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CN1306429A - 糖皮质类固醇在制备治疗轻度/早期c opd(慢性阻塞性肺病)的药物中的应用 - Google Patents

糖皮质类固醇在制备治疗轻度/早期c opd(慢性阻塞性肺病)的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及糖皮质类固醇在制备用于治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65%且在支气管扩张药实验中具有<10%的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物中的应用。本发明还涉及治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65%且在支气管扩张药实验中具有<10%的可逆性的COPD患者的方法,其中给需要该治疗的患者施用治疗有效量的糖皮质类固醇。

Description

糖皮质类固醇在制备治疗轻度/早期COPD (慢性阻塞性肺病)的药物中的应用
                   发明领域
本发明提供了用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的制备方法。特别是，本发明涉及糖皮质类固醇在治疗轻度/早期COPD的用途。
发明背景
慢性阻塞性肺病(COPD)是工业化国家的常见病(在英国45岁以上人群中约6％的男性和约4％的女性患有此病)，并且造成相当高的发病率和死亡率。多数患者为吸烟者。与COPD有关的两种最主要的疾病是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是长期性支气管疾病，该病患者粘液产生增多并产生其他的粘膜变化。症状是咳嗽和吐痰并发展为呼吸浅促。由于周期性感染，慢性支气管炎经常会恶化。多年的支气管缩小和堵塞造成呼吸困难并最终丧失劳动能力。对气流抵抗力的逐年下降通常是渐进性的，并且伴有呼吸道的过度反应。然而，与气喘相反，过度反应大多取决于基线阻塞(baseline obstruction)，并且基线阻塞几乎是无法通过支气管扩张药治疗逆转的。
肺气肿是影响肺泡和/或细小支气管末端的慢性肺病。肺失去其弹性，并且肺的面积因空气空间的扩大而受到破坏。这些扩大的面积捕集了“不新鲜的”空气，并且不能有效地与新鲜空气进行交换。这就造成了呼吸困难，并且导致血液供氧量不足。患肺气肿患者的主要症状是呼吸浅促。
COPD的治疗总是不能令人满意。目前对COPD的治疗仅仅是在其进一步发展的阶段采用各种吸入或口服施用支气管扩张药或者吸入抗胆碱能药的方法。对于更严重的COPD，如果患者经过开始几周的治疗表现出好转，可以继续口服类固醇并吸入类固醇例如糖皮质类固醇。这些治疗的问题是没有患者认为有效。新近公开了有关COPD新疗法的最新回顾(Thorax,53(1998),137-147)。其中清楚地指明仅仅是没有证据表明糖皮质类固醇可用于COPD。近来已经对吸入丙酸氟替卡松与安慰剂进行了对中度COPD患者进行6个月的比较治疗(Lancet351(1998),773-780)。在某些疾病变量中发现了最低限度的、但是具有统计意义的改善，但是COPD的主要方面-疾病的进程不是该研究的对象。为了对其数据进行解释，作者推测，对于严重的COPD，某种程度的类固醇敏感性炎症使该患者群体丧失劳动能力。
对于呼吸道阻塞对中度异常无关紧要的COPD轻度阶段，则认为抗炎治疗没有影响或者药物例如吸入类固醇的影响很小或是短暂的(Eur.Resp.J.5(1992),1254-1261；Lancet,351(1998),766-767；Thorax53(1998),137-147)。最大的忧虑是缺少能减缓该疾病进程、即减慢每秒钟用力呼气量(FEV1.0)逐年下降的速度的治疗方法(除了停止吸烟之外)。无论对于处于何种阶段的COPD患者均缺乏有效的治疗。已经表明，停止吸烟可以降低COPD的肺功能衰退速度，并且与此同时，仅仅长期对COPD进行治疗才会成功。但是，对于大多数患者来说，停止吸烟是非常困难的。特别不幸的是，目前尚没有已知药物治疗方法可以减缓那些仅仅是轻度/早期COPD、但是处于肺功能迅速衰退的高度危险之中、因此使其严重丧失劳动能力的患者疾病的进程。
Renkema等在Chest 109(1996),1156-1162中公开了皮质类固醇可以用于COPD患者的长期治疗。然而，其中清楚地说明，在对皮质类固醇对COPD患者的疗效进行评价时，基本上排除了患有气喘的患者，即排除了支气管扩张药实验中可逆性＞10％的患者。再者，其中阐明了“如此深入进行的研究表明，与治疗气喘患者相比，用皮质类固醇对COPD患者进行长期治疗的有益效果是微小的和显著性很低的”。
因此，本发明的一个目的是寻找适用于制备治疗轻度/早期COPD、包括肺功能衰退减弱药物的适宜的化合物。
本发明的另一个目的是提供治疗患轻度/早期COPD患者的方法。
                      发明概述
本发明出人意料地发现糖皮质类固醇可以有效地治疗轻度/早期COPD，即使不断地接触致病因素、特别是吸烟例如吸纸烟。轻度COPD患者被定义为每秒钟用力呼气量(FEV1.0)值大于预期FEV1.0的65％的患者，并且这些患者与气喘患者的区别在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性。
本发明提供了糖皮质类固醇在制备用于治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性(用支气管扩张药测量FEV1.0值和可逆性)的慢性阻塞性肺病患者的药物中的应用。
另一方面，本发明提供了治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病患者的方法。该方法的特征在于给需要该治疗的患者施用治疗有效量的糖皮质类固醇。
附图的简要说明
图1所有患者随时间的线性变化。
图2阻塞＜26年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。接受实验患者的肺功能逐年衰退与某些正常健康个体大致接近。
图3阻塞＜36年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。
图4阻塞＞36年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。
图5相对阻塞的年数(后面将定义)随时间线性变化的差异。
                   发明详述
本发明通过用3年的时间对大量患者进行治疗证明了糖皮质类固醇可以成功地治疗轻度COPD。所选择的患者符合上面列出的轻度COPD的标准并且都是吸烟者。
临床实验结果表明，对于轻度/早期COPD尽早使用糖皮质类固醇将会显著改善患者的状况，即通过治疗显著减缓了疾病的进程。吸烟较少者用类固醇治疗对逐年衰退FEV1.0值的有益效果比严重吸烟者更为显著(图5)。阻塞超过36年的患者受益较少，因此难以适当地治疗，尽管某些人也可从该治疗中收益。然而，根据新的数据，即使是这些更为严重的吸烟患者，如果它们控制减少吸烟量，也会变得对本发明的治疗更易感应。因此，本发明可用于制备治疗吸烟少于46年、适宜地是少于36年、优选少于26年、更优选少于16年的COPD患者的药物。
由附图可见，在产生区别效果之前必须将治疗持续一定的时间。治疗时间必须为至少一年。优选的是，对患者进行至少为期3年的治疗。
本发明所用的糖皮质类固醇优选为抗炎的糖皮质类固醇。其中可用于制备本发明药物的糖皮质类固醇可以提及的是：倍他米松(例如戊酸盐)、氟替卡松(例如丙酸盐)、布地奈德、替泼尼旦、地塞米松、倍氯米松(例如二丙酸盐)、强的松龙、肤轻松、曲安西龙(例如曲安奈德)、莫米松(例如糠酸盐)、rofleponide(例如棕榈酸盐)、氟米松、氟尼缩松、环索奈德、地夫可特、corticazo1、16α,17α-亚丁基二氧-6α,9α-二氟-11β,21-二羟基-孕-1,4-二烯-3,20-二酮、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α,17α-亚丁基二氧-17α-甲硫基-雄-4-烯-3-酮、16α,1 7α-亚丁基二氧-6α,9α-二氟-11β-羟基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯、9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17α-甲酸甲酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-2-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，这些物质任选地以其纯的异构形式(如果存在的话)及其酯、醛缩醇和盐的形式使用。优选使用布地奈德、rofleponide、棕榈酸rofleponide、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、或丙酸氟替卡松，更优选布地奈德、rofleponide或棕榈酸rofleponide，例如21-棕榈酸盐，最优选布地奈德。
该药物适宜通过啧雾器、增压定量剂量吸入器或干粉吸入器例如Turbuhaler(瑞典Astra公司的商标)或使用明胶、塑料或其他胶囊、药筒或发泡(blister)包装的干粉吸入器吸入给药。可以经鼻或者优选经口腔吸入给药。
根据本发明，糖皮质类固醇优选以下列形式给药：1)附聚颗粒，包括粒径小于10μm的类固醇颗粒，2)附聚颗粒，包括粒径均小于10μm的类固醇和载体颗粒，或者3)有序混合物，包括粒径小于10μm的类固醇颗粒和粗载体颗粒，并且选择性地还包括粒径小于10μm的载体颗粒。粗载体颗粒还可以是小颗粒附聚物。
糖皮质类固醇对患者的施用量优选为每天100μg至3000μg，更优选每天200μg至1600μg，可以以单次剂量或多次剂量、每天分1-4次给药。特别优选的是以200μg的剂量每天给药2次或者以400μg的剂量每天给药2次。
可以将糖皮质类固醇以与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体的混合物形式使用，优选每剂量100μg至25mg，更优选每剂量100μg至10mg，最优选每剂量100μg至2000μg。合适的稀释剂或载体的实例包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖、优选使用乳糖，特别优选乳糖的一水合物。
优选其中一种或多种成分是干粉形式，更优选微粉化的干粉。最优选使用附聚的微粉化干粉。或者代替附聚的形式，可以将细分散的糖皮质类固醇制成与可药用添加剂、稀释剂或载体的有序混合物形式。有序混合物含有与主要的可药用添加剂、稀释剂或载体结合的细颗粒物质，例如其中至少约70％(重量)、适宜的是至少90％(重量)粒径大于约20μm的粗颗粒。本发明所用成分可以采用本领域专业人员已知的方法、以这些优选的形式制得。
当该药物以加压吸入器的形式给药时，优选该药物为细分散的例如微粉化的形式。可以将其溶解或者优选悬浮在液体推进剂混合物中。可以使用的推进剂包括氯氟烃(chlorofluorocarbons)、烃或氢氟烷烃(hydrofluoroalkanes)。特别优选的推进剂是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，它们可以单独或结合使用。它们可以选择性地与一种或多种推进剂和/或一种或多种表面活性剂和/或一种或多种其他赋形剂例如乙醇、润滑剂、抗氧化剂和/或稳定剂结合使用。
当该药物通过喷雾器给药时，可以将其制成雾化的水悬浮液或溶液形式，其中含有或不含适宜的pH或张力调节剂，可以是单位剂量或多剂量给药装置。
                       实施例
本发明将通过以下实施例进行说明、而非限制本发明的范围。
在下列实施例中，以常规方式进行微粉化，以使每种成分的粒径适宜经吸入给药。
实施例1
将9份布地奈德与91份乳糖一水合物分别用螺旋喷射式碾磨机、以约6-7巴的压力微粉化，得到粒径小于3μm的颗粒，然后在Turbula搅拌器中充分混合。在混合之前，按照US5,709,884所述的方法，除去乳糖一水合物粉末结晶结构中的非晶形部分。将该混合物用螺旋喷射式碾磨机、以仅约1巴的压力再微粉化，得到均匀的混合物。然后如下所述将粉未附聚：将粉末投入双螺旋给料器(Kiron)、在振荡筛(0.5mm筛孔尺寸)中筛分、以0.5m/s的外周速度在旋转锅中球化处理4分钟，之后再用同样的筛筛分、再进行一次6分钟的球化处理并最后过筛(筛孔径1.0mm)，得到堆积密度0.35g/ml的粉末。
实施例2
将200份(重量)的微粉化布地奈德与800份(重量)的乳糖一水合物混合。用高压空气喷射式碾磨机使该混合物微粉化，然后采用US5,709,884的方法进行处理。然后采用EP-A-721 331的方法将该混合物球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例3
将400份布地奈德在螺旋喷射式碾磨机中微粉化，采用EP-A-721331的方法进行球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例4-临床实验
用糖皮质类固醇对大量轻度COPD患者进行为期3年的治疗。所选择的患者符合轻度COPD的标准并且均是吸烟者。轻度COPD患者被定义为每秒钟用力呼气量(FEV1.0)值大于预期FEV1.0的65％的患者，并且这些患者与气喘患者的区别在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性。
经过两次在医疗中心无治疗逗留之后，在第三次问诊时对适宜治疗的患者(1277名患者完成了该试验)开始药物治疗或者只给安慰剂(该组患者的一半)。在3年的期间内，通过大约每2-3个月对医疗中心进行定期随访，对这些患者进行密切的跟踪。使用Turbuhaler呼吸驱动干粉吸入器、经吸入干粉制剂施用糖皮质类固醇(布地奈德，400μg，每天两次)。使用等量的安慰剂。
每次随访时测量每位患者的FEV1.0值，并记录该值的变化。结果示于图1-4中。当以FEV1.0值的变化表示结果时，采用线性混合作用模型计算每一患者的FEV1.0值的斜率，然后得出图中所示的平均斜率。将每一患者标准化成为一个起始值，以使得在研究期间能够将疾病的进程与安慰剂值进行有意义的比较、图1表示了所有的患者，而图2-4则根据患者的吸烟量进行了划分。所有的值均为平均值。一阻塞年(pack-year)被定义为每天吸20只烟，吸烟一年。图2显示了对吸烟少于26阻塞年患者的明显效果，这些患者的疾病不象更严重吸烟者那样进行得更快(图3是少于36年的，图4是大于36年的)。结果总结于图5中，该图表明，小于26阻塞年的患者与吸烟更多和/或吸烟时间更长的患者相比具有较小的FEV1.0值减退。

Claims (30)

1．糖皮质类固醇在制备用于治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物中的应用。
2．权利要求1的应用，进行至少一年的治疗。
3．权利要求2的应用，进行至少三年的治疗。
4．权利要求1的应用，其中糖皮质类固醇是布地奈德或其异构体或酯。
5．权利要求1的应用，其中糖皮质类固醇是rofleponide或其酯。
6．前述任一权利要求的应用，其中糖皮质类固醇与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
7．权利要求6的应用，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至25mg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
8．权利要求7的应用，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至2000μg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
9．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以粒径小于10μm的附聚类固醇颗粒形式给药。
10．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以含有粒径均小于10μm的类固醇和载体的附聚颗粒形式给药。
11．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以含有粒径小于10μm的类固醇和粗载体颗粒的有序混合物形式给药。
12．前述任一权利要求的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天100μg至3000μg，以单次剂量或多次剂量、分每天1-4次给药。
13．权利要求12的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天200μg至1600μg。
14．权利要求12或13的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为200μg、每天两次或者400μg、每天两次。
15．权利要求1-14中任何一项的应用，其中患者具有少于36阻塞年的吸烟量、适宜的是少于26阻塞年，优选少于16阻塞年。
16．治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的方法，其中给需要该治疗的患者施用治疗有效量的糖皮质类固醇。
17．权利要求16的方法，进行至少一年的治疗。
18．权利要求17的方法，进行至少三年的治疗。
19．权利要求16-18中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇是布地奈德或其异构体或酯。
20．权利要求16-18中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇是rofleponide或其酯。
21．权利要求16-20中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
22．权利要求16-21中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至25mg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
23．权利要求22的方法，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至2000μg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。
24．权利要求16-23中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇以粒径小于10μm的附聚类固醇颗粒形式给药。
25．权利要求16-23中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇以含有粒径均小于10μm的类固醇和载体的附聚颗粒形式给药。
26．权利要求16-23中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇以含有粒径小于10μm的类固醇和粗载体颗粒的有序混合物形式给药。
27．权利要求16-26中任何一项的方法，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天100μg至3000μg，以单次剂量或多次剂量、分每天1-4次给药。
28．权利要求27的方法，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天200μg至1600μg。
29．权利要求27或28的方法，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为200μg、每天两次或者400μg、每天两次。
30．权利要求16-28中任何一项的方法，其中患者具有少于36阻塞年的吸烟量、适宜的是少于26阻塞年，优选少于16阻塞年。
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