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CN1425669A - 四环氟喹诺酮羧酸，其制备方法及其为活性成份的药物组合物 - Google Patents

四环氟喹诺酮羧酸，其制备方法及其为活性成份的药物组合物 Download PDF

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CN1425669A
CN1425669A CN 03100417 CN03100417A CN1425669A CN 1425669 A CN1425669 A CN 1425669A CN 03100417 CN03100417 CN 03100417 CN 03100417 A CN03100417 A CN 03100417A CN 1425669 A CN1425669 A CN 1425669A
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salt
alkyl
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王尔华
张秀芝
吴葆金
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Abstract

本发明公开了四环氟喹诺酮羧酸，即式(I)的1，9－桥式5－氧－5H－噻唑并[3，2－a]喹啉－4－羧酸衍生物(其中取代基Z、B、R1具有说明书中所述定义)及其制备方法和药物组合物，其抗菌活性比氧氟沙星好。

Description

四环氟喹诺酮羧酸，其制备方法及其为活性成份的药物组合物
本发明是00112170.7专利申请的分案申请，原申请的申请日为2000年3月24日，申请号为00112170.7，发明名称为“四环氟喹诺酮羧酸，其制备方法及其为活性成份的药物组合物”。
技术领域
本发明涉及四环氟喹诺酮羧酸，即1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物，其制备方法和以它们为活性成分的药物组合物。
背景技术
已经公开了5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸类化合物具有抗菌活性，其实例列举如下：
EP 286,089
JP 03,190,883
DE 4,431,122
J.Med chem 1993，36(18)：2621
喹诺酮药物可以强烈抑制细菌DNA促旋酶，干扰细菌细胞的DNA复制，因这些药物具有广谱抗菌活性和不同于青霉素、头孢菌素的独特作用机制，且可口服给药，堪与第三、第四代头孢菌素相媲美，在临床上占有相当大的使用量，并且发展势头迅猛。但现有药物亦存在某些明显不足，首先对某些G+、厌氧菌抗菌效果不甚理想，其次，对中枢神经系统有副作用，另外，光敏反应及细菌耐药性在有些喹诺酮药物中日益显现。本发明的目的在于进一步提高抗菌活性，特别是增强对G+菌、厌氧菌和衣原体等活性，克服CNS系统及光敏副作用，以及对细菌的耐药性。
发明内容
现发明了具有通式(I)的化合物：
其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；
B代表O或NCH3；
Z代表下列结构的基团：
其中，R2代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；
      R3代表羟基或-NR8R9；
      R4、R5、R6、R7、R8、R9：代表氢、直链或支链的C1～C3烷基。
特别优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、碱土金属盐：
其中，R1代表氢、甲基或乙基；
B代表O或NCH3；
Z代表下列结构的基团：
其中，R2：代表氢、甲基或乙其；
      R3代表羟基或-NR8R9；
      R4、R5、R6、R7、R8、R9：代表氢、甲基或乙基。部分式(I)化合物列出如下：
Figure A0310041700064
化合物          B         Z                        R1No.1            O         
Figure A0310041700071
     HNo.2            NCH23   
Figure A0310041700072
        HNo.3            O         HOCH2CH2NH-           HNo.4            NCH3     HOCH2CH2NH-          HNo.5            O                 HNo.6            NCH3             HNo.7            O                  EtNo.8            NCH3              EtNo.9            O         
Figure A0310041700077
                HNo.10           NCH3     
Figure A0310041700078
                H
式(I)化合物的制备是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应进行的：
其中，R1和B定义同上；Y代表氟或氯。
           Z-H    (III)
其中，Z定义同上。
例如，可使用式(II)化合物7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸和式(III)化合物(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(III)的制备可按文献(1)J org chem，1966，31：1059；1990，55：1684.(2)J medchem，1974，17：481.(3)EurPat Appl 1991：925，(4)Eur Pat Appl 1990：397351(5)Synthesis 1990：925中国医药工业杂志，1999，30(9)：416.反应来制备式(I)化合物7-氟-8-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2]-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，反应过程可用下列反应式表示：
用作起始化合物的式(II)化合物是已知的和/或可用已知方法制备，可以举出的部分实例如下：
7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
7，8-二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯
7，8-二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯
用作起始化合物的式(III)胺是已知的和/或可用已知方法制备。其中，可以使用化合物(III)的盐的形式例如盐酸盐、氢溴酸盐；对于手性胺，可以使用外消旋体，也可以使用其光学对映体，可以举出的部分实例如下：
(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
乙醇胺
异丙醇胺
哌嗪
2-氨基-2-甲基-丙醇；咪唑；甲基咪唑
制备所述式(I)化合物可供药用的盐的方法，将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。将式(II)化合物与式(III)化合物在极性非质子溶剂中加入碱性吸酸剂搅拌并加热反应制得。适合于化合物(II)与化合物(III)反应的溶剂是非质子极性溶剂，例如DMSO，DMF，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，环丁砜、四氢呋喃、氯仿、乙腈、水、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇-甲醚或吡啶、甲基吡啶中进行，也可以使用以上这些溶剂的混合溶剂。如果需要，反应可在酸结合剂存在下进行，所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂，包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类和脒类，特别合适的具体化合物是：三乙胺，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(III)。反应温度可在相对较宽的范围内变化。所述反应一般在大约20-200℃，优选80-180℃下进行；压力可为常压或1-30大气压。反应中，每摩尔化合物(II)可使用1-15摩尔，优选1-6摩尔的化合物(III)。此外，如果需要，可用合适的氨基保护基如叔丁氧羰基保护游离的氨基，反应结束后可通过合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理将氨基释放出来。本发明的酯类化合物可通过其相应的羧酸的碱金属盐(如果需要，可用保护基如叔丁氧羰基对其氮原子进行保护)与适当的卤代烷基衍生物在DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等溶剂中，并在大约0～100℃下反应制得。
本发明的这些化合物都能形成可药用的盐，如加成盐和/或盐基盐。它们可用常规方法制得。例如可将内铵盐化合物溶于足够量的酸水溶液中，然后用可与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出盐；也可以将等当量的内铵盐化合物和酸的水或醇如乙二醇单乙醚溶液加热，然后将混合物蒸发至干或滤取沉淀的盐，可药用盐应理解为下列酸的盐：盐酸、硫酸、乙酸、丙二酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸。甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸、抗坏血酸、苹果酸、水杨酸、草酸等。本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐可如下制得：将内铵盐化合物溶于少于等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤除去未溶的内铵盐，然后将滤液蒸发至干。药学上合适的盐是钠、钾或钙盐。
本发明化合物具有强效广谱抗菌活性，对各种G+和G-菌包括耐青霉素类细菌均具有很强的抗菌作用，且毒副作用很低。这些化合物尤其对那些多种抗菌素有耐药性的病菌有活性，例如：青霉素，头孢菌素、氨基糖甙类抗生素、磺胺和四环素等。这些化合物可以成为医药上极有价值的抗感染药物，可以作为预防、减轻和治疗人类和兽类病原体引起的疾病，并可作为无机和有机材料的防腐剂，如有机聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮草、纸、木头、食品和水等。
例如，这些化合物可以局部和/或全身用药治疗和/或预防以下病原体，或以下病原体引起的混合感染：G+菌，如葡萄球菌属和链球菌属等；G-球菌和G-杆菌，如大肠埃希氏杆菌、流感嗜血杆菌、柠檬酸细菌，沙门氏菌属和志贺氏杆菌属。此外，克雷伯氏杆菌、肠道杆菌、哈夫尼菌属、沙雷氏菌、变形杆菌、天命菌属、不动杆菌属假单胞菌属；厌氧菌如脆弱拟杆菌；还有支原体；分支杆菌，如结核分支杆菌。
以上病原菌纯属说明，并不是本发明的所限范围。本发明的化合物可以预防、减轻和/或治疗的疾病，举例有：肺炎、咽炎、耳炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎阴道炎、肠炎、心内膜炎、支气管炎、关节炎、骨及全身感染、局部和表皮感染。
本发明所提及的兽类包括家畜和饲养的牲畜，如哺乳类动物：牛、马、驴、羊、猪、狗、猫、兔、鹿；鸟类及鸡、鸭、鹅；此外水产品类，如鱼、虾、蟹；还有其它一些动物禽类，如虎、狮、豹、驼鸟等。
本发明化合物可以直接给药或以适当的药物制剂形式口服，经肠、胃肠外、皮肤、鼻腔给药。可以提及的优选的药物制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、注射剂、可口服给药的溶液剂、悬浮剂、乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂；口服给药还可采用含药物的食物或饮用水等形式。
所述剂型如注射剂的制备如下：将活性化合物溶于适当的溶剂中，如果需要可以加入一些辅料如助溶剂，酸碱缓冲盐、抗氧剂、防腐剂，然后将溶液无菌过滤并分装于容器中。
可以提及的溶剂为：生理上相容的溶剂如水、醇类如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇类，N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物，如果需要，活性化合物也可溶于适合于注射的生理上相容的植物油或合成油中。
助溶剂是为了促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类。
防腐剂为苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、正丁醇。
本发明配制制剂的辅料不只局限于上述所列举的实例，根据本发明：1.填充剂和膨胀剂有：淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，二氧化硅等；2.粘合剂除羧甲基纤维素外，还有藻酸盐明胶，聚乙烯吡咯烷酮；3.引湿剂有：甘油；4.崩解剂有：琼脂，碳酸钙，碳酸钠；5.促吸剂有：季铵类化合物；6.湿润剂有：鲸腊醇和甘油硬脂酸；7.吸附剂有高岭土，膨润土；8.润滑剂有滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇等。以上各物质可以按需与主药任意配合做成剂型使用。
栓剂除了本发明的主药或复方药物外，还含有惯用的水溶性或水不溶性的成形剂，为聚乙二醇、脂肪(椰子脂和高级脂为16碳脂肪酸、14碳醇)。
对于非经口的给药，如注射剂、冻干粉针、乳剂等，辅料应是无毒的并与血液等渗。
使用本发明的一种或多种化合物对人服或兽用的给药总重量一般为：每公斤体重0.5至约500mg，最好24小时的用量为5-100mg/kg，可以采用多种给药方式。根据本发明，宜于一次给药含有一种或几种活性化合物的量为1-250mg/kg，最好3-60mg/kg，当然不局限于上述范围。
此外，在各多种制剂中，本发明的活性化合物也可以作为与增效剂或其他活性化合物复方制剂的形式存在。
用标准的琼脂平板二倍系列稀释法测定本发明化合物的最低抑菌浓度(MICs)。对于各试验化合物，制备一系列琼脂平板，各板含有每次进行两倍稀释的浓度梯度递减的活性化合物。用过夜的病原体培养物进行接种，活化。将活化后的菌液稀释，使细菌接种量为104-105CFU/点，采用多点接种器将其点种到上述含药平板上。接种过细菌的琼脂平板在37℃下培养大约20小时后，肉眼观察细菌生长与否，并与对照平板(无药)相比较，以能够抑制细菌可见生长的药效的最低浓度作为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
下表列出本发明的部分化合物的MICs(μg/ml)：
                      表    MICs(μg/ml)
              化合物MIC(μg/ml)菌株 No.1 No.2  No.4  No.9  No.10    *氧氟沙星
金黄色葡萄球菌ATCC25923 ≤0.025 ≤0.025  0.1  0.1  0.05    0.2
金黄色葡萄球菌(临床) ≤0.025 ≤0.025  0.05  0.1  ≤0.025    0.2
金黄色葡萄球菌菌(产β-内酰胺酶) ≤0.025 ≤0.025  0.1  0.05  ≤0.025    0.2
表皮葡萄球菌(临床) ≤0.025 ≤0.025  0.05  0.05  0.05    0.4
大肠杆菌ATCC25922 ≤0.025 ≤0.025  0.05  0.05  0.05    0.05
大肠杆菌(临床) ≤0.025 ≤0.025  0.05  ≤0.025  0.05    0.05
伤寒杆菌(临床) ≤0.025 ≤0.025  0.05  ≤0.025  0.1    0.1
福氏痢疾杆菌(临床) ≤0.025 ≤0.025  0.05  ≤0.025 ≤0.025   0.2
克雷伯氏肺炎杆菌46117 ≤0.025 ≤0.025  0.05  ≤0.025 ≤0.025   0.05
弗氏枸椽酸杆菌 ≤0.025 ≤0.025  0.4  0.05 0.1   0.05
*氧氟沙星(江苏省昆山制药厂生产，市售)作为已知对照品，该药已广泛用于临床多年，疗效特佳，副作用小，它是三环氟喹诺酮类药。
活性化合物的制备实例如下：
                                         例17-氟-8-[(1S，4S)5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-]-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹-4-羧酸盐酸盐
将7，8-二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸0.31g(1.1mmol)，(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐0.30g(1.1mmol)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)0.70ml(4.4mmol)，DMSO 10ml的混合物在氮气保护下于80℃搅拌1小时后，高真空减压浓缩，残余物中加入稀盐酸，滤取沉淀，水-乙醇重结晶，干燥，得淡黄色晶体0.32g；收率：73％；mp＞280℃。
IR(cm-1)：3469，2800，2656，2524，1679，1620，1599，1518，1473。1HNMR(D2O)：δ2.35-2.50(m，2H，-CHCH2CH-)，3.10(s，3H，CH3)3.34-4.92(m，6H，2×(-NCH2CHN-)，5.12-5.37(m，2H，-NOCH2-，)，6.64(d，1H，H-6，JH-6，F＝11Hz)，7.38(s，1H，H-2)。
MS(SCI，m/z)：402，384，358，276，82(base peak)
                                         例27-氟-8-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-]-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
将7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸0.32g(1.0mmol)、(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐0.30g(1.1mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)0.70ml(4.4mmol)、DMSO 10ml的混合物在氮气保护下于140℃搅拌9小时后，高真空减压浓缩，残余物以DMSO重结晶，干燥，得淡黄色晶体0.30g；收率：72％；mp.255～257℃(dec)。
IR(cm-1)：3400，3078，1701，1610，1572，1490，1445。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.74-1.95(m，2H，-CHCH2CH-)，2.35(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.45-4.61(m，8H，2×(-NCH2CHN-)和H-11)，7.50(s，1H，H-2)，7.59(d，1H，H-6，JH-6，F＝14Hz)，15.99(br，1H，-COOH)。
MS(SCI，m/z)：415，397，371，333，259，82(base peak)。
                                     例37-氟-8-羟乙胺基-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8-二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与乙醇胺反应制得，收率：78％，mp：265～266℃(dec)。
IR(cm-1)：3266，2926，1673，1629，1596，1518，1486。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.60(m，4H，HOCH2CH2NH-)，5.51(s，2H，-OCH2-)，7.50(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，7.57(s，1H，H-2)，15.81(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：350，306，275(base peak)。
                                     例4-7-氟-8-羟乙胺基-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与乙醇胺反应制得，收率：69％；mp＞280℃。
IR(cm-1)：3350，3295，1674，1614，1592，1515，1473。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.54(s，3H，CH3)，3.61(m，4H，HOCH2CH2NH-)，4.39(s，2H，H-11)，5.94(br，1H，-NH-)，7.53(s，1H，H-2)，7.64(d，1H，H-6，JH-6，F＝13.5HZ)，15.99(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：363，319(base peak)，272。
                                     例57-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与异丙醇胺反应制得，收率：75％；mp：250-252℃(dec.)。
IR(cm-1)：3500，3400，1673，1628，1587，1481，1451。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.1(d，3H，CH3)，3.0-4.0(m，4H，CH3CH(OH)CH2NH-)，5.5(s，2H，-OCH2-)5.7(br，1H，-NH-)，7.4(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，7.5(s，1H，H-2)，15.7(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：364，320，275，73(base peak)。
                                     例67-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与异丙醇胺反应制得，收率：67％；mp：253-255℃(dec)。
IR(cm-1)：3429，3278，2945，1682，1614，1591，1506，1470。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.12(d，3H，CH3)，2.51(S，3H，N-CH3)，3.36-3.87(m，3H，CH3CH(OH)CH2NH-)，4.39(s，2H，H-11)，4.90(br，1H，-OH)，5.87(br，1H，-NH-)，7.53(s，1H，H-2)，7.63(d，1H，H-6，JH-6，F＝13.5Hz)，15.99(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：377，333，288，272(base peak)。
                                     例7
7-氟-8-(1-咪唑基)-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8-二氟-9，1-(环氧亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与咪唑反应制得，收率：75％；mp：＞280℃。
IR(cm-1)：3450，1705，1630，1596，1492，1486。
1HNMR(DMSO-d6)：δ5.69(s，2H，-OCH2-)，7.22(s，1H，H-2)，7.60-7.72(d，2H，-CH＝CH-)，7.82(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，8.10(s，1H，-NCH＝N-)，15.28(br，s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：357，313，284。
                                     例87-氟-8-(1-咪唑基)-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸
按类似于例2的方法，以7，8-二氟-9，1-[(N-甲基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸与咪唑反应制得，收率：54％；mp＞280℃。
IR(cm-1)：3400，1683，1618，1600，1518，1470。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H，CH3)，4.67(s，2H，H-11)，7.20(s，1H，H-2)，7.597(m，3H，-CH＝CH-和H-2)，8.04(s，1H，-NCH＝N-)，15.57(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)：370，326(base peak)，298。
                                     例9
根据本发明，片剂的实例
每片的含量：
例1化合物            100mg
羟丙甲基纤维素E5    30mg
羟丙甲基纤维素E50   10mg
羧甲基淀粉钠        15mg
予胶化淀粉          5mg
8％聚维酮K30       适量
硬脂酸镁            2mg
滑石粉              1mg
                                     例10
根据本发明，胶囊的实例
    每粒含量：
    例2化合物               100mg
    羟丙甲基纤维素E50      10mg
    羟丙甲基纤维素K4M      12mg
    羧甲基淀粉钠            5mg
    予胶化淀粉              10mg
    滑石粉                  1mg
    8％聚维酮K30           适量
                                     例11
根据本发明，注射剂的实例
每安瓿含量：
例1化合物               100mg
乳酸                    适量
注射用水加至            2ml
                                     例12
根据本发明，输液的实例
每瓶(袋)的含量：
例2化合物         200mg
乳酸              适量
氯化钠            850mg
注射用水加至      100ml
                                例13
根据本发明，乳膏的实例
每支含量：
    组份A                              组份B
    白凡士林            1.0g           例1化合物     100mg
    液体石蜡            0.9g           甘油          1000g
    十八烷醇            0.4g           二乙醇胺      10mg
    十六烷醇            0.4g           蒸馏水        5.89ml
    聚氧乙烯十六烷醚    0.3g
将组份A加热至约80℃熔，将组份B溶解，并加热至80℃，与A混合，冷却，即为外用杀菌乳油膏。

Claims (7)

1.通式(I)的1，9-桥式5-氧-5-H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物：
其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4个碳原子的烷基；
B代表NCH3；
Z代表下列结构的基团：
Figure A0310041700022
其中，R2：代表氢、直链成支链的C1～C3烷基；
      R3代表羟基或-NR8R9
      R4、R5、R6、R7、R8、R9：代表氢、直链或支链的C1～C3的烷基；
式(I)化合物是以其外消旋体或光学对映体形式和以它们的可药用水合物及酸加成盐形式以及以它们的碱金属盐、碱土金属盐形式存在的。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R1代表氢、甲基或乙基；
B代表NCH3；
Z代表下列结构的基团：
其中，R2代表氢、甲基或乙基；
R3代表羟基或-NR8R9；
R4、R5、R6、R7、R8、R9：代表氢、甲基或乙基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1代表H；B代表NCH3；
Z代表
Figure A0310041700031
4、权利要求1的式(I)1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法：
其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；
B代表NCH3；
Z代表下列结构的基团：
其中，R2代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；
R3代表羟基或-NR8R9；
R4R5R6R7R8R9：代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；
其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物在极性非质子溶剂中加入碱性吸酸剂搅拌并加热反应制得：
Figure A0310041700034
其中R1和B定义同上，Y代表氟或氯；
      Z-H    (III)
其中Z定义同上；
如果需要，反应可在酸结合剂存在下进行。
5、制备权利要求1所述式(I)化合物可供药用的盐的方法，将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。
6、按照权利要求5所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，其特征在于：所用无机酸为氢卤酸、盐酸、硫酸；有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、门冬氨酸；碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸。
7、一种药物制剂，其中包含有效量的权利要求1所公开的式(I)的1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物或其可供药用的盐和可供药用载体或稀释剂。
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