价抗病毒效力，将适当稀释的HIV-1(RF)病毒原液(50μL)加入到含有细胞和不同稀释度的试验化合物的培养孔中。各孔的终体积为200μL。每板留下未用50μL加入病毒的培养液感染的8个孔，同时8个孔在不存在任何抗病毒化合物的情况下进行感染。为了评价化合物毒性，将未经病毒感染的平行板进行培养。
在CO2培养箱的湿润室一侧中于37℃培养3天后，从所述HIV感染板中取出大约25μL培养液/孔。将37μL含有生物素化捕获探针的5M GED加入到沉淀细胞和各孔剩余的培养液中，至终浓度为3M GED和30nM捕获探针。在通过用板密封机(Costar)将所述板密封，在病毒培养物所用的同一微量板孔中进行所述捕获探针与细胞裂解液中的HIV RNA的杂交，并且在37℃培养箱中保温16-20小时。然后向各孔中加入蒸馏水，以将所述杂交反应物稀释3倍，然后将该经稀释的混合物150μL转移到链霉抗生物素蛋白包被微量滴定板中。如上所述对HIV RNA进行定量。在每个微量滴定板上运用通过向含有经裂解的未感染细胞的各孔中加入已知量的pDAB 72体外RNA转录物而绘制的标准曲线，以便测定在所述感染期间产生的病毒RNA量。
为了将用于评价有抗病毒活性的化合物的病毒接种物标准化，选择产生针对0.2μg/mL二脱氧胞苷(ddC)的IC90值(降低HIV RNA水平达90％所需的化合物浓度)的病毒稀释液。比ddC或多或少有效的其它抗病毒化合物的IC90值当实施该方案时可用几种HIV-1(RF)原液来再现。该病毒浓度相当于每个测定孔约3×105PFU(通过在MT-2细胞上噬斑测定测量的)，通常产生以任何病毒接种物可达到的最大病毒RNA水平的约75％。对于HIV RNA测定，相对于来自同一培养板上受感染、未经治疗的细胞净信号，根据所述RNA测定中的净信号(受感染细胞样品的信号减去未受感染细胞样品的信号)降低百分率，确定IC90值(8个孔的平均值)。依照3个标准，判断各个感染和RNA测定试验的有效性。要求病毒感染应导致RNA测定信号等于或大于2ng pDAB 72体外转录物产生的信号。在每轮测定中测定的ddC的IC90值应在0.1μg/mL和0.3μg/mL之间。最后，由有效逆转录酶抑制剂产生的病毒RNA的最高稳定水平应该低于未受抑制感染中获得的水平的10％。如果发现化合物的IC90值低于20μM，则认为所述化合物有活性。
对于抗病毒效力试验，在向一排孔中最初加入浓缩2倍的化合物溶液后，采用Perkin Elmer/Cetus ProPette进行微量滴定板中的所有操作。
蛋白质结合和突变体抗性
为了表征NNRTI化合物的临床功效，检查血浆蛋白质对抗病毒效力的潜在影响以及NNRTI针对HIV野生型和在已知结合部位中发生氨基酸变化的突变变异体的抗病毒效力的测量结果。该试验策略的基本原理为以下两方面：
1.许多药物与血浆蛋白质广泛结合。虽然大多数药对人血浆的主要组分即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸性糖蛋白(AAG)的结合亲和力低，但是这些主要组分以在血液中高浓度存在。仅游离或未结合的药物可穿过感染细胞膜，与靶位点(即HIV-1逆转录酶，HIV-1 RT)相互作用。因此，在组织培养物中加入的HSA+AAG对抗病毒效力的影响更接近地反映出给定化合物在临床上的效力。根据灵敏的基于病毒RNA的检测方法测定，病毒复制的90％抑制所需的化合物浓度被称为IC90。然后计算反映体内浓度的HAS和AAG存在或加入水平下(45mg/ml HSA，1mg/ml AAG)试验化合物的表观IC90的倍增数。倍增数越低，可与所述靶位点相互作用的化合物越多。
2.受感染个体中病毒复制的高速率和病毒RT的低保真度的联合导致在受感染个体中产生准种或各种HIV的混合物。这些种将包括大多数野生型种，但也包括HIV的突变变异体，特定突变体的比例将反映出其相对适应性和复制速率。因为包括病毒RT的氨基酸序列发生变化的突变体在内的突变变异体在受感染个体的准种中可能预先存在，所以在临床上观察到的总体效力将反映出药物不仅抑制野生型HIV-1而且也抑制突变变异体的能力。因此，我们在已知的遗传背景下构建了在认为参与NNRTI结合的位置携带氨基酸取代的HIV-1突变变异体，并且测定试验化合物抑制这些突变病毒复制的能力。根据灵敏的基于病毒RNA的检测方法测定，病毒复制的90％抑制所需的化合物浓度被称为IC90。最好有对各种突变体都有高活性的化合物。
在设计仅测量蛋白质结合的测定中也测量所述化合物的蛋白质结合。本发明化合物的体外蛋白质结合采用混合人血清通过平衡透析来确定。将所述化合物加入到人血清中，至达到终浓度为10μM。然后将等份峰血清上样到装配型平衡透析聚四氟乙烯小室的一测，同时将磷酸钾缓冲液(0.133M，pH 7.4)上样至所述小室的另一侧。于37℃保温后，收集血清和缓冲液样品，进行提取，并通过液相色谱质谱分析测定所述化合物浓度。通过将缓冲液浓度除以血清浓度，然后乘以100，计算未结合药物百分率。
本发明的化合物在黑猩猩体内具有超过体内临床相关突变HIV-1病毒的IC90的足够非蛋白质结合的部分和药代动力学。可以根据Corbett等， J.Med.Chem.(2000)，43，2019-2030中所述的方法，计算血浆IC90，所述参考文献通过引用结合到本文中。
本发明化合物的其它改进是改进的药代动力学特性。本发明的化合物在经口服(p.o.)给药的黑猩猩中已经显示改进的24小时血浆水平。
剂量和制剂
本发明的抗病毒化合物可以作为针对病毒性感染的治疗药通过任何使所述有效成分与哺乳动物体内的所述成分的作用位点即病毒逆转录酶接触的方式给予。它们可以可与各种药物一起通过可用的任何常规方式或者作为单独治疗药或者与治疗药物组合药物给予。它们可以单独给予，但优选与根据所选给药途径和标准药物实践选择的药用载体一起给予。
所给予的剂量自然根据已知因素例如具体药剂的药代动力学特征及其给药模式和途径、接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、现有治疗的种类、治疗频率和所需效果而变化。预期有效成分的日剂量为约0.001毫克/千克体重至约1000毫克/千克体重，优选剂量约0.1mg/kg至约30mg/kg。
适于给药的组合物剂型每单位含有约1mg至约100mg有效成分。在这些药用组合物中，所述有效成分基于所述组合物的总重量通常以约0.5-95％(重量)的量存在。所述有效成分可以以诸如胶囊剂、片剂和粉剂的固体剂型或者以诸如酏剂、糖浆剂和混悬剂的液体剂型口服给予。它也可以以无菌液体剂型胃肠外给予。
明胶胶囊剂含有所述有效成分和粉状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。相似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释制剂，以达到在一定时间内连续释放药物。可以给压制片剂包糖衣或包膜，以掩盖任何不愉快的味道并且保护片剂不接触空气，或者可以给压制片剂包肠衣，以在胃肠道内选择性分解。用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂，以增加患者可接受性
一般而言，水、合适的油、盐水、水性葡萄糖和相关糖溶液及二元醇例如丙二醇或聚乙二醇都是胃肠外溶液剂的合适载体。用于胃肠外给药的溶液剂最好含有所述有效成分的水溶性盐、合适的稳定剂、必要时含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或者单独使用或者联合使用都有是合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，胃肠外溶液剂可以含有防腐剂例如苯扎氯铵、羟苯甲酯或或羟苯丙酯及三氯叔丁醇。合适的药用载体描述于本领域标准参考教科书Remington′s PharmaceuticalSciences，参见上文。
用于给予本发明化合物的有用药用剂型可举例说明如下：
胶囊剂
本发明的胶囊制剂可以填充标准两节硬明胶胶囊来制备，每粒胶囊剂含有100mg粉末状有效成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊剂
本发明的软明胶胶囊制剂可以如下制备。可制备含有效成分的可消化油例如大豆油、棉籽油或橄榄油混合物，然后通过主动置换泵将所述混合物注射到明胶中，以形成含有100mg有效成分的软明胶胶囊剂。然后将所述胶囊剂洗涤并干燥。
片剂
本发明的片剂制剂可以通过常规方法来制备，致使所述剂量单位含100mg有效成分、0.2mg胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。合适的包衣剂可以用改善口感或者延迟吸收。
混悬剂
可以制备用于口服给药的水性混悬剂制剂，致使每5mL含有25mg精细有效成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025mg香草醛。
注射剂
适于注射给药的胃肠外制剂可以通过将1.5％(重量)的有效成分在10％(体积)丙二醇和水中搅拌来制备。所述溶液剂通过常用技术进行除菌。
治疗药物的联合给药
本发明提供一种用于治疗HIV感染的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的、在一个或多个无菌容器中的以下成分：
(a)一种式(I)化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
该联合给药方法中各个治疗药物组分(即上述组分(a)和(b))可以在任何单独剂型(例如上述剂型)中独立给予，并且可以以如上所述的各种方式给予。在以下描述中，组分(b)应理解为代表如上所述的一种或多种药物。包含组分(b)的各个治疗药物也可以在任何单独剂型(例如上述剂型)中独立给予，并且可以以如上所述的各种方式给予。
本发明联合给药方法中组分(a)和包含任何一种或多种药物的组分(b)可以一起配制在一种剂量单位(即一起混合在一粒胶囊剂、一片片剂、一瓶粉剂或一瓶液体剂等中)中作为组合产品。当组分(a)和(b)没有一起配制在一个剂量单位中时，组分(a)可以与组分(b)同时给予或者以任何顺序给予；例如可以先给予本发明的组分(a)，然后给予组分(b)，或者它们可以以相反顺序给予。如果组分(b)含有不止一种药物例如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，则这些药物可以一起给予或者以任何顺序给予。当不同时给予时，组分(a)和(b)给药的间隔时间最好在约1小时内。组分(a)和(b)的给药途径优选口服途径。本文所用的术语口服药物、口服抑制剂、口服化合物等表示可以口服给药的化合物。虽然优选组分(a)和组分(b)通过相同的途径(也就是说，例如都为口服)或剂型给予，如有需要，它们可以通过不同的途径或剂型给予(例如所述联合给药方法中一种组分可以口服给予，而另一种组分可以静脉内给予)。
如上所述，本领域医师知道，本发明联合疗法的剂量可以根据各种因素例如具体药物的药代动力学特征及其给药模式和途径、接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、现有治疗的种类、治疗频率和所需效果而变化。
根据本发明的公开内容，本发明联合给药方法中组分(a)和(b)的适当剂量容易地由本领域医师确定。作为一般指南，日剂量通常可以是每种组分约100毫克至约1.5克。如果组分(b)表示不止一种化合物，则日剂量通常可以是组分(b)中每种药物约100毫克至约1.5克。作为一般指南，当组分(a)和组分(b)的化合物联合给予时，鉴于所述联合给药的协同作用，每种组分的剂量可以相对于当所述组分作为用于治疗HIV感染的一种药物而单独给予时的常用剂量而言降低约70-80％。
可以配制本发明的组合产品，致使虽然所述有效成分混合在一种剂量单位中，但是使所述有效成分间的物理接触最小化。为了使接触最小化，例如在所述制剂口服给予的情况下，可以给一种有效成分包肠衣。借助给一种有效成分包肠衣，不仅使所述混合有效成分间的接触最小化成为可能，而且控制这些组分中的某一组分在胃肠道中释放以便这些组分中的一种组分不在胃中释放而在肠道中释放成为可能。当最好口服给药时本发明的另一实施方案提供一种组合产品，其中一种有效成分用实现通过胃肠道缓慢释放的缓释材料包衣并且也用来使所述混合有效成分间的物理接触最小化。此外，所述缓释组分可以另外包肠衣，致使该组分的释放仅在肠道中发生。再一方法包括制备一种组合产品，其中一种组分用缓释和/或肠溶释放聚合物包衣，而另一种组分也用诸如低粘度级的羟丙基甲基纤维素的聚合物或本领域已知的其它合适材料包衣，以便使所述有效成分进一步分开。所述聚合物包衣剂用来形成不与其它组分相互作用的额外屏障。在每种制剂中，其中通过包衣剂或某些其它材料防止组分(a)和(b)间的接触，也可以防止组分(b)中各种药物的接触。
其中给一种有效成分包肠衣的本发明组合产品的剂型可以为片剂形式，以便将所述包肠衣组分和其它有效成分混合在一起，然后压制成片剂，或者致将所述包肠衣组分压制成一个片层，而将另一有效成分压制成另一片层。任选的是，为了使所述两个片层进一步分开，可以有一个或多个安慰剂片层，致使所述安慰剂片层位于有效成分的各层之间。另外，本发明的剂型可以为胶囊剂形式，其中一种有效成分压制成片剂，或者为大量的微型片剂、微粒剂、小粒剂或non-perils的形式，然后将其包肠衣。然后将这些包肠衣的微型片剂、微粒剂、小粒剂或non-perils装入胶囊中或者与其它有效成分一起制粒后挤压到胶囊中。
根据本发明的公开内容，使本发明组合产品的各组分间的接触最小化的这些方式以及其它方式，无论是以一种剂型给药还是以独立形式但同时或都经相同方式同时给药，对于本领域技术人员而言都是显而易见的。
可用于治疗HIV感染的药盒也在本发明的范围内，所述药盒在一个或多个无菌容器中包含治疗有效量的一种包含一种组分(a)化合物和组分(b)的一种或多种化合物的药用组合物。可以采用本领域技术人员熟知的常规灭菌方法，对所述容器进行灭菌。组分(a)和组分(b)可以在相同无菌容器中或者在不同无菌容器中。所述材料的无菌容器可以包括独立容器，或者必要时包括一个或多个多区室容器。如上所述，组分(a)和组分(b)可以是独立的或者在一种剂型或剂量单位中物理性混合。如果需要，这样的试剂盒还可以包括各种常规药盒组分中的一种或多种，例如一种或多种药学上可接受的载体、将所述组分混合的所附管形瓶等，这些对于本领域技术人员而言都是显而易见的。所述药盒中也可以包括或者作为插页或者作为标签的说明，所述说明指示组分的给药量、给药指南和/或将所述组分混合的指南。
正如本领域技术人员所认识到的，根据以上叙述，本发明的各种修改和改变是可能的。因此，人们知道，在所附权利要求书的范围内，可以实施本发明而不限于本文中具体描述的实施方案。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体形式或立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐形式：
Figure A028119660002C1
其中：
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
R2为-(CH2)OCH(CH3)2；
X选自F、Cl、Br、I和CN；
Y选自F、Cl、Br、I和CN；且
Z选自N和N-氧化物。
2.一种权利要求1的化合物，其中：
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
R2为-(CH2)OCH(CH3)2；
X选自F、Cl、Br、I和CN；
Y选自F、Cl、Br和I；且
Z选自N和N-氧化物。
3.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中：
R1为CF3；
X选自F、Cl和CN；且
Y选自F和Cl。
4.一种权利要求1-2的化合物，其中：
Z为N。
5.一种权利要求1-2的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中：
Z为N-氧化物。
6.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中所述化合物为以下的式(Ia)化合物：
Figure A028119660003C1
7.一种权利要求1的化合物，其中
R1选自被0-7个卤素取代的C1-3烷基；
X选自F、Cl和CN；且
Y选自F、Cl和Br。
8.一种权利要求7的化合物，其中
R1选自CH3CF2。
9.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中所述式(I)化合物选自：
1 3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
2 3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
3 3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
4 3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
5 3-氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
6 3-氯-5-异丙氧基甲基-1-氧基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
7 3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
8 3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂奈-1-N-氧化物；
9 3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
10 3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
11 3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
12 7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；和
13 3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘。
10.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中所述式(I)化合物选自：
1 (R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
2 (R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
3 (R)3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘；
4 (R)3-氯-7-氟-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-5，10-二氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘1-氧化物；
5 (R)3-氯-5-异丙氧基甲基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
6 (R)3-氯-5-异丙氧基甲基-1-氧基-5-三氟甲基-4a，5，10，10a-四氢-苯并[b][1，8]二氮杂萘-7-甲腈；
7 (R)3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
8 (R)3-溴-7-氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
9 (R)3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；
10 (R)3，7-二氰基-5-三氟甲基-5-异丙氧基甲基-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
11 (R)3，7-二氯-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘-1-N-氧化物；
12 (R)7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘；和
13 (R)3-氯-7-氰基-5-异丙氧基甲基-5(1，1-二氟乙基)-5，10-二氢苯并[b][1，8]二氮杂萘。
11.一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的一种权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐形式。
12.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的一种权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐形式。
13.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的：
(a)一种权利要求1-10的化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、CCR-5抑制剂和融合抑制剂。
14.一种权利要求13的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、Ro 18893、曲韦定、MKC-442、HBY 097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979、AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、红厚壳属植物提取物和PMPA，而所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、氨普奈韦、奈非那韦、帕利那韦、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944和VX-478，所述CCR-5抑制剂选自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)和SCH-D(Schering)，而所述融合抑制剂选自T-20和T1249。
15.一种权利要求14的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT、依法韦仑和3TC，而所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦和茚地那韦。
16.一种权利要求15的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是AZT。
17.一种权利要求16的方法，其中所述蛋白酶抑制剂是茚地那韦。
18.一种可用于治疗HIV感染的药盒，所述药盒在一个或多个无菌容器中包含治疗有效量的：
(a)一种权利要求1-10的化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
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