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CN1646520A - 作为人腺苷－a3受体配体的新型1,3,5－三嗪衍生物 - Google Patents

作为人腺苷－a3受体配体的新型1,3,5－三嗪衍生物 Download PDF

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CN1646520A CNA038090937A CN03809093A CN1646520A CN 1646520 A CN1646520 A CN 1646520A CN A038090937 A CNA038090937 A CN A038090937A CN 03809093 A CN03809093 A CN 03809093A CN 1646520 A CN1646520 A CN 1646520A
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Abstract

本发明涉及一组新的三嗪衍生物，其是人腺苷－A3受体的配体。本发明还涉及含有药理学活性量的这些化合物中的至少一种作为活性组分的药物组合物。本发明涉及通式(1)的化合物其中Y表示通式(A)，(B)或(C)的基团并且所有符号具有说明书中所给出的含义。

Description

作为人腺苷-A3受体配体的新型1，3，5-三嗪衍生物
本发明涉及一组新的三嗪衍生物，其是人腺苷-A3受体的配体。本发明还涉及含有药理学活性量的这些新三嗪衍生物中的至少一种作为活性组分的药物组合物。
两种众所周知的天然化合物咖啡因和茶碱通过与腺苷受体相互作用而发挥其药理学活性。这一发现对腺苷受体研究产生很大影响。目前，已经鉴别了四类腺苷受体，并将它们分别指定为A1，A2A，A2B和A3。所有这四类腺苷受体都属于七个跨膜G-蛋白偶联受体的超家族。腺苷受体是普遍存在的，并且涉及许多种生物过程。因此，在过去的数十年中，腺苷受体配体的治疗潜力引起人们很大的研究兴趣。最近的综述是：S.Hess，Recent advances in adenosine receptor antagonist research，Expert Opin.Ther.Patents，11，1547 1562，2001，和M.A.Jacobson，adenosine receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12(4)，489-501，2002。
各种腺苷受体的配体是大量专利申请和专利的主题。在这些专利申请和专利中，只有两篇中公开了三嗪化合物。WO 991163公开了一系列的显示了对人腺苷-A1受体的nM级亲和性的2，4-二苯基取代的三嗪。
第二篇公开三嗪化合物的专利申请是JP 11158073，其是最接近的现有技术。该专利申请公开了一系列的取代的1，3，5-三嗪，它们是人腺苷-A3受体的配体，其中最有效的化合物具有约15nM的亲和性。
令人惊讶地，现已发现，在一系列的具有新的取代基组合的三嗪衍生物中，一组化合物在低的nM级范围内显示了具有对人腺苷-A3受体的亲和性。
本发明涉及通式(1)的化合物及其可药用盐，
其中
R1表示卤素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任选取代的C2-C8环烷基氨基基团，
R2，R3和R4独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯氧基，羟基烷基(1-3C)，烷氧基(1-2C)-烷基(1-2C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3与它们所连接的苯环一起表示任选取代的苯并呋喃，二氢苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二氧戊环或萘环体系，
X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳键，
Y表示通式(A)，(B)或(C)的基团：
Figure A0380909300072
其中：
R5是OH或CH2OH，
R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羟基烷基(1-2C)，
n为0，1或2，
R7表示烷基(1-3C)，苄基，羟基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，
R8和R9独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3，
R10表示H或烷基(1-3C)，
R11表示H，烷基(1-3C)，苄基，羟基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，
Z表示NOH，NO烷基(1-3C)，O或S。
在所述取代基的描述中，缩写‘烷基(1-3C)’是指‘甲基、乙基、正丙基或异丙基’。
在本说明书中，‘C2-C8环烷基氨基’是指在环中含有2-8个碳的任何环状胺。环烷基氨基环可以含有其它原子，并且任选地可以被取代。C2-C8环烷基氨基的实例包括吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吖丙啶基，吡咯啉基等。
在本说明书中，‘任选取代的’是指一个基团可以被或者可以不被选自下列的一个或多个基团进一步取代：烷基，烯基，炔基，芳基，氟，氯，溴，羟基，烷氧基，烯氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，硫代，烷硫基，芳硫基，氰基，氧代，硝基，酰基，酰氨基，烷基酰氨基，二烷基酰氨基，羧基，或者两个任选的取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳香或非芳香环。任选的取代基本身可以带有附加的任选的取代基。优选的任选的取代基包括C1-3烷基如甲基、乙基和三氟甲基，氟，氯，溴，羟基，C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基，及氨基。
其中在不对称碳原子上的取代基呈R-构型或S-构型的所有式(1)的化合物都属于本发明。
前体药物，即当通过任何已知途径对人给药时代谢为式(1)化合物的化合物，也属于本发明。特别地，这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟基的化合物，典型实例为式(9)的化合物和其对映体(见下文)。这样的化合物可以与有机酸反应得到可以代谢为式(1)化合物的化合物。
本发明特别涉及式(1)化合物，其中R1表示卤素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2或N-(二)-烷基(1-3C)，并且所有其它符号具有上面给出的含义。
更特别地，本发明涉及式(1)化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基团(A)，(B)或(C)，R6＝H，n＝1，Z＝O，R10＝H并且R3，R4，R5，R7，R8，R9和R11具有上面给出的含义，包括所有可能的立体异构体和上述的前体药物，因此如通式(2)，(3)和(4)所示：
更特别地，本发明涉及通式(2)，(3)或(4)的化合物，其中R5＝3-CH2OH；R7＝CH3；R8＝H；R9＝H；R11＝CH3，并且R3和R4具有上面给出的含义，包括所有可能的立体异构体和上述的前体药物，因此如通式(5)，(6)和(7)所示：
更优选的是式(8)的化合物和其对映体：
本发明的最优选的实施方案是式(9)表示的化合物：
Figure A0380909300102
该化合物具有pKi9.0±0.3的对人腺苷-A3受体的亲和性。
本发明化合物及其盐可以按照如下所述的通用路线得到。其中R1＝Cl的那些化合物按照路线1合成：
Figure A0380909300103
                          路线1
在该通用路线中的第一步的实验细节可参见如下文献：
●对于X＝NH，参见J.Amer.Chem.Soc.116，1994，4326；
●对于X＝N-烷基，参见Chem.Pharm.Bull.45，1997，291；
●对于X＝CH2，参见Tetrahedron 56，2000，9705；
●对于X＝O，参见Pol.J.Chem.74，2000，837；
●对于X＝S，参见J.Chem.Soc.C 1967，466，和
●对于X＝碳-碳键，参见Tetrahedron 56，2000，9705。
其中R1＝F或Br的本发明化合物可以完全类似地从相应的三卤代衍生物得到。实验细节可参见如下文献：
●对于R1是F，参见J.Med Chem.36(26)，4195-4200，1993，和
●对于R1＝Br，参见J.Prakt.Chem.82，536，1910。
其中R1＝O-烷基(1-3C)或任何氨基取代基：NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任选取代的C2-C8环烷基氨基基团的本发明化合物，可以如下面路线2所述，通过氯代衍生物的进一步取代得到：
                          路线2
实验细节可参见以下文献：
●对于R1＝烷氧基，参见Heterocycles 31(5)，895-909，1990，和
●对于R1＝(取代的)氨基，参见Tetrahedron，54(1998)4051-4065。
其中R1＝烷基(1-3C)，CF3或碘的本发明化合物可以通过下面的路线3所述的顺序合成步骤得到。
                          路线3
实验细节可参见以下文献：
●对于R1＝烷基，参见J.Med Chem 42(5)，805-818，1999，
●对于R1＝CF3，参见J.Chem Soc.，Chem Comm 1988，(10)638-639，和
●对于R1＝碘，参见Eur.J.Org.Chem.，2002，4181-4184。
可以使用本领域众所周知的标准程序，例如通过将本发明化合物与合适的酸混合，来得到可药用盐。
合适的酸加成盐可以用无机酸例如盐酸，硫酸，磷酸和硝酸，或用有机酸例如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸来形成。
本发明的通式(1)的化合物以及其盐具有腺苷-A3拮抗或激动活性。它们可用于治疗其中涉及腺苷-A3受体的疾病，或者可通过调节这些受体来治疗的疾病。例如用于：急性的和慢性的疼痛；炎症性的疾病，包括关节炎，多发性硬化，哮喘和牛皮癣；胃-肠障碍，如溃疡，炎症性肠病(克隆病)和溃疡性结肠炎；过敏反应例如湿疹，特应性皮炎和鼻炎；心血管病例如心肌梗死，心律失常，高血压，血栓形成，贫血，动脉硬化，心绞痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；眼科疾病如青光眼；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病，支气管炎和囊性纤维化；中枢神经系统疾病，包括各种形式的癫痫，中风，抑郁症，睡眠呼吸暂停；以认知和记忆受损为特征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)；急性脑或脊髓损伤；糖尿病；骨质疏松症；免疫系统疾病；各种癌症和白血病；细菌和病毒感染。
本发明化合物的腺苷-A3受体拮抗或激动性质采用如下所述方法测定。
              与人腺苷-A3受体的受体结合
所述化合物与人腺苷-A3受体的亲和性采用C.A.Salvatore et al.：Molecular cloning and characterization of the human A3 adenosinereceptor，Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 90，10365-10369，1993中所述的受体结合分析来测定。简单地说，从人腺苷-A3受体在其中被稳定地表达的人重组细胞(HEK 293)得到膜制备物。在没有或有在适合的缓冲液中稀释的浓度为10μM至0.1nM的试验化合物存在下，将膜用[125I]-AB-MECA在22℃培养90分钟。通过用Packard GF/B玻璃纤维过滤器过滤，使用Packard细胞收集器，用冰冷的缓冲液洗涤数次，进行结合放射性与游离放射性的分离。用闪烁计数器(Topcount，Packard)，采用液体闪烁鸡尾酒法(Microscint 0，Packard)测定结合放射性。将测定的放射性对替换的试验化合物浓度做图，并通过四参数逻辑回归计算替换曲线，得到IC50值，即50％的放射性配体被置换时的替换化合物的浓度。亲合性pKI值通过用放射性配体浓度校正IC50值计算，且其对人腺苷-A3受体的亲合性按照Cheng-Prusoff方程式计算：
               pKI＝-log(IC50/(1+S/Kd))
其中IC50如上所述，S为试验中所使用的[125I]-AB-MECA浓度，以mol/L表示(通常为0.1nM)，而Kd为[125I]-AB-MECA与人腺苷-A3受体的平衡离解常数(0.22nM)。
在上述结合试验中，本发明的化合物具有高的腺苷-A3受体亲和性。该性质使得它们可用于治疗其中涉及腺苷-A3受体的疾病，或者可通过调节这些受体来治疗的疾病。
                            实施例
(1S，2R)-2-{[4-氯-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-氨基}-1-苯基-丙-1-醇
在搅拌下，向保持在-20℃的氰尿酰氯(1.84g)在乙腈(20ml)中的溶液中，相继滴加3，4-亚甲基二氧基苯胺(1.37g)在乙腈(20ml)中的溶液和二异丙基乙基胺(DIPEA)(1.29g)在乙腈(20ml)中的溶液。在-20℃搅拌1小时后，再相继滴加DIPEA(1.29g)在乙腈(20ml)中的溶液和(1S，2R)-(+)-降麻黄碱(1.51g)在乙腈(20ml)中的溶液。使该混合物自然升温至室温，并再搅拌2小时。真空浓缩得到的反应混合物。在加入乙酸乙酯(250ml)后，将有机层相继用HCl水溶液(1M，100ml)，NaOH水溶液(1M，100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析纯化，使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)的混合物作为洗脱液。得到纯的产物(式(9)，参见上面，实施例B-44，参见表)，为白色固体，收率为80％。
通过下面表中所列的、由如下通式表示的具体实施例进一步举例说明本发明：
Figure A0380909300141
其中Y表示通式(A)，(B)或(C)的基团：
这些实施例仅是为了进一步更详细地举例说明本发明，因此不以任何方式限制本发明的范围。
Figure A0380909300151
A-23 Cl NH H H H (A) 1 4-OH H
    A-24     Cl     NH     H     CH3     H   (A)   1     4-OH     H
    A-25     Cl     NH     Cl     H     H   (A)   1     4-OH     H
    A-26     Cl     NH     OCH3     H     H   (A)   1     4-OH     H
    A-27     Cl     NH     H     OCH3     H   (A)   1     4-OH     H
    A-28     Cl     NH     OC2H5     H     H   (A)   1     4-OH     H
    A-29     Cl     NH     H     OC2H5     H   (A)   1     4-OH     H
    A-30     Cl     NH     H     (CH2)2OH     H   (A)   1     4-OH     H
    nr     R1     X     R2     R3     R4   Y   n     R5     R6
    A-31     Cl     NH     O-苯基     H     H   (A)   1     4-OH     H
    A-32     Cl     NH     H     O-苯基     H   (A)   1     4-OH     H
    A-33     Cl     NH     H     1-吗啉基     H   (A)   1     4-OH     H
    A-34     Cl     NH     CH3     CH3     H   (A)   1     4-OH     H
    A-35     Cl     NH     F     CH3     H   (A)   1     4-OH     H
    A-36     Cl     NH     F     OCH3     H   (A)   1     4-OH     H
    A-37     Cl     NH     OCH3     H     CF3   (A)   1     4-OH     H
    A-38     Cl     NH     OCH3     H     OCH3   (A)   1     4-OH     H
    A-39     Cl     NH          -苯基-     H   (A)   1     4-OH     H
    A-40     Cl     NH         -O-CH2-O-     H   (A)   1     2-CH2OH     H
    A-41     Cl     NH     OCH3     H     H   (A)   1     2-CH2OH     H
    A-42     Cl     NH     H     OCH3     H   (A)   1     2-CH2OH     H
    A-43     Cl     NH     H     OC2H5     H   (A)   1     2-CH2OH     H
    A-44     Cl     NH     H     1-吗啉基     H   (A)   1     2-CH2OH     H
    A-45     Cl     NH     CH3     CH3     H   (A)   1     2-CH2OH     H
  A-46     Cl     NH     F     OCH3     H   (A)   1     2-CH2OH     H
  A-47     Cl     NH     OCH3     H     OCH3   (A)   1     2-CH2OH     H
  A-48     Cl     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-49     CH3     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-50     OCH3     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-51     1-吗啉基     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-52     1-吡咯烷     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-53     NH-炔丙基     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-54     Cl     NCH3          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-55     Cl     O          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-56     Cl     S          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-57     Cl     CH2          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-58     Cl     键          -O-CH2-O-     H   (A)   1     3-CH2OH     H
  A-59     Cl     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   1     4-CH2OH     H
  A-60     Cl     NH          -O-CH2-O-     H   (A)   0     3-OH     H
  A-61     Cl     NH     CH3     H     H   (A)   0     3-OH     H
  nr     R1     X     R2     R3     R4   Y   n     R5     R6
  A-62     Cl     NH     Cl     H     H   (A)   0     3-OH     H
  A-63     Cl     NH     OCH3     H     H   (A)   0     3-OH     H
  A-64     Cl     NH     H     OCH3     H   (A)   0     3-OH     H
  A-65     Cl     NH     H     OC2H5     H   (A)   0     3-OH     H
  A-66     Cl     NH     H     1-吗啉基     H   (A)   0     3-OH     H
  A-67     Cl     NH     CH3     CH3     H   (A)   0     3-OH     H
  A-68     Cl     NH     F     CH3     H   (A)   0     3-OH     H
  A-69     Cl     NH     F     OCH3     H   (A)   0     3-OH     H
  A-70     Cl     NH       -苯基-     H   (A)   0     3-OH     H
  A-71     Cl     NH     -O-CH2-O-     H   (A)   0     3-CH2OH     H
 B-17     Cl     NH     OCH2CH3   H     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-18     Cl     NH     CH3   H     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-19     Cl     NH     Cl   H     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-20     Cl     NH     Cl   H     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-21     Cl     NH     CH(OH)CH3   H     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-22     Cl     NH     CH(OH)CH3   H     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-23     Cl     NH     O-苯基   H     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-24     Cl     NH     O-苯基   H     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-25     Cl     NH     H   OCH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-26     Cl     NH     H   OCH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1R，2S
 B-27     Cl     NH     H   OCH3     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-28     Cl     NH     H   OCH2CH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-29     Cl     NH     H   1-吗啉基     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-30     Cl     NH     H   CH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 Nr     R1     X     R2   R3     R4     Y     R7     R8     R9   R10     立体
 B-31     Cl     NH     H   CF3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-32     Cl     NH     H   O-苯基     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-33     Cl     NH     H   O-苯基     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-34     Cl     NH     H     (CH2)2OH     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-35     Cl     NH     F     CH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-36     Cl     NH     F     OCH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-37     Cl     NH     F     OCH3     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-38     Cl     NH     F     OCH3     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2S
 B-39     Cl     NH     OCH3     H     CF3     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-40     Cl     NH     OCH3     H     OCH3     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-41     Cl     NH     OCH3     H     OCH3     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-42     Cl     NH     CH3     CH3     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-43     Cl     NH         -苯基-     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
B-44 Cl NH -O-CH2-O- H (B) CH3 H H H 1S，2R
 B-45     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   H     1R，2S
 B-46     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1S，2R
 B-47     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1S，2S
 B-48     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2S
 B-49     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   CH3     1R，2R
 B-50     Cl     NCH3       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-51     Cl     O       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-52     Cl     S       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H   H     1S，2R
 B-53     Cl     CH2       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-54     Cl     键       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-55     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     3-OH     H    H     1R，2S
 B-56     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     4-OH     H    H     1S，2R
 B-57     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     3-OH     4-OH    H     1R，2S
 B-58     Cl     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     2-OCH3     5-OCH3    H     外消旋的
 B-59     NH2     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1R，2S
 B-60     N(CH3)2     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1R，2S
 B-61     1-吡咯烷基     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 Nr     R1     X     R2     R3     R4     Y     R7     R8     R9    R10     立体
 B-62     1-吗啉基     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-63     1-哌啶基     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-64     NH-炔丙基     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-65     N(CH3)炔丙基     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-66     CH3     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
 B-67     OCH3     NH       -O-CH2-O-     H     (B)     CH3     H     H    H     1S，2R
Figure A0380909300231
前体药物的实施例
为了举例说明“前体药物”的概念，制备了下列式(10)的化合物：
Figure A0380909300241
实施例   R-基团
前-1   丙酰基
前-2   新戊酰基
前-3   烟酰基
前-4   N-乙酰基-异哌啶甲酰基
前-5   甲氧基乙酰基
前-6   乙酰氧基乙酰基
前-7   壬酰基
式(10)的前体药物没有对人腺苷-A3受体的亲和性，但是在水解后，它们产生活性很高的式(9)的化合物(见上面)。

Claims (14)

1.通式(1)的化合物，其可药用盐，和其中在潜不对称碳原子上的取代基呈R-构型或S-构型的所有式(1)的化合物，以及其前体药物，
Figure A038090930002C1
其中
R1表示卤素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任选取代的C2-C8环烷基氨基基团，
R2，R3和R4独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯氧基，羟基烷基(1-3C)，烷氧基(1-2C)-烷基(1-2C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3与它们所连接的苯环一起表示任选取代的苯并呋喃，二氢苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二氧戊环或萘环体系，
X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳键，
Y表示通式(A)，(B)或(C)的基团：
Figure A038090930002C2
其中：
R5是OH或CH2OH，
R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羟基烷基(1-2C)，
n为0，1或2，
R7表示烷基(1-3C)，苄基，羟基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，
R8和R9独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3，
R10表示H或烷基(1-3C)，
R11表示H，烷基(1-3C)，苄基，羟基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，
Z表示NOH，NO烷基(1-3C)，O或S。
2.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1表示卤素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2或N-(二)-烷基(1-3C)；R2，R3和R4独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3与它们所连接的苯环一起表示苯并呋喃，苯并二噁烷或苯并二氧戊环环系，X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳键，Y表示通式(A)或(B)的基团，其中R5是OH或CH2OH；R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羟基烷基(1-2C)；n为0，1或2；R7表示烷基(1-3C)，苄基或羟基烷基(1-2C)；R8和R9独立地表示H，卤素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-吗啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3；并且R10＝H。
3.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(A)的基团，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和n具有权利要求1中所述的含义。
4.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(A)的基团，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和n具有权利要求2中所述的含义。
5.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(B)的基团，并且R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10和X具有权利要求1中所述的含义。
6.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(B)的基团，并且R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10和X具有权利要求2中所述的含义。
7.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(C)的基团，并且R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，X和Z具有权利要求1中所述的含义。
8.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基团(A)，(B)或(C)，R6＝H，n＝1，Z＝O，R10＝H，并且R3，R4，R5，R7，R8，R9和R11具有权利要求1中所述的含义。
9.权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基团(A)，(B)或(C)，R5＝3-CH2OH，R6＝H，n＝1，R7＝CH3；R8＝H；R9＝H，Z＝O，R10＝H，R11＝CH3，并且R3和R4具有权利要求1中所述的含义。
10.权利要求1所述的具有通式(8)的化合物及其对映体：
Figure A038090930004C1
11.权利要求1所述的具有通式(9)的化合物
12.药物组合物，含有药理学活性量的、至少一种权利要求1-11中任意一项所述的化合物作为活性成分。
13.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗其中涉及腺苷-A3受体的疾病或者可通过调节这些受体来治疗的疾病的药物组合物中的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中所述疾病是急性的和慢性的疼痛；炎症性的疾病，包括关节炎，多发性硬化，哮喘和牛皮癣；胃-肠障碍，如溃疡，炎症性肠病(克隆病)和溃疡性结肠炎；过敏反应例如湿疹，特应性皮炎和鼻炎；心血管病例如心肌梗死，心律失常，高血压，血栓形成，贫血，动脉硬化，心绞痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；眼科疾病如青光眼；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病，支气管炎和囊性纤维化；中枢神经系统疾病，包括各种形式的癫痫，中风，抑郁症，睡眠呼吸暂停；以认知和记忆受损为特征的障碍例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)；急性脑或脊髓损伤；糖尿病；骨质疏松症；免疫系统疾病；各种癌症和白血病；细菌和病毒感染。
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