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CN1316994A - 哌啶衍生物 - Google Patents

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CN1316994A
CN1316994A CN99810642A CN99810642A CN1316994A CN 1316994 A CN1316994 A CN 1316994A CN 99810642 A CN99810642 A CN 99810642A CN 99810642 A CN99810642 A CN 99810642A CN 1316994 A CN1316994 A CN 1316994A
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CN
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piperidin
ether
cyclodecyl
mmol
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CN99810642A
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English (en)
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A·塞苏尔
T·霍弗曼
S·罗维尔
J·维啻曼
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其与可药用酸的加成盐，其中R1为四氢萘基；或－(CH2)n－C6H5－R4，其中n为0－4并且R4为H、低级烷基或低级烷氧基；或未取代或由低级烷基取代的C5－C12环烷基；R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；R3为未取代或由取代基取代的C5－C7环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或－O－(CH2)n－C6H5，其中n为0－3。通式(Ⅰ)的化合物适用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。

Description

哌啶衍生物
本发明涉及新的式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐
Figure A9981064200051
其中：
R1为四氢萘基；
或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n为0-4并且R4为H、低级烷基或低级烷氧基；
或未取代或由低级烷基取代的C5-C12环烷基；
R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；
R3为未取代的或由取代基取代的C5-C7环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n为0-3。
式Ⅰ化合物及其盐是以其有价值的治疗性质为特征。意外地发现，本发明化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂。因此，它们将用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，特别是包括但不限制于改善下列疾病的症状，所述疾病如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。
一种由17个氨基酸形成的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)Orphanin FQ(OFQ)，已经从鼠脑中分离出来，它是G-蛋白偶联受体(OFQ-R)的天然配体，它在脑组织中含量较高。
OFQ显示在体外和体内激动OFQ-R的活性。
Julius(Nature 377,476,[1995])讨论了OFQ的发现，结果注意到该肽与一种已确定为内源性阿片(opioid)受体配体的强啡肽A具有最大的序列相似性。OFQ在抑制CHO(LC132+)培养细胞中的腺苷酸环化酶并且当通过脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。结果表明，该十七肽是内源性LC132受体激动剂并且它看来具有促感受伤害的性质。已经有人描述，当通过脑室内注射给予小鼠时，OFQ减慢运动并且诱导痛觉过敏，据推断，OFQ可能作为脑神经递质调节感受伤害行为和运动行为。
优选的化合物为如下式Ⅰ化合物，其中R1为未取代的或由低级烷基取代的C5-C12环烷基，例如下列化合物：
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
1-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；
1-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)；
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；和
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)。
本发明的目标是新的式Ⅰ化合物本身及其可药用酸加成盐，外消旋混合物及其相应的对映异构体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其生产以及上述化合物在疾病特别是先前提到的疾病或疾病状态的控制或预防中的应用。
无论在本说明书中使用的通用术语单独或联合出现，下列定义都是适用的。
本文所用的术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基。
式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可通过本领域已知的方法，例如通过下文所描述的方法制备，它包括将式Ⅱ化合物用式Ⅳ化合物进行还原性胺化，其中R1、R2和R3如上所述。
所述胺化通过两步发生，其中首先形成中间体亚胺，然后在还原剂如氰基硼氢化钠、分子氢或镍存在下，该中间体亚胺进一步还原。
可通过已知的方法，例如通过氢化反应的方法，从式Ⅲ化合物开始制备胺化试剂Ⅱ：
其中R2和R3如上所述并且当R3为由-O-CH2-C6H5取代的环烷基或苯基时，在反应过程中发生-CH2-C6H5基的断开。
该反应在氢和适宜的氢化催化剂如披钯活性炭存在下发生。
例如，通过在惰性溶剂如无水四氢呋喃存在下，与卤代烷、卤代烯烃、苯烷基卤或低级醇反应，可将其中R2为羟基和/或R3为由羟基或卤素取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物转化为其中R2为低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基和/或R3为由低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物。
可按照文献的方法(例如Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)获得式Ⅲ化合物。
如果需要，可将式Ⅰ化合物转化为其可药用酸加成盐。所述盐可在室温下，用本身已知的并且是本领域任何技术人员都熟悉的方法获得。不仅包括与无机酸的盐，而且包括与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等都是所述盐的实例。
如上所述，式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药效学特性。已经发现，本发明化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂并且在记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病的症状，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖的动物模型中具有作用。
将所述化合物按照下文所提供的试验进行研究。OFQ-R结合测定的方法
细胞培养
在加有2％FBS的HL培养基中培养适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)。用大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染细胞(FEBS Lett.347,284-288,1994)，所述cDNA使用脂质转染剂(Life Technologies,Bethesda,MD,USA)克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen,SanDiego,CA,USA)中。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem,SanDiego,CA,USA)存在下选择转染的细胞。通过[3H]-OFQ(Amersham PLC,Buckinghamshire,England)结合测定所收集抗性细胞的OFQ-R表达。将这些细胞(293s-OFQ-R)扩增用于大规模的培养和膜制备。
膜制备
通过离心收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤3次，然后重新悬浮在缓冲液A(50mM Tris-HCl,pH7.8,5mM MgCl2,1mMEGTA)中并用组织匀浆器破碎(30秒，4挡，Pt 20,Kinematica,Krlens-Lucern，瑞士)。通过在4℃以49000×g的转速离心获得总膜成分。该过程重复两次并将沉淀重新悬浮在缓冲液A中。在-70℃温度下贮存等分试样并使用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce,Rockford,IL)按制造商推荐的方法测定蛋白质的浓度。
结合测定
在室温下，使用77μg膜蛋白质以0.5ml终体积的缓冲液A加0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim,Mannheim，德国)进行[3H]-OFQ竞争研究，时间为1小时。使用50nM未标记的OFQ来确定非特异性结合。经Whatman GF/C滤膜(Unifilter-96,CanberraPackard S.A.,Zurich，瑞士)过滤终止测定，此前，滤膜用0.3％聚乙烯亚胺(Sigma,ST.Louis,MO,USA)和0.1％BSA(Sigma)预处理1小时。滤膜用1ml冰冷却的50mM Tris-HCl pH7.5洗涤6次。加入40μl Microscint 40(Canberra Packard)后，用Packard Top-Count微板闪烁计数器记录保留的放射活性。使用至少6个浓度以三份测定化合物的作用并测定两次。通过曲线拟合确定IC50值，并使用Cheng和Prusoff(Blochem.Pharmacol.,22,3099,1973)的方法将这些值转化为Ki值。
以pKi表示的对OFQ-受体的亲和力在6.0-8.0范围内，例如下文所提到的化合物的pKi如下：
    实施例     OFQ pKi
    4     7.5
    36     7.0
    19     6.5
4(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)36(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
19(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮液的形式通过口服给予。然而，也可以例如以栓剂的形式通过直肠给予或者例如以注射液的形式通过非肠道途径给予。
可用药物惰性无机或有机赋形剂加工式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐来生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。
适宜的软明胶胶囊剂的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液态多元醇等。
适宜用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如为水、多元醇、蔗糖、惰性糖、葡萄糖等。
适宜制备注射液的赋形剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的赋形剂为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂可包含防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以再进一步包含其他具有治疗价值的物质。
剂量可以在较宽的范围内改变并且当然应该符合在各特定疾病状态下个体的要求。通常，在口服给药情况下，每人每日大约为10-1000mg通式Ⅰ化合物的剂量应该是适宜的，尽管当需要时也可以超过上述上限。
下列实施例说明但不以任何方式限制本发明。
                   实施例12-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)a)、1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过两步从2-苄氧基溴苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比的产率制备了标题化合物。得到的产物为淡棕色油状物。
MS m/e(％):356(M+H+,100)。b)、2-哌啶-4-基-苯酚
将7.0g 10％披钯活性炭加到37.3g(0.105mol)1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶在380ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约20h)。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发并通过快速层析得到14.8g(80％)标题化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):177(M+,100)。c)、2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚
将8.0g(28mmol)原钛酸四异丙酯加到1.0g(5.64mmol)2-哌啶-4-基苯酚在870mg(5.64mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌4天后，得到粘性油状物。在3-4分钟内滴加250mg(3.95mmol)氰基硼氢化钠在4ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml 2.5M的氨乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到1.37g(77％)标题化合物的淡黄色泡沫物。
MS m/e(％):316(M+H+,100)。d)、2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)
将1ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚在20ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在10ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到101mg(91％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):316(M+H+,100)。
                  实施例21-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将76mg(0.38mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到100mg(0.32mmol)2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚(实施例1c)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下继续搅拌1h并加入55mg(0.38mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到74mg油状物。将该胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到42mg(36％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):330(M+H+,100)。
                     实施例34-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将152mg(0.76mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到200mg(0.64mmol)2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚(实施例1c)在2ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入92mg(0.76mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到164mg油状物。将此胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到138mg(55％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):356(M+H+,100)。
                     实施例4(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-苄氧基溴苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比的收率制备了标题化合物。得到的产物为白色结晶。
MS m/e(％):374(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将8.5g 10％披钯活性炭加到46.5g(0.11mol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在1100ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约20h)。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×100ml)。将滤液真空蒸发并通过快速层析得到21.0g(99％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):193(M+,78),164(58),44(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇
将1.5g碳酸钠加到3.17g(1.38mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在30ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用乙醇稀释并再过滤。将滤液蒸发得到2.7g(定量)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):194(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇
将3.80g(13mmol)原钛酸四异丙酯加到520mg(2.69mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在380mg(1.55mmol)环壬酮中的悬浮液中。在室温下搅拌2天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加120mg(1.9mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到435mg(51％)标题化合物的淡黄色泡沫物。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将1ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在10ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在10ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到98mg(88％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。
                      实施例5(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将85mg(0.42mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到110mg(0.35mmo1)(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4d)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入59mg(0.42mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到74mg油状物。将此胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到70mg(54％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。
                     实施例6(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将4.58g(16.1mmol)原钛酸四异丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在2.00g(12.9mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油状物。在1分钟内滴加570mg(9mmol)氰基硼氢化钠在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌过夜并加入50ml 1N盐酸溶液。30分钟后，将沉淀过滤并用1N盐酸溶液洗涤得到2.81g(59％)标题化合物的淡棕色泡沫物。MS m/e(％):332(M+H+,100)。
                    实施例7
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇
将1.5g碳酸钠加到570mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)(实施例6)在20ml乙醇中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液蒸发得到510mg(定量)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇
在0℃下，将147mg(0.74mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到204mg(0.62mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入74mg(0.68mmol)溴乙烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到51mg(23％)标题化合物的无色油状物。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。c)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在2ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物的白色结晶。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
                      实施例8(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶
在分离和纯化(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例7b)的过程中，得到作为副产品的标题化合物。快速层析后得到93mg(38mg)标题化合物的淡棕色油状物。
MS m/e(％):388(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.025mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在2ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到10mg(定量)标题化合物的白色结晶。
MS m/e(％):388(M+H+,100)。
                      实施例9(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇
将298mg(2.15mmol)碳酸钾和260mg(2.15mmol)烯丙基溴加到645mg(1.96mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例7a)在6ml无水丙酮中的溶液中。在60℃下搅拌过夜，将产物用乙酸乙酯提取(3×10ml)，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到557mg(76％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将2ml 2.5N氢溴酸的乙醚溶液加到133mg(0.36mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇在2.5ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢溴酸和乙醚并将残渣再悬浮在10ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到100mg(68％)标题化合物的白色结晶。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
                     实施例10(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将85mg(0.43mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到133mg(0.36mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇(实施例9a)在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入61mg(0.43mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，产物用乙醚提取(3×10ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到77mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到67mg(44％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。
                      实施例11(3RS,4RS)-1-环癸基-3-甲氧基-4-(2-丙氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
将10mg 10％披钯活性炭加到30mg(0.07mol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)(实施例10)在1.5ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)过夜。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×1ml)。将滤液真空蒸发得到23mg(77％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):388(M+,100)。
                      实施例12(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将810mg(5.88mmol)碳酸钾和370mg(2.16mmol)苄基溴加到721mg(1.96mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)(实施例6)在3ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下搅拌过夜后，将产物用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到90mg淡黄色固体。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到63mg(7％)标题化合物的白色粉末。MS m/e(％):422(M+H+,100)。
                       实施例13(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇
将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在260mg(1.55mmol)环十一酮中的悬浮液中。在室温下搅拌6天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下继续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到138mg(26％)标题化合物的淡黄色泡沫物。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。
                      实施例14(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将65mg(0.34mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到110mg(0.31mmol)(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例13a)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入48mg(0.34mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到70mg油状物。将胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到65mg(55％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
                    实施例15(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇的混合物
将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)和230mg(1.55mmol)β-四氢萘酮的混合物中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下继续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到100mg(20％)标题化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。
                      实施例16(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
在0℃下，将55mg(0.27mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到78mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇(实施例15a)混合物在0.8ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入38mg(0.27mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到38mg泡沫物。将胺溶解在3ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到40mg(44％)标题化合物的淡棕色粉末。
MS m/e(％):338(M+H+,100)。
                    实施例17(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇的混合物
将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)和230mg(1.55mmol)α-四氢萘酮的混合物中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到29mg(6％)标题化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到4mg(0.01mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的盐酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到4mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。
                      实施例18(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇的混合物
将9.16g(32.2mmol)原钛酸四异丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在1.88g(12.9mmol)4-异丙基环己酮中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油状物。在1分钟内滴加570mg(9mmol)氰基硼氢化钠在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌过夜并加入50ml 1M盐酸溶液。30分钟后，将沉淀过滤并用1N盐酸溶液洗涤得到1.51g白色固体。将母液用二氯甲烷提取并将提取物与第一次的沉淀合并。通过快速层析纯化得到1.90g(46％)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.03mmol)(3RS,4RS)--4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到10mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。
                     实施例19(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
在0℃下，将103mg(0.52mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到75mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇(实施例18a)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入70mg(0.49mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得到7mg油状物。将胺溶解在1ml乙醚中并滴加0.2ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到7mg(8％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。
                    实施例20(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇的混合物
将610mg(4.4mmol)碳酸钾和320mg(2.64mmol)烯丙基溴加到700mg(2.2mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇(实施例18a)在3ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下搅拌过夜，除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得到125mg(16％)标题化合物的无色泡沫物。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到5mg(0.014mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到5mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。
                      实施例21(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)的混合物
在0℃下，将33mg(0.17mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到50mg(0.14mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇混合物(实施例20a)在0.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入24mg(0.17mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到30mg油状物。将胺溶解在2ml乙醚中并滴加0.5ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到32mg(56％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
                      实施例22(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇的混合物
将912mg(6.6mmol)碳酸钾和450mg(2.64mmol)苄基溴加到397mg(1.25mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇混合物(实施例18a)在3ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下搅拌过夜，除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得到228mg(45％)标题化合物的无色泡沫物。
MS m/e(％):408(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物
将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.017mmol)(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):408(M+H+,100)。
                    实施例23(3RS,4RS)-1-苄基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-溴甲氧基苯开始以可比收率制备了标题化合物。得到白色粉末状产物。
MS m/e(％):298(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-苄基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到128mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到130mg(75％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):312(M+H+,100)。
                     实施例24(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶
将1.0g 10％披钯活性炭加到4.03g(11.6mol)(3RS,4RS)-1-苄基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)(实施例23b)在100ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×10ml)。将滤液浓缩至总体积大约50ml并加入1.3g碳酸钠。将该悬浮液再搅拌2h后，减压除掉溶剂并将残渣再悬浮在50ml二氯甲烷中。将无机盐过滤并将滤液蒸发得到2.20g(74％)标题化合物的淡黄色油状物。
MS m/e(％):221(M+,17),189(100),178(62)。b)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
将75mg(0.55mmol)2-甲氧基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在1.5ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并滴加63mg(1.0mmol)氰基硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的甲醇溶液。将该反应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。通过加入固体氢氧化钾将水溶液调至pH10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸镁)，蒸发并通过快速层析纯化得到100mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至干得到70mg(35％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):342(M+H+,100)。
                      实施例25(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)哌啶盐酸盐(1∶1)
将74mg(0.55mmol)3-苯丙醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例24a)在1.5ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入63mg(1.0mmol)氰基硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的甲醇溶液。将该反应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。通过加入固体氢氧化钾将水溶液调至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸镁)并蒸发得到155mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至干得到150mg(80％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):340(M+H+,100)。
                      实施例26(3RS,4RS)-1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶盐酸盐(1∶1)
将89mg(0.55mmol)4-叔丁基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例24a)在1.5ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入63mg(1.0mmol)氰基硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的甲醇溶液。将该反应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。通过加入固体氢氧化钾将水溶液调至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸镁)并蒸发得到100mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至干得到110mg(55％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):368(M+H+,100)。
                     实施例27(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例23a)在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入73mg(0.6mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到149mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到150mg(80％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):338(M+H+,100)。
                    实施例28(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将5.95g(20mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例23a)在100ml 1N氢氯酸的乙醇溶液中的溶液搅拌30分钟。真空除掉溶剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在100ml甲醇中并加入1.5g 10％披钯活性炭。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×10ml)。将滤液真空蒸发得到4.7g(96％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):207(M+,19),178(100)。
b)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇
将2.1g碳酸钠加到4.7g(20mmol)(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在40ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将钠盐过滤并用10ml甲醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙醇稀释并再过滤。将滤液蒸发得到4.10g(定量)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):208(M+H+,100)。c)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇
将7.12g(25mmol)原钛酸四异丙酯加到4.14g(20mmol)(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在3.09g(20mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加880mg(14mmol)氰基硼氢化钠的20ml乙醇溶液。在室温下连续搅拌48h并加入10ml 25％的盐酸。30分钟后，将沉淀过滤并加入200ml2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀再过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到5.40g(78％)的淡黄色油状物，在室温下放置时结晶。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到270mg(0.78mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇的乙醚(10ml)溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在20ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到298mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。
                    实施例29(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到173mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例28c)的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到120mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到133mg(67％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
                     实施例30(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶
在0℃下，将256mg(1.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到146mg(1.0mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例28c)的无水四氢呋喃(3.0ml)溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入145mg(1.2mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入4ml水后，将产物用乙醚(3×20ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到280mg(73％)标题化合物的无色油状物。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
将1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.26mmol)(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶的乙醚(10ml)溶液中。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到109mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。
                      实施例31(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-3-丙氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)
将40mg 10％披钯活性炭加到77mg(0.2mol)(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例30a)在10ml乙酸乙酯中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将催化剂过滤并用乙酸乙酯洗涤(3×1ml)。将滤液真空蒸发得到78mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到85mg(定量)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):388(M+,100)。
                        实施例32(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-溴异丙基苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比收率制备了标题化合物。得到白色固体状产物。
MS m/e(％):310(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将10.9g(32mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇在100ml 1N氢氯酸乙醇溶液中的溶液搅拌30分钟。真空除掉溶剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在300ml甲醇中并加入2.4g 10％披钯活性炭。将该反应混合物氢化(室温，5巴)20h。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发得到5.9g(74％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):219(M+,17),202(21),190(39),172(42),44(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇
将3.6g碳酸钠加到5.75g(22.6mmol)(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的乙醇(150ml)悬浮液中。在室温下搅拌2h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙醇稀释并再过滤。将滤液蒸发得到4.93g(定量)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):220(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇
将3.24g(11.4mmol)原钛酸四异丙酯加到500mg(2.28mmol)(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇在350mg(2.28mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加100mg(1.59mmol)氰基硼氢化钠的乙醇(2ml)溶液。在室温下连续搅拌4h并加入25ml 2.3N氢氯酸乙醇溶液。在60℃下加热3h后，通过加入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到415mg(51％)标题化合物的白色固体。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将0.3ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液加到30mg(0.08mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣悬浮在乙醚中并搅拌1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到23mg(70％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。
                     实施例33(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)
在0℃下，将134mg(0.67mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到200mg(0.56mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例32d)在2ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入80mg(0.56mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。
加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到50mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到34mg(15％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
                     实施例34(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将1.29g(4.56mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(0.91mmol)(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例32c)在160mg(1.14mmol)环壬酮中的悬浮液中。在室温下搅拌6天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加24mg(0.64mmol)硼氢化钠的乙醇(2ml)溶液。在室温下连续搅拌1h并加入10ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在60℃下加热4h后，通过加入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到160mg淡黄色油状物。将胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发，将残余物悬浮在乙醚中并搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到175mg(51％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):344(M+H+,100)。
                    实施例351-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)a)、1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢-哌啶
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过两步从1,2-二甲氧基苯-2-基溴化镁开始代替从2-甲氧基苯基溴化镁开始以可比收率制备了标题化合物。得到白色针状产物。
MS m/e(％):310(M+H+,100)。b)、4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶
将3.4g(11mmol)1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢-哌啶在100ml 1N氢氯酸乙醇溶液中的溶液搅拌30分钟。真空除掉溶剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在110ml甲醇中并加入0.9g 10％披钯活性炭。将该反应混合物氢化(室温，5巴)20h。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发并将产物通过快速层析纯化得到1.34g(57％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):222(M+H+,100)。c)、1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)
将1.28g(4.52mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(0.9mmol)4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶在140mg(0.9mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌4天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加40mg(0.63mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌5h并加入10ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在60℃下加热3h后，通过加入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到18mg白色结晶。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M盐酸的乙醚溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮在乙醚中并真空干燥得到20mg(6％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
                    实施例36(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从1,3-甲氧基苯-2-基溴化镁开始代替从2-甲氧基苯基溴化镁开始以可比产率制备了标题化合物。得到白色结晶状产物。
MS m/e(％):328(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
将600mg 10％披钯活性炭加到2.9g(8mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的甲醇(80ml)溶液中。将该反应混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约20h)。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×20ml)。将滤液真空蒸发得到1.88g(87％)标题化合物的淡黄色粉末。
MS m/e(％):237(M+,27),208(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇
将1.0g碳酸钠加到1.78g(6.53mmol)(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在25ml乙醇中的溶液中。在室温下搅拌2h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙醇稀释并再过滤。将滤液蒸发得到1.46g(定量)标题化合物的淡黄色固体。
MS m/e(％):238(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-3-醇
将3.0g(10.5mmol)原钛酸四异丙酯加到500mg(2.1mmol)(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在325mg(2.1mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌4天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加93mg(1.5mmol)氰基硼氢化钠在1.5ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入25ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在60℃下加热2h后，通过加入25％氢氧化钠溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到218mg(27％)标题化合物的黄色油状物。
MS m/e(％)：376(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)
向30mg(0.08mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基苯基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液中滴加0.3ml 2.3M氢氯酸乙醇溶液。室温搅拌溶液30分钟并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中并搅拌1小时。滤除沉淀，用乙醚洗并真空干燥，得到21mg(61％)白色粉末状标题化合物。
MS m/e(％):376(M+H+,100)。
                    实施例371-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)
将1.76g(6.2mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(1.24mmol)4-苯基哌啶在230mg(1.49mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加235mg(6.2mmol)硼氢化钠在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml浓氨溶液。将无机沉淀物过滤除去并用二氯甲烷洗涤。将滤液用二氯甲烷提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到270mg黄色固体。将胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮在乙醚中并搅拌1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到200mg(48％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):300(M+H+,100)。
                     实施例381-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)
将1.67g(6.0mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(1.12mmol)4-环己基哌啶在220mg(1.43mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加225mg(6.0mmol)硼氢化钠在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml浓氨溶液。将无机沉淀物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用二氯甲烷提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到80mg淡黄色固体。将胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮在乙醚中并搅拌1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到78mg(19％)标题化合物的白色粉末。
MS m/e(％):305(M+,18),206(100)。

Claims (11)

1、通式Ⅰ化合物及其与可药用酸的加成盐
Figure A9981064200021
其中：
R1为四氢萘基；
或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n为0-4并且R4为H、低级烷基或低级烷氧基；
或未取代或由低级烷基取代的C5-C12环烷基；
R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；
R3为未取代或由取代基取代的C5-C7环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n为0-3。
2、权利要求1的化合物，其中R1是可被低级烷基取代或不取代的C5-C12环烷基。
3、权利要求2的化合物，其为
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇；
1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶；
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇；
(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌啶-3-醇；
2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚；
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；
1-环癸基-4-环己基-哌啶；
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；
(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇；
1-环癸基-4-苯基-哌啶；
(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇；和
(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇。
4、权利要求1-3任一项的化合物，用作治疗活性物质，特别是用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。
5、含有一种或多种权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐的药物。
6、权利要求5的药物，其用于治疗Orphanin FQ(OFQ)受体相关疾病，所述疾病包括记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。
7、权利要求1所定义的式Ⅰ化合物的制备方法，该方法括将式Ⅱ化合物
Figure A9981064200031
用式Ⅳ化合物
Figure A9981064200032
进行还原性胺化，其中R1、R2和R3定义同权利要求1。
8、权利要求1-3的一种或多种化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。
9、权利要求8的用途，其为用于制备治疗下列疾病的药物：记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。
10、通过权利要求7的方法或相当方法获得的通式Ⅰ的化合物。
11、基本上按本文所描述的发明。
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