CN1566065A

CN1566065A - α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途

Info

Publication number: CN1566065A
Application number: CN 03147933
Authority: CN
Inventors: 杨光中; 葛轶昱; 杜冠华; 贾红; 任德成; 杨秀颖
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-01-19

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的含有γ－芳基－α－取代氨基－β－取代基的γ丁酮酸衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为治疗骨关节炎症和肿瘤药物的用途。

Description

α位杂原子取代的γ芳基丁酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及丁酮酸衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为治疗骨关节炎症和肿瘤药物的用途。

背景技术

基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一类活性部位含有锌离子的内肽酶的总称，存在于胞外基质及膜表面。主要由纤维母细胞，中性粒细胞，巨噬细胞及肿瘤细胞以无活性的酶原形式分泌，在胞外基质(Extra Cellular Matrix，ECM)中，由相应的酶激活。MMPs能够水解不同的蛋白底物，如：胶原蛋白，明胶蛋白，蛋白多糖，成纤维蛋白，弹性蛋白等。在体内通过三种方式调节：细胞活素和生长因子介导；酶原的活化；内源性抑制剂(TIMPs，Tissue Inhibitorsof Matrix Metalloproteinase)的参与。在正常生理状态下表现为对关节软组织的降解，促进关节软骨的新陈代谢，促进细胞的附着和粘连，有促进血管生成的作用。根据不同的水解底物，MMPs可被分成四大类：明胶蛋白酶，胶原蛋白酶，间质溶解酶及膜类型基质金属蛋白酶。到目前为止，已有大约24种基质金属蛋白酶被发现，X-ray及核磁共振技术也基本上确定了其三维结构。基因分子生物学的研究表明这些MMPs的亚型的同源性在40％-60％。近年来，病理学研究发现，在炎症细胞中，特别是骨关节炎症细胞及在肿瘤侵袭和转移过程中，MMPs有高表达。表明骨关节炎和肿瘤的侵袭转移与MMPs的过度表达有关。研究还表明骨关节炎可能和MMP-1、MMP-3有关，而肿瘤不仅与MMP-1、MMP-3相关，还和MMP-2、MMP-9有密切关系。

基于结构和水解机理的药物设计是目前应用最多的MMPs抑制剂设计的方法。已有不少文献及专利公开报道了一些设计和合成的MMPs抑制剂，如拟肽类MMPs抑制剂：Marimastat BB-2516(British BiotechReport and Accounts 1994；Drug Discovery Today，1996，1，16-26)，Barimastat BB-94(专利号EP498665；WO9213831)，Trocade Ro32-3555(专利号EP684240；JP95291938)等；非肽类MMPs抑制剂PrinomastatAG-3340(专利号US5753653)，Bay12-9566(专利号9615096)，CGS-27023A(专利号EP606046；JP94256293)等。但直到目前为止，尚未有针对MMPs的抗肿瘤药和抗炎药被批准上市，甚至有不少已进入临床III期的MMPs抑制剂也停止了临床试验，终止了临床开发。临床试验发现，作为目前MMPs抑制剂的许多抗肿瘤药或抗炎药，在试验中与安慰剂对照无显著的疗效，单独用药无明显的抗肿瘤或抗炎作用，并且普遍存在对骨骼肌及关节的损伤，主要表现为肌肉酸痛及关节僵硬。因而设计开发新型MMPs抑制剂作为抗肿瘤或抗炎药是这一领域的迫切需要。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的衍生物；

本发明的另一目的在于提供一种新的衍生物的制备方法；

本发明的另一目的在于提供一种新的含有衍生物的组合物；

本发明的再一目的在于提供一种新的衍生物及其衍生物制备的抗肿瘤或抗炎药物中的应用。

为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案：

本发明一方面涉及如通式(I)所示的化合物及其药效学上可以接受的盐

其中，R1选自C_1～8直链或带支链的烷基和烷氧基，烷硫基，烷胺基；环烷基；卤素，硝基，氰基，羟基；-COOR⁵、-OCOR⁶、-NHCOR⁷、-CONHR⁸，其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸独立的选自C₁～C₄烷基，环烷基或苯基

或

M是氧原子、硫原子、胺基、亚甲基苯基，苯氧基，苯硫基，苯胺基，苄基；

R⁹选自C_1～4的烷基，烷氧基，烷硫基，烷胺基，羟基，氨基，卤素取代的苯基，苯氧基，苯硫基，苯胺基，苄基；也可选自杂环基及取代杂环基；

R2选自O，S，＝NR⁹、＝NOR¹⁰，其中R⁹、R¹⁰独立的选自H，C_1～4烷基或环烷基，苯基；

Z选自H，NH，O，S，＝CH₂；

当Z＝NH，O，S时，R3选自H，C_1～6的直链或带支链的烷基；环烷基；苯基和取代苯基；杂环基和取代杂环基；-COR¹¹，其中R¹¹选自C_1～4烷基，环烷基，苯基和取代苯基。

当Z＝CH₂时，R3选自邻苯二甲酰-2-基，丁二酰-2-基，乙内酰脲-3-基、R¹²W[R¹²选自H，C_1～6烷基；环烷基；苯基和取代苯基；杂环基和取代杂环基；-COR¹³(R¹³选自C₁～C₄烷基，环烷基，苯基和取代苯基)；W选自O，S，NH；

Y选自NH，O，S；

R4选自H，C_1～6直链或带支链的烷基，环烷基；苯基和取代苯基；苄基和苯烷基；-COR¹⁴，其中R¹⁴选自C₁～C₄烷基，苯基，苯烷基和取代的苯基，苯烷基；也可选自杂环基；

X选自OH，NHOH。

其中，所述的杂环基选自吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，派啶基，哌嗪基。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ia)表示的化合物

其中，R1和R4如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ib)表示的化合物

其中，R1和R4如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ic)表示的化合物

其中，R1如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Id)表示的化合物

其中，R1如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ie)表示的化合物

其中，R1和R4如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(If)表示的化合物

其中，R1、R3和R4如上所定义。

根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ig)表示的化合物

其中，R1如上所定义。

根据本发明，更优选的化合物包括但不限于式如下所示的化合物

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2、2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-羟基-N-哌啶基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-哌啶基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

N-羟基-2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

2-丙基硫基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基硫基)-2-甲基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

2-(2-羟乙基胺基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

2-(4-甲基苯硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-胺基乙胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺以及药效学上可以接受的盐酸盐。

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺以及药效学上可以接受的盐酸盐。

N-羟基-2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺。

N-羟基-2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

2-(2-羟基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-苯甲胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-正辛胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-正丁胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-环己胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-(2-羟基乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-苯甲胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

2-正辛胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸以及药效学上可以接受的盐酸盐。

4-(4-联苯基)-2-(2-羟乙基硫基)-4-羟亚胺基丁酸。

4-(4-联苯基)-2-(2-丙硫基)-4-羟亚胺基丁酸

4-(4-联苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-4-羟亚胺基丁酸

根据本发明还涉及制备本发明化合物的方法，可以分别包括：方法1：

(A)将傅克反应所得α，β不饱和γ芳基丁酮酸顺反式混合物与各种伯胺或硫醇在适当的溶剂中进行Michael加成，获得相应的加成产物。

所述的溶剂包括：各种直链醚类(如：乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇独甲醚，二乙二醇二甲醚，二乙二醇独甲醚)，四氢呋喃，苯或取代苯(如：甲苯，二甲苯，氯苯)，丙酮，丁酮，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，甲醇，乙醇以及上述溶剂的混合物。

方法2：

(A)将4-(4-取代苯基)-2-(取代胺基)-4-氧丁酸在醇中和二氯亚砜于适当温度下制成4-(4-取代苯基)-2-(取代胺基)-4-氧丁酸酯盐酸盐；

(B)所得到的酯盐酸盐在醇中和盐酸羟胺及碱反应生成相应的羟肟酸。

步骤(A)中所述醇包括甲醇和乙醇，温度范围包括室温至溶剂的回流温度；步骤(B)中所述醇相应于(A)中所述醇，所述的碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，醇钾或醇钠(醇相应于(A)中所述醇)。

方法3：

(A)在适当的溶剂中，将2-(2-羟基乙基巯基)-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸与碘甲烷或硫酸二甲酯及碳酸钾反应制得相应的甲酯；

(B)Mitsunobu反应，在三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯的作用下，上步所得2-(2-羟基乙基巯基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯与丁二酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺或取代苯酚反应生成相应的产物2-[2-(2-丁二酰亚胺基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯或2-[2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯或2-[2-(4”-硝基苯氧基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯；

(C)将上述所得丁酸甲酯在甲醇中和盐酸羟胺及碱反应生成相应的羟肟酸。

步骤(C)所述的碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钾，甲醇钠。

方法4：

(A)在碱的醇溶液中，将巯基乙醇与反式-α甲基-α，β不饱和γ芳基丁酮酸进行加成，制得相应的加成产物。

所述的碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钾，甲醇钠；所述醇包括甲醇和乙醇。

方法5：

(A)在醇中，取代苯乙酮和乙醛酸一水合物及各类胺发生Mannich缩合，生成相应的Mannich缩合产物。

所述醇包括甲醇和乙醇，温度范围包括室温至所用溶剂的回流温度。

方法6：

(A)将3-(4’-取代苯甲酰基)-3-丁烯酸进行溴加成，制得3，4-二溴3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸；

(B)对所得3，4-二溴-3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸的羟基进行保护制得3，4-二溴-3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸衍生物；

(C)将所得3，4-二溴-3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸酯发生β消除生成4-溴-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁烯酸衍生物；

(D)将所得4-溴-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁烯酸衍生物和R3H反应制得相应的4-取代-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁烯酸衍生物；

(E)将(D)所得取代丁烯酸酯脱保护成相应的酸；

(F)将所得4-取代-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁烯酸和相应的伯胺进行加成，制备2-取代胺基-4-取代-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁酸。

步骤(A)所用的溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，氯苯，醋酸，各种直链醚类，或选自他们的混合物；优选的直链醚类是乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，更优选的溶剂是。

步骤(B)中的保护反应优选是3，4-二溴-3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸和醇进行酯化反应；酯化反应优选是浓硫酸催化下；优选的醇包括甲醇和乙醇。

步骤(C)3，4-二溴-3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸酯发生β消除优选在碱的作用下，优选在有机碱的作用下，优选的有机碱包括三乙胺，吡啶，N-甲基吗啡啉，DBU，DBN。

反应所用的溶剂优选是非质子性极性溶剂，优选的非质子性极性溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，氯苯，各种直链醚类；优选的直链醚类是乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚；

步骤(D)优选的R3H包括取代苯酚，取代苯硫酚、邻苯二甲酰胺、丁二酰亚胺反应优选在碱性条件下进行，优选的碱包括碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，DBU，DBN。

优选溶剂包括DMF，

步骤(E)酯得脱保护优选是在碱作用下进行，优选的碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂。

步骤(F)所述溶剂同方法1(A)。所用的溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，氯苯，醋酸，各种直链醚类，或选自他们的混合物；优选的直链醚类是乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，更优选的溶剂是。

方法7：

(A)将2-羟基-3-乙酰胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸的羧酸羟基进行甲基化。

(B)用方法2(B)所述方法将2-羟基-3-乙酰胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯制成相应的羟肟酸。

步骤(A)中优选的甲基化试剂是包括碘甲烷，硫酸二甲酯，甲基化优选在碱性条件下，优选的碱是碳酸钾；反应优选的溶剂是DMF；

方法8：

(A)在醇溶液中，2-硫醚取代-4-(4’-联苯基)-4氧丁酸和盐酸羟胺及碱反应制成相应的缩合产物。

所述醇包括甲醇、乙醇、叔丁醇。所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾。

各种方法优选的反应路线如下：

方法1

方法2

方法3

方法4

方法5

方法6：

方法7：

方法8：

本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种通式(I)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。

药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将通式(I)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明的通式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等，可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明通式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。通常对体重约75公斤患者，所给通式(I)化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重，更优选是0.1mg/kg体重-5mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。

本发明对已建立的MMP1、MMP2、MMP9酶活性筛选模型进行体外的酶抑制试验表明，该类化合物具有抑制MMP-1，MMP-2和MMP-9的活性，且具有对MMP-2或MMP-9的选择性抑制作用。由于骨关节炎和肿瘤的侵袭转移与MMPs的过度表达有关。骨关节炎和MMP-1、MMP-3有关；肿瘤不仅与MMP-1、MMP-3相关，还和MMP-2、MMP-9有密切关系。因此，本发明化合物可用于制备治疗骨关节炎和肿瘤的药物。

具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但是这并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸(A)：3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸的制备：

将23.13克联苯和14.71克马来酸酐溶于300毫升二氯甲烷中，冰水浴冷却下，分四批加入40.00克无水三氯化铝，缓慢升至室温，继续反应5小时后，浓缩至干，所得粘稠液中加入碎冰及浓盐酸的混合物，进行水解，过滤所得黄色固体，水洗至中性，再用石油醚洗涤几遍，抽干后，用冰醋酸重结晶，得37.26克黄色结晶，收率：93.19％，熔点：168-170℃(文献值：172-175℃)。

(B)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸的制备：

将5.045克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸悬浮于100毫升苯中，加入1.222克乙醇胺的丙酮溶液10毫升，室温反应1小时，过滤生成的白色沉淀，用苯和丙酮分别洗涤，所得粗品用热乙醇浸泡，洗涤得白色粉状固体6.811克，收率：86.94％，熔点：185-187℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.827(t，2H，J：5.4Hz)，2.999(t，2H，J：5.4Hz)，3.570(m，3H)，7.491(m，3H，J：7.5Hz)，7.749(d，2H，J：7.5Hz)，7.835(d，2H，J：8.7Hz)，8.029(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例2：

2-苯甲基胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用5.434克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，2.308克苄胺，100毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体6.877克，收率：88.83％，熔点：177-179℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.361(dd，1H，J：7.5Hz，17.1Hz)，3.456(dd，1H，J：5.4Hz，17.1Hz)，3.654(t，1H，J：5.4Hz，6.9Hz)，3.87(d，1H，J：13.5Hz)，3.968(d，1H，J：13.2Hz)，7.159-8.055(m，14H)。

实施例3：

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.366克正丁胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.502克，收率：92.32％，熔点：172.6-174.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.867(t，3H，J：7.5Hz)，1.303(q，2H，J：7.5Hz)，1.541(m，2H)，2.742(t，1H，J：7.5Hz)，2.883(dd，1H，J：7.2Hz，13.2Hz)，3.552(m，2H)，3.679(m，1H)，7.486(m，3H，J：7.5Hz)，7.745(d，2H，J：7.5)，7.836(d，2H，J：8.4Hz)，8.039(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例4：

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.646克正辛胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.676克，收率：87.86％，熔点：122.4-126.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.833(t，3H，J：6.6Hz)，1.224(s，10H)，1.510(dd，2H，J：7.5Hz，13.5Hz)，2.776(m，2H)，3.326(dd，1H，J：7.2Hz，18.3Hz)，3.478(dd，1H，J：4.2Hz，18.3Hz)，3.631(dd，1H，J：4.5Hz，7.2Hz)，7.024-8.015(m，9H)，8.20(w，1H)。

实施例5：

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.371克2-N，N’-二甲胺基乙基胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.655克，收率：97.23％，熔点：140.0-143.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.213(s，6H)，2.393(m，1H)，2.830(t，1H)，2.996(t，2H，J：6.0Hz)，3.402-3.692(m，3H)，7.49(m，3H，J：7.5Hz)，7.746(d，2H，7.5Hz)，7.835(d，2H，J：8.4Hz)，8.045(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例6：

2-环己胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.496克环己胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.494克，收率：85.03％，熔点：178.6-180.1℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.196(m，4H)，1.289(d，1H，J：11.7Hz)，1.561(d，1H，J：11.7Hz)，1.701(m，2H)，1.932(m，2H)，2.93(m，1H)，3.430(m，2H)，3.797(s，1H)，7.50(m，3H，J：7.5Hz)，7.757(d，2H，J：7.5Hz)，7.850(d，2H，J：8.4Hz)，8.043(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例7：

2-环丙胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.285克环丙胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.476克，收率：95.42％，熔点：143.2-146.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.737(m，2H)，0.885(m，2H)，2.809(q，1H，J：3.6Hz)，3.857(dd，1H，J：5.1Hz，18.6Hz)，3.927(dd，1H，J：4.2Hz，18.6Hz)，4.525(t，1H，J：4.8Hz)，7.506(m，3H，J：7.8Hz)，7.764(d，2H，J：7.5)，7.881(d，2H，J：8.4Hz)，8.089(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例8：

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，使用0.757克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.406克γ-苯丙胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.051克，收率：90.45％，熔点：169-170.4℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.974(m，2H)，2.641(t，2H，J：7.5Hz)，3.056(m，2H)，3.816(dd，1H，J：5.1Hz，18.9Hz)，3.891(dd，1H，J：7.5Hz，18.9Hz)，4.460(t，1H，J：7.5Hz)，7.245(m，5H)，7.506(m，3H)，7.765(d，2H，J：7.2Hz)，7.882(d，2H，J：8.7Hz)，8.082(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例9：

2-(3-N，N’-二甲基胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，使用2.523克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，1.022克3-N，N’-二甲基胺基丙胺，50毫升苯做溶剂，得白色粉状固体。将所得固体溶于氯化氢的甲醇饱和溶液15毫升，加入50毫升无水乙醚，析出白色固体4.209克，收率：98.49％(以盐酸盐计)，熔点：138-141℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.151(t，2H，J：7.5Hz)，2.727(s，6H)，3.184(m，4H)，3.881(dd，1H，J：4.8Hz，18.9Hz)，3.994(dd，1H，J：4.8Hz，18.9Hz)，4.459(t，1H，J：4.8Hz)，7.504(m，3H，J：7.8Hz)，7.764(d，2H，J：7.8Hz)，7.879(d，2H，J：8.4Hz)，8.087(d，2H，J：8.4Hz)，10-11(w，2H)。

实施例10：

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用2.523克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.891克4-羟基正丁胺，50毫升苯做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体3.017克，收率：79.84％(以盐酸盐计)，熔点：139-142℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.455(p，2H，J：7.5Hz)，1.720(p，2H，J：7.5Hz)，3.047(m，2H)，3.378(m，2H)，3.833(dd，1H，J：5.1Hz，18.3Hz)，3.871(dd，1H，J：4.5Hz，18.3Hz)，4.428(t，1H，J：4.8Hz)，7.504(m，3H，J：7.5Hz)，7.764(d，2H，J：7.2Hz)，7.88(d，2H，J：8.4Hz)，8.806(d，2H，J：8.4Hz)，9.2(w，1H)。

实施例11：

2-(N-吗啡啉基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.436克吗啡啉，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.29克，收率：76.0％，熔点：183-186℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.454(m，4H)，2.729(m，2H)，3.165(dd，1H，J：3.6Hz，16.8Hz)，3.614(dd，1H，J：4.2Hz，16.2Hz)，3.582-3.750(m，3H)，7.458(m，3H)，7，741(dd，2H，J：7.8Hz)，7.811(d，2H，J：8.4Hz)，8.069(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例12：

2-(4-羟基-N-哌啶基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸，0.506克4-羟基哌啶，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.158克，收率：65.53％，熔点：134-137℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：6(ppm)＝1.384-1.588(m，2H)，1.726-1.879(m，2H)，2.391(t，1H，J：9.6Hz)，2.675(t，1H，J：9.3Hz)，2.797-2.981(m，2H)，3.139(m，1H)，3.678(m，2H)，3.765(m，1H)，7.478(m，3H，J：7.5Hz)，7.729(d，2H，J：7.5Hz)，7.789(d，2H，J：8.4Hz)，8.026(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例13：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

(A)3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸的制备：

方法同实施例1(A)，不同的是使用17.02克二苯醚，9.806克马来酸酐，及26.66克三氯化铝，300毫升二氯甲烷，所得淡黄色固体用二氯甲烷/石油醚重结晶，得22.69克产品，收率：84.59％，熔点：115-117℃(文献值：121℃，苯重结晶)。

(B)2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸的制备：

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.305克乙醇胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.521克，收率：92.36％，熔点：155.0-157.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.961(t，2H，J：5.4Hz)，3.398(dd，1H，J：7.8Hz，18.0Hz)，3.503(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.582(t，2H，J：4.8Hz，3.9Hz)，3.675(dd，1H，J：4.5Hz)，7.021(d，2H，J：11.7Hz)，7.105(d，2H，J：7.8Hz)，7.233(t，1H，7.5Hz)，7.447(t，2H，J：7.8Hz)，7.975(d，2H，J：11.7Hz)。

实施例14：

2-苯甲基胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.536克苄胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.523克，收率：81.13％，熔点：173.0-174.4℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.299(dd，1H，J：6.9Hz，17.4Hz)，3.382(dd，1H，J：5.4Hz，17.4Hz)，3.628(t，1H，J：4.2Hz)3.863(d，1H，J：13.2Hz)，3.956(d，1H，J：13.5Hz)，7.032-8.013(m，14H)。

实施例15：

2-正丁胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.366克正丁胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.904克，收率：52.96％，熔点：164.0-167.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.848(t，3H，J：7.2Hz)，1.283(q，2H，J：14.4Hz)，1.510(p，2H，J：7.2Hz)，2.731(t，1H，J：7.5Hz)，2.838(dd，1H，J：7.5Hz，13.5Hz)，3.345(dd，1H，J：7.8Hz，18.0Hz)，3.481(dd，1H，J：4.5Hz，18.0Hz)，3.652(dd，1H，J：4.5Hz)，6.998-7.993(m，9H)，8.25(w，1H)。

实施例16：

2-正辛胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.646克正辛胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.888克，收率：44.68％，熔点：164.0-166.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.830(t，3H，J：6.3Hz)，1.223(s，10H)，1.505(dd，2H，J：7.5Hz，13.5Hz)，2.723(t，1H，J：7.5Hz)，2.824(dd，1H，J：7.2Hz，13.2Hz)，3.332(dd，1H，J：7.8Hz，18.3Hz)，3.480(dd，1H，J：4.2Hz，18.3Hz)，3.641(dd，1H，J：4.5Hz，7.2Hz)，7.014-7.988(m，9H)，8.25(w，1H)。

实施例17：

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.371克2-N，N’-二甲胺基乙基胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.569克，收率：88.04％，熔点：137.0-139.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.143(s，3H)，2.195(s，3H)，2.456(m，2H)，2.959(t，2H，J：5.7Hz)，3.373(dd，1H，J：7.5Hz，18.0Hz)，3.485(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.627(dd，1H，J：4.2Hz，7.5Hz)，7.026(d，2H，J：8.7Hz)，7.102(d，2H，J：7.8Hz)，7.232(t，1H，J：7.5Hz)，7.446(t，2H，J：7.8Hz)，7.972(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例18：

2-环己胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.496克环己胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.024克，收率：55.74％，熔点：184.0-186.5℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.149(m，4H)，1.275(d，1H，J：11.7Hz)，1.548(d，1H，J：11.7Hz)，1.681(m，2H)，1.919(m，2H)，2.894(m，1H)，3.351(dd，1H，J：7.8Hz，18.0Hz)，3.428(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.752(dd，1H，J：4.2Hz，7.8Hz)，6.641-7.980(m，9H)，8.2(w，1H)。

实施例19：

2-环丙胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.285克环丙胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.458克，收率：28.15％，熔点：171.2-173.2℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.320(m，4H)，2.240(p，1H，J：3.6Hz)，3.255(d，2H，J：6.6Hz)，3.700(t，1H，J：6.6Hz)，7.022(d，2H，J：8.4Hz)，7.11(d，2H，J：8.4Hz)，7.232(t，1H，J：7.5Hz)，7.446(t，2H，J：7.8Hz)，7.951(d，2H，J：9.0Hz)。

实施例20：

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用2.683克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，1.352克γ-苯丙胺，50毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体2.944克，收率：66.92％(以盐酸盐计)，熔点：140-142℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.971(p，2H，J：7.5Hz)，2.628(t，2H，J：7.5Hz)，3.029(m，2H)，3.731(dd，1H，J：5.1Hz，18.9Hz)，3.809(dd，1H，J：4.5Hz，18.9Hz)，7.081(d，2H，J：8.7Hz)，7.130(d，2H，J：7.5Hz)，7.194-7.445(m，6H)，7.472(t，2H，J：7.8Hz)，8.018(d，2H，J；8.7Hz)，9.2(w，1H)。

实施例21：

2-(3-N，N’-二甲基胺基丙胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.511克3-N，N’-二甲基胺基丙胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体1.225克，收率：55.26％(以盐酸盐计)，熔点：160-162℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.902(p，2H，J：7.2Hz)，2.654(s，6H)，2.893(m，2H)，3.021(t，2H，J：7.2Hz)，3.456(m，2H)，3.750(m，1H)，7.048(d，2H，J：9.0Hz)，7.117(d，2H，J：8.1Hz)，7.248(t，1H，J：7.8Hz)，7.46(t，2H，J：7.8Hz)，7.986(d，2H，J：9.0Hz)。

实施例22：

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用2.683克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.891克4-羟基正丁胺，50毫升苯做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体2.417克，收率：61.37％(以盐酸盐计)，熔点：130-133℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.452(m，2H)，1.695(m，2H)，3.022(dd，2H，J：8.1Hz)，3.373(m，2H)，3.764(m，2H)，4.391(m，1H)，7.081(d，2H，J：8.7Hz)，7.130(d，2H，J：7.8Hz)，7.258(t，1H，J：7.5Hz)，7.469(t，2H，J：7.8Hz)，8.023(d，2H，J：8.7Hz)，9.2(w，1H)。

实施例23：

2-(N-吗啡啉基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.436克吗啡啉，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体克，1.157收率：65.11％，熔点：176-178℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.452(m，2H)，2.699(m，2H)，2.878(t，1H，J：4.8Hz)，3.102(dd，2H，J：4.2Hz，17.4Hz)，3.628(dd，2H，J：3.9Hz，9.6Hz)，3.698(dd，2H，J：4.5Hz，9.6Hz)，7.033(d，2H，J：8.7Hz)，7.118(d，2H，J；8.1Hz)，7.239(t，1H，J：7.5Hz)，7.454(t，2H，J：7.8Hz)，8.015(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例24：

2-(N-哌啶基)-4-氧-4-(4’苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.426克哌啶，25毫升无水乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.201克，收率：11.37％，熔点：146.5-149.5℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.364-1.599(m，8H)，2.568(t，1H，J：5.7Hz)，2.769(t，1H，J：5.7Hz)，2.907(t，2H，J：5.1Hz)，3.671(s，1H)，7.031(d，2H，J：8.7Hz)，7.111(d，2H，J：8.1Hz)，7.233(t，1H，J：7.5Hz)，7.451(t，2H，J：8.1Hz)，7.996(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例25：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

(A)：3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸的制备：

方法同实施例1(A)，不同的是使用10.81克苯甲醚，9.806克马来酸酐，及26.66克三氯化铝，300毫升二氯甲烷，所得淡黄色固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得15.32克产品，收率：74.29％，熔点：119-122℃(文献值：108-110℃)。

(B)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸的制备：

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.305克乙醇胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.258克，收率：94.16％，熔点：165.2-168.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.956(t，2H，J：5.4Hz)，3.391(dd，1H，J：7.8Hz，18.3Hz)，3.483(dd，1H，J：4.5Hz，18.3Hz)，3.570(dd，2H，J：5.1Hz，8.7Hz)，3.656(dd，1H，J：4.5Hz，7.8Hz)，3.819(s，3H)，7.023(d，2H，9.0Hz)，7.924(d，2H，J：9.0Hz)。

实施例26：

2-苯甲基胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.536克苄胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.408克，收率：89.87％，熔点：175.7-177.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.298(dd，1H，J：6.9Hz，17.4Hz)，3.370(dd，1H，J：5.4Hz，17.4 Hz)，3.617(t，1H，J：5.4Hz)，3.831(s，3H)，3.867(d，1H，J：13.5Hz)，3.96(d，1H，13.5Hz)，7.004-7.955(m，9H)。

实施例27：

2-正丁胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.366克正丁胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.632克，收率：45.25％，熔点：162.6-165.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.852(t，3H，J：7.2Hz，7.5Hz)，1.284(q，2H，J：7.2Hz，7.5Hz)，1.533(p，2H)，2.837(m，2H)，3.324(dd，1H，J：7.8Hz，18.0Hz)，3.478(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.628(dd，1H，J：4.2Hz，3.9Hz)，3.825(s，3H)，7.033(d，2H，J：11.7Hz)，7.933(d，2H，11.7Hz)，8.2(w，1H)。

实施例28：

2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.646克正辛胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.96克，收率：57.24％，熔点：166.0-168.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.836(t，3H，J：6.0Hz，6.9Hz)，1.225(s，10H)，1.514(t，2H，J：6.9Hz，7.2Hz)，2.778(m，2H)，3.320(dd，1H，J：8.1Hz，18.0Hz)，3.475(dd，1H，J：3.6Hz，18.0Hz)，3.621(dd，1H，J：3.9Hz，4.2Hz，7.8Hz)，3.824(s，3H)，7.033(d，2H，J：9.0Hz)，7.934(d，2H，J：9.0Hz)，8.15(w，1H)。

实施例29：

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.371克2-N，N’-二甲胺基乙基胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体1.310克，收率：89.01％，熔点：126.3-128.7℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.189(s，6H)，2.455(m，2H)，2.956(t，2H，J：6.0Hz)，3.374(dd，1H，J：7.5Hz，18.0Hz)，3.465(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.611(dd，1H，J：3.9Hz，4.2Hz)，3.819(s，3H)，7.022(d，2H，J：9.0Hz)，7.4(w，1H)，7.919(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例30：

2-环己胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.496克环己胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.221克，收率：79.97％，熔点：160.0-162.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.155(m，3H)，1.392(t，2H，J：10.8Hz)，1.579(d，1H，J：12.0Hz)，1.748(d，2H，J：12.0Hz)，2.084(m，2H)，3.119(m，1H)，3.732(d，2H，J：5.1Hz)，3.848(s，3H)，4.497(t，1H，J：4.8Hz)，7.079(d，2H，J：8.7Hz)，7.967(d，2H，J：8.7Hz)，9.00(w，1H)。

实施例31：

2-环丙胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.285克环丙胺，25毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体1.257克，收率：95.48％，熔点：157.5-159.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.338(m，4H)，2.242(p，1H，J：3.0Hz，3.3Hz，3.6Hz)，3.245(d，2H，J：6.0Hz)，3.696(t，1H，J：6.0Hz)，3.819(s，3H)，7.023(d，2H，J：6.9Hz)，7.907(d，2H，J：6.9Hz)。

实施例32：

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用2.062克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，1.352克γ-苯丙胺，50毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体2.715克，收率：71.85％(以盐酸盐计)，熔点：125-128℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.959(t，2H，J：7.5Hz)，2.624(t，2H，J：7.5Hz)，3.026(d，2H，J：7.8Hz)，3.730(t，2H，J：6.3Hz)，3.820(s，3H)，4.401(t，1H，J：4.5Hz)，7.082(d，2H，J：8.7Hz)，7.207(d，3H，J：7.5Hz)，7.291(t，2H，J：7.5Hz)，7.972(d，2H，J：8.7Hz)，9.0(w，1H)。

实施例33：

2-(3-N，N’-二甲基丙胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.511克3-N，N’-二甲基胺基丙胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体，按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，得白色固体1.304克，收率：68.37％(以盐酸盐计)，熔点：120-123℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.672(p，2H，J：6.6Hz)，2.113(s，3H)，2.167(s，3H)，2.268(t，1H，J：6.6Hz)，2.373(t，1H，J：6.3Hz)，2.791(t，1H，J：7.2Hz)，2.912(t，1H，J：6.6Hz)，3.462-3.579(m，3H)，3.841(s，3H)，7.05(d，2H，J：9.0Hz)，7.944(d，2H，J：9.0Hz)。

实施例34：

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用2.062克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.891克4-羟基正丁胺，50毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体2.434克，收率：62.03％(以盐酸盐计)，熔点：150-152℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.427(p，2H，J：7.2Hz)，1.599(dd，2H，J：7.5Hz，15.3Hz)，2.867(dd，2H，J：7.2Hz，13.2Hz)，3.290-3.477(m，4H)，3.628(m，1H)，3.836(s，3H)，7.045(d，2H，J：9.0Hz)，7.943(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例35：

2-(N-吗啡啉基)-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用1.031克3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸，0.436克吗啡啉，50毫升乙醚做溶剂，得白色粉状固体0.747克，收率：50.93％，熔点：167-169℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.445(m，2H)，2.705(m，2H)，3.085(dd，1H，J：4.2Hz，17.1Hz)，3.540(dd，1H，J：16.2Hz，11.1Hz)，3.617-3.714(m，3H)，3.833(s，3H)，7.026(d，2H，J：8.7Hz)，7.967(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例36：

2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

将12.61克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸悬浮于150毫升乙醚中，加入19.53克巯基乙醇，室温反应过夜，过滤生成的白色沉淀，乙醚洗涤，抽干后得白色粉状固体11.56克，收率：69.96％，熔点：127.6-129.6℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.964(dt，1H，J：6.0Hz，14.4Hz)，3.083(dt，1H，J：5.4Hz，14.4Hz)，3.45(dd，1H，J：6.0Hz，118.3Hz)，3.712(dd，1H，J：8.4Hz，18.3Hz)，3.952(t，2H，J：5.7Hz)，4.047(dd，1H，J：6.0Hz，8.4Hz)，7.464(m，3H，J：7.5Hz)，7.625(d，2H，J：7.5Hz)，7.698(d，2H，J：8.1Hz)，8.044(d，2H，J：8.1Hz)。

实施例37：

2-(2-羟基乙硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸甲酯的制备：

将14.06克2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸溶于50毫升DMF中，加入7.046克无水碳酸钾，搅拌片刻后，加入12.08克碘甲烷，室温反应至原料消耗完(TLC监测)，将反应液用400毫升乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体12.44克，收率：84.86％，熔点：108.5-110.5℃。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)＝2(w，1H)，2.894(m，1H)，3.036(m，1H)，3.429(dd，1H，J：5.7Hz，18.0Hz)，3.718(dd，1H，J：9.0Hz，18.0Hz)，3.798(s，3H)，3.865(m，2H)，4.005(dd，1H，J：5.7Hz，8.7Hz)，7.470(m，3H，J：7.2Hz)，7.630(d，2H，J：7.2Hz)，7.703(d，2H，J：8.4Hz)，8.044(d，2H，J：8.4Hz)。

(B)：2-(2-羟基乙硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

冰水浴降至0℃，将0.505克氢氧化钾加入0.417克盐酸羟胺的甲醇溶液5毫升，在此温度下反应1小时，过滤除去生成的白色固体，将1.033克2-(2-羟基乙硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯加入滤液中，室温反应过夜。滤除生成的不溶物，滤液浓缩，残余物加水溶解，水相用乙醚萃取。浓盐酸酸化水溶液至PH＝3，析出固体。过滤，水洗至中性，所得固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得655毫克白色固体，收率：63.22％，熔点：138-140℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.643(td，2H，J：2.4Hz，6.6Hz)，3.161(d，2H，J：7.8Hz)，3.425(t，2H，J：7.2Hz)，3.651(t，1H，J：7.8Hz)，7.379(m，1H)，7.468(t，2H，J：7.2Hz)，7.7(m，6H)，11.5(w，1H)，12.6(w，1H)。

实施例38：

2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙巯基]-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸甲酯的制备：

将0.495克丁二酰亚胺，1.722克2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸甲酯及1.312克三苯基磷溶于10毫升四氢呋喃中，室温下滴加0.871克偶氮二甲酸乙酯的四氢呋喃溶液10毫升。室温下反应过夜。过滤析出的白色固体，乙醚洗涤，得白色固体1.49克，收率：70.02％，熔点：145.8-147℃。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)＝2.746(s，4H)，2.925(dt，1H，J：7.2Hz，13.8Hz)，3.038(dt，1H，J：6.0Hz，13.8Hz)，3.334(dd，1H，J：4.2Hz，18.0Hz)，3.718(dd，1H，10.8Hz，18.0Hz)，3.798(s，3H)，3.856(t，2H，6.9Hz)，3.975(dd，1H，J：4.2Hz，10.5Hz)，7.466(m，3H，J：7.5Hz)，7.630(d，2H，J：7.5Hz)，7.695(d，2H，J：8.4Hz)，8.04(d，2H，J：8.7Hz)。

(B)2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.39克2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙巯基]-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸甲酯与454毫克盐酸羟胺及550毫克氢氧化钾反应制得340毫克2-[2-(N-丁二酰亚胺基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺，收率：24.41％，熔点：179-181℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.526(s，4H)，2.639-3.140(m，2H)，3.334-3.718(m，2H)，3.856(t，2H，6.9Hz)，3.975(m，1H)，7.466(m，3H，J：7.5Hz)，7.630(d，2H，J：7.5Hz)，7.695(d，2H，J：8.4Hz)，8.04(d，2H，J：8.7Hz)，10.5(w，1H)，12.9(w，1H)。

实施例39：

2-丙基硫基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

方法同实施例36，将5.045克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸与2.5当量丙硫醇加成，得白色固体4.929克，收率：75.04％，熔点：115-117℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.925(t，3H，J：7.2Hz)，1.564(hd，2H，J：3.0Hz，7.2Hz)，2.668(t，2H，J：7.2Hz)，3.327(s，1H)，3.618(d，1H，J：10.2Hz)，3.692(d，1H，J：10.2Hz)，7.484(m，3H，J：7.5Hz)，7.737(d，2H，J：7.5Hz)，7.816(d，2H，J：8.7Hz)，8.055(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例40：

2-甲基-2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸

(A)：2-亚甲基-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸的制备：

方法同实施例1(A)，不同的是使用联苯15.42克，衣康酸酐11.21克，26.66克三氯化铝，300毫升二氯乙烷作溶剂，所得粗品用二氧六环重结晶，得浅黄色固体18.06克，收率：67.81％，熔点：181.6-183.6℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝4.062(s，2H)，5.742(s，1H)，6.216(s，1H)，7.486(m，3H，J：7.5Hz)，7.741(d，2H，J：7.5Hz)，7.826(d，2H，J：8.4Hz)，8.057(d，2H，J：8.4Hz)，12.456(w，1H)。

(B)：2-甲基-3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸的制备：

将15.98克2-亚甲基-4-(4’-联苯基)-4-氧-丁酸悬浮于180毫升干燥乙醚中，加入36.43克三乙胺，室温下反应近70小时至反应液分层，加入180毫升水于反应液中，剧烈搅拌使油状物溶于水，分出水相，醚层再用60毫升水洗涤一遍，合并水相，用浓盐酸酸化至PH＝3，过滤析出的黄色固体，水洗至中性，粗品用乙醇/水重结晶，得亮黄色固体12.56克，收率：78.62％，熔点：164-167℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.045(s，3H)，7.485(m，3H，J：7.5Hz)，7.699(s，1H)，7.733(d，2H，J：7.5Hz)，7.848(d，2H，J：8.4Hz)，8.002(d，2H，J：8.4Hz)，13.077(w，1H)。

(C)：2-甲基-2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-丁酸的制备：

将10.29克2-甲基-3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸溶于含有2.6克氢氧化钾的甲醇溶液100毫升中，加入15.09克巯基乙醇，加热回流4小时，冷却，析出白色晶体，过滤，少量甲醇洗涤，抽干后，固体用150毫升水溶解，冰浴冷却下，用浓盐酸酸化，过滤析出的白色固体，水洗至中性，烘干得白色固体10.32克，收率：77.55％，熔点：149-152℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.524(s，3H)，2.673-2.824(m，2H)，3.440(d，1H，J：17.4Hz)，3.74(d，1H，J：18.3Hz)，4.824(s，1H)，7.487(m，3H，J：8.1Hz)，7.734(d，2H，J：8.1Hz)，7.815(d，2H，J：8.7Hz)，8.039(d，2H，J：8.7Hz)，12.319(w，1H)。

实施例41：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

冰盐浴降至-10℃以下，向20毫升无水甲醇中滴加1毫升(约2当量)二氯亚砜，维持内温不超过-10℃。滴毕，室温下搅拌1小时，加入1.567克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸，原料迅速溶解，室温下搅拌3小时后，加热回流40分钟。减压蒸除溶剂，所得固体用甲醇/乙醚重结晶得白色晶体：1.658克，收率：91.15％，熔点：154-156℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.18(m，2H)，3.704(t，2H，J：5.4Hz)，3.739(s，3H)，3.861(dd，1H，J：5.1Hz，18.9Hz)，3.964(dd，1H，J：4.8Hz，18.9Hz)，4.638(t，1H，J：5.1Hz)，7.508(m，3H，J：7.8Hz)，7.767(d，2H，J：7.5Hz)，7.886(d，2H，J：8.1Hz)，8.074(d，2H，J：8.7Hz)。

(B)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.553克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.593克盐酸羟胺及0.958克氢氧化钾反应制得647毫克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：46.15％，熔点：218.9-222℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.798(dd，2H，J：6.0Hz，13.5Hz)，3.167(t，2H，J：7.5Hz)，3.497(m，4H)，7.376(d，1H，J：7.2Hz)，7.466(t，2H，J：7.5Hz)，7.672(d，2H，J：8.4Hz)，7.685(d，2H，J：6.9Hz)，7.786(d，2H，J：8.7Hz)11-12(w，2H)。

实施例42：

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.797克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸和1毫升二氯亚砜制成1.773克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：86.49％，熔点：142.5-144℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.735(s，3H)，3.837(d，1H，J：5.4Hz)，3.899(m，1H)，4.276(d，1H，J：13.2Hz)，4.335(d，1H，J：13.2Hz)，4.394-4.512(m，1H)，7.433-7.567(m，5H)，7.504(m，3H，J：7.8Hz)，7.764(d，2H，J：7.5Hz)，7.881(d，2H，J：8.1Hz)，8.064(d，2H，J：8.4Hz)。

(B)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.67克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.566克盐酸羟胺及0.914克氢氧化钾反应制得686毫克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：44.95％，熔点：218-220℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.116(m，2H)，3.2-4.0(w，1H)，3.463(t，1H，J：7.5Hz)，3.639(d，1H，J：13.8Hz)，3.820(d，1H，J：13.8Hz)，7.225(s，5H)，7.379(t，1H，J：7.2Hz)，7.471(t，2H，J：7.5Hz)，7.640-7.755(m，6H)。

实施例43：

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.567克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸与2当量二氯亚砜制成1.335克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：73.39％，熔点：128-130℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.706(s，3H)，3.757-3.828(m，2H)，3.848(s，3H)，4.258(d，1H，J：13.2Hz)，4.303(d，1H，J：13.2Hz)，4.444(t，1H，J：3.3Hz)，7.080(d，2H，J：8.7Hz)，7.423(m，3H)，7.580(m，2H)，7.953(d，2H，J：8.7Hz)。

(B)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.230克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.470克盐酸羟胺及0.759克氢氧化钾反应制得341毫克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：30.72％，熔点：192.8-195℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.035(dd，1H，J：6.6Hz，18.3Hz)，3.075(dd，1H，J：7.8Hz，18.3Hz)，3.389(t，1H，J：7.2Hz)，3.652(d，1H，J：13.8Hz)，3.812(d，1H，J：13.8Hz)，3.759(s，3H)，6.905(d，2H，J：9.0Hz)，7.236(s，5H)，7.584(d，2H，J：9.0Hz)，11.2(w，1H)。

实施例44：

2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.677克2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸与2当量二氯亚砜制成1.457克2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：75.5％，熔点：122.5-125℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.850(t，3H，J：6.6Hz)，1.245(s，10H)，1.632(m，2H)，2.965(d，1H，J：6.9Hz)，3.010(d，1H，J：7.2Hz)，3.714(s，3H)，3.781(d，1H，J：4.8Hz)，3.835(d，1H，J：4.8Hz)，3.853(s，3H)，4.482(t，1H，J：4.8Hz)，7.086(d，2H，J：8.7Hz)，7.967(d，2H，J：8.7Hz)。

(B)：2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将485毫克2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐与175毫克盐酸羟胺及282毫克氢氧化钾反应制得70毫克2-正辛胺基-4-氧-4-(4-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：15.08％，熔点：196-200℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.836(t，3H，J：6.0Hz，6.9Hz)，1.225(s，10H)，1.514(t，2H，J：6.9Hz，7.2Hz)，2.778(m，2H)，3.320(dd，1H，J：8.1Hz，18.0Hz)，3.475(dd，1H，J：3.6Hz，18.0Hz)，3.621(dd，1H，J：3.9Hz，4.2Hz，7.8Hz)，3.824(s，3H)，7.033(d，2H，J：9.0Hz)，7.934(d，2H，J：9.0Hz)，9.2(w，1H)，11.6(w，1H)。

实施例45：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.573克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸与2当量二氯亚砜制成1.525克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：84.06％，熔点：133-135℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.164(m，2H)，3.687(t，2H，J：5.4Hz)，3.723(s，3H)，3.793(d，1H，J：5.4Hz)，3.849(d，1H，J：4.5Hz)，4.598(t，1H，J：4.8Hz)，7.085(d，2H，J：9.0Hz)，7.131(d，2H，J：8.1Hz)，7.264(t，1H，J：7.2Hz)，7.473(t，2H，J：8.1Hz)，8.009(d，2H，J：9.0Hz)。

(B)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.418克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.519克盐酸羟胺及0.838克氢氧化钾反应制得509毫克2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：39.58％，熔点：187.5-190.5℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.800(m，2H)，3.077(dd，1H，J：6.0Hz，14.1Hz)，3.155(dd，1H，J：7.5Hz，14.1Hz)，3.483(m，3H)，6.976(d，2H，J：8.4Hz)，7.040(d，2H，J：8.1Hz)，7.160(t，1H，J：7.5Hz)，7.403(t，2H，J：7.8Hz)，7.706(d，2H，J：8.7Hz)，10.9(w，1H)，11.4(w，1H)。

实施例46：

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.877克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸和2当量二氯亚砜制成1.698克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：79.73％，熔点：244-250℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.457(dd，1H，J：6.9Hz，17.4Hz)，3.540(dd，1H，J：5.4Hz，17.4Hz)，3.726(s，3H)，3.785(t，1H，J：4.2Hz)，4.020(d，1H，J：13.2Hz)，4.113(d，1H，J：13.5Hz)，7.189-8.170(m，14H)。

(B)：2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.278克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.417克盐酸羟胺及0.673克氢氧化钾反应制得130毫克2-苯甲胺基-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺，白色固体，收率：11.10％，熔点：165-168℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.043(m，2H)，3.649(d，1H，J：13.8Hz)，3.820(d，1H，J：13.8Hz)，3.998(s，1H)，6.957(d，2H，J：8.7Hz)，7.023(d，2H，J：8.1Hz)，7.160(t，1H，J：7.8Hz)，7.234(s，5H)，7.405(t，2H，J：7.8Hz)，7.656(d，2H，J：8.7Hz)，7.980(d，1H，8.7Hz)。

实施例47：

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺

(A)：2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将10.536克2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸与2当量二氯亚砜制成10.06克2-(4-羟基丁安基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐，收率：83.73％，熔点：129.4-131.4℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.444(p，2H，J：6.9Hz)，1.698(m，2H)，3.025(m，2H)，3.391(t，2H，J：6.3Hz)，3.798(dt，1H，J：4.8Hz，18.6Hz)，3.907(dt，1H，J：5.4Hz，18.6Hz)，4.510(t，1H，J：4.8Hz)，7.083(d，2H，J：8.7Hz)，7.132(d，2H，J：7.8Hz)，7.261(t，1H，J：7.5Hz)，7.471(t，2H，J：7.8Hz)，8.014(d，2H，J：8.7Hz)。

(B)：2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将2.039克2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.695克盐酸羟胺及1.122克氢氧化钾反应制得2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4-苯氧基苯基)-N-羟基丁酰胺1.737克，收率：93.29％，熔点：179.6-181.6℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.383(m，2H)，1.507(m，2H)，2.742(t，2H，J：7.5Hz)，3.052(dd，1H，J：6.3Hz，13.8Hz)，3.167(dd，1H，J：7.5Hz，13.8Hz)，3.376(m，3Hz)，6.970(d，2H，J：8.7Hz)，7.037(d，2H，J：8.7Hz)，7.159(，t，1H，J：7.5Hz)，7.401(t，2H，J：8.1Hz)，7.703(d，2H，J：8.7Hz)，10.9(w，1H)，11.5(w，1H)。

实施例48：

2-(N-吗啡啉基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

将2.307克乙醛酸一水合物溶于20ml，无水乙醇中，冰浴冷至4℃以下。搅拌下，滴加吗啡啉1.742克的乙醇溶液20ml，使内温不超过4℃。滴毕，所得澄清液在室温下搅拌片刻后，加入2.307克4-氯联苯乙酮。升温至60℃反应5小时至固体全部溶解。冷至室温，过滤析出的淡黄色固体，乙醇重结晶得类白色固体0.708克，收率：18.94％，熔点：194-196℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.429-2.487(m，1H)，2.735(m，2H)，2.912(t，1H，J：4.8Hz)，3.145(d，1H，J：4.2Hz)，3.546(m，4H)，3.651(t，1H，J：4.8Hz)，3.731(d，1H，J：4.2Hz)，7.556(d，2H，J：8.4Hz)，7.784(d，2H，J：8.4Hz)，7.825(d，2H，J：8.7Hz)，8.076(d，2H，J：8.7Hz)。

实施例49：

2-(2-羟乙基胺基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

方法同实施例1(B)，不同的是使用0.634克3-[4-(4’-氯苯基)苯甲酰基]丙烯酸，0.135克2-羟基乙胺，25毫升苯做溶剂，得白色粉状固体。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，白色固体0.664克，收率：78.15％(以盐酸盐计)，熔点：137-140℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.135(dt，1H，J：7.2Hz，12.6Hz)，3.209(dt，1H，J：7.2Hz，12.6Hz)，3.706(t，2H，J：7.2Hz)，3.823(dd，1H，J：4.8Hz，18.6Hz)，3.916(dd，1H，4.8Hz，18.6Hz)，4.524(t，1H，J：4.8Hz)，7.570(d，2H，J：8.4Hz)，7.802(d，2H，8.4Hz)，7.884(d，2H，J：8.4Hz)，8.079(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例50：

2-(4-甲基苯硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

方法同实施例36，不同的是将1.261克3-(4-苯基苯甲酰基)丙烯酸与2.5当量对甲苯硫酚加成，得白色固体1.086克，收率：57.70％，熔点：160-162℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.295(s，3H)，3.477(dd，1H，J：4.8Hz，18.0Hz)，3.584(dd，1H，J：9.6Hz，18.0Hz)，4.069(dd，1H，J：4.8Hz，9.6Hz)，7.190(d，2H，J：8.1Hz)，7.420(d，2H，J：8.1Hz)，7.491(m，3H，J：7.5Hz)，7.739(d，2H，J：7.5Hz)，7.821(d，2H，J：8.4Hz)，8.017(d，2H，J：8.4Hz)。

实施例51：

2-(2-胺基乙胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

方法同实施例方法同实施例1(B)，不同的是使用1.341克3-(4-苯氧基苯甲酰基)丙烯酸，1当量乙二胺单盐酸盐的甲醇溶液(由0.665克乙二胺二盐酸盐和1当量氢氧化钾在0℃下制备)，25毫升苯做溶剂，制得类白色固体0.811克，收率：44.46％，熔点：167.1-169.1℃(分解)。按实施例9所述方法将该固体制成盐酸盐，得白色固体0.746克，收率：37.18％(以盐酸盐计)，熔点：139-142℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.219-3.608(m，4H)，3.855(dd，1H，J：4.5Hz，15.0Hz)，3.921(dd，1H，J：3.9Hz，15.0Hz)，4.478(t，1H，J：4.2Hz)，7.090(d，2H，J：8.7Hz)，7.140(d，2H，J：7.8Hz)，7.269(t，1H，J：7.5)，7.478(t，2H，J：7.8Hz)，8.035(d，2H，J：8.7Hz).

实施例52：

N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

(A)2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将1.889克2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸盐酸盐和和1毫升二氯亚砜制成2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐白色晶体1.538克，收率：78.47％，熔点：142-145℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.454(p，2H，J：7.5Hz)，1.706(p，2HmJ：7.5Hz)，3.060(m，2H)，3.401(t，2H，J：6.3Hz)，3.743(s，3H)，3.845(dd，1H，J：5.1Hz，18.9Hz)，3.931(dd，1H，J：4.5Hz，18.9Hz)，4.555(t，1H，J：4.8Hz)，7.507(m，3H，J：7.5Hz)，7.766(d，2H，J：7.2Hz)，7.887(d，2H，J：8.4Hz)，8.084(d，2H，J：8.4Hz).

(B)N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将1.476克2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯盐酸盐与0.523克盐酸羟胺及0.844克氢氧化钾反应制得686毫克N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺白色固体306毫克，收率：44.95％，熔点：218-220℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.403(m，2H)，1.533(m，2H)，2.774(t，2H，J：7.5Hz)，3.126(dd，1H，J：6.6Hz，14.1Hz)，3.228(dd，1H，J：7.2Hz，14.1Hz)，3.352(t，2H，J：6.3Hz)，3.441(t，1H，J：6.9Hz)，7.463(m，3H，J：7.5Hz)，7.697(d，2H，J：7.5Hz)，7.681(d，2H，J：8.4Hz)，7.798(d，2H，J：8.4Hz).

实施例53：

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

(A)2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备：

方法同实施例41(A)，不同的是将2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸1.277克和1毫升SOCl₂制成2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐白色晶体1.307克，收率：86.10％，熔点：124-126℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.149(m，2H，CH₂OH)，3.690(t，2H，J：5.1Hz，CH₂NH)，3.714(s，3H，CH₃OAr)，3.768(dd，1H，J：5.1Hz，18.3Hz，COCH₂)，3.875(dd，1H，J：5.4Hz，18.3Hz，COCH₂)，3.852(s，3H，COOCH₃)，4.579(t，1H，J：5.1Hz，CHCOOCH₃)，7.084(d，2H，J：8.7Hz，ArH)，7.963(d，2H，J：8.7Hz，ArH).

(B)N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸甲酯盐酸盐1.200克与盐酸羟胺0.525克及氢氧化钾0.848克反应制得N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺白色固体136毫克，收率：12.76％，熔点：176-178℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.809(m，2H，J：5.4Hz)，3.087(dd，1H，J：5.7Hz，14.1Hz)，3.168(dd，1H，J：7.8Hz，14.1Hz)，3.414(t，1H，J：6.6Hz)，3.495(t，2H，J：5.7Hz)，6.936(d，2H，J：8.7Hz)，7.648(d，2H，J：8.7Hz).

实施例54：

N-羟基-2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

(A)2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸的制备：

方法参考专利US4453003。

(B)2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯的制备：

将4.729克2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸溶于30毫升DMF中，加入2克无水碳酸钾，室温搅拌下，加入2当量碘甲烷，反应3小时。反应液用200毫升乙酸乙酯稀释后，依次用水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩至干，固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色晶体4.758克，收率：96.45％，147-149℃。

(C)N-羟基-2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺制备：

方法同实施例37(B)，不同的是将2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯与盐酸羟胺0.525克及氢氧化钾0.848克反应制得N-羟基-2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺0.551克，收率：53.65％，熔点：150.6-153.0℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.507(s，3H)，4.100(d，1H，J：3.6Hz)，5.004(s，1H)，5.538(d，1H，J：4.2Hz)，7.437(m，3H，J：7.5Hz)，7.558(d，2H，J：8.4Hz)，7.671(d，2H，J：7.5Hz)，7.672(d，2H，J：8.4Hz)，10.986(s，1H)，11.490(s，1H).

实施例55：

N-羟基-2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

(A)2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯的制备：

方法同实施例38(A)，不同的是将0.696克对硝基苯酚，1.722克2-(2-羟基乙硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯和1.312克三苯基磷及0.871克偶氮二甲酸乙酯反应，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)制得2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯淡黄色半固体2.008克，收率：86.25％。

(B)N-羟基-2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺的制备：

方法同实施例37(B)，将2.008克2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸甲酯和0.6克盐酸羟胺及0.726克氢氧化钾反应制得淡黄色固体1.056克，收率：52.49％，熔点：162-164℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.179(t，2H，J：6.0Hz)，3.536(d，2H，J：9.9Hz)，4.373(t，2H，J：6.0Hz)，4.862(t，1H，J：9.6Hz)，7.151(d，2H，J：9.3Hz)，7.468(m，3H，J：7.5Hz)，7.71 5(d，2H，J：7.5Hz)，7.755(s，5H)，8.165(d，2H，J：9.3Hz).

实施例56：

2-(2-羟基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

(A)：3-(4-苯联苯甲酰基)丙酸的制备：

将61.68克联苯及42.03克琥珀酸酐溶于700毫升苯，冰水浴降温下，分四批加入112克三氯化铝，所得反应液缓慢升至室温，再加热回流5小时，减压浓缩至干，加入碎冰及浓盐酸的混合物进行水解，过滤所得白色固体，水洗至中性，再用石油醚洗涤数遍，粗品用冰醋酸重结晶得白色结晶83.92克，收率：82.50％，熔点：173-175℃(文献值：176-178℃)。

(B)：3-(4-联苯甲酰基)-3-丁烯酸的制备：

将50.46克3-(4-苯基苯甲酰基)丙酸及8.8克多聚甲醛与25毫升吡啶混合，加热至55-60℃，加入1毫升吗啡啉，在此温度下继续反应6小时，冷至室温，用800毫升乙酸乙酯稀释，6摩尔/升的盐酸洗两次，再依次用水和饱和食盐水洗涤数遍至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液合并，减压浓缩至干，所得白色粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶，得白色固体40.43克，收率：75.90％，熔点：128-130℃。

(C)：3-(4-联苯甲酰基)-3，4-二溴-丁酸的制备：

将40克3-(4-苯基苯甲酰基)-3-丁烯酸溶于500毫升氯仿，室温搅拌下滴加24克液溴，滴完后再搅拌1小时，减压浓缩至干，所得白色粗品用甲苯重结晶得白色产品，46.39克，收率：72.49％，熔点：126.4-128.0℃。

(D)：3-(4-联苯甲酰基)-3，4-二溴-丁酸甲酯的制备：

将42.61克3-(4-苯基苯甲酰基)-3，4-二溴-丁酸溶于500毫升无水甲醇中，加入8毫升浓硫酸，加热回流5小时，冷至室温，析出白色固体，过滤，用甲醇洗涤，抽干后得32克产品，收率：72.71％，熔点：65.3-67℃。不经纯化，直接进行下步反应。

(E)：3-(4-联苯甲酰基)-4-溴-2-丁烯酸甲酯的制备：

将32克3-(4-苯基苯甲酰基)-3，4-二溴-丁酸甲酯溶于500毫升乙醚中，加入14.71克三乙胺，室温下反应4小时，用乙醚稀释至700毫升，6摩尔/升的盐酸洗两次，再依次用水和饱和食盐水洗涤数遍至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，乙醚洗涤，滤液合并，减压浓缩至干，所得浅橙色粗品用无水乙醇重结晶，得产品14.24克，收率：54.50％，熔点：106-109℃。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)＝3.832(s，3H)，4.937(s，2H)，6.166(s，1H)，7.484(m，3H，J：6.5Hz)，7.637(d，2H，J：6.5Hz)，7.721(d，2H，J：9.0Hz)，7.955(d，2H，J：9.0Hz).

(F)：4-苯氧基-3-(4-联苯甲酰基)-2-丁烯酸甲酯的制备：

将1.179克苯酚溶于2.6可无水碳酸钾的DMF悬浮液15ml中，加入催化量的三乙基苄基氯化铵(TEBAC)，搅拌片刻后加入4.5克3-(4-联苯甲酰基)-4-溴-2-丁烯酸甲酯的DMF溶液15ml，室温下反应至原料消失(TLC检测)。乙酸乙酯250ml稀释反应液，依次用水及饱和食盐水洗涤数遍，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩至干，用二氯甲烷溶解后，经硅胶过滤，滤液浓缩后，所得固体用甲醇重结晶得肉色固体4.388克，收率：94.06％，熔点：110-115℃。

(G)：4-苯氧基-3-(4-联苯甲酰基)-2-丁烯酸的制备：

将4-苯氧基-3-(4-联苯甲酰基)-2-丁烯酸甲酯4.388克加入10mlNaOH溶液(8％)中，加热至回流，至悬浮物全部溶解。溶液呈均相，反应约需1小时，冷至室温，浓盐酸小心酸化，乙酸乙酯200ml分3次萃取，萃取液合并，依次用水及饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩至干得棕色油状物4.05克，收率：96.09％。不经纯化，直接投入下步反应。

(H)：2-(2-羟基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸的制备：

将844.6毫克4-苯氧基-3-(4-联苯甲酰基)-2-丁烯酸悬浮于10ml苯中，加入1当量的乙醇胺，室温反应过夜。滤集析出的固体，用丙酮洗涤并干燥，得类白色固体416毫克，收率：48.55％，熔点：80-83℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.767(s，2H)，2.695(t，2H，J：5.4Hz)，3.450(t，2H，J：5.4Hz)，6.915(d，2H，J：8.1Hz)，6.942(t，1H，J：7.2Hz)，7.285(t，2H，J：8.1Hz)，7.403(t，1H，J：7.2Hz)，7.496(t，2H，J：7.5Hz)，7.720(d，2H，J：7.5Hz)，7.775(d，2H，J：8.4Hz)，7.882(d，2H，J：8.4Hz).

实施例57：

2-苯甲胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用乙醚做溶剂，制得类白色固体421毫克，收率：38.38％，熔点：174-177℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.760(s，2H)，3.795(s，2H)，6.915-6.976(m，3H)，7.262-7.332(m，3H)，7.313(s，5H)，7.470(m，3H，7.2Hz)，7.698(d，2H，J：7.2Hz)，7.761(d，2H，J：8.4Hz)，7.866(d，2H，J：8.4Hz).

实施例58：

2-正辛胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用乙醚做溶剂，制得白色固体453毫克，收率：39.42％，熔点：158-161℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.824(t，3H，J：6.9Hz)，1.147(s，10H)，1.207(p，2H，J：6.9Hz)，1.756(s，2H)，2.483(m，2H)，6.904(d，2H，J：7.8Hz)，6.933(t，1H，J：7.2Hz)，7.273(t，2H，J：7.8Hz)，7.394(t，1H，J：7.2Hz)，7.485(t，2H，J：7.2Hz)，7.711(d，2H，J：7.2Hz)，7.759(d，2H，J：8.7Hz)，7.872(d，2H，J：8.7Hz).

实施例59：

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用苯做溶剂，制得白色固体407毫克，收率：42.92％，熔点：15.2-154℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝1.756(s，2H)，2.084(s，6H)，2.281(t，2H，J：6.0Hz)，2.690(t，2H，J：6.0Hz)，6.917(d，2H，J：8.1Hz)，6.943(t，1H，J：7.5Hz)，7.283(t，2H，J：8.1Hz)，7.401(t，1H，J：7.2Hz)，7.495(t，2H，J：7.5Hz)，7.716(d，2H，J：8.1Hz)，7.763(d，2H，J：8.4Hz)，7.870(d，2H，J：8.4Hz).

实施例60：

2-正丁胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，用乙醚做溶剂，制得白色固体375毫克，收率：44.49％，熔点：175-178℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.767(t，3H，J：7.2Hz)，1.164(h，2H，J：7.2Hz)，1.320(p，2H，J：7.2Hz)，1.762(s，2H)，2.510(t，2H，J：7.2Hz)，6.907(d，2H，J：7.8Hz)，6.931(t，1H，J：7.8Hz)，7.274(t，2H，J：7.8Hz)，7.393(t，1H，J：7.2Hz)，7.486(t，2H，J：7.2Hz)，7.708(d，2H，J：7.2Hz)，7.761(d，2H，J：8.4Hz)，7.880(d，2H，J：8.4Hz).

实施例61：

2-环己胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用乙醚做溶剂，制得白色固体543毫克，收率：69.16％，熔点：216-219℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.955-1.191(m，5H)，1.469-1.726(m，5H)，1.756(s，2H)，2.708(td，1H，J：3.6Hz，10.5Hz)，6.898(d，2H，J：7.8Hz)，6.925(t，1H，J：7.5Hz)，7.269(t，2H，J：7.8Hz)，7.391(t，1H，J：7.2Hz)，7.486(t，2H，J：7.5Hz)，7.706(d，2H，J：7.2Hz)，7.757(d，2H，J：8.4Hz)，7.877(d，2H，J：8.4Hz).

实施例62：

2-(2-羟乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

(A)4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)-2-丁烯酸甲酯的制备：

方法同实施例56(F)，使用1.556克对甲苯硫酚和4.5克3-(4-联苯甲酰基)-4-溴-2-丁烯酸甲酯反应，制得4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)-2-丁烯酸甲酯，橙色油状物4.639克，收率：92.01％，不经纯化直接投入下步反应。

(B)4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)-2-丁烯酸的制备：

方法同实施例56(G)，不同的是将4.367克4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)-2-丁烯酸甲酯水解得棕色油状物4.05克，收率：96.09％，不经纯化直接投入下步反应。

(C)2-(2-羟乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸的制备：

方法同实施例56(H)，用苯做溶剂，制得类白色固体336毫克，收率：28.80％，熔点：102.2-105.2℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.230(s，3H)，3.210(s，2H)，2.680(t，2H，J：5.4Hz)，3.109(t，2H，J：5.4Hz)，7.114(s，1H)，7.374-7.714(m，13H).

实施例63：

2-苯甲胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用乙醚做溶剂，制得白色固体495毫克，收率：38.32％，熔点：120-122℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.235(s，3H)，3.365(s，2H)，3.822(s，2H)，7.043(s，1H)，7.173(d，2HJ：8.7Hz)，7.247-7.386(m，5H)，7.322(d，2H，J：8.7Hz)，7.457(m，3H，J：7.8Hz)，7.698(d，2H，J：7.8Hz)，7.759(s，4H).

实施例64：

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，用苯做溶剂，，制得类白色固体350毫克，收率：40.75％，熔点：94.6-98℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.115(s，6H)，2.233(s，3H)，2.325(t，2H，J：6.3Hz)，2.728(t，2H，J：6.3Hz)，3.317(s，2H)，3.617(w，3H)，6.971(s，1H)，7.166(d，2H，J：8.4Hz)，7.307(d，2H，8.1Hz)，7.384(t，1H，J：7.2Hz)，7.468(t，2H，H：7.2Hz)，7.696(d，2H，J：7.2Hz)，7.758(s，4H).

实施例65：

2-正辛胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

方法同实施例56(H)，不同的是用乙醚做溶剂，，制得类白色固体160毫克，收率：18.13％，熔点：130-133℃。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.815(t，3H，J：6.3Hz)，1.201(s，10H)，1.434(p，2H，J：6.9Hz)，2.232(s，3H)，2.628(t，2H，J：7.5Hz)，3.179(s，2H)，6.918(s，1H)，7.165(d，2H，J：8.1Hz)，7.299(d，2H，J：8.1Hz)，7.384(t，1H，J：7.2Hz)，7.468(t，2H，J：7.2Hz)，7.697(d，2H，J：7.2Hz)，7.760(s，4H).

实施例66：

4-(4-联苯基)-2-(2-羟乙基硫基)-4-羟亚胺基丁酸

将6mmol盐酸羟胺加入10毫升无水甲醇中，冰水浴冷却下加入9mmol氢氧化钾，在此温度下反应1小时。过滤，固体用少量甲醇洗涤，滤液加入3mmol 2-(2-羟乙基硫基)-(4’-联苯基)-4-氧丁酸中，室温下反应过夜。反应液浓缩至干，残余物加水溶解，浓盐酸小心酸化，过滤析出的白色沉淀，水洗至中性，干燥得白色固体1.031克，收率：99.52％，熔点：138-140℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.641(td，2H，J：2.4Hz，6.9Hz，CH₂S)，3.160(d，2H，J：7.8Hz，COCH₂)，3.423(t，2H，J：7.2Hz，CH₂OH)，3.651(t，1H，J：7.8Hz，CHS)，7.366(t，1H，J：7.2Hz，ArH)，7.466(t，2H，J：7.5Hz，ArH)，7.663-7.735(m，6H，ArH).

实施例67：4-(4-联苯基)-2-(2-丙硫基)-4-羟亚胺基丁酸

方法同实施例66，得白色固体0.639克，收率：93.03％，熔点：128-131℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)＝0.924(t，3H，J：7.5Hz，CH₃)，1.553(p，2H，J：6.9Hz，CH₂CH₃)，2.585(dt，1H，J：4.8Hz，12.6Hz，SCH₂)，2.655(dt，1H，J：6.3Hz，12.6Hz，SCH₂)，3.304(dd，1H，J：7.8Hz，14.1Hz，COCH₂)，3.426(dd，1H，J：7.8Hz，14.1Hz，COCH₂)，3.893(t，1H，J：7.8Hz，CHS)，7.422(m，3H，J：7.5Hz，ArH)，7.579(d，2H，J：7.5Hz，ArH)，7.613(d，2H，J：8.4Hz，ArH)，7.644(d，2H，J：8.4Hz，ArH).

实施例68：4-(4-联苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-4-羟亚胺基丁酸

方法同实施例66，不同的是得白色固体0.774克，收率：98.86％，熔点：122-125℃(分解)。

¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝2.242(s，3H，CH₃)，3.174(d，2H，J：7.5Hz，COCH₂)，3.949(t，1H，J：7.5Hz，CHS)，7.077(d，2H，J：8.1Hz，ArH)，7.218(d，2H，J：8.1Hz，ArH)，7.361(t，1H，J：7.5Hz，ArH)，7.462(t，2H，J：7.5Hz，ArH)，7.627-7.692(m，6H，ArH).

化合物结构和物理常数见表3.2.1。

表3.2.1

编号结构式分子式分子量熔点(℃)

Gyy21010

C₁₈H₁₈N₂O₅ 342.35 150.6-153

Gyy10904 C₁₈H₁₈O₄S 330.40 127.6-129.6

Gyy11112 C₁₉H₂₀O₄S 344.42 149-152

Gyy20604

C₁₉H₂₀O₃S 328.43 115-117

Gyy30104 C₂₃H₂₀O₃S 376.47 160-162

Gyy21009

C₁₈H₁₉NO₄S 345.41 138-140

Gyy21106

C₂₂H₂₂N₂O₅S 426.49 179-181

Gyy21121 C₂₄H₂₂N₂O₆S 466.51 106-108

Gyy30314

C₁₈H₁₉NO₄S 345.41 138-140

Gyy30315

C₂₃H₂₁NO₃S 391.48 122-125

Gyy30316

C₁₉H₂₁NO₃S 343.44 128-131

Gyy10404

C₂₀H₂₁NO₄ 339.39 183-186

Gyy10407 C₂₃H₂₁NO₃ 359.42 191.5-193.5

Gyy10408

C₂₁H₂₃NO₄ 353.42 171.4-172.4

Gyy10906 C₁₈H₁₉NO₄ 313.35 185-187

Gyy20201

C₂₀H₂₃NO₃ 325.41 173.3-175

Gyy20204 C₂₄H₃₁NO₃ 381.52 122.4-126.0

Gyy20205 C₂₂H₂₅NO₃ 351.44 178.6-180.1

Gyy20202

C₂₀H₂₄N₂O₃ 340.42 142-143.8

Gyy20206 C₁₉H₁₉NO₃ 309.36 143.2-146

Gyy20605

C₂₅H₂₅NO₃ 387.48 169-170.4

Gyy21112 C₂₀H₂₄ClNO₄ 377.87 139-142

Gyy21113 C₂₁H₂₈Cl₂N₂O₃ 427.37 138-141

Gyy20123 C₁₈H₁₉NO₅ 329.35 155-157

Gyy20207

C₂₄H₃₁NO₄ 397.51 164-166

Gyy20208

C₂₀H₂₃NO₄ 341.41 164-167

Gyy20209 C₂₂H₂₅NO₄ 367.44 184-186.5

Gyy20210 C₁₉H₁₉NO₄ 325.36 171.2-173.2

Gyy20211

C₂₃H₂₁NO₄ 375.42 173-174.4

Gyy20215 C₂₀H₂₄N₂O₄ 356.42 137-139

Gyy20217

C₂₀H₂₁NO₅ 355.39 176-178

Gyy20218

C₂₁H₂₃NO₄ 353.42 146.5-149.5

Gyy20501

C₂₁H₂₆N₂O₄ 370.45 160-162.7

Gyy21110 C₂₅H₂₆ClNO₄ 439.94 140-142

Gyy30305

C₁₈H₂₁ClN₂O₄ 364.82 167.1-169.1

Gyy21111

C₂₀H₂₄ClNO₅ 393.87 130-133

Gyy20213 C₁₈H₁₉NO₄ 313.35 175.7-177

Gyy20113 C₁₃H₁₇NO₅ 267.28 165.2-168

Gyy20114

C₁₉H₂₉NO₄ 335.44 166-168

Gyy20118 C₁₅H₂₁NO₄ 279.34 162.6-165

Gyy20120 C₁₅H₂₂N₂O₄ 294.35 126.3-128.7

Gyy20214 C₁₇H₂₃NO₄ 305.37 160-162

Gyy20216

C₁₄H₁₇NO₄ 263.29 157.5-159

Gyy20219

C₁₅H₁₉NO₅ 293.32 167-169

Gyy20502

C₁₆H₂₄N₂O₄ 308.38 148-150.3

Gyy21108 C₂₀H₂₄ClNO₄ 377.87 125-128

Gyy21109

C₁₇H₂₅NO₇ 355.39 150-152

Gyy10403

C₂₀H₂₀ClNO₄ 373.83 194-196

Gyy30105 C₁₈H₁₈ClNO₄ 347.80 175-177

Gyy20918

C₂₃H₂₂N₂O₃ 374.44 218-222

Gyy20919

C₁₈H₂₀N₂O₄ 328.37 218.9-222

Gyy30308 C₂₀H₂₄N₂O₄ 356.42 205.6-208

Gyy20923 C₁₈H₂₀N₂O₅ 344.37 187.5-190.5

Gyy21011 C₂₃H₂₂N₂O₄ 390.44 165-168

Gyy20922 C₁₃H₁₈N₂O₅ 282.30 176-178

Gyy21013 C₁₈H₂₀N₂O₄ 328.37 192.8-195

Gyy21014 C₁₉H₃₀N₂O₄ 350.46 196-200

Gyy21132 C₂₀H₂₄N₂O₅ 372.42 179.6-181.6

Gyy20414 C₃₀H₂₇NO₄ 465.55 174-177

Gyy20415 C₃₁H₃₇NO₄ 487.64 158-161

Gyy20417 C₂₅H₂₅NO₅ 419.48 80-83

Gyy20418

C₂₇H₃₀N₂O₄ 446.55 151.2-154

Gyy20419 C₂₇H₂₉NO₄ 431.53 175-178

Gyy20422 C₂₉H₃₁NO₄ 457.57 216-219

Gyy20411

C₂₆H₂₇NO₄S 449.56 102.2-105.2

Gyy20412

C₃₁H₂₉NO₃S 495.64 120-122

Gyy20421

C₃₂H₃₉NO₃S 517.73 130-133

Gyy20420 C₂₈H₃₂N₂O₃S 476.63 94.6-98

活性评价

实验原理

MMPs水解活性抑制实验中，选取的水解底物中同时含有高荧光7-甲氧基香豆素基团和淬灭基团，活化的MMPs能切割荧光基团和淬灭基团之间的肽键，使底物的荧光增强。根据荧光强度的变化观察样品对MMPs的抑制作用。

材料与方法

仪器：Fluostar galaxy微板光学测定仪及配套荧光测定384孔板(BMG公司产品)。

试剂

1、重组人MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9，荧光底物II

ProMMP-1：贮存液浓度为132μg/ml，TCN溶解，终浓度为0.1μg/ml。

ProMMP-2：贮存液浓度为50μg/ml，TCN溶解，终浓度为0.018μg/ml。

ProMMP-3：贮存液浓度为100μg/ml，TCN溶解，终浓度为0.4μg/ml。

ProMMP-9：贮存液浓度为66μg/ml，TCN溶解，终浓度为0.1μg/ml。

荧光底物II：贮存液浓度为2mM，DMSO溶解，终浓度10mM。

活化剂APMA(p-aminophenylmercuric acetate)：100mM溶于DMSO，使用浓度为1mM。

2、TCN缓冲液：50mM Tris，PH＝7.5，10mM CaCl₂，150mM NaCl

3、待筛样品：待测化合物用DMSO溶解，TCN稀释，使用终浓度为10μg/ml，待用。

实验方法

1、MMPs的活化：

MMP-1：将APMA加入132μg/ml ProMMP-1溶液中使APMA终浓度为1mM，37℃温育2.5小时。使用时用TCN缓冲液稀释。

MMP-2：将APMA加入50μg/ml ProMMP-2溶液中使APMA终浓度为1mM，37℃温育2.5小时。使用时用TCN缓冲液稀释。

MMP-3：将APMA加入100μg/ml ProMMP-3溶液中使APMA终浓度为1mM，37℃温育24小时。使用时用TCN缓冲液稀释。

MMP-9：将APMA加入66μg/ml ProMMP-9溶液中使APMA终浓度为1mM，37℃温育25小时。使用时用TCN缓冲液稀释。

2、化合物抑制活性的测定：

(1)在384孔板中8孔作为对照。其中A1-D1用生理盐水代替样品，反映酶的最大活性，作为酶值对照(Ke)；E1-H1用生理盐水代替样品，反应缓冲液代替酶，作为阳性对照(Kc)。

(2)向其余孔加入不同浓度待测样品5μl，活化酶40μl(终浓度为0.4μg/ml)，测定所得酶活性作为实验值(Ks)。

(3)10分钟后在低温下加入5μl荧光底物II(终浓度为10μM)，低温快速短暂离心。

(4)在Ex320nm，EM405nm处测荧光，反应温度35℃。每2分钟一个循环，共测20个循环。除去前两个时间点(排除开始温度过低对反应的影响)，计算荧光值的变化斜率，作为反映酶活性的值。

样品的抑制率％＝[(Ke-Kc)-(Ks-Kc)]/(Ke-Kc)×100％。将待测样品分别稀释成5个不同的浓度(10，1，0.1，0.01，0.001μg/ml)，测定不同浓度下测定样品对酶的抑制率，根据抑制率和样品浓度作量效曲线，计算IC₅₀(结果见下表所列)。

目标物MMPs抑制活性一览表

IC₅₀(μM) IC(μM)

化合物化合物

MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-9 MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-9

Gyy21010 * 3.45 * * Gyy20217 * 46.70 * *

Gyy10904 * 3.71 * 18.49 Gyy20218 * 3.189 * 14.22

Gyy11112 11.73 4.94 * 53.21 Gyy20501 * 10.32 * 64.76

Gyy20604 15.69 1.86 * * Gyy21110 5.53 4.12 * 14.95

Gyy30104 * 5.94 * 9.496 Gyy30305 * 11.57 * 2.27

Gyy21009 * 0.796 * 46.06 Gyy21111 * 90.71 *

Gyy21106 未测未测未测未测 Gyy20213 * * 22.90 *

Gyy21121 * 2.700 * 53.03 Gyy20113 53.86 45.72 * 77.15

Gyy30314 * 6.47 54.72 79.64 Gyy20114 * 13.25 * *

Gyy30315 37.18 3.07 * 4.626 Gyy20118 * * * *

Gyy30316 * 6.95 * 14.04 Gyy20120 * * * *

Gyy10404 * 4.63 64.23 * Gyy20214 45.65 11.47 * 86.96

Gyy010407 * 5.79 * * Gyy20216 82.01 13.77 * 31.26

Gyy10408 33.59 5.63 * 17.69 Gyy20219 * 16.52 * *

Gyy10906 * 2.645 * 23.64 Gyy20502 9.961 6.04 * 15.01

Gyy20201 * 2.35 46.65 15.16 Gyy21108 * * * *

Gyy20204 未测未测未测未测 Gyy21109 * 31.06 * *

Gyy20205 * 3.12 * 8.494 Gyy10403 * 5.26 * 18.06

Gyy20202 * 1.06 * 13.99 Gyy30105 * 0.364 2.218

Gyy20206 * 2.14 * 15.07 Gyy20918 53.41 75.05 * *

Gyy20605 15.57 9.10 * 12.96 Gyy20919 15.13 5.73 * *

Gyy21112 3.313 4.50 * 9.07 Gyy30308 * 15.91 * *

Gyy21113 2.066 0.709 1.872 9.88 Gyy20923 * 13.52 * 17.47

Gyy20123 * 26.27 * * Gyy21011 * 0.526 69.38 15.93

Gyy20207 * * * * Gyy20922 * * * *

Gyy20208 * 29.74 * 12.40 Gyy21013 * 8.64 71.81 *

Gyy20209 71.68 40.63 * 63.82 Gyy21014 * 17.58 * 86.88

Gyy20210 * 14.04 * 75.84 Gyy21132 * 0.79 * 28.04

Gyy20211 * 10.78 * * Gyy20414 * 2.84 * *

Gyy20215 * 57.63 * * Gyy20415 * 1.14 * *

Gyy20417 未测未测未测未测 Gyy20411 未测未测未测未测

Gyy20418 15.14 3.11 * 57.95 Gyy20412 * 2.37 * *

Gyy20419 10.62 1.24 * 29.08 Gyy20421 * 2.50 * *

Gyy20422 17.59 2.95 * 75.71 Gyy20420 * 2.73 * *

注：表中*表示无抑制活性

对已建立的MMP1、MMP2、MMP9酶活性筛选模型进行体外的酶抑制试验表明，该类化合物对MMP-1，MMP-2、MMP-3和MMP-9具有不同程度的抑制活性，且具有对MMP-2不同程度的选择性抑制作用。

Claims

1、如通式(I)所示的化合物及其药效学上可以接受的盐

其中，R1选自C_1～8直链或带支链的烷基和烷氧基，烷硫基，烷胺基；环烷基；卤素，硝基，氰基，羟基；-COOR⁵、-OCOR⁶、-NHCOR⁷、-CONHR⁸；R⁵、R⁶、R⁷、R⁸独立的选自C₁～C₄烷基，环烷基或苯基，

或

R2选自O，S，＝NR⁹、＝NOR¹⁰；R⁹、R¹⁰独立的选自H，C_1～4烷基或环烷基，苯基；

Z选自H，NH，O，S，＝CH₂；

当Z＝CH₂时，R3选自邻苯二甲酰-2-基，丁二酰-2-基，乙内酰脲-3-基、R¹²W[R¹²选自H，C_1～6烷基；环烷基；苯基和取代苯基；杂环基和取代杂环基；-COR¹³，其中R¹³选自C₁～C₄烷基，环烷基，苯基和取代苯基；W选自O，S，NH；

Y选自NH，O，S；

X选自OH，NHOH。

2、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的杂环基选自吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，派啶基，哌嗪基。

3、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1和R4如权利要求1所定义。

4、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1和R4如权利要求1所定义。

5、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1如权利要求1所定义。

6、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1如权利要求1所定义。

7、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1和R4如权利要求1所定义。

8、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1、R3和R4如权利要求1所定义。

9、根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是

其中，R1如权利要求1所定义。

10、根据权利要求1-9的化合物，其特征在于，所述的化合物选自

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(4-羟基-N-哌啶基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(4-哌啶基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-正丁胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(2-N，N’-二甲胺基乙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-环己基胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-环丙基胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(3-苯基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(3-N，N’-二甲胺基丙基胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

N-羟基-2-(2-羟基乙基硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

2-丙基硫基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-羟基乙基硫基)-2-甲基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-正辛胺基-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-苯甲胺基-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酰胺

2-(4-吗啉基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

2-(2-羟乙基胺基)-4-氧-4-[4’-(4”-氯)联苯基]丁酸

2-(4-甲基苯硫基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酸

2-(2-胺基乙胺基)-4-氧-4-(4’-苯氧基苯基)丁酸

N-羟基-2-(4-羟基丁胺基)-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-(2-羟基乙胺基)-4-氧-4-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

N-羟基-2-羟基-3-乙酰胺基4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

N-羟基-2-[2-(4-硝基苯氧基)乙硫基]-4-氧-4-(4’-联苯基)丁酰胺

2-(2-羟基乙基胺基)-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-苯甲胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-正辛胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-正丁胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-环己胺基-4-苯氧基-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-(2-羟基乙基胺基)-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-苯甲胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

2-正辛胺基-4-(4-甲苯硫基)-3-(4’-联苯甲酰基)丁酸

4-(4-联苯基)-2-(2-羟乙基硫基)-4-羟亚胺基丁酸

4-(4-联苯基)-2-(2-丙硫基)-4-羟亚胺基丁酸

4-(4-联苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-4-羟亚胺基丁酸

11、一种制备权利要求1中所述化合物及其中间体的方法，其特征在于，选自如下方法

方法1：(A)将傅克反应所得α，β不饱和γ芳基丁酮酸顺反式混合物与各种伯胺或硫醇在适当的溶剂中进行Michael加成，获得相应的加成产物；

方法2：(A)将2-取代胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸在醇中和二氯亚砜于适当温度下制成2-取代胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸酯盐酸盐；

(B)所得到的酯盐酸盐在醇中和盐酸羟胺及碱反应生成相应的羟肟酸；

方法3：(A)将2-(2-羟基乙基巯基)-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸与碘甲烷或硫酸二甲酯及碳酸钾反应制得相应的甲酯；

(B)Mitsunobu反应，在三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二卞酯或偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，将2-(2-羟基乙基巯基)-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯与丁二酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺或取代苯酚反应生成相应的产物2-[2-(2-丁二酰亚胺基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯或2-[2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯或2-[2-(4”-硝基苯氧基)乙基巯基]-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯；

(C)将上述所得丁酸甲酯在甲醇中和盐酸羟胺及碱反应生成相应的羟肟酸；

方法4：(A)在碱性醇溶液中，将巯基乙醇与反式-α甲基-α，β不饱和γ芳基丁酮酸进行加成，制得相应的加成产物；

方法5：(A)在醇中，取代苯乙酮和乙醛酸一水合物及各类胺发生Mannich缩合，生成相应的Mannich缩合产物；

方法6：(A)将3-(4’-取代苯甲酰基)-3-丁烯酸进行溴加成，制得3，4-二溴3-(4’-取代苯甲酰基)丁酸；

(E)将(D)所得取代丁烯酸酯脱保护成相应的酸；

(F)将所得4-取代-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁烯酸和相应的伯胺进行加成，制备2-取代胺基-4-取代-3-(4’-取代苯甲酰基)-2-丁酸；

方法7：

(A)将2-羟基-3-乙酰胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸的羧酸羟基进行甲基化；

(B)用方法2(B)所述方法将2-羟基-3-乙酰胺基-4-氧-4-(4’-取代苯基)丁酸甲酯制成相应的羟肟酸；

方法8：

(A)将2-硫醚取代-4-(4’-联苯基)-4氧丁酸和盐酸羟胺及碱在醇溶液中反应制成4-羟胺缩合的产物2-硫醚取代-4-(4’-联苯基)-4-羟亚胺基丁酸。

12、一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-10所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。

13、根据权利要求12的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。

14、如权利要求1-10任一化合物在制备治疗骨关节炎症和肿瘤药物中的应用。